JPS608222A - アントラリン安定化組成物と方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアントラリン安定化用組成物と安定化法に関す
る。

ジトラノールとしても知られているアントラリンは小形
傷としてみえる又は身体の多くの部分をぢおう皮膚のＪ
’．：ｉ！化、赤色化、銀鱗状部分として特徴づけられ
る乾痒、皮膚科学的疾患の経皮的治療用調合薬の成分で
ある。

近年皮膚科医師は乾鮮治療に多くの新方法を使っている
が、使用した大多数の治療薬剤かはつきジした効果のな
いことを証明している。乾癖の治療には例えはタール、
タール誘導体、アントラリン、水銀化合物、コルチコス
テロイドおよび角質溶解剤の様な広範な局部薬が使われ
ている。

アントラリンはなおも乾癖治療の皮Ｊ＃科医師の選ぶ治
療薬となっている。一般にアントラリンは殆んどの病院
通院治療に”主流”として使われている。この目的にア
ントラリンは一般に組成物全型基準で０．０５乃至５重
量％の濃度で使われる。以後特に断らない限りパーセン
トは組成物全重基基準の重．Ｆｉｊ　％を意味する。正
当に使われればアントラリンは槙めて効力があり、その
使用は殆んど又は全く副作用を伴なわない。

一般にアントラリンは乾斤治療に極めて効力あると認め
られているが、それはなお主な８欠点：不安定な点、皮
膚と衣服を汚す点、および皮膚を刺戟する点をもつ。ア
ントラリンは光接触酸化、２量化反応および（又は）化
学的分力了をうけて１．８−ジヒドロキシ−アントラキ
ノ／およびｌｅ　Ｊ　ｌ’，　Ｂ／−テトラヒドロキシ
−１０，１０’−ジアントロンおよび他の副生成物が生
成される。

アントラリンは自動酸化分解く即ち遊随基酸化）し易い
とされている。その分解生成物は乾癖の化学療法とは不
活性と信じられている。皮膚の６刺戟”および”アント
ラリ／紅斑”はアントラリンの初期遊離基中間体によっ
て主としておこると信じられる。アントラリンによる皮
膚の”しみ”はその酸化生成物、即ち１，８−ジヒドロ
キシアントラキノン又は２常体に原因すると信じられる
。

アントラリン安定性の問題解決は従来種々報告されてい
るが、いづれも満足すべきものはない。従来の代表的解
決法は米国特許第４．２　０　８，９　６　９号と４，
２　８　７．２　１　４号に発表されている。米国特許
第４，２　０　８，９　６　９号は軟膏の連続水相中の
水溶性油不溶性酸酸化防止剤又は酸と水溶性油不溶性酸
化防止剤の混合物の使用を発表している。米国特許第４
，２　８　７，２　１　４号はアスコルビン酸、ＢＨＡ
（ブチル化ヒドロキシアニソール）およびＥＨＴ＜ブチ
ル化ヒドロキシトルエン）の様な酸化防止剤およびサリ
チル酸の様な他の薬品はアントラリンを十分に安定化し
ないが、ある種のアルファヒドロキシ酸は安定化すると
記載している。ポンスーウエールシュとハルセボツシュ
のＡｒｃｈ、　Ｄｅｒｍ。

Ｆｏｒｓｃｈ、　２４９．１４１−１５２（１９７４）
はアントラリンを含むラクタシドｐＨ２■軟・腎を発表
している。その文献の表１にＵＶ分光分析と薄層クロマ
トグラフにより分析した場合の調合薬の不安定性が示さ
れている。キャロンとシュルートのＪ、　Ｐんａｒｍ、
　Ｓｃｉ　、　７０　：　１１゜１２０５−１２０７（
１９８１）は０．４４チアントラリン、セチルアルコー
ル、ラウリル硫酸ナトリウム、パラフィンおよびワセリ
ンを含む組成物中にサリチル酸を発表しているが、実際
組成物が水を含むとはっきり発表されていないし又は乾
解の治療有効濃度で水とアントラリンを含む安定組成物
をつくるに使用できる＆ｈ９．物成分又は濃度範囲によ
ってえられるアントラリン安定化効果が全く認められな
い。

キャロンらのＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ　、７０　：
　１１．１２０５（１９８１）に記載の方法又はＰｈａ
ｒｍｔｘｃｏｐｅｉａｌ　Ｆｏｒｑｃｍ５−６月、１９
５６−１９５７　（１９８２）　：Ｔｈｅ　Ｕ、Ｓ。

