DE2827018C2

DE2827018C2 -

Info

Publication number: DE2827018C2
Application number: DE2827018A
Authority: DE
Inventors: Hidetaka Hachioji Tokio/Tokyo Jp Nagai; Toyojiro Sayama Saitama Jp Muramatsu; Toshio Sachioji Tokio/Tokyo Jp Inagi
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1978-06-17
Filing date: 1978-06-20
Publication date: 1988-06-09
Also published as: US4309414A; DE2827018A1; GB2023000A; BE868348A; FR2429018B1; NL7806785A; NL182936C; NL182936B; FR2429018A1; GB2023000B

Description

Die Erfindung betrifft eine entzündungshemmende, analgetische gelierte Salbe, welche Indomethazin als aktiven Bestandteil enthält.

Indomethazin ist eine Verbindung der folgenden Formel

und ist als nichtsteroides Arzneimittel mit hervorragender entzündungshemmender Wirkung bekannt.

Indomethazin wird hauptsächlich in Form von Kapseln für die Behandlung von chronischem Gelenkrheumatismus, arthritischen Erkrankungen und Entzündungen aufgrund seiner anerkannt guten Wirkung verwendet. Die klinischen Befunde mit Indomethazin gehören mit zu den stärksten, die man bisher bei nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln festgestellt hat.

Die Verabreichung von Kapseln von Indomethazin hat jedoch auch nachteilige Wirkungen, wie gastroenterische Störungen bei der oralen Verabreichung, und deshalb hat man Suppositorien entwickelt. Durch die Verwendung von Suppositorien wurden die nachteiligen Wirkungen von Indomethazin hinsichtlich der gastroenterischen Störungen aber nur wenig behoben. Es ist jedoch immer noch gefährlich, Indomethazin solchen Patienten zu verabreichen, die an einem Magengeschwür leiden, weil die Verabreichung von Indomethazin in einer solchen Form eine Appetitsverminderung, Schwindel, Erbrechen, Magenschmerzen, Durchfall und dergleichen bewirkt.

Um diese Nachteile zu überwinden, wurden ausgedehnte Forschungen angestellt, die eine topische Anwendung von Indomethazin ermöglichen und wodurch entzündungshemmende, analgetische Wirkungen im gleichen Ausmaß wie bei einer inneren Verabreichung erzielt werden, so daß die Patienten von den nachteiligen Wirkungen, die bei einer inneren Verabreichung vorliegen, befreit sind.

In der DE-AS 16 17 653 wird ein Indomethazinpräparat zur externen Anwendung beschrieben. Dabei ist Indomethazin in einer Grundlage, die mindestens einen Diester der allgemeinen Formel

ROOC-(CH₂)_n-COOR

enthält, worin R eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, gelöst enthalten.

Weiterhin sind aus der US-PS 40 13 792 topische Gelzusammensetzungen bekannt, die ein Steroid und Neomycinsulfat enthalten. Die dortigen Salbengrundlagen enthalten Propylenglykol, einen Alkohol, Hydroxypropylmethylcellulose und Wasser.

Die bekannten Indomethazinpräparate für eine topische Anwendung gemäß DE-AS 16 17 653 sind noch verbesserungswürdig, weil die Indomethazinabsorption durch die Haut dort noch nicht befriedigend ist.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine Indomethazin enthaltende, entzündungshemmende, analgetische gelierte Salbe zur Verfügung zu stellen, die stabil ist und eine gute Penetration von Indomethazin durch die Haut ermöglicht. Diese Aufgabe wird durch eine Indomethazin enthaltende, entzündungshemmende analgetische gelierte Salbe gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst.

Geeignete Glykole sind insbesondere Propylenglykol, Butylenglykol und Polyethylenglykol.

Die Zelluloseverbindung ist vorzugsweise ausgewählt aus Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose und Hydroxypropylzellulose.

Das Carboxyvinylpolymere, das zuvor mit einem organischen Amin wie Diisopropanolamin oder Triethanolamin neutralisiert wurde, wird als Gelierungsmittel verwendet.

Der als Adjuvans verwendete Carbonsäureester kann beispielsweise Diisopropyladipat, Diethylsebacat und Ethylcaproat sein.

