AT392903B - Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum Download PDF

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AT392903B AT259587A AT259587A AT392903B AT 392903 B AT392903 B AT 392903B AT 259587 A AT259587 A AT 259587A AT 259587 A AT259587 A AT 259587A AT 392903 B AT392903 B AT 392903B
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Description

AT 392 903 B
Es ist bekannt, daß sich Antibiotika aus der Klasse der Cephalosporine, wie z. B. Ccfotaxim, Cefodizim oder Cefpirom, hervorragend zur Therapie bakterieller Infektionen eignen, daß jedoch die antibaklerielle Aktivität gegenüber bestimmten grampositiven und gramnegativen aeroben, insbesondere anacroben Keimen nicht ausreichend sein kann.
Antibiotika aus der Gruppe der Peneme, wie z. B. die aus der EP-A1-0 170 028 bekannte 5R.6S-6-(lR-Hydroxyelhyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carbconsäure, haben eine antibakterielle Aktivität, die viele Krankheitserreger abtötet, gegen die Cephalosporine nur wenig wirksam sind.
Aus der ΕΡΆ-0 120 613 ist bekannt, daß zwischen bestimmten Penemen und Penicillinen oder Cephalosporinen synergistische Wirkungen auftreten können. Gegenüber den dort beschriebenen Penem-Cephalosporin-Kombinationen zeichnen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen durch eine wesentlich höhere antibakterielle Aktivität aus.
Weiterhin sind aus der US-A-4 560 550 Peneme bekannt, die, wie aus den Tabellen 1 und 10 der Patentschrift ersichtlich ist, eine sehr geringe antibaklerielle Aktivität haben. Diese ist in der Regel um 1 Oer-Potenzen geringer als die Eigenaktivität der Penemverbindungen, die in der vorliegenden Kombination zum Einsatz gelangen. Die Peneme gemäß der US-Palentschrift wirken nur synergistisch mit anderen ß-Laktamantibiotika, da sie ß-Laktamaseinhibitoren darstellen. Dieser Synergismus ist deshalb auf Keime beschränkt, deren Resistenz gegenüber ß-Laktamantibiotika auf der Bildung einer ß-Laktamase beruht. Es kann daher kein synergistischer Effekt gefunden werden, wenn die Resistenz der Keime auf einem anderen Mechanismus beruht.
Die Peneme aus den erfindungsgemäßen Zubereitungen haben jedoch überraschenderweise auch eine synergistische Aktivität mit ß-Laktamen, wenn die Keime keine ß-Laktamase bilden. Dies ist zu ersehen aus der tieferstehenden Tabelle 7, in der Streptokokken der Serogruppc D durch eine Mischung von HRE 664 und Cefotaxim deutlich besser gehemmt werden als es für die Einzelkomponenten der Fall ist. Die Tabelle A beschreibt dies noch einmal für HRE 664.
In Versuchen mit einem charaktarislischcn Vertreter der Streptokokken der Serogruppe D (Streptococcus faecalis D-l) konnte dieser überraschende Effekt auch für weitere Beispiele nachgewiesen werden (Tabelle B).
Auch bei einem Vertreter der klinisch wichtigen Gruppe der Methicillinresistenlen Staphylokokken (MRS A), dessen Resistenz gegen ß-Laktame nicht auf einer Laktamase beruht, kann dies beobachtet werden, wie Tabelle C zeigt.
Die mit den erfindungsgemäßen Aufbereitungen erzielte synergistische antibakterielle Wirkung gegen Keime, die keine ß-Laktamase bilden, ist daher als überraschend und erfinderisch anzuschcn.
Es wurde nun gefunden, daß Cephalosporine in Kombination mit bestimmten Penemen überraschenderweise einen deutlich synergistischen antibakteriellcn Effekt haben.
Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zubereitungen mit synergistischer antibaktcricllcr Wirksamkeit, enthaltend ein Cephalosporin und ein Pencmantibiotikum, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
(a) ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel I
(I). worin
Rj für Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl oder Carboxy-C^-C^-alkyl stehen kann und die Gruppe =N-ORj in syn-Posiüon sicht,
Rj die Bedeutung von Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Vinyl, Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl, von -CH2S-X, mitX =
-2-
AT 392 903 B mit Y = Wasserstoff, Cj-C^Alkylthio, Cj-C4-Alkoxy oder Cj-Cj-Cycloalkyl von -CH2-Qy von
oder
wobei die ankondensierten Ringe auch in 3,4-Stellung stehen und auch durch Sauerstoff unterbrochen sein können, von
-CH
oder
von Thienopyridinio-methyl, Furopyridinio-methyl oder von 5-Melhyl-tetrazol-2-yl-methyl, hat und R3 für Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Kation, einen physiologisch verträglichen Esterrest oder - falls in R2 die Struktur -CHj-N^ auftritt - für eine negative Ladung steht, oder einer demgegenüber abgeänderten Formel, bei der -CH2- anstelle von -C(=N-OR j)- steht, oder ein N-Acyl-phcnylglycin-ccphalosporin und
(b) ein Penem-Anlibioükum der allgemeinen Formel II
OH
-3-
AT 392 903 B -CH2-0-C0NH2, -S-(CH2)2-0-C0NH2 oder -S-(CH2)3-S02NH2 sieht und R4 für Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Kation oder einen physiologisch verträglichen Esterrest steht, gegebenenfalls in getrennter Anordnung vorliegen.
Erfindungsgemäß eingesetzte Aminolhiazol-Cephalosporine und deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester werden beispielsweise in den DE-A-27 02 501,27 13 272,27 15 385,28 10 922,29 21 316,29 22 036, in EP-A-0 064 740, in US-A-4 278 793,4 501 739, in GB-A-2 105 334 und GB-A-2 105 335 beschrieben. Es kommen erfindungsgemäß jedoch auch andere Cephalosporine, wie z. B. N-Acyl-phcnylglycin-cephalosporine in Betracht oder solche der Formel (I)· worin anstelle der Gruppe -C(=N-ORj)- die Gruppe -CH2- steht.
Penem-Antibiotika der Formel (II) werden beispielsweise beschrieben in EP-A-0 069 377, EP-A-0170 028, GB-A-85.20631, EP-A-121 502, GB-PS 2 097 786 und BE-PS 898 603.
Steht Rj in Formel (I) für Cj-C^-Alkyl, so kommen z. B. Methyl, Ethyl, Propyl in Betracht, vorzugsweise Methyl.
Steht Rj für Carboxy-Cj -C4-alkyl, so sind z. B. Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, vorzugsweise der Rest -CH2-COOH, insbesondere jedoch der Rest
- C-COOH von Interesse.
Von den vorstehend aufgeführten substituierten Pyridinium-methyl-Resten sind bevorzugt 2,3-Cyclopentcno-und 2,3-Cyclohexeno-pyridinium-methyl, sowie 4-Methylthio-, 4-Cyclopropyl- und 3-Methoxy-pyridinium-methyl, sowie ebenfalls 3,4-Cyclopenteno- und 3,4-Cyclohexeno-pyridinium-methyl.
Erflndungsgemäß von ganz besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in der Rj für Methyl und R2 für -CH2-OCOCH3 (Cefotaxim),
(Cefodizim), (Ceftriaxon), (Cefmenoxim) oder (Cefpirom) steht, oder R| für -CH2COOH und R2 für -CH=CH2 (Cefixim) steht, wobei innerhalb dieser Gruppe das das Cefodizim, Cefpirom, Ceftriaxon, insbesondere das Cefotaxim nochmals eine Vorzugsstellung einnchmcn.
Steht R2 für eine -CH2-Pyridinium-Verbindung, so liegt in der allgemeinen Formel (I) die Carboxylgruppe als inneres Salz (-COO^ vor.