Ｐｈａｒｍｃｏｐｅｉａｌ　Ｃａｎｖｅｎｔｉｏｎ　Ｉ
ｎｃ、に記載の方法を普通に安定性測定に使われるＵ、
　Ｓ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳ　Ｐ　）の代
りに使用して高圧液体クロマトグラフ法によりアントラ
リン安定性を測定した場合、アントラリン安定化従来法
は一般にこれまで思っていたより安定性がわるく完全な
ものでないことがわかったのである。ＵＳＰ法がアント
ラリン安定性測定に満足すべきものでないのに反し、Ｈ
ＰＬＣ法はアントラリン安定性測定の感度よく再現性を
もつ選ぶべき方法である。最近これまでにあげた文献は
ＵＳＰと英国薬局方（ＢＰ）法のいづれが実際アントラ
リン安定性指示法であるか重大な疑問をあげている。Ｕ
ＳＰとＢＰが全アントラリン含有調合薬の分析法を１１
　Ｐ　Ｌ　Ｃ法に近々変更すると予想される。

殆んどの市販用途においてはこの組成物はアントラリン
の活性の急速なそう失と酸化をうけるのでアントラリン
の０．５重＠−以上の濃度は通院患者用市販はあったと
しても稀である。身体表面積の２０チ以上が斑点乾癖に
かかつている場合高Ｗアントラリン調合物との接触で正
常皮膚の刺戟されるのを防ぎ製品の安定性を調節しなが
ら急速治療をするため患者の入院治療が必要だつｔも低
濃度調合液、即ち約０．５％又はそれ以下の主な欠点の
一つは高濃度アントラリン調合液で可能な急速治療が不
可能なことである。

従来技術で示された証拠は次のとおり：α、αノアラリ
ンは自動酸化分解（遊離基酸化）をうけ易くその分解生
成物は乾鮮の化学療法に不活性である。

ｂ、皮膚の刺戟又はアントラリン紅斑は殆んどアントラ
リンの生理学的活性な初期遊ｈ１１．基中間体によって
おこる。

Ｃ，アントラリンによる皮膚と衣服の汚染はその着色２
川体又は１，８−ジヒドロキシアントラキノンの様なそ
の酸化生成物によるものである。

従来のアントラリン酸化に対する安定化法には慣例的防
止法、例えばアスコルビン酸、ＢＨＡ、ＥＨＴ、ＥＤＴ
Ａ（エチレンジアミン４酢酸）、＜えん酸の使用、ｐＨ
の酸性ｐＨへの調節、操作温度の低下、過酸化物除去お
よび光線遮蔽等がある。しかしアントラリン安定化の上
記方法はいづれも不適当であった。

上記のとおりアントラリン分解生成物又は初期遊離基中
間体がこれまでアントラリン療法に避けられない付随事
項であると思われた刺戟と汚染問題をおこすことは明白
である。アントラリン安定性が改良されるならばアント
ラリン分解生成物によって間接的におこされた刺戟と汚
染問題は同時に解決されるであろう。

たといアントラリン製品の新調合物がよりよい耐性、よ
り便利、またより少ない変色について開発されていても
、活性損失で示したとおりの調合物中のアントラリンネ
安定性および淡黄色から褐色黒色への変色はやはり問題
未解決のままである。アントラリン自体の長期安定性お
よび外観と色のよいｒｖｒｓ合物の物理的安定性を保つ
アントラリン調合物はまだできていない。市販のアント
ラリン製品が類ノリ」間に変色し最終利用者に誠に好ま
しくない外観を示すことはよく知られている。

今や水、アントラリンおよび油溶性酸化防止剤および任
意に水相中の水溶性酸化剤より成り５．３又はそれ以下
のｐＨをもつ組成物にアントラリンを安定化できる量の
酸に安定な水溶性陰イオン性表面活性剤を加えることに
より乾解治療局部使用に適した組成物中のアントラリン
の望む安定化ができることが発見されたのである。水相
中の水溶性酸化防止剤の存在は米国特許第４，２０８，
９６９号のいう処と反対に本発明の調合物中のアントラ
リンの長期安に性に沖要でないことがわかっている。そ
れは型費ではないが、水溶性酸化防止剤の存在は望まし
いであろう。

本発明に使用するアントラリン濃度は約５．０重＠チま
ででよい。局部使用に適した組成物中アントラリンの約
０．１乃至約８．０重量％、好ましくは約０．５乃至２
．０重量％の使用量が好ましい。

もちろんより高濃度のアントラリンも本発明の方法によ
り安定化されるが、この様な組成物使用は正常皮治り刺
戟防止に注意を要する。

陰イオン性表面活性剤はアントラリン安定化匠十分な量
で使われる。陰イオン表面活性剤は０．０５乃至１０重
逍チ、好ましくは０．１乃至５．０重量％、最も好まし
くは０．８乃至１．０重量−の量で使用するとよい。