Das Adjuvans wird so eingesetzt, daß es in einer Endkonzentration von 0,5 bis 5 Gew.-% in der Salbe vorliegt.

Indomethazin ist in der Salbe in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.-% enthalten.

Der pH-Wert der Salbe beträgt 5,5 bis 7,5, vorzugsweise 6,2 bis 7,2, weil Indomethazin nur in einem sauren Medium löslich ist und im alkalischen Medium unstabil ist und sich dort zersetzt bzw. abgebaut wird.

Aus diesem Grund können Antioxydantien und antiseptische Mittel zugegeben werden.

Die entzündungshemmenden, analgetischen gelierten Salben gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man 1. ein Gelierungsmittel in Wasser quillt, 2. Indomethazin und ein Adjuvans in einer Mischung aus einem Glykol und einem Alkohol löst und 3. 2. zu 1. gibt, und dann weiterhin ein Amin zu der erhaltenen Mischung unter Ausbildung der gewünschten Gel-Salbe gibt.

Die so erhaltene Salbe ist im stabilen Zustand während eines langen Zeitraumes lagerstabil und ist therapeutisch in hervorragender Weise als entzündungshemmende analgetische Salbe geeignet, die durch Auftragen beim Menschen wirksam wird.

Beispiel 1

1) Carboxyvinylpolymer 1,0 g 2) Indomethazin 1,0 g 3) Propylenglykol12,0 g 4) Ethanol30,0 g 5) Diisopropyladipat 2,0 g 6) Diisopropanolamin 1,1 g 7) Gereinigtes WasserEine Menge, die ausreicht, um das Endgewicht auf 100 g zu bringen.

A) Quelle 1) in 20 g Wasser.
B) Löse 2) in einer Mischung aus 3), 4) und 5).
C) Gib B) zu A) und mische, bis die Mischung vollständig hydratisiert ist.
D) Löse 6) in 10 g Wasser. Gib die Mischung zu C) unter Mischen. Bring die erhaltene Mischung auf das Endgewicht durch Zugabe von Wasser und mische die erhaltene Zusammensetzung, bis sie homogen wird.

Beispiel 2

1) Carboxyvinylpolymer 1,0 g 2) Hydroxyethylzellulose 1,0 g 3) Indomethazin 1,0 g 4) Polyethylenglykol 30010,0 g 5) Ethanol30,0 g 6) Diisopropyladipate 2,0 g 7) Diisopropanolamin 0,9 g 8) Gereinigtes WasserEine Menge, die ausreicht, um das Endgewicht auf 100 g zu bringen.

A) Quelle 1) in 20 g Wasser.
B) Löse 3) in einer Mischung aus 4), 5) und 6).
C) Gib B) zu A) und mische, bis die Mischung vollständig hydratisiert ist.
D) Löse 7) in 10 g Wasser. Gib die Mischung zu C) unter Mischen. Bring die erhaltene Mischung auf das Endgewicht durch Zugabe von Wasser und mische die Mischung, bis sie homogen wird.

Die klinischen Ergebnisse mit einer erfindungsgemäßen Salbe von 84 medizinischen Fällen, die in drei Krankenhäusern gesammelt wurden, werden in Tabelle I gezeigt. Die in Klammern angezeigten Werte sind die Prozentwerte.

Tabelle I

Versuchsbericht 1

Im nachfolgenden Versuchsbericht soll gezeigt werden, ob eine gelierte Indomethazinsalbe gemäß der vorliegenden Erfindung alleine dadurch erhältlich ist, daß man Indomethazin mit einer Hydrogelsalbe, wie sie aus entsprechenden Lehrbüchern bekannt ist, zubereitet.

In der nachfolgenden Tabelle stellt die Zusammensetzung A eine Indomethazinsalbe gemäß der vorliegenden Erfindung dar, wobei diese Salbe einen pH von 6,4 aufweist. Die Zusammensetzung B zeigt Indomethazin in einer Salbengrundlage gemäß dem Beispiel 1 in Spalte 3 von US-PS 40 13 792, wobei diese Salbe einen pH von 4,2 aufweist.

Die Zusammensetzung C stellt eine Indomethazin enthaltende Zusammensetzung dar, die der vorliegenden Erfindung entspricht mit der wesentlichen Ausnahme, daß das Esteradjuvans, das in der Zusammensetzung A verwendet wurde, nämlich Diisopropyladipat, fehlt.