Als besonders interessante Cephalosporinderivate seien ferner erwähnt unter den Aminothiazolcephalosporinen, die -CH2- anstelle von -C(=N-ORj)- enthalten, das Cefotiam und unter den N-
Acyl-phenylglycin-cephalosporinen das Cefoperazon. -4-
AT 392 903 B
Die Penem-Anübiotika sind solche der allgemeinen Formel II
OH
ao,
-CH2-0-C0NH2. -S-(CH2)2-0-C0NH2 oder -S-(CH2)3-S02NH2 und R4 für Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Kation oder einen physiologisch verträglichen Esterrest. Von den vorstehend aufgeführten, substituierten Phenoxy- und Phenyl-Substituenten sind bevorzugt die Reste
wobei der 4-Carbamoyl-phenoxyrest (HRE 664) noch besonders hervorzuheben ist
Erfindungsgemäß ganz besonders interessant ist demnach eine Kombination von Cefodizim oder Cefpirom, insbesondere jedoch von Cefotaxim und dem Penem HRE 664. R3 und R4 können stehen für Wasserstoff oder ein physiologisch verträgliches Kation, wie z. B. ein
Alkalikation, vorzugsweise Kalium oder Natrium, insbesondere Natrium, oder auch andere literaturbekannte, physiologisch verträgliche Salze mit Erdalkali- oder organischen Ammoniumionen (vgl. z.B. US-PS 4 278 793). R3 und R4 können weiterhin stehen für einen insbesondere für die enterale Applikation interessanten, physiologisch verträglichen Esterrest, wie z. B. für einen Acyloxymelhyl- oder Acyloxyethylrest mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 C-Atomen im Acylteil, vorzugsweise Acetoxymethyl, l'-(Acetoxy)elhyl oder Pivaloyloxymethyl, für 5-Methyl-1,3-dioxalen-2-on-4-yl-methyl, oder auch für andere, physiologisch verträgliche Ester, wie sie beispielsweise in EP-Al-0170028 beschrieben sind.
Die Herstellung der erfindungsgemäß in Betracht kommenden Komponenten der Wirkstoffkombination wird beispielsweise in den vorstehend genannten Patentrechten beschrieben.
Die erfindungsgemäße Kombination von Cephalosporinen und Pcncmen wirkt stark antibaktcriell und ist deshalb zur Behandlung bakterieller Infektionen besonders gut geeignet. Wesentlich ist die Tatsache, daß die Wirkung der beiden Komponenten sich nicht additiv verhält, sondern vielmehr ein unerwarteter, starker synergistischer Effekt auftriu.
Selbst bei Keimen, gegen die eine Einzelkomponente allein keine signifikante antibakterielle Wirkung hat, ist in Kombinationen ein synergistischer Effekt zu beobachten. -5-
AT 392 903 B
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen erfassen somit ein Keimspektrum bei niedrigen minimalen Hemmkonzentrationen, die von den Einzelkomponenten nicht erreicht werden.
Aus den genannten Gründen ist die erfindungsgemäße Zubereitung den Einzelkomponenten bei der Behandlung bakterieller Infektionen überlegen. Sie erlaubt es, geringere Dosierungen der Einzelkomponenten S zuzufüihren und dennoch einen besseren Therapieerfolg zu erzielen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) ein Cephalosporinderivat der Formel (I) oder dessen physiologisch verträglich»! Salze oder Ester und b) ein Penem-Antibiotikum der Formel (Π) oder dessen physiologisch verträglichen Salze oder Ester 10 zusammen mit (einem) physiologisch annehmbaren Träger(n) und gegebenenfalls weiteren Hilfs- oder Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ganz allgemein pharmazeutische Erzeugnisse, die nebeneinander, in unvermischter Form a) ein Cephalosporinderivat der Formel (I) oder dessen physiologisch verträgliche Salze oder Ester und 15 b) ein Penem-Antibiotikum der Formel (Π) oder dessen physiologisch verträgliche Salze oder Ester als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen enthalten.
Die Dosen des Cephalosporinderivats und des Penem-Antibiotikums werden in den erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise so gewählt, daß die Einzelkomponenten noch keine ausreichende oder volle Wirkung 20 zeigen würden. Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Kombinationen (Summe der Einzelkomponenten) liegt zwischen etwa 1 bis 16 g, vorzugsweise etwa 4 bis 8 g. Das Verhältnis der Einzelkomponenten in der Kombination kann zwischen etwa 1:9 und 9:1, vorzugsweise zwischen etwa 1:5 und 5:1 liegen. Die Dosis in einer Verabreichungseinheit kann beispielsweise zwischen 50 und 200 mg gewählt werden.
Da die Herstellung der Cephalsporinkomponente im allgemeinen weniger aufwendig und damit auch 25 preiswerter ist als die Herstellung des Penem-antibiotikums, wird man schon aus diesem Grunde eine erfindungsgemäße Kombination vorziehen, in der der Cephalosporinanteil höh» liegt als der des Penems.