従来技術からアンドラリ／が酸性ｐＢにおいてより安定
でありまたアントラリン含有組成物のｐＢが皮膚科学上
好ましい酸の使用によって調節できることが知られてい
るが、くえん酸又はサリチル酸の様な岐使用が好ましい
。本発明による酸に安定な水溶性陰イオン性表面活性剤
を含むアン］、ラワン含有組成物のｐＨは５．３および
それ以下である。

より低ｐｌｉを使用する方がよい、制限要素は皮Ｉ色刺
戟性である。４．０以下のｐＨが使用に好ましく、更に
よいｐＢは３．４す、下である。

本発明は長期アントラリン安定性、化粧品的気品、より
よい患者耐性をもちまた包装貯蔵に対し実質的変色ない
アントラリン製品を提供する。それは乾ｊモスの低強度
長期通院患者治療と高強度短期入院患者治療の両方に十
分使用できる。

液体媒質中に分散した油の粒子又は小滴は２方法の一つ
で荷電されるから本発明が成立すると仮定される。第１
法は溶液中にある特定イオンの反応性吸着である。水の
場合それはヒドロニウム又はヒドロキシルイオンである
。水媒質中に分散した油の粒子又は小滴の大部分はヒド
ロキシルイオンの選択的吸着によって負′「［を荷をえ
る。第２法は粒子表面又は油−水相界面に位置する表面
活性剤の官能基、例えばホスフェイト、カルボキシレイ
ト、サルフエイトおよびスルホネイト基のイオン化から
生ずる油粒子又は小滴上の電荷である。

表面又は界面において吸着される分子とイオンを表面活
性剤という。別の表現はアムフィフィル（αｍｐｈｉｐ
ｈｉ　ｌ　ｅ）であって、分子又はイオンが極性と非極
性溶媒の両方に対しある親和力をもつことを示唆する。

液体−ガス又は液体−液体でもよいがその界面に吸着さ
れるのは底面活性分子又はイオンのアムフイフィルな性
質である。

アントラリンの化学構造は次のとおり示される。

アントラリンはアムフイフイル型分子である。換言すれ
ばアントラリンは極性および非極性基の両方に対しある
親和刃金もつ。アントラリン分子のアムフイフイル性質
はまた分子が容易にアタックされる表面又は界面におい
てそれは濃化される。この条件のもとて酸素、元、水素
イオン又は金属イオンの禄な酸化開始剤は容易にアント
ラリンをアタックしおよび（又は）遊離基自動酸化によ
ってその分解を促進する。アントラリン分子の表面又は
界面高濃度はまた分子内相互作用により２量体生成を促
進する。

本発明は表面に陰イオン性のみの表面活性剤又は非イオ
ン性表面活性剤と陰イオン性表面活性剤の混合物のいづ
れかによって生じた大部分が陰イオン性電荷をもつ油の
粒子、小滴又はミセルを生ずると仮定される。負に荷電
された表面は陰イオン性成ｍ１活性剤の１能基、例えば
スルホネート、ザルフエイト、ホスフェイト、カルボキ
シレイトがある。

酸に安定な表面活性剤の陰イオン性基は油−水界面に２
ける表面上に吸着され油粒子、小滴又はミセルに負に荷
電された表面を与える。水相中の陽イオンは負に荷電さ
れた衣ｔｆｉ＋に引きつけられ、その光面はまた一旦初
めの吸着が完了すると溶液中のヒドロキシルの様な陰イ
オンはすべて反撥する。この電気的力の他に熱運動は溶
液中の全イオンを平均に分布させる傾向をもつ。結果と
して平衝状態が成立して全体として系は電気的に中性で
ある。

油と水の間のアントラリンの配分比は油相のために約５
０００乃至１０．０００対１程度である。したがって水
中油乳濁液主体の調合物、例えばクリーム、ゲル等又は
乳化軟膏の場合に２けるアントラリン分子は油相にとけ
また実際上油相に保時されている。一旦表面における初
期成鳥が完了すると光面領域は陰イオンおよび（又は）
非イオン表面活性剤分子によって占められる。アントラ
リン分子は六回において濃縮されず、水酸イオン又は負
に荷電された表面によって他の分解開始剤の接近はしり
ぞけられ十分保護される。

この状態は第１図によって図示そきる。第１図において
アントラリン分子は油相中にあり線αα′は粒子、・油
滴又はミセルの表面である。表面に負電荷を与える吸着
されたイオンは電位決定・１オンといい、陰イオン性表
面活性剤から来る。この表面層にすぐ接近して少しの正
イオンと共に連続水相の分子がしつかり結合した領域が
あり主としてヒドロニウムイオンが表面にしつかり結合
している。この領域の限界は線ｂｂ’で与えられる。線
ｂｂ’における電位はなお負であるが、結合負層におけ
ろよりも陽イオンがより少々い。線ｂｂ’とｃｃ’で囲
まＪしたＨｉｄ囲には負イオンが過剰にある。腺ＣＣ′
の外はイオン分布が均一で゛１ｎ気的中性が認められる
。肪ｄｄ’は外の限界を示している。

