AT400436B

AT400436B - Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen

Info

Publication number: AT400436B
Application number: AT0221292A
Authority: AT
Inventors: Josef Dr Wieser
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1992-11-10
Filing date: 1992-11-10
Publication date: 1995-12-27
Also published as: DE69332707T2; ES2193140T3; DE69332707D1; ATA221292A; JPH06247973A; ATE233267T1; EP0597429A2; SG64379A1; JP2662176B2; EP0597429B1; EP0597429A3

Description

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AT 400 436 B

Die Erfindung betrifft ein neues wirtschaftliches und einfaches Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der Formel RHN- r

O /-Ns,/ CH*.X+

I

COOR 10 worin R für eine Silylschutzgruppe, X für -P(Ri)3.J oder -P(0).(0Ri)2 und X+ für - P+(Ri)3 oder -P(0).(0Ri)-2.Y, wobei Ri eine niedere Alkylgruppe oder eine Aryigruppe und Y ein Kation aus der Alkalireihe oder die protonierte Form einer organischen Base bedeuten, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel 75

Π o^" y 1chj.x

COOR mit einer Base mit relativ schwacher Basenstärke. 25 Es wurde überraschenderweise gefunden, daß dieses Verfahren unter Einsatz von Basen mit relativ geringer Basenstärke durchführbar ist. Dies ist von besonderem Vorteil, da dadurch die Reaktionsbedingungen milder gehalten werden können, d.h., die Gefahr der Zerstörung des ß-Laktamgerüstes wird vermieden. Weiters können auch Basen verwendet werden, deren konjugierten Säuren silylierbar sind. Die konjugierten Säuren sind gegebenenfalls durch Zusatz eines Silylierungsmittels schneller silylierbar, sodaß die Silylgrup-30 pe an der 7-Aminogruppe nicht abgespalten wird. Dies erlaubt den Einsatz schwacher Basen, z.B. von Anionen von Enden oder Salzen von Carbonsäuren.

Vorzugsweise werden Basen der Formel

35 Rj - C -R4 X i 111 40 worin entweder R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht, R3 und R«. gleich oder verschieden sind und jeweils eine aktivierende Gruppe der Formeln -COO.Rs, -CN, - SO2R5, -CO.Rs oder -CO.N(Rs)2 bedeuten oder worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Aryl stehen und R* obige Bedeutung besitzt, wobei R5 Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, und X für ein Kation, z.B. Lithium, Natrium oder 45 Kalium steht, eingesetzt oder Salze von Carbonsäuren der Formel

Rs - coo- X+ IV wobei Rs eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest 50 darstellt und X+ obige Bedeutung besitzt, in Kombination mit einem Silylierungsmittel verwendet.

Besonders bevorzugt sind das Lithium- und Natriumsalz des Malonsäurediethylesters, des Acetessige-sters, der Essigsäure, der Pivalinsäure oder Ethylhexansäure oder das Li-Salz der Benzoesäure.

Um die Gefahr der Entsilylierung der Trialkyisilylgruppe an der Aminogruppe in Position 7 in den Verbindungen der Formel I und II durch silylierbare Anteile in den oben definierten Basen oder deren 55 konjugierte Säuren zu vermeiden, kann vor oder gleichzeitig mit der Basenzugabe ein Silylierungsmittel zugegeben werden. Als Silylierungsmittel eignen sich besonders Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid und Bissilyl-harnstoff. 2

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Die Verbindungen der Formel I sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporinantibiotika. In 3-Stellung vinylsubstituierte Cephalosporine werden entweder oral resorbiert oder zeichnen sich bei parenteraler Applikation durch ein sehr breites, effizientes Wirkungsspektrum aus. Beispielsweise können folgende Verbindungen hergestellt werden: 75 20 25 30 35 40 45 50 55

01=0¾ O.CRCOOH COOH 'S\

(j-CO-NH-N.OH 0<^~N 01=0¾ CH-CO-] NR, •NH—j—^

COOH SN

'vyXCH=CH.CH3 COOH

COO.CHj.O.CO.CiCHj)^

N- wA) S Ich, 0 C-CO-NH—~r~~S s n. II I I 1 <jA+1 CH=CH-CH2-N-CH2-C0NHj CHj 0Λ-οηI II CH=CH— O.C.COOH i CH,

COOH

N OH 3

Claims

AT 400 436 B Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Beispiel: 7-TrimethylsilyIamino-3-triphenylphosphoranylidenmethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trime-5 thylsilyiester 1 ml einer Lösung von 0.64 g 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbon-säure-trimethylsilylester-jodid in Dichlormethan werden im Vakuum zu einem Schaumharz eingedampft und in 2 ml deuteriertem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0.35 g Ν,Ο-Bis-trimethyl-silylaceta-jo mid werden 114 mg festes Lithiumbenzoat zugegeben und 10 Minuten gerührt, bis sich das gesamte Lithiumsalz gelöst hat. Infolge Yildbildung färbt sich die zuerst hellbraune Lösung des Phosphoniumsalzes dunkelrot. ’H-NMR (DMF-d7, S in ppm): 2.28 (d, J = 13.2Hz, NH); 2.92 (AB, J = 14Hz, CH2-S); 4.43 (dd, J = 13.2Hz, J = 3.8Hz, H7); 5.12 (d, J=3.8Hz, H6); 5.5 (breites Dublett, J(P,H) = 22Hz, CH = P). Das 1H-NMR-Spektrum stimmt mit dem im Beispiel 1b der EPA 0503453 beschriebenen 7-Trimethyisi-75 lylamino-3-triphenylphosphoranylidenmethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilyl-ester überein. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der Formel 20 25

CH'.X* I worin R für eine Silylschutzgruppe, X für -P(Ri)3.J oder -P(0).(0Ri)2 und X+ für -P+(Ri)3 oder -P(O).-30 (ORi)2.Y, wobei Ri eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und Y ein Kation aus der Alkalireihe oder die protonierte Form einer organischen Base bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel 35

Π mit einer Base mit relativ schwacher Basenstärke, gegebenenfalls unter Zusatz eines Silylierungsmittels um setzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als schwache Base eine Base der Formel VC'-r4 x+ m *3 55 worin entweder R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils eine aktivierende Gruppe der Formeln -COO.Rs, -CN, -SO2R5, -CO.R5 oder -CO.N(Rs)2 bedeuten oder worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Aryl stehen und R4 obige Bedeutung besitzt, wobei R5 Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, und X für ein Kation, z.B. Lithium, 4 AT 400 436 B Natrium oder Kalium steht, eingesetzt oder Salze von Carbonsäuren der Formel Rs - coo- X+ IV wobei Rs eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellt und X+ obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Kombination mit einem Silylierungsmittel verwendet, werden. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als schwache Base das Lithium- und Natriumsalz des Malonsäurediethylesters, des Acetessigesters, der Essigsäure, der Pivalinsäure oder Ethylhexansäure oder das Li-Salz der Benzoesäure eingesetzt werden. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Silylierungsmittel N,0-Bistrimethylsilylacetamid oder Bissilylharnstoff eingesetzt werden. 5