AT393959B - Verfahren zur erhoehung der stabilitaet von anthralin enthaltenden waessrigen zusammensetzungen - Google Patents

Description

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Anthralin, das auch als Dithranol bekannt ist, ist ein üblicher Bestandteil von Präparaten, die zur percutanen Behandlung von Psoriasis eingesetzt werden, einem Hautleiden, das durch verdickte, gerötete, silbrig-schuppige Hautstellen gekennzeichnet ist, die an wenigen kleinen Stellen auftreten oder große Bereiche des Körpers bedecken können.

Obwohl die Dermatologen in den letzten Jahren eine Reihe neuerer Versuche zur Behandlung der Psoriasis unternommen haben, beweist doch die große Zahl therapeutischer Mittel und Vorschriften den Mangel an echter Wirksamkeit der Mehrzahl derselben. Die Behandlung der Psoriasis erfolgte unter Verwendung einer großen Vielfalt topisch anwendbarer Medikamente,beispielsweise von Teeren, Teerderivaten, Anthralin, Quecksilberverbindungen, Corticosteroiden und Keratolytika.

Immer noch bleibt das Anthralin das Mittel der Wahl für viele Dermatologen zur Behandlung der Psoriasis. Im allgemeinen wird daher das Anthralin in den meisten Spitälern als hauptsächliches Mittel zur stationären und ambulanten Behandlung verwendet. Für solche Zwecke wird das Anthralin im allgemeinen in Konzentrationen von 0,05 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung verwendet. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet Gew.-% im folgenden die Prozent Gewicht bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bei sorgfältiger Anwendung ist das Anthralin äußerst wirksam und seine Anwendung ist von minimalen bis überhaupt keinen Reaktionen begleitet

Obwohl Anthralin im allgemeinen als äußerst wirksames Mittel zur Behandlung der Psoriasis anerkannt wird, zeigt es immer noch drei deutliche Nachteile: Instabilität, Fleckenbildung auf Haut und Kleidung und Hautreizung. Anthralin erfährt eine durch Licht katalysierte Oxidation, Dimerisierung und/oder chemische Zersetzung, bei welcher 1,8-Dihydroxyanthrachinon und l,8,r,8'-Tetrahydroxy-10, ΙΟ'-Dianthron und andere nicht identifizierte Nebenprodukte gebildet werden.

Es wurde gefunden, daß das Anthralin zu einem autooxidativen Abbau (Oxidation über freie Radikale) befähigt ist. Es wird angenommen, daß seine Abbauprodukte bei da1 Chemotherapie von Psoriasis unwirksam sind. Die „Irritierung“ oder das „Anthralinerythema“ der Haut ist voraussichtlich in erster Linie durch die anfänglichen freiradikalischen Zwischenprodukte des Anthralins hervorgerufen. Die Fleckenbildung der Haut durch Anthralin ist voraussichtlich auf dessen Oxidationspiodukte, nämlich das 1,8-Dihydroxyanthrachinon oder dessen Dimer zurückzuführen.

Viele Vorschläge zur Lösung des Problemes der Anthralininstabilität wurden in der Fachwelt bekannt, doch keiner war bisher zufriedenstellend. Typische Lösungen des Stands der Technik sind jene, die in den US-PS 4 203 969 und 4 287 214 veröffentlicht sind. DieUS-PS 4 203 969 beschreibt kritisch die Verwendung eines wasserlöslichen, ölunlöslichen sauren Antioxidans oder eine Kombination einer Säure und eines wasserlöslichen, ölunlöslichen Antioxidans in der kontinuierlichen wässerigen Phase einer Creme. DieUS-PS 4 287 214 erwähnt, daß Antioxidantien wie Ascorbinsäure, BHA (butyliertes Hydroxyanisol) und BHT (butyliertes Hydroxytoluol) sowie andere Chemikalien, wie Salicylsäure, das Anthralin nicht ausreichend stabilisieren, während bestimmte alpha-Hydroxysäuren dies sehr wohl tun. Ponce-Waelsch undHulsebosch, Arch. Derm. Forsch. 249,141-152(1974) geben einen Anthralin-haltigen Lactacyd pH2®-Cremeträger an. Tabelle 1 dieser Literaturstelle zeigt die geringe Stabilität einer solchen Formulierung bei der Analyse durch UV-Spektroskopie und Dünnschichtchromatographie. Obwohl Caron und Shroot, J. Pharm. Sei., 70:11,1205-1207 (1981) Salicylsäure in einer 0,44 % Anthralin enthaltenden Zusammensetzung beschreiben, die auch Cetylalkohol, Natriumlaurylsulfat, Paraffin und Petrolatum enthält, besteht hier keine eindeutige Angabe, daß die Zusammensetzung auch Wasser enthält, noch wird irgend ein Effekt auf die S tabilität des Anthralin durch irgendeinen der Bestandteile der Zusammensetzung oderwerden Konzentrationsbereiche angegeben, in welchen diese Bestandteile zur Herstellung einer stabilen, Wasser und Anthralin enthaltenden Zusammensetzung bei antipsoriatisch wirksamen Gehalten eingesetzt werden sollen.