本発明によってアントラリン組成物の女定剤として使わ
れる陰イオン性表面活性剤はアントラリンの女だ注を著
しく増加する。陰イオン性表面活性剤はミセルを形成す
る負に荷電されたＸＩＪＩＩ　ｋ生じ又は縁面を分離す
ることによってアントラリン分子を攻げき力・ら守る。

陰イオン性表面活性剤をアントラリン安定化量で使用す
れば上記のと３つ本発明のオＵ点かえられるが、過去に
アントラリン貧有組成物に　・使われている酸化防止剤
の使用によって安定化は更に同上できる。

本発明に使われる酸に安定な水溶性陰イオン性表面活性
剤は容易に入手できる化合物、たとえばアルキルホスフ
ェイト、アルキルスルホネイト、アルキルベンゼンスル
ボネイト、アルファスルホニル脂肪酸、アルキルホスフ
ェイト、ジオクチルスルフオサクシネート、インチオネ
ート、アルキルエーテルサルフエイト、メチルザルコシ
ン等Ｏ様１ｒ　非行けん表面活性剤から選ばれたもので
ある。ナ）　ＩＪウムラウリルサルフエイト、ナトリウ
ムオクトキシノール・３−スルホネート、ナトリウムド
デシルベンゼンスルホネート、ナトリウムラウリルスル
ホネート、ＤＥＡオレトー３−ホスフェート、ナトリウ
ムジオタチルスルフォサタシネート、ナトリウムコシル
インチオネート、ナトリウムラウレトサルフエートおよ
びナトリウムラウリルサルコシネート等が好んで使われ
る。これらの表面活性剤混合物も使用できる。

従来いう処に反して不発明のｆｆｉ成物酸物浴性酸化防
止剤なしで長期安定性を与えるか、結果をよくするため
酸化防止剤も添加できる。

本発明の陰イオン性表■］活性剤を油浴性酸化防止剤と
混合して使用した場合者しくアントラリン安定性を向上
することが更に発見された。この酸化防止剤の代表的な
ものはアスコルビルパルミテート、ハづドロキノン、プ
ロピルガレエイト、ノルジヒドログアイヤレチック＆、
ＢＨＴ。

ＢＩＪＡ１アルファテコフェロール、フェニルアルファ
ナフチルアミン３よびレシチンである。壕だ水浴性酸化
防止剤は水相中に追加使用できることもわかっている。

この酸化防止剤の代表的なものはナトリウムザルファイ
ト、ナトリウムメタバイサルファイド、ナトリウムバイ
サルファづト、ナトリウムバイサルフエイト、ナトリウ
ムホルムアルデヒド、スルフオキシレート、アセトンナ
トリウムメタバイサルファイド、アスコルビン酸、イン
アスコルビン酸、チオグリセロール、チオイルビトール
、チオウレア、チオグリコール酸、およびシスティン塩
酸塩である。

本発明の陰イオン性表向活性剤はまた非イオン性赤面活
性剤、例えばポリアルコキシエーテル、ポリアルコキシ
エステル、ポリアルコキシアミド、多価アルコールの脂
肪酸エステルおよび脂肪族アルコールも使用できる。こ
れらは陰イオンによっておこる皮膚刺戟の可能性を最少
とする。　゛望む場合陰イオン表面活性剤はまたメチル
セルローズ、トラガカント、ナトリウムアルギネート、
カーポボール９３４（ＣＴＦＡ）、ベントナイト、カル
ボギシメチルセルロース２よびヴイーーコム（ＣＴＦＡ
）の様な迎合する儂化剤と混合使用できる。本明細書の
上記およびその他で使う＜Ｃ’ｌ’Ｆ’Ａ）とはＣＴＦ
Ａ化粧品成分辞典（３版、ＣＴＦＡ協会）からの命名で
あることを示している。

従来皮屑科学的組成物中のアントラリンの安定性がわる
いためアントラリン濃度０．５重量夕Ｃを超えるアント
ラリン含有組成物は販売さ扛ているとしても稀である。

不発明によってえられる改良アントラリン安定性の結果
として今やアントラリン濃度と乾癖の局部治療に極めて
有効である調合薬目体の物理的安定性の両方に関して非
常に安定な調合薬が提供できる。このｉ周合条はアント
ラリン饋度０．１乃至５．０重量％又はそれ以上であり
乾鮮の通院治療に便利である。更Ｖにの様な調合物に行
なわれた促進された高温貯蔵安定性研究とデータのアレ
ニウスプロットは安定性ヲ１１　Ｐ　Ｌ　Ｃ法で試験し
た場合室温貯蔵条件で２年間以上の間アントラリンと出
合物との両方の安定性の具体化を可能にした。この研究
目的にはアントラリン濃度の９０％以下の維持は受入れ
できないと思われた。

