DE2851369A1

DE2851369A1 - Lokalanaesthetische emulsionscreme, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2851369A1
Application number: DE19782851369
Authority: DE
Inventors: Berndt Fredrik Julius Broberg
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1977-12-01
Filing date: 1978-11-28
Publication date: 1979-06-07
Also published as: GB2008946B; SE7812020L; SE432192B; GB2008946A; AU524406B2; AU4202878A; DE2851369C2

Description

-A-

Lokalanästhetische Emulsionscreme. Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft eine Emulsionscreme, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung für die Lokalanästhesie.

Ein Ziel der Erfindung ist es, eine Möglichkeit zu bekommen, eine Emulsionscreme herzustellen, die eine relativ niedrige Konzentration an lokalanasthetischem Mittel enthält, aber eine verbesserte lokalanästhetische Wirkung besitzt.

Es sind bereits Salben bekannt, die lokalanästhetische Mittel enthalten, wie Xylocain -=* -Salbe der Firma Astra Läkemedel AB, Schweden, die außer 5 % Lidocainbase 25 % Propylenglykol, 2 % Wasser und 68 % Carbowax/^ umfaßt. Diese Salbe gibt nur eine geringe Lokalanästhesie durch die Schleimhaut und praktisch keine Anästhesie durch die intakte Haut bei örtlicher Aufbringung.

Es besteht ein wachsender Bedarf an einer Salbe oder Creme, die Anästhesie durch die intakte Haut ergibt, wobei ein weiterer Wunsch darin besteht, die Konzentration an lokalanästhetischem Mittel niedrig zu halten, um jegliche Neigung zu Nebenwirkungen zu vermeiden.

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Diese Aufgabe wurde nun überraschenderweise nach der Erfindung gelöst, und diese betrifft eine Emulsionscreme, die wenigstens 0,5 Gew.-% wenigstens eines lokalanästhetischen Mittels enthält und dadurch gekennzeichnet ist, daß das lokalanästhetische Mittel in Basenform als solches oder gelöst in einem öl die ölphase einer Öl-in-Wasser-Emulsion bildet, wobei die Konzentration des lokalanästhetischen Mittels in den öltröpfchen derart ist, daß das öl mit dem lokalanästhetischen Mittel im wesentlichen gesättigt ist und daß der wesentliche Teil der öltröpfchen einen Durchmesser hat, der 10 .um, vorzugsweise 3 ,um, nicht überschreitet.

Ein weiterer Vorteil einer solchen Emulsionscreme ist jener, daß sie in bestimmten Fällen durch Autoklavenbehandlung sterilisiert werden kann.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das lokalanästhetische Mittel aus der Gruppe von Verbindungen ausgewählt, die aus Prilocain, Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidoeain, Ketocain, 2-(2-n-Butoxyphenoxy)-1-diisopropylaminoäthan, Tetracain, Butanilicain, Trimecain, Dibucain, Quinisocain, Butacain, Oxybuprocain und Tolycain besteht.

Gemische lokalanästhetischer Mittel können ebenfalls verwendet werden, wobei eine der Verbindungen Prilocain, Tetracain, Butanilicain und Trimecain mit einer der Verbindungen

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Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain, Dibucain, Tetracain, Butanilicain und Trimecain vermischt wird. Auch andere Gemische können benützt werden. Die erzeugte Emulsionscreme besteht aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion, wobei diese außer dem lokalanästhetischen Mittel in der Basenform auch Wasser, falls erforderlich, ein Lösungsmittel für das lokalanästhetische Mittel und einen Emulgator und/oder ein Eindickungsmittel umfaßt.

Eine allgemein bevorzugte Rezeptur für die Emulsionscreme ist folgende:

Lokalanästhetisches Mittel 0,5 bis 60 Gew.-%

Lösungsmittel (Öl) 0 bis 80

Emulgator 0,1 bis 25 " "

Eindickungsmittel 0 bis 20

Wasser 10 bis 99,4 "

Vorzugsweise umfaßt die Rezeptur folgende Mengen:

Lokalanästhetisches Mittel 1 bis 20 Gew.-%

Lösungsmittel (öl) 0 bis 72

Emulgator 0,2 bis 20

Eindickungsmittel 0,5 bis 2 " "

Wasser 15 bis 9 5

In bestimmten Fällen besteht das lokalanästhetische Mittel aus einem öl und folglich aus 0 Gew.-% Lösungsmittel.