Mit den drei Zusammensetzungen wurden Adsorptionsversuche auf der Haut von Meerschweinchen durchgeführt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle II gezeigt.

Tabelle II

Die Absorption wurde wie folgt gemessen:

Absorptionstest

Männliche Meerschweinchen erhielten 0,1 g der Testsalben A, B und C auf die rasierte Rückenhaut in einer Fläche von 2 × 2 cm aufgetragen, wobei die Salbe 24 h nach dem Entfernen der Haare aufgetragen wurde. 5 h nach dem Auftragen der Salbe wurden die Zubereitungen unter Verwendung einer wäßrigen Lösung auf 50% Ethanol zurückgewonnen, und die Absorption von Indomethazin wurde aus der wiedergewonnenen Menge Indomethazin berechnet.

Messung der wiedergewonnenen Menge von Indomethazin

Zu jeweils 1 ml der wiedergewonnenen Proben bzw. Lösungen wurden 1 ml einer ethanolischen Lösung (Hergestellt durch Auflösen von 0,1 g Flufenaminsäure in Ethanol und Einstellen auf eine Endmenge von 100 ml), enthaltend Flufenaminsäuren und 10 ml eines Puffers aus einer Mischung aus Heptan und Isoamylalkohol (97 : 3) gegeben. Die Mischungen wurden geschüttelt und auf einer Zentrifuge getrennt und 8 ml der Heptanschicht aus jeder Lösung wurden in einen kleinen Kolben überführt. Das Heptan wurde unter einem Stickstoffstrom abdestilliert, und zum Rückstand wurden 0,8 ml Acetonitril und 1,2 ml 0,1 M Essigsäure gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde dann unter den nachfolgenden Bedingungen einer Lösungschromatographie unterworfen.

Säule:Bona Pack C₁₈/Corasil 60 cm Träger:Acetonitril, 0,1 M Essigsäure (2 : 3) Fließgeschwindigkeit:1,5 ml/M Zugabe:10 µl

Die in Tabelle II gezeigten Absorptionsergebnisse bestätigen, wie kritisch die Zugabe des Esteradjuvans bei der erfindungsgemäßen Salbenzubereitung ist. Läßt man das Esteradjuvans, nämlich Diisopropyladipat, aus der Zusammensetzung gemäß der Erfindung fort - also entsprechend der Zusammensetzung C -, so beträgt die Absorption nur noch etwa die Hälfte der Zusammensetzung gemäß A. Die Zusammensetzung B, die Indomethazin in einer Salbengrundlage, die in US-PS 40 13 792 gelehrt wird, zeigt die niedrigste Absorption der geprüften Zusammensetzungen.

Versuchsbericht 2

In der DE-AS 16 17 653 wird ein topisches Indomethazinpräparat beschrieben. Es wurden Versuche durchgeführt, aus denen hervorgeht, daß eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber den Zusammensetzungen gemäß DE-AS 16 17 653 überraschende Vorteile zeigt.

Es wurden vier Versuchszusammensetzungen gemäß der nachfolgenden Tabelle III in der nachfolgend beschriebenen Weise hergestellt. Die angegebenen Mengen eines Carboxyvinylpolymeren wurden in einem Anteil an gereinigtem Wasser angequollen und dazu wurde Indomethazin, gelöst in einer Mischung aus Propylenglykol, Ethanol und Diisopropyladipat (oder Diethylsebacat) in den angegebenen Mengen gegeben. Anschließend wurde eine wäßrige Lösung von Diisopropanolamin, gelöst in der restlichen Menge Wasser, zu den jeweiligen Zusammensetzungen gegeben, und die Mischungen wurden unter Ausbildung eines gleichmäßigen Gels gerührt. Die Zusammensetzungen wurden in dicht verschlossene 20 ml-Glasflaschen bei Raumtemperatur (etwa 20°C) aufbewahrt.