本発明のアントラリン含有製品の安定性を証明するため
下記実施例１に示す基本ゲル組成物によりＩＭ量先（プ
ラス０．０５重量％過剰）アントラリン金含むゲル組成
物音製造した。このゲル組成物はすべて基本グル組成物
に従い使用表面活性剤がちがう以外は同じであった。本
発明の酸に安定な水溶性陰イオン性表面活性剤を使って
つくったゲル組成物の他にリチャードンン社の製品陰イ
オン性アミン表面活性剤リッチャメイト１６５５、およ
び敵に不安定な水溶性陰イオン底面活性剤トリエタノー
ルアミンステアレートを使ってこの釉の表面活性剤を含
むゲル中のアントラリン安定性がないことを示すための
ゲル組成物をつくった、。

試料は室温、３５℃および４５℃における貯蔵のもとて
検べた。

実施例Ｌ Ａ部砿油＜ＵＳＰ）　ｌ　６４．Ｖ プロピルガレート　０．５　ｇ ＢｉｌＴ　２．０ｇ サリチル酸　２．０　、＠ オＶツ）　−２（Ｃ１’ＦＡ）　６　Ｕ、Ｏｇイ７セ−
ｒｙ）−２０（ＣＴＦＡ）　２００．０１ｉアスコルビ
ルパルミテート１．ｏｇ アントラリン　１０．５．９ Ｂ部　ＰＥＧ−８（ＣＴＦＡｌ　５０．０．！／ンルビ
トール７０％溶液　２０．０　ｐＥＤｌ’Ａ　１．０ｇ ナトリウムバイサルファイド　ｉ、ｏ　ｇアスコルビン
酸　１０．１ 表面活性剤　５．０　！Ｊ ＋ｉ′＃製氷（ＵＳＰ）を加えて　１０００．０とする
。

組成物はＡ部成分を混合し９０℃の温度に加熱してつく
った。全固体が混合される迄撹拌した。Ｂ部成分を別谷
器中で混合し９０℃に加熱し撹拌して全面体をとかした
。Ｂ部をＡ部に加え混合した。温度９０℃で１０分撹拌
し包製温度に冷し、製品と反応しない様内張りしたアル
ミニウム管中不活性ガスのもとに包装した。

本発明の酸に賀定な水溶性陰イオン表面活性剤を使用で
きる上限を示す１こめ実施例１の築本ゲル組成物を表面
活性剤高濃度と共に使用した。更に高濃度も可能でおる
が皮Ｊｎ刺戟が限定要素である。下の表■に試験結果を
示している。

実施例２ 下記調合から満足なゲル組成物ケつくった。

Ａ部　アントラリン（１５％過剰を含むｌ　１．１５ｇ
インセテットー２０　（Ｃ’ｌ’ＦＡ）　２０．０（１
広ン由　（ＵＳＰ）　１６．０ オレソト−２（ＣＴＦＡ）　６．０ サリチル酸　０．２ アスコルビル、ＳＵルミテート０．１ Ｂｉｌｌ’　０．１ プロピルガレート　０．０１ Ｂ部　ＰＥＧ−８５，１ ンルビト一ル７０％溶液　２．０ アスコルビン酸　１．０ ナトリウムラウリルザル７エート０．３くえん峻　０．
１ ナトリウムバイサルフアイド　０．０５ＥＤＴＡ　Ｏ，
０１ 精製水（ＵＳＰ）ｆ：加え　１００．００とする。

Ａ部成分を混合し温度９０℃に加熱してゲルをつくった
。

固体が十分混合される迄連続撹拌した。別の容器にＢ部
成分を混合し９０℃に〃ｎ熱し固体を全部とかした。Ａ
部にＢ部を混入し９０℃に保ちながら１０分間連続撹拌
した。えたゲルを包装盆度に冷し非反応性内張りをした
アルミニウム管中不活性ガス雰囲気のもとに包装した。

実施例２の組成物を臨床評価した。すべての場合同じ組
成物を使用した、但しアンドラリ／濃度を変更しＴこ。

臨床実験は乾癖治療に使用した薬剤評価にゆたかな経験
をもつ臨床皮膚科医によって行なった。

この臨休突成は０．５−２重量％アントラリンを宮む本
発明のゲル組成物が治療６週間にわたり１日１回１０乃
至２０分の短時間治療をうけた患者に！侍によい結果を
与えることを示している。かく治療した患者は自体表面
の大部分にわたり諸所に局部的に乾釘ヲもっていた。６
週間後に検べた結果を表■に示しているが、本発明によ
り安定化された０、５−２重ｉｔ％アントラリン含イ（
ゲルの効力を明白に示している。