Das Lösungsmittel soll ein solches sein, das mit Wasser unmischbar ist. Geeignete Lösungsmittel sind Monoglyceride

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mit einer Fettsäurekomponente mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Glycerylmonolaurat und Triglyceride, wie beispielsweise ein gehärtetes Pflanzenglyceridgemisch, wie

/B)

Miglyol - 812-01, ein gehärtetes Kokosfett mit mittlerer Kettenlänge.

Der verwendete Emulgator ist vom nichtionischen Typ, wie PoIyoxyäthylenfettsäureester oder Sorbitanfettsäureester. Solche Emulgatoren sind Arlatone^ 289 und Tween^öO. Auch Lecithin kann verwendet werden. Das verwendete Eindickungsmittel kann auch emulgierende Eigenschaften haben. Carbopol^, Methocel ^=* , Pluronic ^ und Carboxymethylcellulose können verwendet werden. Carbopol ^ und Pluronic ^ haben auch emulgierende Eigenschaften.

Die Emulsion wird in der Weise hergestellt, daß man die lokalanästhetische Base in dem Öl (Miglyol^ 812) auflöst, und wird dann mit dem Emulgator (Arlaton^ 289) zusammengeschmolzen, warauf eine kleinere Menge Wasser zugesetzt wird, während das Gemisch noch heiß ist. Das resultierende Gemisch wird abgekühlt, worauf das Eindickungsmittel (Carbopol ^) , das mit dem Rest des Wassers vermischt wurde, als ein Gel zugesetzt wird. Dieses resultierende Gemisch wird in solchem Maße homogenisiert, daß der wesentliche Teil der öltröpfchen einen Durchmesser von weniger als 3 ,um hat.

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— Ρ —

Das lokalanästhetische Mittel wird in dem öl in der Weise aufgelöst, daß eine gesättigte Lösung oder eine im wesentlichen gesättigte Lösung von anästhetischem Mittel in dem Öl erhalten wird. Unter Verwendung von Lidocain erhält man die Sättigung, wenn 27,6 % Lidocainbase gelöst werden.

Gemäß der Erfindung sollten die Öltröpfchen einen Durchmesser von IO /Um, vorzugsweise von 3 ,um, nicht überschreiten. Die öltröpfchen sollten nicht soweit homogonisiert werden, daß eine Mikroemulsion erhalten wird, da diese dann an Aktivität verliert.

Die Dosis von lokalanästhetischem Mittel hängt von der Stärke des Mittels ab, doch als Faustregel ist zu sagen,

2 2

daß das Mittel 1 bis 300 mg/cm , üblicher 5 bis 30 mg/cm , enthält.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Prilocain 10 Gew.-%

Miglyol®312 18,5 "

Arlaton^289 6 " "
Carbopol® 934 1

Wasser 64,5 ""

Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Herstellungsverfahren bereitet. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich auf intakte Haut aufgebracht wurde.

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Beispxel	2	10	Gew.-%
Lidocain Sl		27,6	Il ti
Miglyol^	^V 812	9,0	Il Il
Arlaton ^	^ 289	1,0	Il Il
Carbopol	<$ 934	52,4	Il 11
Wasser

Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Herstellungsverfahren bereitet. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich auf intakte Haut aufgebracht v/urde.

Beispiel	3	5 Gew.	"O
Lidocain SZ		13,8 "	ti
Miglyol ¹^-	* 812	4,5 »	Il
ArIaton ^	^ 239	1,0 "	Il
Carbopol	^ 934	75,7 "	Il
Wasser

Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten.(siehe Tabelle III).