Zur Bestimmung der Stabilität von Anthralin kann die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Einsatz der Methode verwendet werden, die von Caron et al. in J. Pharm. Sei. 70 : 11,1205 (1981) oder die in Pharmacopeial Forum, Mai-Juni 1982, S. 1956-1957 beschrieben ist. Auch bei Einsatz der Methode der United States Pharmacopeial Convention, Inc. anstelle der häufiger verwendeten United States Pharmacopeia (USP)-Methode zur Bestimmung der Stabilität wurde gefunden, daß die Methoden des Stands der Technik zur Stabilisierung von Anthralin nicht vollständig zufriedenstellend sind, da sie im allgemeinen eine geringere Stabilität bewirken als ursprünglich geplant war. Im Gegensatz zu derUSP-Methode, die zur Bestimmung der Anthralinstabilität überhaupt nicht zufriedenstellend ist, erwies sich die HPLC-Methode als eine selektive, empfindliche und reproduzierbare Methode zur Bestimmung der Stabilität des Anthralin. Neuere Veröffentlichungen, auf die oben bezug genommen wurde, haben ernsthaft die Frage erwogen, ob die USP- und die British Pharmacopeia (BP)-Methoden tatsächlich die Stabilität des Anthralin angeben. Es wird angenommen, daß sowohl USP als auch BP in Kürze ihre Versuchsmethoden für alle Anthralin enthaltenden Formulierungen auf HPLC umstellen werden.

Bei den meisten handelsüblichen Präparaten sind Konzentrationen des Anthralin über 0,5 Gew.-% für ambulante Anwendung selten, wenn überhaupt auf dem Markt, da diese Zusammensetzungen einen raschen Verlust der -2-

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Wirksamkeit und eine Oxydation des Anthralin zeigen. Wenn die Psoriasis-Flecken mehr als 20 % der Körperoberfläche ausmachen, war eine stationäre Spitalsbehandlung zur Vermeidung von Irritationen der gesunden Haut im Kontakt mit den höher konzentrierten Anthralin-Formulierungen und eine Stabilitätskontrolle des Produkts während der raschen Behandlung erforderlich. Ein wesentlich«: Nachteil der Formulierungen mit geringeren Konzentratrationen, d. h. etwa 0,5 Gew.-% oder wenig«-, ist d«, daß sie für eine rasche Behandlung, die mit höher konzentrierten Formulierungen von Anthralin möglich ist, ungeeignet sind.

Der Stand der Technik gibt daher an: a) Anthralin ist zu einem autooxidativen Abbau (Oxidation üb« freie Radikale) befähigt und seine Abbau Produkte sind bei d« Chemotherapie d« Psoriasis unwirksam; b) die Irritation oder das Anthralin«ythema der Haut wird hauptsächlich durch die anfänglichen, biologisch aktiven, freiradikalischen Zwischenprodukte des Anthralin verursacht; c) die Fleckenbildung auf Haut und Kleidung durch das Anthralin ist auf dessen Oxidationsprodukte zurückzu führen, wie auf dessen gefärbtes Dimer oder das 1,8-Dihydroxyanthrachinon.

Die Versuche des Stands der Technik, das Anthralin gegen Oxidation zu stabilisi«en, umfassen die üblichen Methoden, wie den Einsatz von Ascorbinsäure, BHA, BHT, EDTA (Äthylendiamin-tetraessigsäure), Citronensäure, Einstellung des pH-Wertes auf einen sauren pH, Herabsetzungder Verfahrenstemperatur, Entfernung von Peroxiden und Schutz vor Licht. Jedoch ist keiner der bish« beschriebenen Versuche zur Stabilisierung des Anthralin zufriedenstellend gewesen.

AusdemobenGesagtengehthervor,daßdieAbbauproduktedesAnthralinod«dieanfänglichenfreiradikalischen Zwischenprodukte die Irritation und die Fleckenbildung hervoirufen, von denen bisher angenommen wurde, daß sie eine unvermeidbare Begleiterscheinung der Anthralintherapie sind. Wenn die Stabilität des Anthralin verbessert werden könnte, würden die Probleme der Irritation und der Fleckenbildung, die indirekt durch die Anthralinabbauprodukte hervorgerufen sind, gleichzeitig gelöst werden.

Obwohl zur besseren Verträglichkeit durch die Patienten, zur besseren Anwendung und gering«en Verfärbung neue Formulierungen von Anthralin-Produktert entwickelt wurden, blieb die Instabilität des Anthralin in diesen Formulierungen, die sich durch einen Verlust der Wirksamkeit und eine Farbänderung von hellgelb nach braun bis schwarz manifestiert, ein bisher ungelöstes Problem. Es ist bisher keine Anthralinformuli«ung erhältlich, die eine Langzeitstabilität des Anthralin an sich und eine physikalische Stabilität der Formulierung, verbunden mit einem annehmbaren Aussehen und einer annehmbaren Farbe zeigt. Es ist allgemein bekannt, daß sich die käuflich erhältlichen Anthralinprodukte in kürzester Zeit verfärben und dabei ein äußerst unattraktives und für den Endverbraucher unannehmbares Aussehen erlangen.

Gemäß der US-PS 4 203 969 ist in Anthralinformulierungen bei Anwesenheit in Wasser der Zusatz eines wasserlöslichen Antioxydans zur Verbesserung der Langzeitstabilität erforderlich.

Die FR-OS 2 515 036 betrifft Anthralinzusammensetzungen, in denen das Anthralin als Lösung in einem Fettalkylester vorliegt und die durch Zusatz eines Antioxydans oxydationsstabil sein sollen.

