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Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren, bei welchem Nitrile in einem Schritt in die entsprechenden N- substituierten Amide überführt werden.
N-substituierte Amide, wie etwa N-substituierte p-Menthan-3-carboxamide oder 2-Methyl-2methylethyl-3-methyl-N-methyl-butanamid, (E)-3-(3-Bromphenyl)-N-ethyl-2-propenamid, N-Benzyl-3-chloropropionamid, N-Benzyl-2-nitroimidazol-1-acetamid, finden beispielsweise in der Pharmazie, in der Kosmetik, in der Nahrungsmittelchemie u. s.w. Anwendung.
So zeichnen sich insbesondere N-substituierte p-Menthan-3-carboxamide oder 2-Methyl-2methylethyl-3-methyl-N-methyl-butanamid durch eine physiologische Kühlwirkung auf die Haut und auf die Schleimhautmembrane des Körpers, besonders auf jene der Nase, des Mundes, des Halses und des Gastrointestinaltraktes aus und können in vielfältiger Weise, beispielsweise in Lotionen, Zahnpflegemitteln, Toilettartikeln, pharmazeutischen Präparaten, Tabakfilter u.s.w., eingesetzt werden.
Die Herstellung dieser N-substituierten Amide erfolgte bisher beispielsweise durch ein zweistufiges Verfahren in ca. 80%iger Ausbeute ausgehend von p-Menthan-3-carbonsäure durch Reaktion mit Thionylchlorid und anschliessender Umsetzung mit einem geeigneten mono- oder disubstituierten Amin in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors, wie etwa in DE 2205255 A beschrieben.
In Tetrahedron Letters 43 (2002) 1397-1399 ist die Herstellung von N-primären-Alkylamiden aus Nitrilen beschrieben. Gemäss dieser Literaturstelle erfolgt die Umsetzung der Nitrile RCN in einer Säure aus der Gruppe H2S04, MeS03H, ClSO3H oder #115%" Polyphosphorsäure, durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem Ester der Formel (R10)nX, in der X gleich H oder Ac oder S02Me bei n=1; S02, C=O oder (C=O)2 bei n=2; oder P=O oder B bei n=3 bedeutet. Dabei entsteht ein Imidat - Zwischenprodukt RC(OX)=NR1, das bei der anschliessenden hydrolytischen Aufarbeitung in das entsprechende N-substituierte Amid umgewandelt wird.
So wird beispielsweise gemäss dieser Literaturstelle Menthylnitril in #115%" Polyphosphorsäure mit (EtO)3PO bei 140 C während 7 Stunden zum entsprechenden N-Ethylamid umgesetzt (Entry 17). Eine isolierte Ausbeute wird jedoch nicht angegeben. Vergleichsversuche mit kommerziell erhältlicher 85%iger Polyphosphorsäure zeigten jedoch, dass nach 7 Stunden lediglich ca. 57% (Flächen% HPLC) des gewünschten N-Ethylamids erhalten wurden. Die Ausbeute nach 16 Stunden betrug etwa 72% (Flächen% HPLC).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Nsubstituierten Amiden aus den korrespondierenden Nitrilen zu finden, das die Herstellung der gewünschten Amide unter Verwendung von umweltfreundlichen Reagenzien ermöglicht oder das, unter Verwendung von kommerziell erhältlichen Reagenzien bei der Umsetzung der Nitrile, die gewünschten Amide in kurzer Zeit in hohen Ausbeuten liefert.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch die Umsetzung der Nitrile in kommerziell erhältlicher Polyphosphorsäure mit einem Alkohol in Gegenwart von Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid oder unter Verwendung von Dialkylcarbonaten oder -sulfaten gelöst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Amiden der Formel RCONHR1 (I)
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zung eines Nitrils der Formel RCN (II), in der R wie oben definiert ist, in Polyphosphorsäure mit
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einem Alkohol der Formel R10H (III), in der R1 wie oben definiert ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Verbindung aus der Gruppe Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat und Dialkylsulfat bei einer Temperatur zwischen 80 und 190 C zu dem entsprechenden N-substituierten Amid erfolgt.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden Nitrile der Formel (II) mit Alkoholen der Formel (III) in einem Schritt zu den entsprechenden N-substituierten Amiden der Formel (I) umgesetzt.
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Unter C1-C20-Alkyl sind dabei gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte, lineare, verzweigte oder cyclische Alkylreste zu verstehen.
Dies sind beispielsweise CrC2o-Alkylreste, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, t-Butyl, Butenyl, Butinyl, Pentyl, Cyclopentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexyl, iso-Hexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 4-Isopropyl-1-methyl-cyclohexyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, (Di-i-propyl)-methyl, Octyl, Cyclooctyl, Decyl, Cyclodecyl, Dodecyl, Cyclododecyl u.s.w.
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kylgruppe kann gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituiert sein.