Die erfindungsgemäßen Zubereitung»! bzw. Erzeugnisse können parenteral oder oral verabreicht werd»i. Bevorzugt ist die parenterale Applikation.
Die chemotherapeutisch verwendbaren, erfindungsgemäßen Kombinationen der Wirkstoffe können zur 30 Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanzen, zusammen mit Trägerstoffen enthalten und die sich zur enteralen und parenteralen Verabreichung eignen. So sind injizierbare Lösungen vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die sterilisiert sein können und Hilfsstoffe, wie Konservier-, Stabilisierungs-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder 35 Puffersubstanzen enthalten können. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere chemotherapeutisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden z. B. mittels konv»itioneller Verfahren hergestellt.
Die erfindungsgemäße Kombination wird zur parenteralen Applikation vorzugsweise unmittelbar vor der Anwendung in sterilem Wasser oder - falls erforderlich - einer Pufferlösung, wie beispielsweise einem Phosphat-40 oder Carbonatpuffer, wie er üblicherweise für diese Zwecke zum Einsatz kommt, gelöst und anschließend appliziert
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 45 Wirkung der Kombination des Natriumsalzes von 5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-3-(4-cafbamoylphenoxy)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carbonsäure (HRE 664, in der Tabelle als (1) bezeichnet) und des Natriumsalzes von Cefotaxim (2) gegen grampositive und gramnegative Teststämme. Zur Ermittlung des Synergismus wurden Mischungen von der Verbindung (1) mit der Verbindung (2) im Verhältnis 1:1,1:2 und 1:3 hergestellt Die MHK-Werte wurden im Vergleich zu den Einzelsubstanzen geprüft 50
TateUs.1 55 Keim (1) alleine Staph. SG 511 0,062 Staph. 285 0,062 Staph. 503 0,062 60 Kl. a»og. 1082E 0,5 Citrob. 82 Cull. 1 MHK in mg/1 (2) (1) : (2) alleine 1:1 1:2 1:3 2 0,125 0,125 0,125 2 0,125 0,125 0,125 2 0,125 0,125 0,125 1 0,5 0,5 0,5 2 0,5 0,5 0,25 -6-
AT 392 903 B
Beispiel 2
Wirkung der Kombination von (1) und (2) gegen klinische Isolate mit Resistenz gegen die Cephalosporinkomponente.
Tabelle 2 MHK in me/1
Keim (1) (2) (1) l (2) alleine alleine 1:1 1:2 1:3 Staph. 789 4 64 4 4 8 Staph. 22130 2 32 4 4 4 Strept D 756 8 64 4 4 4 Strept DEder 8 64 4 4 4 Strept faecium D 8 64 8 16 8 Citrob. 2901 8 64 4 4 4 Ent cl. M 423 4 64 2 2 4 Ent cl. M 447 16 64 16 8 8 Ent cl. P99 2 64 2 2 2 Beispiel 3 Wirkung der Kombination von (1) und (2) gegen anaerobe Keime Tabelle 3 MHK in me/1 (1) (2) (1) l (2) Keim alleine alleine 1:1 1:2 1:3 B. fragilis 312 0,125 128 0,125 0,25 0,25 B. fragilis 960 0,125 16 0,125 0,125 0,125 B. fragilis 17390 0,25 8 0,25 0,5 0,25 B. fragilis 18125 0,25 2 0,25 0,25 0,25 B. ovatus 103 0,125 64 0,125 0,125 0,125 B. vulgatus 1446 0,125 64 0,125 0,125 0,125 B. thetaiotaomicron 123 0,125 64 0,125 0,125 0,125 Sph. varius 5262 0,25 64 0,5 1 1 Cl. tetani 19406 0,25 8 0,5 0,5 0,5
Beispiel 4
Die Kombination des Kaliumsalzes der Penem-Verbindung 5R,6S-3-(2-Carbamoyloxy-ethylthio)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carbonsäure (3) mit der Verbindung (2) wurde bei 3 Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. laMsi FIC-Werte einer Kombination des
Stamm Penems (3) mit dem Cephalosporin (2) E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,751 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,281 -7- 1
Der FIC-Wert von 0,75 spricht für eine überadditive Wirkung.