Tabelle III

Stabilität und Aussehen

Nach einer 30tägigen Lagerung bei Raumtemperatur zeigten die erfindungsgemäßen Zubereitungen A und B eine wesentlich bessere Stabilität im Vergleich zu den Zubereitungen C und D. Dies geht aus den anliegenden Fotografien hervor. Die Zubereitungen C und D, die einen Ester in den verhältnismäßig hohen Mengen enthielten, bildeten kein gleichmäßiges Gel. Vielmehr schien sich der Ester als obere Schicht in den Flaschen abzutrennen.

Absorptionsversuch

Die Rücken von Meerschweinchen wurden mit einem elektrischen Rasierapparat rasiert und die Oberfläche der Haut wurde am Tag vor der Behandlung mit einem Baumwolltuch, das mit lauwarmem Wasser getränkt war, abgewischt. Jedes Tier wurde intraperitoneal mit 25% Urethan anästhesiert und die Zubereitung wurde auf eine Fläche von 20 × 20 mm auf den rasierten Rücken der Tiere aufgetragen. 5 h nach dem Auftragen der Zubereitungen wurde das nichtabsorbierte Indomethazin mit einem mit verdünntem Alkohol getränkten abgewischt. Das wiedergewonnene Indomethazin wurde mittels HPLC unter Verwendung von Acetonitril/0,1 M Essigsäure (2 : 3) als mobile Phase und Bondapack C₁₈/Corasil (60 cm × 2 mm Durchmesser) als stationäre Phase quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle IV gezeigt.

Tabelle IV

Die Ergebnisse in Tabelle IV zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Indomethazinzusammensetzungen (A und B) im Vergleich zu den modifizierten Formulierungen (C und D). Die Zubereitungen A und B zeigen in allen drei Tierversuchen eine wesentlich höhere Indomethazinabsorption. Dagegen weisen die modifizierten Formulierungen, die einen Ester in einer Menge von jeweils 25 Gew.-% enthalten, sehr schlechte Indomethazinabsorptionen auf.

Bei den Zubereitungen C und D mit den großen Mengen an der Esterkomponente tritt eine Phasentrennung im Laufe der Zeit ein, und es erfolgt die Wanderung von Indomethazin in die Esterschicht. Indomethazin verliert damit die Fähigkeit, in die Hautoberfläche einzudringen. Um dieses Phänomen auszuschalten, wurden die Zusammensetzungen C und D so stark gerührt, daß sie wenigstens zeitweilig gleichmäßig vorlagen und dann auf die Oberfläche der Haut aufgetragen. Aber selbst dann fand durch die Bewegung der Tiere eine Phasentrennung statt.

Man kann aus den Ergebnissen der Tabelle IV schließen, daß die unterschiedlichen Mengen an absorbiertem Indomethazin bei den Zubereitungen C und D aus unterschiedlichen Phasentrennungen hervorgehen. Die Versuche zeigen, daß sehr hohe Estermengen, wie sie gemäß DE-AS 16 17 653 gefordert werden, keine stabilen Indomethazinzusammensetzungen mit befriedigenden Absorptionsraten ergeben.

Claims

1. Indomethazin enthaltende, entzündungshemmende analgetische gelierte Salbe, dadurch gekennzeichnet, daß sie,
Indomethazin in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.-%, ein Medium aus 5 bis 35 Gew.-% eines Glykols und 10 bis 50 Gew.-% eines Alkohols und 30 bis 55 Gew.-% Wasser, und
ein Gelierungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-%, ausgewählt aus Zellulose und einem mit einem Amin neutralisierten Carboxyvinylpolymeren, sowie einem
Carbonsäureester als Adjuvans in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-%, ausgewählt aus einem C₁-C₅-Alkoholester einer C₁-C₁₄-Monocarbonsäure und einem C₁-C₃-Alkoholester einer C₄-C₁₀-Dicarbonsäure,
enthält und der pH-Wert 5,5 bis 7,5 beträgt.

2. Indomethazin enthaltende, entzündungshemmende analgetische Salbe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Carbonsäureester Diisopropyladipat ist.

3. Indomethazin enthaltende, entzündungshemmende analgetische Salbe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol ausgewählt ist aus Propylenglykol, Butylenglykol und Polyethylenglykol.

4. Indomethazin enthaltende, entzündungshemmende analgetische Salbe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zelluloseverbindung ausgewählt ist aus Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose und Hydroxypropylzellulose.