表　■ ２％　５週間　工０ １％第１週　２０　病巣　優秀　１０　Ｄｒ、Ｉシ。

２％　５週間　１０　のみ ０．５　第１週　２０　病巣、優秀　１０　ＪＪｒ、Ｅ
。

１％　５週間　１０　のみ“ ０．５部１週　２０　病巣　優秀　２０　Ｄｒ、ＶＩＥ
工％　５週間　１０　のみ１ ０．５　第１週　２０　病巣　優秀　１１　Ｄｒ、Ｂ。

１％　５週間　１０　のみ” 肴　最初全身に応用したが平常皮層上の刺戟度がひどい
ので病巣部分のみに改めた、以後問題なし。

養臀　上表の゛良好”は稍明瞭から相当明瞭までを示し
、”優秀″は相当明瞭から完全明瞭まで企示している。

実施例６の組成物の臨床評価を開始したことは注目に値
する。乾解の短期治療に２いて実施例２の組成物（水相
中水溶性酸化防止／４１１　ｋ會む）と実施例６の、ｌ
＋ＩＩＩｆ！ｉ、物（水相中に水溶性酸化防止剤を含ま
ず川ｄ］の１尿効力に関する限り予備結果は差異を示し
でいない。

本梶明の組成物によるアントラリン安定性問題の解決は
短期治療使用全可能とじ乾佛治療に極めて利益であるこ
とが強調さｆるべきである。

実施例ａ −Ｆ記調合により（１肯足なりリームび」台系を装造し
た。

４部　ワセリン　２００．０　、？ 鉱油＜ＵＳＰｌ　５０．０ ステアレット−２（Ｃ１’ＦＡ）　１２．５ステアレッ
ト−１００（ＣＴＦＡ）　、２．５アントラリン（１５
％過剰を含む）　１１．５サリチル酸　３・５ グロピルガレー１−　０．０５ ＢＨＴ　Ｏ，５ アスコルビルパルミテート　０．５ Ｂ部　ナトリウムラウリルサルフェート　１．５０．＠
アスコルビン酸　′２．０ ＰＥＧ−８＜ＣＴＦＡ）　６０．０ 乾燥ナトリウムホスフエイト　０，７５ＥＤＴＡ　Ｏ，
５ ソルビン酸　０．５ キサンタンコ゛ム（ＵＳＩ）ン　３．２５精製水（Ｕｓ
Ｐ）を加えて　５００．００とする。

Ａ部成分を混合し温度７０℃に加熱して固体を完全に混
合しクリームをつくった。別容器にＢ部成分を混合し７
０℃に加熱して固体をとかしｆこ。４部中にＢ部を浪人
し７０℃に保ちながら両部を完全混合した。えたクリー
ムを包装温度に冷し包装した。

実施例化 下記調合により満足な棒状組成物を製造した。

シンクロワックスｌ１ＧＬ−Ｃ４５−０！ｉ’（クロー
ズ） シンタロワックスＥＲＬ　−Ｃ１５，０（クローズ） ワセリン　３１０．０ 砿油（ＵＳＰ　ｌ　ｌ　２０．０ サリチル酸　０・５ グロビルガレート　０．０５ ＢＨＴ　Ｏ，２５ アスコルビルパルミテート０．５ ナトリウムラウリルサルフェート２．５アスコルビン「
疫　０．２５ アントラリン　５．７５ 精製水＜ＵＳＰＩ　４．０ 水にナトリウムラウリルサルフェートとアスコルビン酸
をとかした。残りの成分を８０℃で混合した後前の溶液
を加え７５℃とした。次いで組成物を型に注入し冷却固
化して包装した。

実施例＆ 下記調合により満足な軟膏組成物を製造した。

セトステアリルアルコール　２８０．０　ｐ白色軟パラ
フィン　５００．０ 液体パラフィン　２００．０ ナトリウムラウリルサルフエート　５．０サリチル酸　
２．０ アスコルビルノくルミｙ−トｉ、。

ＥＨＡ　、０．５ ＥＤＴＡ　Ｏ，０５ アスコルビン９　０．０５ アントラリン　１１．５ イ青製水＜ＵＳＰＩ　４．００ アントラリン以外の全成分を７５℃で水ど共に泡発生の
止む迄激しく混合した。次いでアントラリンを加え更に
３０分撹拌した。組成物ｔ−５５℃に冷し包装した。