Auf der Priorität dieser FR-Anmeldung b«uht die GB-PS 2 107 587, gemäß welcher diese Lösungen bzw. Dispersionen gemeinsam mit wässerigen Lösungen oberflächenaktiv« Mittel zu einem zweiteiligen Haarschampoo formuliert sind, dessen Komponenten vor der Anwendung gemischt werden. Durch Zusatz einer Säure zum wässerigen Bestandteil wird ein pH-Wert von 3-7 eingestellt Die fertigen Anthralinzusammensetzungen enthalten 0,01-5 Gew.-% Anthralin.

Diese Präparate sind jedoch immer nochnichtzufriedenstellend undkönnenaußerdemnichtzur Hautbehandlung selbst eingesetzt werden.

Unabhängig davon befassen sichzahlreicheVeröffentlichungen mitder Erstellung von Basiszusammensetzungen als Träger fürpharmazeutische Präparate. Salben- und Cremegrundlagenkönnen aus hohen Fettalkoholen, Glykolen, Weichmachern und gegebenenfalls oberflächenaktiven Mitteln bestehen. Als solche kamen kationische, anionische oder nichtionische Substanzen eingesetzt werden. Auch ölige Präparate mit einem Gehalt an öllöslichen oberflächenaktiven Substanzen sind zur Formulierung von dermatologischen Behandlungsmitteln bekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von wäßrigen, Anthralin vorzugsweise in einer Konzentration von0,lbis5,0Gew.-%enthaltendenZusammensetzungeninFonn wasserhaltig« Cremen, Gele oder Salben zur topischen Behandlung von Psoriasis, die ein säurefestes, wasserlösliches anionisches oberflächenaktives Mittel zur Stabilisierung des Anthralins sowie ein öllösliches Antioxidans und gegebenenfalls ein wasserlösliches Antioxidans, neben gegebenenfalls weiteren Zusätzen enthalten.

Bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen 0,5 bis 3,0 Gew.-% und insbesondere 0,5 bis 2,0 Gew.-% Anthralin.

Als oberflächenaktives Mittel werden ein oder mehrere nicht seifenartige, anionische ob«flächenaktive Mittel -3-

AT 393 959 B aus der Gruppe Alkylsulfate, Alkylsulfonate, Alkylbenzolsolfonate, Sulfonylfettsäuren, Alkylphosphate, Dioctylsulfosuccinate, Isethionate, Alkylethersulfate und Methylsarcosine, vorzugsweise Natriumlaurylsulfat verwendet Die Konzentration dieses Surfactants liegt vorzugsweise bei 0,05 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5,0 Gew.-% und insbesondere 03 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Überraschenderweise wurdegefunden,daß dieStabilität derartiger Anthralinzusammensetzungenganz wesentlich erhöht werden kann, wenn erfindungsgemäß die Zusammensetzung als einteilige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion mit einem pH-Wert von höchstens 5,3 hergestellt wird, wobei der Ölphase das öllösliche Antioxidans in einer zur Erhöhung der Anthralinstabilität ausreichenden Menge zugesetzt wird.

Im Gegensatz zu der Lehre der US-PS 4 203 969 wurde somit gefunden, daß die Anwesenheit eines wasserlöslichen Antioxidans in der wässerigen Phase für die Langzeitstabilität des Anthralin in den erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen nicht von Bedeutung ist. Obwohl die Anwesenheit eines derartigen wasserlöslichen Antioxidans nicht notwendig ist, kann diese in manchen Fällen allerdings wünschenswert sein.

Selbstverständlich können auch höhere Konzentrationen von Anthralin durch das erfindungsgemäße Verfahren stabilisiert weiden, doch muß bei der Anwendung derartiger Zusammensetzungen Sorge getragen werden, daß die Irritation der gesunden Haut vermieden wird.

DerpH-Wertdererfindungsgemäßverbesserten Anthralin enthaltenden einteiligen wäßrigenZusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung obligat ein säurefestes, wasserlösliches anionisches oberflächenaktives Mittel enthalten, liegt bei 5,3 und darunter. Vorzugsweise werden niedrigere pH-Werte verwendet, wobei die Grenze durch die Hautirritation gegeben ist. Vorzugsweise wird ein pH-Wert von 4,0, insbesondere von unter 3,4 verwendet. Günstig ist die Verwendung von Citronensäure oder Salicylsäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt ein Anthralin-Piodukt, das eine Langzeitstabilität des Anthralin, eine bessere Verträglichkeit durch den Patienten und ein kosmetisch elegantes Aussehen aufweist sowie praktisch keine Verfärbung nach einer Lagerung in geeignet abgepackter Form zeigt. Es kann mit Erfolg sowohl bei der ambulanten Langzeitbehandlung mit geringer Konzentration als auch bei der stationären Kurzzeitbehandlung mit hoher Konzentration gegen Psoriasis eingesetzt werden.

Es wird angenommen, daß das erfindungsgemäße Verfahren deshalb funktioniert, weil Ölteilchen oder -tröpfchen, die in flüssigen Medien emulgiert sind, in einer von zwei Arten aufgeladen werden. Die erste Art erfolgt durch die reaktive Adsorption spezieller in der Lösung vorliegender Ionen. Im Fall von Wasser kann es das Hydronium- oder das Hydroxylion sein. Die Hauptmenge der in einem wäßrigen Medium emulgierten Ölteilchen oder -tröpfchen bekommt durch die bevorzugte Adsorption der Hydroxylionen eine negative Ladung. Bei der zweiten Art treten Ladungen auf den Ölteilchen oder -tröpfchen auf, dieaus der Ionisation von funktionellen Gmppen der oberflächenaktiven Mittel, z. B. der Phosphate, Carboxylate, Sulfate und Sulfonate stammen, die an der Oberfläche des Teilchens oder der Grenzfläche da- Öl-Wasser-Phasen vorliegen können.