Beispiel 4

Lidocain 2,5 Gew.-°

Miglyol® 812 6,9 "

Arlaton ^ 289 2,25 "

Carbopol® 934 1,0 "

Wasser 87,35 "

O.

Il

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- Io -

Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Gute lokalanästhetische Wirkung v/urde erhalten (siehe Tabelle II) .

Beispiel	5	5,04	Gew.-%
Prilocain		4,96	Il Il
Lidocain		3,75	Il Il
Arlaton ^	' 289	1,0	Il Il
r ■ Carbopol	^ 934

Wasser 85,25

Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde,

Beispiel	6	289	30,24	Gew.-%
Prilocain		' 934	29,76	Il Il
Lidocain			22,5	Il Il
Arlaton ¹^ r	)	1,0	Il Il
Carbopol^	R ->

Wasser 16,5

Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.

Beispiel	7	2,52	Gew.-?
Prilocain		2,48	Il Il
Lidocain	k	1,88	Il Il
Arlaton ^-	'289	1,0	ti ti
Carbopol^	5>934	92,12	Il Il
Wasser

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Beispiel 8

Ketocain 0,5 Gew,-% Arlaton^;^ 289 0,2 Carbopol $ 9 34 1,0 Wasser 98,3 " "

Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.

Beispiel 9

Ketocain 5 Gew.-% Arlaton® 289 2

Wasser 92 " "

Beispiel 10

Ketocain 2,5 Gew.-%

Arlaton ^ 289 1,0 " "

Carbopol® 934

Wasser 95,5

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Beispiel 11

Ketocain 1 Gew.-ί
(R)

Arlaton -> 289 0_r4

Cr

Carbopol -^ 934 1,0

Wasser 97,6

Eine Emulsionscreme wurde gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren erhalten. Lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.

Biologische Wirkung Material und Methoden

Meerschweinchen (männlich, Dunkin-Hartley-Stamm), 6 bis 8 Wochen alt, wurden in dieser Studie verwendet. Die Rückenhaut der Meerschweinchen wurde enthaart, und eine kreisförmige Fläche von etwa 4,5 cm wurde mit Hilfe von Buf-Puf '^ (Riker) abgeschürft. Die Testrezeptur wurde während 30 Sekunden in die abgeschürfte Haut eingerieben. Der Test auf die anästhetische Wirkung erfolgte durch 5-malige Stechen mit einer Nadel an verschiedenen Stellen in der behandelten Fläche in regelmäßigen Abständen während und nach der Aufbringungszeit, bis eine anästhetische Wirkung zu verzeichnen war.

Die Testrezeptur wurde nicht weggewaschen.

Emulsionscremes mit 0,25 bis 5,0 Lidocain und 5,0 % Lidocainsalbe wurden untersucht. Die verwendeten Präparate sind in der Tabelle I beschrieben. Die Studie wurde doppelt mit einer

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Blindprobe durchgeführt. Der Student""s-t-test wurde verwendet, um statische Signifikanz zu testen. Ein signifikanter Unterschied hatte einen P-Wert von - 0,05.

Ergebnisse

Die Emulsionscreme von 5 % Lidocainbase und die im Handel erhältliche 5 %-ige Lidocainsalbe v/urden in einer ersten Reihe von Experimenten verglichen. Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, war die Emulsionscreme eindeutig wirksamer als die Salbe. Maximale Effekte lagen bei etwa 80 %
Blockierung und 35 % Blockierung und v/urden 15 Minuten nach der Aufbringung erhalten. Die vollständige Aufhebung des anästhetischen Effektes erfolgte innerhalb von 2 Stunden bzw. 1 Stunde.