AT 392 903 B
Beispiel 5
Die Kombination des Kaliumsalzes der Penem-Verbindung 5R,6S-6-(lR-hydroxy-ethyl)-3-(4-formamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-caibonsäure (4) mit der Verbindung (2) wurde bei 3 Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FlC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
IateUsi
Stamm FIC-Werte einer Kombination des Penems (4) mit dem Cephalosporin (2) E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,375 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,091
Beispiel 6
Die Kombination des Natriumsalzes der Penem-Verbindung 5R,6S-3-(3-Carbamoyl-phenyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (5) mit der Verbindung (2) wurde bei 3 Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von I zeigen eine additive Interaktion.
Tabelle 6 FIC-Werte einer Kombination des
Stamm Penems (5) mit dem Cephalosporin (2) E. coli 2136E 0375 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0375 Citrobacter freundii 8090 0,125
Beispiel 7
Cephalosporine, wie oben als Beispiel angegeben, haben gegen grampositive Keime wie Staphylokokken und gegen gramnegative anaerobe Keime meist eine geringere Aktivität als gegen gramnegative aerobe Krankheitserreger (siehe auch Seibert et al., Infection, Volume 11 (1983) 5,275-279).
Peneme haben hingegen in der Regel eine bessere antibakterielle Aktivität gegen grampositive Kokken und Anaerobier als gegen gramnegative Keime (siehe auch Bauemfeind, J. Antimicrob. Chemother. 15,111,1985).
Die Tabelle 7 zeigt für das Beispiel einer Kombination von einem Teil Penem und drei Teilen Cephalosporin eine Überlegenheit der antibakteriellen Aktivität der Kombination gegenüber den Einzelkomponenten. Das Kombinationspräparat gleicht die Schwäche im antibakteriellen Spektrum beider Präparate aus und hat somit ein breiteres antibakterielles Spektrum, das es für eine Therapie bakterieller Infektionen ohne vorherige Erregerisolierung besonders geeignet macht
Tabelle 7 MHK in mg/1 HRE664 Cefotaxim (1) : (2)
Stamm_ (1) (2)_1:3
Strept D 756 8 64 4 Strept D Eder 8 64 4 Strept D 21777 8 64 4 Strept D 26777 8 64 4 Citrob. 2901 8 64 4 -8- AT 392 903 B Fortsetzung Tabelle 7
Stamm HRE664 (1) MHK in mg/1 Cefotaxim (2) (1) : (2) 1:3 Citrob. 82 Cull. 1 2 0,25 Ent. cl. M 447 16 64 8 Ent cl. 2240 Cull. 2 0,062 0,015 E. coli 2139E 1 0,031 0,015 Kl. pneu. 1976E 1 0,062 0,031 B. vulgatus 1446 0,125 64 0,125 B. distasonis 1366 0,25 0,125 0,125 Beispiel 8 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4 azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (6) mit Cefotaxim wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind HC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,312 E. coli 2137E 0312 E. coli 2138E 0349 Citrobacter freundii 8090 0,094
Beispiel 9
Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-methyl-sulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (6) mit Cefotaxim (2) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktirität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte i 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,379 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0382 Citrobacter freundii 8090 0,5
Beispiel 10
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-methylsulfinylphenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (7) mit Cefotaxim (2) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0379 E. coli 2137E 0320 E. coli 2138E 0374 Citrobacter freundii 8090 0,047 -9-
AT 392 903 B
Beispiel 11
Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-sulfamoyl-propylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (8) mit Cefotaxim (2) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional 5 inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 10
Stamm HC-Index E. coli 2136E 0379 E. coli 2137E 0379 15 E. coli 2138E 0379 Citrobacter freundii 8090 0312
Peispigi 12
Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-20 azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (9) mit Cefotaxim (2) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 25
Stamm FIC-Index 30 E. coli 2136E 0383 E. coli 2137E 0383 E. coli 2138E 0,185 Citrobacter freundii 8090 0,0935 35
Beispiel 13
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-cyanophenoxy)-6-(lR-hydroxyetbyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (10) mit Cefotaxim (2) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional 40 inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 45
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 035 50 E. coli 2138E 035 Citrobacter freundii 8090 0,75
Beispiel 14
Die Kombination des Natriumsalzes von 5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4-thia-55 l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carbonsäure (1) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978),122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. -10- 60
AT 392 903 B HC-Index
Stamm E. coli 2136E 0,49 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,37 Citrobacter freundii 8090 0,186
Beispiel 15
Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (6) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß fiir die synergistische Aktivität wurde die "firactional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,155 E. coli 2137E 0,498 E. coli 2138E 0,374 Citrobacter freundii 8090 0,375
Beispiel 16
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-methylsulfinylphenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (7) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "firactional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. HC-Index
Stamm E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,249 Citrobacter freundii 8090 0,140
Beispiel 17
Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (9) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration” (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,125 E. coli 2137E 0,187 E. coli 2138E 0,375 Citrobacter freundii 8090 0,093
Beispiel 18
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-cyanophenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l· azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (10) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem -11-
AT 392 903 B
Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,75 E. coli 2137E 0,373 E. coli 2138E 0,498 Citrobacter freundii 8090 0,062
Beispiel 19 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-sulfamoyl-propylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (8) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fiactional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,498 E. coli 2137E 0,498 E. coli 2138E 0,624 Citrobacter freundii 8090 0,281