Moleküle und Ionen, die an Oberflächen oder Grenzflächen adsorbiert werden, nennt man oberflächenaktive Mittel oder Surfactants. Ein anderer Ausdruck ist amphiphil, der andeutet, daß das Molekül oder Ion eine bestimmte Affinität sowohl zu polaren als auch zu nichtpolaren Lösungsmitteln hat Es ist die amphiphile Natur von oberflächenaktiven Molekülen oder Ionen, die die Ursache für deren Adsorption an der Grenzfläche darstellt, welche sowohl eine Gas-Flüssig- als auch eine Flüssig-Flüssig-Grenzfläche sein kann.

Der chemische Aufbau des Anthralin wird folgendermaßen dargestellt;

Anthralin ist ein Molekül amphiphiler Art; mit anderen Worten hat das Anthralin eine bestimmte Affinität sowohl zu polaren als auch zu nichtpolaren Groppen. Die amphiphile Natur der Anthialinmoleküle verursacht auch, daß sich diese an der Oberfläche oder Grenzfläche anreichem, wo sie leichter angegriffen werden können. Unter solchen Bedingungen können Oxidationsinitiatoren, wie Sauerstoff, Licht, Wasserstoffionen oder Metallionen leicht das Anthralin angreifen und/oder dessen Abbau durch freiradikalische Autooxidation beschleunigen. Hohe Oberflächenoder Grenzflächenkonzentration der An thralinmolekülebeschleunigt auch die Dimerbildung durch die intramolekulare Wechselwirkung. -4-

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Es wird angenommen, daß das erfindungsgemäße Verfahren Ölteilchen oder -tröpfchen oder Micellen schafft, deienOberflächehauptsächlichanionischeLadungen trägt,dieentwederalleindurchdasanionischeoberflächenaktive Mittel oder durch die Kombination von nichtionischem(n) oberflächenaktivem(n) Mitteln) mit anionischem(n) oberflächenaktivem(n) Mittel(n) hervorgerufen sind. Die negativ geladene Oberfläche wird durch die funktionellen Gruppen, z. B. die Sulfonate, Phosphate, Carboxylate etc. des(r) anionischen oberflächenaktiv«! Mittel(s) hervorgerufen. Die anionischen Gruppen der säurefesten oberflächenaktiven Mittel werden an der Oberfläche an der öl-Wasser-Grenzfläche adsorbiert und schaffen eine negativ geladene Oberfläche für die Öltröpfchen, -teilchen oder Micellen. Die Kationen der wässerigen Phase werden an die negativ geladene Oberfläche angezogen, die auch alle Anionen der Lösung, wie Hydroxyl, abstößt, sobald die anfängliche Adsorption einmal vollständig ist. Zusätzlich zu diesen elektrischen Kräften neigt die thermische Bewegung dazu, eine gleichmäßige Verteilung aller in der Lösung vorliegenden Ionen hervorzurufen. Als Ergebnis wird eine Gleichgewichtssituation geschaffen und das System als ganzes ist elektrisch neutral.

Das Verteilungsverhältnis von Anthralin zwischen Öl und Wasser liegt zugunsten der Ölphase und beträgt5000 bis 10000 zu 1. Daher sind die Anthralinmolekiile im Fall von Präparaten, die auf einer Öl-in-Wasser-Emulsion basieren, z. B. bei Cremen, Gelen etc. oder bei emulgierten Salben in der Ölphase gelöst und werden hauptsächlich in dieser zurückgehalten. Sobald einmal die anfängliche Adsorption an der Oberfläche vollständig ist, ist die Oberfläche durch anionische und/oder nichtionische Surfactant-Moleküle besetzt Die Anthralinmoleküle können sich an den Oberflächen nicht anreichem und werden durch die negativ geladene Oberfläche, die die Annäherung von Hydroxylionen oder anderen Abbauinitiatoien abweist vollständig geschützt

Eine derartige Situation kann durch das in der Zeichnung als Fig. 1 angegebene Diagramm beschrieben werden, wo die Anthralinmoleküle in der Ölphase zurückgehalten sind und die Linie (a-a') die Oberfläche des Teilchens, Öltropfens oder der Micelle darstellt. Die adsorbierten Ionen, die der Oberfläche ihre negative Ladung verleihen, werden als potentialbestimmende Ionen bezeichnet und stammen aus dem(n) anionischen oberflächenaktiven Mittelfn). Unmittelbar anschließend an diese Oberflächenschicht folgt ein Bereich fest gebundener Moleküle der kontinuierlich«! Wasserphase zusammen mit einigen positiven Ionen, meistens Hydroniumionen, die ebenso fest an die Oberfläche gebunden sind. Die Grenze dieses Bereiches ist durch die Linie (b-b') gegeben. Das Potential an der Linie (b-b') ist immer noch negativ, doch sind dort wenig« Kationen als an d« gebundenen negativen Schicht In dem durch die Linien (b-b') und (c-c') begrenzten Bereich besteht ein Überschuß an negativ«i Ionen. Jenseits der Linie (c-c') ist die Ionenverteilung gleichmäßig und es ist die elektrische Neutralität erreicht Die Linie (d-d') zeigt die äußere Grenze.