実施例１に記載の方法により実施例６と７に記載のゲル
組成物を更に製造した。いづれも長期貯蔵に極めて安定
である。

実施例仕 Ａ部　アントラリン　１１．５５１ インセテット−２０（ＣＴＦＡ）　２００．０オレット
−２ｔ　ＣＴＦＡ　）　６０．０鉱油＜ＵＳＰ）　１６
５．０ グロピルガレート　０．１ ＢＨＴ　１．０ サリチル酸　２０ アスコルビルパルミーｒ　−トｉ、。

３部　ＰＥＧ−８（ＣＴＦＡ）　５０．０．９ソルビト
一ル７０％溶液　２０．０ ＥＤＴＡ　Ｏ，２ くえん酸　５．５ ナトリウムラウリルサルフエート　５．０精製水＜ＩＨ
；Ｐ）を■え　１０００．０とする。

実施例７ Ａ部　アントラリン　１０．５．９ インセテット−２０（ＣＴＦＡ）　２００．０オレツト
ー２　ｋｃＴＦＡ）　６０．０砿油ｔ（ＪＳＰ）　１６
０．０ プロピルガレート０．５ ＥＩＩＴ　２・０ サリチル酸　２・０ アスコルビル／ｓ、Ｏルミテート　１．ＯＢ部　ＰＥＧ
−８（ＣＴＦＡ）　５０．０９ソルビト一ル７０％溶Ｈ
２０−０ アスコルビン酸　１０．０ ナトリウムバイサルフアイド　１．０ ＥＤ１’Ａ　１．０ ナトリウムラウリルサルフエイト　５．０精製水（ＵＳ
、Ｐ）を加え　’ＬＯＯ０，０とする。