Beispiel 20 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(3-carbamoylphenyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (5) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,75 E. coli 2137E 0,496 E. coli 2138E 1 Citrobacter freundii 8090 0,187
Beispiel 21 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(2-carbamoyloxyethylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (3) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte £ 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm HC-Index E. coli 2136E 0,498 E. coli 2137E 0,498 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,249 -12-
AT 392 903 B
Beispiel 22 Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-formamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (4) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Intraaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,125
Beispiel 23 Die Kombination des Natriumsalzes von 5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (1) mit Cefpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration” (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,66 E. coli 2138E 0,315 Citrobacter freundii 0,5
Beispiel 24 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (6) mit Cefpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,374 E. coli 2137E 0,249 E. coli 2138E 0,187 Citrobacter freundii 8090 0,126 P.eispig.1.25 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-methylsulfinylphenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (7) mit Cefpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. -13-
AT 392 903 B
Stamm HC-Index E. coli 2136E 0,629 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,126
Beispiel 26 Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-methylsulfinylphenyl)-7*oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (9) mit Cefpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm HC-Index E. coli 2136E 0,125 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,186 Citrobacter freundii 8090 0,258
Beispiel·!? Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-cyanophenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (10) mit Cefpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte £ 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm HC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,062
Beispiel 28 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-sulfamoyl-propylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (8) mit Cefpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind HC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm HC-Index E. coli 2136E 0,75 E. coli 2137E 0,62 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,5
Beispiel 29 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(3-carbamoyl-phenyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azäbicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (5) mit Cefpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem -14- 5
AT 392 903 B
Stamm von Citrobacter fireundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FlC-Werte i 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 10 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,372
Citrobacter fireundii 8090 0,390
Beispiel,3Q 15 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(2-carbamoyloxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (3) mit Cefpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter fireundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive 20 Interaktion. Stamm FIC-Index 25 E. coli 2136E 0,366 E. coli 2137E 0,496 E. coli 2138E 0,372 Citrobacter freundii 8090 0,366 30 Beispiel 31 Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-formamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.]hept-2-en-2-carboxylat (4) mit Cefjpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter fireundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach 35 sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. Stamm FIC-Index 40 E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,312 45 Citrobacter fireundii 8090 0.125 Beispiel 3? Die Kombination des Natriumsalzes von 5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo4-thia- l-azabicycIo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (1) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional 50 inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 55 Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,379 E. coli 2138E 0,75 60 Citrobacter fireundii 8090 0,075 -15-
AT 392 903 B
Bgia>¥,.33,
Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (6) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,498 E. coli 2138E 0,374 Citrobacter freundii 8090 0,187
Beispiel 34
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-methylsulfinylphenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (7) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,75 Citrobacter freundii 8090 0,091 B.eisoieL35 Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-methylsulfmylphenyl)-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (9) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. Stamm HC-Index E. coli 2136E 0,125 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,077 Citrobacter freundii 8090 0,034
Beispiel 36
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-cyanophenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (10) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. -16-
AT 392 903 B
Stamm FIC-Index 5 E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,182 10 Beispiel 37 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-sulfamoyl-propylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (8) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration” (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 ¢1978), 122-136. Danach 15 sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. Stamm FIC-Index 20 E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 0,186 25
Beispiel 38
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(3-carbamoyl-phenyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (5) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional 30 inhibitory concentraüon" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 35 Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,318 E. coli 2137E 0,31 E. coli 2138E 0,75 40 Citrobacter freundii 8090 0,06
BeispieL39
Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(2-carbamoyloxyethylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (3) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem 45 Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentraüon" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 50 Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,75 E. coli 2137E 0,75 55 E. coli 2138E 0,629 Citrobacter freundii 8090 0,0625