Das (die) anionische(n) oberflächenaktive^) Mittel, das (die) erfindungsgemäß als Stabilisatoren für die Anthralinzusammensetzung verwendet wird(werden),bewirkt(en)einendramatischen Anstieg d«Anthralinstabilität Es wird angenommen, daß das (die) anionische(n) oberflächenaktive(n) Mittel die Anthralinmoleküle vor jedem Angriff schützen, indem sie eine negativ geladene', MicellenbildendeOberflächebildenodereineOberflächentiennung hervomifen. Obwohl das (die) anionische(n) oberflächenaktive^) Mittel, wenn es (sie) in einer das Anthralin stabilisierenden Menge eingesetzt wird (werden), die oben «wähnten Vorteile der vorliegenden Erfindung hervorrufen, kann die Stabilisierung durch die Verwendung von Antioxidantien noch weiter verbessert werden, wie diese auch in der V«gangenheit bei Anthralin enthaltenden Zusammensetzungen eingesetzt wurde.

Die erfindungsgemäß verwendeten säurefesten wass«löslichen anionischen ob«fläch«iaktiven Mittel sind leicht erhältliche Verbindungen, die aus nichtseifigen Surfactants ausgewählt werden, und zwar aus Alkylsulfaten, Alkylsulfonaten, Alkylbenzolsulfonaten, alpha-Sulfonylfettsäuren, Alkylphosphaten, Dioctylsulfosuccinaten, Isethionaten,Alkyläthersulfaten undMethylsarcosinen. Vorzugsweise werdenNatriumlaurylsulfät,Natriumoctoxynol-3-sulfonat, Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natriumlaurylsulfonat, DEA-Oleth-3-phosphat, Natrium -dioxtylsulfosuccinat, Natriumcocylisothionat, Natriumlaurethsulfat und Natriumlaurylsarcosinat und dgl. eingesetzt Mischungen dieser Surfactants können ebenfalls verw«idet werden.

ImGegensatzzudenLehiendesStandsderTechnikzeigendieerfindungsgemäßhergestelltenZusammensetzungen eine Langzeitstabilität auch ohne Zusatz von wass«löslichen Antioxidantien, obwohl diese zur Verbesserung d« Ergebnisse auch eingesetzt werden können.

Es wurde weiters gefunden, daß die anionischen ob«flächenaktiven Mittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden, die Stabilität des Anthralin außerordentlich erhöhen, wenn sie in Kombination mit öllöslichen Antioxidantien eingesetzt werden. Typische solch« Antioxidantien sind Ascorbylpalmitat, Hydrochinon, Propylgallat, Nordihydroguaiaretsäure/ΒΉΤ, BHA, alpha-Tocopherol, Phenyl-alpha-Naphthylamin und Lecithin. Es wurde auch gefunden, daß wasserlösliche Antioxidantien in d« wässerigen Phase zusätzlich verwendet werden können. TypischesolcherAntioxidantiensindNatriumsulfit,Natriummetabisulfit,Natriumbisulfit,Natriumthiosulfat, Natrium-Formaldehyd-Sulfoxylat, Aceton-Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Thioglycerin, Thiosorbit, Thiohamstoff, Thioglycolsäure undCystein-Hydrochlorid.

Die erfindungsgemäß verwendeten anionischen oberflächenaktiven Mittel können auch mit nichtionischen -5-

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Surfactants, wie Polyalkoxyäthem, Polyalkoxyestem, PolyaUcoxyamiden, Fettsäuieestem polyhydrischer Alkohole undFettalkohole eingesetzt werden, die die durch Anionen hervorgerufene mögliche Hautimtation auf ein Minimum herabsetzen. Gewünschtenfalls können die anionischen Surfactants auch in Kombination mit verträglichen Verdickungsmitteln wie Methylcellulose, Tragacanth, Natriumalginat, Carbopol 934 (CTFA), Bentonit, Carboxymethylcellulose und Vee-Gummi (CTFA) verwendet werden. Der oben und im folgenden erwähnte Ausdruck CFTA bedeutet, daß der genannte Name in der Nomenklatur des CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3. Ausgabe, veröffentlicht von der CTFA Association, Inc., verwendet wird.

Früher wurden die anthralinhaltigen Zusammensetzungen wegen der schlechten Stabilität des Anthralins in dermatologischen Zusammensetzungen nur selten, wenn überhaupt mit Anthralinkonzentrationen von mehr als 0,5 Gew.-% verkauft Als Ergebnis der durch die vorliegende Erfindung verbesserten Anthralinstabilität ist es nun möglich, äußerst stabile einteilige Präparate sowohl in Hinblick auf die Anthralinkonzentration als auch auf die physikalische Stabilität der Präparate selbst anzubieten, wobei diese Formulierungen äußerst wirkungsvoll bei der topischen Behandlung der Psoriasis sind. Derartige Präparate können Anthralinkonzentrationen von 0,1 bis 0,5 Gew.-% oder mehr enthalten und sind auch für die ambulante Behandlung der Psoriasis geeignet Außerdem ermöglichen die Ergebnisse der Studien bezüglich der beschleunigten Hochtemperatur-Lagerfähigkeit und die Arrhenius-Kurven der Ergebnisse, die mit diesen Formulierungen erhalten wurden, eine Voraussage einer Stabilität sowohl von Anthralin als auch des Präparates für einen Zeitraum von über zwei Jahren unter Lagerungsbedingungen bei Raumtemperatur, wobei die Stabilität durch die HPLC-Methode untersucht wurde. Zum Zwecke dieser Untersuchungen wurde ein Verbleiben von weniger als 90 % der Anthralinkonzentration als unannehmbar erachtet