本発明のアントラリン組成物はクリーム、ゲル、軟膏又
は棒形に調合し使用できるが、使い易い点からクリーム
又はゲル状が好ましい。

本発明を上記明細書によって記述したが、本発明の範囲
を定義する特許請求の範囲を参考とされるべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図はアントラリンへの表面活性剤の吸着状態を示す
模式図である。 出　願　人　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー−代
　理　人　弁理士　川　瀬　良　治　□弁理士　斉藤武
彦　。 手続補正書（方式） 昭和５９年７月５日 特許庁長官　志　賀　字　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１１６７６６号 ２発明の名称 アントラリン安定化組成物と方法 ３、補正ｒする者 事件との関係　特許量Ｉ１１人 名称　プリストルーマイヤーズ　カンパニー氏名　弁理
士　（６３２３）　用瀬良治′。 ５、補正の対象　゛・、２ （１）願書の特許出願人の欄および代理権會証する■面
（２）　願書に添付の図面 ６、補正の内容 手続補正書 昭和５９年７月５日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１１６７６６号 ２、発明の名称 アントラリン安定化組成物と方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　プリストルーマイヤーズ　カンパニー氏名　弁理
士　（６３２３）　用瀬良治で。 （゛ ５、補正の対象　− 明細）の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書１８頁８行の化学式を次のとおり補正する
。 −１″：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水、油溶性酸化防止剤および乾ｅ治療効果を与える
   に十分な量のアントラリンを含む乾癖の局部治療に適す
   る製薬上許容される組成物において、アントラリンを安
   定化するに十分な量の酸に安定な水溶性陰イオン性表面
   活性剤を含むことを特徴とする袂良組成物。 ２、上記表面活性剤が７２Ｈ約５．８およびそれ以下で
   安定である特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３、上記表面活性剤がｐＨ約４およびそれ以下で安定で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４、上記表面活性剤がｐｌＩ約８−４において安定であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５、上記表面活性剤がｐＨ約８，２において安定である
   特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ６、全組成物重量を基準として上記アントラリンが約０
   ．５乃至５．０重量％の景で含まれかつ上記表面活性剤
   が約０．０５乃至約１０重量％の量で含まれる特許請求
   の範囲第２項から５項までのいづれかに記載の組成物。 ７、全組成物重量を基準として上記アントラリンが約０
   ．１乃至約８．０重量涜の量で含まれかつ上記表面活性
   剤が約０．１乃至約５．０重量％の量で含まれる特許請
   求の範囲第２項から５項までのいづれかに記載の組成物
   。 ８、全組成物重量を基準として上記アントラリンが約０
   ．５乃至約２．０重量−の量で含まれかつ上記表面活性
   剤が約０．３乃至約１．０重址チの量で含まれる特許請
   求の範囲第２項から５項までのいづれかに記載の組成物
   。 ９、上記アントラリンが全組成物重量を基準として約０
   ．１乃至約３．０重量％の量で含まれかつ上記表面活性
   剤がアルキルサルフェート、アルキルスルホネート、ア
   ルキルベンゼンスルホネート、スルホニル脂肪酸、アル
   キルホスフェート、ジオクチルスルホサクシネート、イ
   セチオネート、アルキルエーテルサルフェート、メチル
   サルコシンおよび同様の非行けん陰イオン性表面活性剤
   より成る群から選ばれたものである特許請求の範囲 れかに記載の糸誠物。 １０、上記アントラリンが全組成物重量を基準として約
   ０．５乃至約２．０重−ｆｉ％の量で含まれかつ上記表
   面活性剤がアルキルサルフェート、アルキルスルホネー
   ト、アルキルベンゼンスルホネート、スルホニル脂肪酸
   、アルキルホス７エート、ジオクチルスルホサクシネー
   ト、イセチオネート、アルキルエーテルサルフェート、
   メチルサルコシンおよび同様の非行けん陰イオン性表面
   活性剤より成る群から選ばれたものである特許請求の範
   囲第２項から５項までのいづれかに記載の組成物。 １１、全組成物重量を基準として上記アントラリンが約
   ０．１乃至５．０重量％の量で含まれかつ上記表面活性
   剤がアルキルサルフェート、アルキルスルホネート、ア
   ルキルベンゼンスルホネート、スルホニル脂肪ｅ、アル
   キルホスフェート、ジオクチルスルホサクシネート、イ
   セチオネート、アルキルエーツ゛ルーリ”ルフエート、
   メチルサルコシンオ．Ｊ：　ヒｌｌｒＪ様の非行けん陰
   イオン性表面活性剤より成る群から選はれたものであり
   約０．０５乃至１０重量％の邦゛で含まれる特許請求の
   範囲第２項から５項までのいづれかに記載の組成物。 ν．全組成物重量を基準として上記アントラリンが約０
   ．１乃至３．０重量％の量で含まれかつ上記表面活性剤
   がアルギルサル７エート、スルホネート、アルキルベン
   ゼンスルホネート、スル７オニル脂肪酸、アルキルホス
   ７エート、ジオクチルスルホサクシネート、イセチオネ
   ート、アルキルエーテルサルフェート、メチルサルコシ
   ンおよび同様の非行けん陰イオン性表面活性剤より成る
   群から週ばれたものであり約０．１乃至５　、Ｑｊｆｆ
   　艮％の量で含まれる特許請求の範囲第２項から５項ま
   でのいづれかに記載の組成物。 迅．全組成物重量を基準として上記アントラリンが約０
   ．５乃至２．０重＠′俤の“ｆｉｔで合まれかつ上記表
   面活性剤がアルキルサルフェート、スルホネート、アル
   キルベンゼンスルホネート、スルホニル脂肪酸、アルキ
   ルホスフェート、ジオクチルスルホサクシネート、イセ
   チオネート、アルキルエーテルサルフェート、メチルサ
   ルコシンおよび同様の非行けん陰イオン性表面活性剤よ
   り成る群から選はれたものであり約０．３乃至１．０７
   １Ｕｉｉ−係の母で含まれる特許請求の範囲第２項から
   ５項までのいづれかに記載の組成物。 １４、上記表面活性剤がナトリウムラウリルザルフェー
   トである特許請求の範囲第１１項に記載の組成物。 ｂ．上記組成物が水中油乳濁液であり、乳濁液は水相中
   に酸化剤を含まない特許請求の範囲第１項に記載のコ徂
   成物。 １６、上記組成物が固体形態である特許請求の範囲第１
   項から１５項までのいづれかに記載の組成物。 払上記組成物がクリームである特許請求の範囲第１項か
   ら１５項までのいづれかに記載の組成物。 区上記組成物がゲルである特許請求の範囲第１項から１
   ５項までのいづれかに記載の組成物。 扮．上記組成物が軟膏である特許請求の範囲第１項から
   １５項までのいづれかに記載の組成物。 旬．組成物が水中油又は油中水乳濱，液でありかつ油相
   がアントラリン安定性を向上するに十分な量の油溶性酸
   化防止剤を含む特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４、上記組成物が水中油乳濁液である特許請求の範ｔｌ
   Ｍ第２０項に記載の組成物。 匁０組成物がアントラリン安定性を向上するに十分な量
   の水溶性酸化防止剤を水相中に含む特許請求の範囲第２
   ０項に記載σ片１」酸物。 沼、上記陰イオン性表面活性剤が適当する陰イオン性表
   面活性剤２又は８種以上の混合物である特許請求の範囲
   第１項に記載の組成物。 ２１、アントラリン含有組成物に上記アントラリンを安
   定化するに十分な量の酸に安定な水溶性陰イオン性表面
   活性剤を加えることを％徴とするアントラリン含有組成
   物の安定性向上法。 δ、更に上記組成物のｐＨを５．３３又はそれ以下に調
   節する特許請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２、乳濁液が油相をもつ場合上記組成物に史に油溶性酸
   化防止剤を加える特許請求の範囲 ２７、上記組成物に水溶性酸化防止剤を加える特許請求
   の範囲第２６項に記載の方法。