Geeignete Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen, wie Phenyl-, Phenoxy- oder Indolylgruppen, C1-C6-
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Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Sulfoxid-, Sulfon-, Sulfonsäure, Sulfonsäureester-, Sulfinsäure-, Cyano- oder Nitrogruppen.
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Die Arylgruppe kann dabei gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein. Geeignete Substituenten sind dabei wiederum gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen,
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no-, bevorzugt C6-C20-Arylamino-, Ether-, Thioether, Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Sulfoxid-, Sulfon-, Sulfonsäure, Sulfonsäureester-, Sulfinsäure-, Cyano- oder Nitrogruppen.
Unter Heterocyclus sind cyclische Reste mit zu verstehen die zumindestens ein S-, 0- oder NAtom im Ring enthalten. Dies sind beispielsweise Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Phthalazinyl, Morpholinyl, Triazolyl, Imidazolidinyl, Chinoxalinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, u.s.w.
Die Heteroarylgruppe bzw. der Heterocyclus kann dabei gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch die bereits oben angeführten Substituenten substituiert sein.
Bevorzugt bedeutet R einen gesättigten oder einfach ungesättigten, linearen, verzweigten oder
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substituiert sein können.
R1 bedeutet in der Formel (I) und in der Formel (III) einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach
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Unter C1-C20-Alkyl sind dabei wiederum die oben angeführten Reste zu verstehen.
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Die Reste können gegebenenfalls ein- oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Phenyl oder Halogen substituiert sein.
Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren werden Nitrile der Formel (II) und Alkohole der Formel (III) eingesetzt.
Beispiele für geeignete Nitrile sind etwa Acetonitril, Propionitril, n-Butyronitril, p-Menthon-3carbonitril, Benzonitril u.s.w.
Die Nitrile der Formel (II) sind zum Teil käuflich erwerbbar oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
Beispiele für geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, u.s.w..
Das Nitril und der Alkohol werden bei dem erfindungsgemässen Verfahren in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1 :5 und bevorzugt von 1:1 bis 1:3,5 eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt in Polyphosphorsäure. Bevorzugt wird für das erfindungsgemässe Verfahren kommerziell erhältliche, etwa 85%ige Polyphosphorsäure eingesetzt.
Das Molverhältnis von Polyphosphorsäure zu Alkohol beträgt bei dem erfindungsgemässen Verfahren 1:0,1 bis 1:2, bevorzugt 1:0,2 bis 1 :1,8 besonders bevorzugt 1:0,3 bis 1:1,5.
Weiters erfolgt die erfindungsgemässe Umsetzung in Gegenwart einer Verbindung aus der Gruppe Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat und Dialkylsulfat, wobei die Alkylkette 1 bis 6, bevorzugt 2 bis 4 C-Atome aufweist.
Das Molverhältnis von Alkohol zu Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat oder Dialkylsulfat liegt dabei bei 1:0,1 bis 1:2, bevorzugt bei 1:0,2 bis 1:1,3 und besonders bevorzugt bei 1:0,3 bis 1:1,1.
Wird ein Dialkylcarbonat als Reagens verwendet, kann gegebenenfalls auf die Zugabe des Alkohols der Formel (III) verzichtet werden.
Die Reaktionstemperatur liegt bei 80 bis 190 C, bevorzugt bei 100 bis 170 C.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird bevorzugt Polyphosphorsäure und der Alkohol der Formel (III) vorgelegt und unter Kühlen Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat oder Dialkylsulfat zugegeben. Anschliessend wird die Lösung mit dem entsprechenden Nitril der Formel (II) versetzt und die Reaktionslösung, im Falle von Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid bevorzugt für etwa 1 bis 10 Stunden und im Falle von Dialkylcarbonat oder Dialkylsulfat bis zu mehreren Tagen, auf der gewünschten Temperatur gekocht.
Die Isolierung des erhaltenen N-substituierten Amids erfolgt sodann durch übliche Verfahren, wie etwa Extraktion, Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden die gewünschten N-substituierten Amide auf umweltfreundlichere Weise und/oder in wesentlich schnellerer Zeit verglichen zum Stand der Technik in hohen Ausbeuten erhalten.
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Beispiel 1 : 0,89 g (9,1 mmol) 85 %ige Polyphosphorsäure und 0,42 g (9,1 mmol) Ethanol wurden eingewogen und dazu unter Kühlung 0,61 g (4,5 mmol) Sulfurylchlorid zugetropft. Die Lösung wurde anschliessend mit 0,5 g (3,0 mmol) p-Menthon-3-carbonitril versetzt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden lang bei 150 C gekocht.
Die GC Analyse ergab einen Umsatz von 94,5 %. Das gewünschte Produkt, das Menthamid, wurde anhand des Massenspektrums identifiziert.