Zum Beweis der Stabilität der Anthralin enthaltenden Produkte, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, wurden Gelzusammensetzungen mit einem Gehalt von 1 Gew.-% Anthralin (plus einem Übergewicht von 0,05 %) gemäß der im folgenden in Beispiel 1 aufgezeigten Basis-Gelzusammensetzung bereitet Alle diese Gelzusammensetzungen, die der Basis-Gelzusammensetzung entsprechen, waren mit Ausnahme des verwendeten oberflächenaktiven Mittels ident. Zusätzlich zu den mit den säurefesten, wasserlöslichen anionischen oberflächenaktiven Mitteln erfindungsgemäß bereiteten Gelzusammensetzungen wurden andere Gelzusammensetzungen hergestellt, bei denen kationische Aminsurfactants, Richamate 1655, ein Produkt der Richardson Company, und Triäthanolaminstearat ein nicht säurefestes, wasserlösliches anionisches oberflächenaktives Mittel, eingesetzt, um den Mangel an Anthralinstabilität bei Gelen mit einem Gehalt solcher Surfactants zu demonstrieren. Die Proben wurden unter Lagerungsbedingungen bei Raumtemperatur, bei 35 und 45 °C untersucht.

Beispiel 1:

Basis-Gelzusammensetzung

Teil A Gramm

Mineralöl (USP) 164

Propylgallat 0,5 BHT 2,0

Salicylsäure 2,0

Oleth-2 (CTFA) 60,0

Isoceteth-20 (CTFA) 200,0

Ascorbylpalmitat 1,0

Anthralin 10,5

TeilB PEG-8 (CTFA) 50,0

Sorbit-Lösung (70 %) 20,0 EDTA 1,0

Natriumbisulfit 1,0

Ascorbinsäure 10,0

Surfactant 5,0 gereinigtes Wasser (USP) ad 1000,0

Die Zusammensetzungen wurden durch Mischen der Komponenten von Teil A und Erhitzen auf eine Temperatur von 90 °C bereitet Es wurde weiter gerührt, bis alle Feststoffe eingemischt waren. Die Bestandteile von Teil B wurden in einem getrennten Gefäß gemischt und auf 90 °C erhitzt, wobei ebenfalls gerührt wurde, bis alle Feststoffe -6-

AT 393 959 B gelöst waren. Teil B wurde zu Teil A zugesetzt und die entstandene Mischung gerührt. Dann wurde weitere 10 min gerührt, wobei die Temperatur auf 90 °C gehalten wurde. Das entstandene Gel wurde auf Abpacktemperatur gekühlt und unter Inertgas in Aluminiumtuben, die innen zur Vermeidung von Reaktionen mit dem Produkt geeignet beschichtet waren, abgepackt.

Tabelle I

Anthralinstabilität

Zusammensetzung Lagerungs Beginn nach des oberflächenaktiven Mittels temperatur 45 215 Tagen A. Natriumlaurylsulfat RT 1,05% 1,027 % 1,09% 35 °C 1,05% * 0,96% 45 °C 1,05 % 1,006% 0,718 % B. Kationisches Amin RT 1,05 % 0,529 % 0,42% (Richamat 1655) 35 °C 1,05 % 0% 0% 45 °C 1,05 % 0% 0% C. Triäthanolamin- RT 1,05% 0,599 % 0,084 % stearat 35 °C 1,05 % * 0% 45 °C 1,05 % 0,00343 % 0,058 % D. Natriumdioctyl- RT 1,05% 1,045% 1,07% sulfosuccinat 35 °C 1,05% * 0,989 % 45 °C 1,05 % 0,978 % 0,762 % E. Natrium-Alkyl- RT 1,05 % 1,080 % 1,06% olefinsulfonat 35 °C 1,05 % * 0,935 % 45 °C 1,05 % 1,012 % 0,800% F. Natriumcocyl- RT 1,05 % 1,076 % 1,09 %1 2 isothionat 35 °C 1,05 % * 0,958 % 45 °C 1,05 % 1,026 % 0,833 % G. DEA Oleth-3- RT 1,05 % 1,091 % 1,09% phosphat 35 °C 1,05 % * 0,989 % 45 °C 1,05 % 1,049 % 0,777 % H. Natriumlaureth- RT 1,05 % 1,089 % 1,094 % sulfat 35 °C 1,05 % * 0,982% 45 °C 1,05 % 1,046 % 0,585 % I. Natriumlauryl- RT 1,05 % 1,069 % 1,054 % sulfonat 35 °C 1,05 % * 0,928 % 45 °C 1,05 % 0,943 % 0,781 % J. Natriumoctoxynol- RT 1,05 % 1,378 % 0,994 % 3-sulfonat 35 °C 1,05 % * 0,936 % 45 °C 1,05 % 1,019 % 0,785 % -7- 1 es wurde keine Bestimmung vorgenommen 2 obwohl die Werte für 45 und 215 Tage manchmal daraufhindeuten, daß die Proben nach 215 Tagen eine größere Stabilität hätten als nach 45 Tagen, so ist das darauf zurückzuführen, daß die analytische Methode nicht empfindlich genug ist, um derart geringe Konzentrationsunterschiede nachzuweisen.