Ein Dosis-Ansprechverhältnis ist mit den Emulsionscremes in einer zweiten Reihe von Experimenten (Tabelle III) ersichtlich. Die erhaltene maximale Wirkung stieg von etwa 20 % Blockierung mit der 1,0 %-igen Lidocainemulsionscreme auf etwa 90 % Blockierung mit der Rezeptur mit einem Gehalt von 5 % Lidocain. Ein entsprechender Wert mit der Lidocainsalbe (Tabelle III) lag bei etwa 25 % Blockierung. Die Unterschiede im Effekt zwischen 2,5 und 5,0 %-iger Lidocain-Emulsionscreme gegenüber 5,0 %-iger Lidocainsalbe waren
statistisch signifikant. Die maximale Effektivität wurde 5 bis 15 Minuten nach der Aufbringung erhalten. Das vollständige Verschwinden der Blockierung erfolgte etwa 30 bis Minuten nach der Aufbringung. Die Vehikel allein hatten keine blockierende Wirkung g _{8 2 3} / Q 7 0 3

Schlußfolgerung

Emulsionscremes von Lidocainbase waren wirksam bei der Beseitigung eines Ansprechens auf ein Stechen mit einer Nadel, wenn sie in abgeschürfte Haut des Meerschweinchens eingerieben wurden. 2,5 und 5,0 %-ige Emulsionscremes von Lidocain waren wirksamer als 5,0 %-ige Lidocainsalbe.

Tabelle I Λ

Zusammensetzungen der Emulsionscremes von Lidocainbase

Rezeptur Nr. I II III IV V

Lidocainbase - 0,25 g 1,0 g 2,5 g 5,0 g

Arlaton^ 289 2,25 g 0,23 g 0,90 g 2,25 g 4,5 g

Miglyol® Öl 6,9 g 0,69 g 2,76 g 6,9 g 13,8 g

Carbopol "^ 934 1,0 g 1,0 g 1,0 g 1,0 g 1,0 g

Natriumhydroxid + + + + +

Wasser auf 100 g 100 g 100 g 100 g 100 g

Tabelle I B

Zusammensetzung von 5 %-iger Lidocainsalbe und Vehicel allein

Rezeptur Nr. VI VII

Lidocainbase - 5,0 g

Propylenglykol 25,0 g 25,Og

Wasser 2,Og 2,0 g

Cw

Carbowax^ auf 100 g 100 g

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Tabelle II

Wirkungen von 5 %-iger Lidocainemulsionscreme (V) und 5 %-iger handelsüblicher Lidocainsalbe (VII). Jeder Wert ist der Mittelwert - Standartabweichung der anästhetischen Wirkung auf ein 6-faches Stechen mit einer Nadel an verschiedenen Stellen in dem behandelten Bereich bei Gruppen von 12 Meerschweinchen, ρ - 0,01 = (xx),

ρ - 0,001 = (xxx).

Rezeptur lokalanästhetische Wirkung in Prozenten nach

	5	10	15	30	45	60	32	75	90	105	120
					Minuten	1
V	62	73	82	69	52		25	12	8	0
VII	18	27	27	8	3	XXX	0	0	0	0
t-Test
V/VII	XX	XXX	XXX	XXX	XXX
Tabelle	ill:·:

Wirkungen verschiedener Konzentrationen von Lidocainemulsionscremes und 5 %-iger handelsüblicher Lidocainsalbe. Jeder angegebene Wert ist der Mittelwert - Standardabweichung der anästhetischen Wirkung bei 6-maligem Stechen mit einer Nadel an unterschiedlichen Stellen in der behandelten Fläche in Gruppen von 8 Meerschweinchen.

Rezeptur Nr.

lokalanästhetische Wirkung in Prozenten nach 5 bis 75 Minuten

10 15

30 60

75

I	0	0	0	0	0	0
VI	O	0	.0	0	0	0
II	18	16	8	0	0	0
III	25	25	15	4	0	0
IV	65	75	67	47	25	12
V	82	82	90	69	30	10
VII	12	21	27	0	0	0

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Die vorliegende Emulsionscreme kann überall dort verwendet werden, wo eine lokalanästhetische Wirkung erwünscht ist, und immer dann, wenn es möglich ist, diese durch örtliche Aufbringung zu bekommen. Somit kann Anästhesie durch die Schleimhaut, durch die intakte und durch die verwundete Haut erhalten vrerden. Nach der Anästhesie können die folgenden Eingriffe vorgenommen werden.