Beispiel 2 : 0,89 g (9,1 mmol) 85 %ige Polyphosphorsäure und 0,62 g (13,5 mmol) Ethanol wurden eingewogen und dazu unter Kühlung 0,7 g (4,5 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft. Die Lösung wurde anschliessend mit 0,5 g (3,0 mmol) p-Menthon-3-carbonitril versetzt. Die Reaktionslösung wurde 8 Stunden lang bei 140 C gekocht.
Die GC Analyse ergab einen Umsatz von 92,5 %. Das gewünschte Produkt, das Menthamid wurde anhand des Massenspektrums identifiziert.
Beispiel 3 : Es wurden 0,89 g (9,1 mmol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,14 g (3mmol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,41 g (3mmol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nach ca. 5 Minuten wurden 0,5 g (3mmol) p-Menthon-3carbonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde nun für 2 Stunden bei 140 C gekocht.
Nach den 2 Stunden war das Ausgangsmaterial zu 90 % (laut GC) zu N-Ethyl-p-menthan-3carboxamid umgesetzt.
Vergleichsbeispiel gemäss Stand der Technik: Es wurden 1 g (10,2 mmol) 85%ige Polyphosphorsäure, 1,98 g (10,9mmol) Triethylphosphat und 1 g (6 mmol) p-Menthon-3-carbonitril 16h lang bei 140 C gekocht. Die Umsetzung zu Menthamid wurde mittels HPLC verfolgt.
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PO(OEt)3 <SEP> Nitril <SEP> Amid
<tb> Reaktionszeit <SEP> Flächen% <SEP> HPLC
<tb> 2h <SEP> 16,4 <SEP> 69,6 <SEP> 5,1
<tb> 4h <SEP> 26,4 <SEP> 34,0 <SEP> 27,2
<tb> 7h <SEP> 24,7 <SEP> 9,4 <SEP> 56,8
<tb> 16h <SEP> 13,3 <SEP> 5,1 <SEP> 72,4
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Nach 16h wurden 78% Rohamid isoliert.
Beispiel 4 : Es wurden 1,62 g (0,0165mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,25 g (0,0055mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,74 g (0,0055mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0055mol)
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p-Brombenzonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1 Stunden bei 170 C gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 85% zum gewünschten N-Ethyl-p-brombenzocarboxamid Beispiel 5 : Es wurden 2,69 g (0,0275mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,42 g (0,0092mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 1,24 g (0,0092mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0092mol) 2-Thiophencarbonsäurenitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1,5 Stunden bei 100 C gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 50% zum gewünschten Ethylthiophencarboxamid.
Beispiel 6 : Es wurden 0,89 g (0,0091 mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,42 g (0,0091 mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,54 g (0,0046mol) Diethylcarbonat zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 0,5 g (0,0030mol) p-Menthan-3-carbonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 102 Stunden bei 150 C gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 70% zum gewünschten N-Ethyl-p-menthancarboxamid.
Beispiel 7 : Es wurden 2,21 g (0,0225mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,35 g (0,0075mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 1,01 g (0,0075mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0075mol) Anissäurenitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1 Stunden bei 150 C gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 60% zum gewünschten N-Ethyl-methoxybenzocarboxamid.
Beispiel 8 : Es wurden 2,29 g (0,0234mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,72 g (0,0156mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 2,10 g (0,0156mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0078mol) 2,4-Dicyanobenzen zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 2,5 Stunden bei 140 C am Rückfluss gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 50% zum gewünschten 2,4-Diethyl-benzo-carboxamid.
Beispiel 9 : Es wurden 2,21 g (0,0225mol) Polyphosphorsäure (85%) eingewogen und unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,89 g (0,0075mol) Diethylcarbonat zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0075mol) Anissäurenitril zugegeben.
Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 13 Stunden bei 150 C am Rückfluss gerührt.
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Am Ende betrug der Umsatz laut GC >70% zum gewünschten N-Ethyl-anissäure-carboxamid Beispiel 10 : Es wurden 1,62 g (0,0165mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,18 g (0,0055mol) Methanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,74 g (0,0055mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0055mol) p-Brombenzo-carbonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1 Stunden bei 150 C am Rückfluss gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 75% zum gewünschten N-Methyl-p-brombenzocarboxamid.
Beispiel 11 : Es wurden 1,62 g (0,0165mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,33 g (0,0055mol) iso-Propanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,74 g (0,0055mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0055mol) p-Brombenzo-carbonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1 Stunden bei 150 C am Rückfluss gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 50% zum gewünschten Iso-propyl-p-brombenzocarboxamid.
Patentansprüche : 1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Amiden der Formel
RCONHR1 (I)
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durch Umsetzung eines Nitrils der Formel RCN (II), in der R wie oben definiert ist, in Poly- phosphorsäure mit einem Alkohol der Formel R10H (III), in der R1 wie oben definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Verbindung aus der
Gruppe Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat und Dial- kylsulfat bei einer Temperatur zwischen 80 und 190 C zu dem entsprechenden N-subs- tituierten Amid erfolgt.