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Die Basis-Gelzusammensetzung von Beispiel 1 wurde mit höheren Konzentrationen an oberflächenaktiven Mitteln eingesetzt, um die oberen Grenzen des Bereiches zu zeigen, bei welchen das säurefeste wasserlösliche oberflächenaktive Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Obwohl noch höhere Konzentrationen möglich sind, liegt ein Grenzfaktor in der Hautirritation. Die folgende Tabelle II illustriert die Ergebnisse dieser Studie.

Tabelle Π

Surfactant- Lagerungs- Beginn nach

Zusammensetzung temperatur 45 215

Tagen

Natriumlauryl RT 1,05 % 1,068 % 1,09 % sulfat (5 %) 35 °C 1,05% * * 45 °C*** 1,05 % 0,978 % 0,136 % Natriumlauryl RT 1,05 % 1,01 % 1,03 % sulfat (10 %) 35 °C 1,05 % * 0,932 % 45 °C*** 1,05 % 0,389 % 0,119% *** Es wird angenommen, daß der Aktivitätsverlust dieser Proben auf Lecks in den Tuben zurückzuführen ist, die durch schlechte Versiegelung der Tuben entstanden sind, wobei die Viskosität bei der hohen Temperatur abgenommen hat; * keine Bestimmung vorgenommen

Beispiel 2:

Eine zufriedenstellende Gelzusammensetzung wurde nach folgender Rezeptur hergestellt:

Teil A Gramm

Anthralin (inclusive 15 % Überschuß) 1,15

Isoceteth-20 (CTFA) 20,0

Mineralöl (USP) 16,0

Oleth-2 (CTFA) 6,0

Salicylsäure 0,2

Ascorbylpalmitat 0,1 BHT 0,1

Propylgallat 0,01

TeilB 5.0 2.0 1,0 0,3 0,1 0,05 0,01 ad 100,00 PEG-8 (CTFA)

Sorbit-Lösung (70 %)

Ascorbinsäure

Natriumlaurylsulfat

Citronensäure

Natriumbisulfit

EDTA gereinigtes Wasser (USP)

Das Gel wurde durch Vermischen der Komponenten von Teil A und Erhitzen auf eine Temperatur von 90 °C hergestellt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis alle Feststoffe vermischt waren. In einem getrennten Gefäß wurden die Komponenten von Teil B unter Erhitzen auf 90 °C gemischt und auch hier weiter gerührt, bis alle Feststoffe gelöst -8- 4

AT393 959 B waren. Der Teil B wurde in den Teil A eingemischt und 10 min weiter gerührt, wobei die Temperatur auf 90 °C gehalten wurde. Das entstandene Gel wurde auf Veipackungstemperatur gekühlt und in Aluminiumtuben, die einen inerten Innenüberzug hatten, unter Inertgasatmosphäre abgepackt.

Die Zusammensetzung von Beispiel 2 wurde der klinischen Überprüfung unterzogen. In allen Fällen wurde die gleiche Zusammensetzung verwendet, nur die Anthralinkonzentration wurde variiert. Die klinischen Studien wurden durch Dermatologen der Klinik vorgenommen, die eine ausgedehnte Erfahrung in der Bewertung von für die Behandlung von Psoriasis verwendeten Medikamenten haben.

Diese klinischen Studien zeigen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Gelzusammensetzungen, die 0,5-2Gew.-% Anthralin enthalten, besonders guteErgebnisseanPatienten bei einer einmal täglichenKurzzeittherapie von 10 bis 20 min während einer sechswöchigen Behandlungsdauer ergaben. Die derart behandelten Patienten hatten Psoriasis, die von lokalisiertem Befall bis zu einem Befall über den Hauptteil ihrer Körperfläche reichte. Die Patienten wurden nach sechs Wochen beurteilt. Die Ergebnisse dieser Beurteilung sind in der folgenden Tabelle ΠΙ angegeben und zeigen deutlich die Wirksamkeit des erfindungsgemäß stabilisierten Gels mit einem Anthralingehalt von 0,5 - 2 Gew.-%.

Tabellen!

Anthralin (%) Behandlung Hautkontakt Zeit (Min.) Aufgebracht auf: Klin. Ergeb nis ** Anzahl d. Patienten Testleiter 1% 1. Woche 20 gesamter gut 9 Dr.H. 2% 5 Wochen 10 Körper 1% 1. Woche 20 nur Be- ausge- 10 Dr.H. reiche zeichnet 2% 5 Wochen 10 0,5% 1. Woche 20 nur Be- ausge- 10 Dr.E. reiche* zeichnet 1% 5 Wochen 10 0,5 % 1. Woche 20 nur Be- ausge- 20 Dr.V/E reiche* zeichnet 1% 5 Wochen 10 0,5% 1. Woche 20 nur Be- ausge- 11 Dr.B 1% 5 Wochen 10 reiche* zeichnet * zu Beginn Aufbringung auf den gesamten Körper, doch wegen des Ausmaßes der Hautirritation der gesunden Haut Behandlungsvorschrift auf bereichsweise Behandlung geändert - daraufhin keine Probleme. * * die hier angegebene Bewertung „gut“ bedeutet mäßiges bis signifikantes Abheilen und „ausgezeichnet“ bedeutet signifikantes bis vollständiges Abheilen.