Schleimhaut: Vornahme einer Durchbohrungsbiopsie, kleinere Einschnitte in die darunterliegende Schleimhaut, wie Kürettage oder Gingivektomie, oder Zahnsteinentfernung, Verhinderung von Nadelstichschmerzen bei einer Injektion, otholaryngologische Einschnitte in der Nase und der Kehle, wie Biopsie oder Trepanierung.

Paracentese des Trommelfells.

Probenentnahme durch Einschnitt in dem urogenitalen Bereich. Lokalanästhesie des Cervix bei der Entbindung.

Intakte Haut: Kleinere Hauteinschnitte, wie Biopsie oder Herausschneiden von Muttermalen, Verhinderung des Nadeleinstichschmerzes vor einer Injektion.

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Claims

Patentansprüche

1. Lokalanästhetische Emulsionscreme vom Typ einer Öl-inWasser-Emulsion, die neben wenigstens einem Emulgier- und/oder Eindickungsmittel wenigstens ein lokalanästhetisches Mittel in einer Menge von wenigstens 0,5 Gew.-% enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das lokalanästhetische Mittel in der Basenform als solches oder in einem Öl gelöst die ölphase der Öl-in-Wasser-Emulsion bildet, wobei die Konzentration des lokalanästhetxschen Mittels in den Öltröpfchen derart ist, daß das Öl mit dem lokalanästheti-

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ORIGINAL INSPECTED

sehen Mittel im wesentlichen gesättigt ist und daß der wesentliche Teil der öltröpfchen einen Durchmesser von nicht mehr als IO ,um, vorzugsweise von nicht mehr als 3 ,um, besitzt.

2. Emulsionscreme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als lokalanästhetisches Mittel Prilocain, Tetracain, Butanilicain, Trimecain, Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain, Dibucain, Ketocain, 2-(2-n-Butyloxyphenoxy)-1-diisopropylaminoäthan, Quinisocain, Butacain, Oxybucain und/oder Tolycain enthält.

3. Emulsionscreme nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das enthaltene lokalanästhetische Mittel ein Öl aus einem Gemisch wenigstens einer der Verbindungen Prilocain, Tetracain, Butanilicain und Trimecain und wenigstens einer der Verbindungen Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain, Dibucain, Tetracain, Butanilicain und Trimecain ist.

4. Emulsionscreme nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus wenigstens einem lokalanästhetischen Mittel in Basenform in einer Menge von 0,5 bis 60 Gew.-%, einem Lösungsmittel für das lokalanästhetische Mittel in einer Menge von 0 bis 80 Gew.-%, einem Emulgator in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%, einem Eindickungsmittel in einer Menge von 0 bis 20 Gew.-% und Wasser in einer Menge von 10 bis 99,4 Gew.-% besteht.

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5. Emulsionscreme nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie das lokalanästhetische Mittel in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, das Lösungsmittel in einer Menge von 0 bis 72 Gew.-%, den Emulgator in einer Menge von 0,2 bis 20 Gew.-%, das Eindickungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 25 Gew.-% und das Wasser in einer Menge von 15 bis 95 Gew.-% enthält.

6. Emulsionscreme nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als lokalanasthetisches Mittel wenigstens eine der Verbindungen Prilocain, Lidocain, Bupivacain, Mepivacain und Etidocain enthält.

7. Verfahren zur Herstellung einer Emulsionscreme nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das lokalanästhetische Mittel in Basenform als solches oder in einem öl gelöst, wobei die Ölphase mit dem lokalanasthetxschen Mittel im wesentlichen gesättigt ist, mit einem Emulgator vereinigt, darauf diese Ölphase mit der ein Verdickungsmittel enthaltenden Wasserphase zusammenbringt und das resultierende Gemisch zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion homogenisiert, worin der wesentliche Teil der Öltröpfchen einen Durchmesser von nicht mehr als 10 ,um, vorzugsweise von nicht mehr als 3 /Um, besitzt.

8. Verwendung einer Emulsionscreme nach Anspruch 1 bis 6 für die Lokalanästhesie bei Säugetieren unter örtlicher Aufbringung.

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