Es sei hier betont, daß die Lösung des Problems der Anthralinstabilität durch die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen die Anwendung der Kurzzeittherapie erleichtet und für die Psoriasisbehandlung äußerst vorteilhaft ist. -9-

AT 393 959 B

Beispiel 3:

Eine zufriedenstellende Creme-Zubereitung wurde nach folgender Rezeptur bereitet:

Teil A Gramm Petrolatum Mineralöl (USP) Steareth-2 (CTFA) Steareth-100 (CTFA) Anthralin Salicylsäure Propylgallat BHT Ascorbylpalmitat Teil B 200,0 50,0 12.5 2.5 11,5+ (inclusive 15 % Übergewicht) 3.5 0,05 0,5 0,5 Natriumlaurylsulfat Ascorbinsäure PEG-8 (CTFA) Getrocknetes Natriumphosphat EDTA Sorbinsäure Xanthan-Gummi (USP) 1,50 2,0 60,0 0,75 0,5 0,5 3,25

Gereinigtes Wasser (USP) ad 500,00

Die Creme wurde durch Mischen der Bestandteile von Teil A und Erhitzen auf eine Temperatur von 70 °C zubereitet. Es wurde weiter gerührt, bis alle Feststoffe eingemischt waren. In einem anderen Gefäß wurden die Bestandteile von Teil B gemischt und auf 70 °C erhitzt, wobei dauernd gerührt wurde, bis alle Feststoffe gelöst waren. Teil B wurde in Teil A unter weiterem Rühren eingemischt, wobei dieTemperatur auf 70 °C gehalten wurde, bis beide Teile sorgfältig gemischt waren. Die entstandene Creme wurde auf Abpacktemperatur gekühlt und abgepackt.

Beispiel 4:

Eine zufriedenstellende Zusammensetzung für einen Stift wurde gemäß folgender Rezeptur hergestellt:

Gramm Syncrowax HGL-C(Croda) Syncrowax ERL-C (Croda) Petrolatum Mineralöl (USP) Salicylsäure Propylgallat BHT Ascorbylpalmitat Natriumlaurylsulfat Ascorbinsäure Anthralin Gereinigtes Wasser (USP) 45.0 15.0 310.0 120.0 0,5 0,05 0,25 0,5 2,5 0,25 5,75 4,0

Natriumlaurylsulfat und Ascorbinsäure wurden in Wasser gelöst und zu den übrigen Bestandteilen, die bei 80 °C vorgemischt und dann auf 75 °C gekühlt worden waren, zugemischt. Die Zusammensetzung wurde in Formen gegossen, abkühlen gelassen, entnommen und verpackt -10-

Claims (1)

1. AT 393 959 B Beispiel 5: Eine zufriedenstellende Salbenzusammensetzung wurde nach folgender Rezeptur hergestellt: Cetostearylalkohol Gramm 280,0 Weißes Weichparaffin 500,0 Flüssiges Paraffin 200,0 Natriumlaurylsulfat 5,0 Salicylsäure 2,0 Ascoibylpalmitat 1,0 BHA 03 EDTA 0,05 Ascorbinsäure 0,05 Anthralin 113 GereinigtesWasser 4,0 Alle Bestandteile mit Ausnahme des Anthralin wurden bei 75 °C heftig mit dem Wasser vermischt, bis die Blasenbildung aufhörte. Dann wurde das Anthralin zugesetzt und weitere 30 min gerührt. Die Zusammensetzung wurde auf 55 °C abgekühlt und abgepackt. Obwohl die Anthralinzusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung in Creme-, Gel-, Salben- oder Stiftform formuliert und eingesetzt werden können, werden wegen der leichten Anwendung die Creme- oder Gelformen bevorzugt. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von wäßrigen, Anthralin vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 5.0 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 3,0 Gew.-% und insbesondere 0,5 bis 2,0 Gew.-% enthaltenden Zusammensetzungen in Form wasserhaltiger Cremen, Gele oder Salben zur topischen Behandlung von Psoriasis, die ein säurefestes, wasserlösliches anionisches oberflächenaktives Mittel zur Stabilisierung des Anthralins, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,05 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5,0 Gew.-% und insbesondere 0,3 bis 1.0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und zwar ein oder mehrere nicht seifenartige, anionische oberflächenaktive Mittel aus der Gruppe Alkylsulfate, Alkylsulfonate, Alkylbenzolsulfonate, Sulfönylfettsäuren, Alkylphosphate, Dioctylsulfosuccinate, Isethionate, Alkylethersulfate und Methylsarcosine, vorzugsweise Natriumlaurylsulfat, sowie ein öllösliches Antioxidans und gegebenenfalls ein wasserlösliches Antioxidans, neben gegebenenfalls weiteren Zusätzen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung als einteilige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion mit einem pH-Wert von höchstens 53 hergestellt wird, wobei der Ölphase das öllösliche Antioxidans in einer zur Erhöhung der Anthralinstabilität ausreichenden Menge zugesetzt wird. Hiezu 1 Blatt Zeichnung -11-