Beispiel 40
Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-formamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-60 azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (4) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional -17-
AT 392 903 B inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,125 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,372
Beispiel 41 Die Kombination des Natriumsalzes von 5R,6S-6-(lR'Hydroxyelhyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (1) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte £ 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,49 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,372 Citrobacter freundii 0,077
Beispiel 42 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (6) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,312 E. coli 2137E 0,375 E. coli 2138E 0,374 Citrobacter freundii 8090 0,312
Beispiel 43 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-methylsulfinylphenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (7) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,498 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,374 Citrobacter freundii 8090 0,077 -18-
AT 392 903 B
Beispiel 44 Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (9) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,75 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,125
Beispiel 45 Die Kombination von Natrium-5R,6$-3-(4-Cyanophenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (10) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte <, 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 1 E. coli 2137E 0,375 E. coli 2138E 0,375 Citrobacter freundii 8090 0,186
Beispiel 46 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-sulfamoyl-propylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (8) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von I zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,63 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,265
Beispiel 47 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(3-carbamoyl-phenyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (5) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration” (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 ¢1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. -19-
AT 392 903 B
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,75 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,186
Beispiel 48
Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(2-carbamoyloxyethylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (3) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coü 2137E 0,498 E. coli 2138E 0,498 Citrobacter freundii 8090 0,124 Beispiel 49 Die Kombination von KaIium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-formamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (4) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coü 2138E 0,624 Citrobacter freundii 8090 0,156 Beispiel 50 Die Kombination von Natrium-5R,65-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-caiboxylat (1) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coü und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. Stamm FIC-Index E. coü 2136E 0,5 E. coü 2137E 0,5 E. coü 2138E 0,278 Citrobacter freundü 8090 0,09
Beispiel 51
Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (6) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional -20-
AT 392 903 B inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 5 Stamm FIC-Index 0,25 0,75 0,498 0,056
E. coli 2136E E. coli 2137E 10 E. coli 2138E
Citrobacter freundii 8090
Beispiel 52
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-methylsulfinylphenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-15 azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (7) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem
Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 20
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,75 25 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,374 Citrobacter freundii 8090 0,077
Beispiel 53 30 Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-caiboxylat (9) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte <, 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive 35 Interaktion.
Stamm FIC-Index 40 E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,75 Citrobacter freundii 8090 0,312 45 Beispiel 54
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-cyanophenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (10) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis 137 (1978), 122-136. Danach 50 sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistisch Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,25 E. coli 2138E 0,28 Citrobacter freundii 8090 0,091 -21- 60
AT 392 903 B
Beispiel 55 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-sulfamoyI-propylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (8) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte £ 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,75 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,373 Citrobacter freundii 8090 0,281
Beispiel 56 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(3-carbamoylphenyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (5) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,31 E. coli 2137E 0,374 E. coli 2138E 0,308 Citrobacter freundii 8090 0,124
Beispiel 57 Die Kombination von Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(2-carbamoyloxyethylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-caiboxylat (3) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,563 E. coli 2137E 1 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,366
Beispiel 58 Die Kombination von Kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-forrnamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (4) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. -22-
AT 392 903 B
Stamm FIC-Index 5 E. coli 2136E 0,75 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,372 Citrobacter freundii 8090 0,248 10
Beispiel 59
Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-formamido-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (16) mit Cefotaxim (2) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional IS inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte 5 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, HC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 20 Stamm HC-Index E. coli 2136E 0,383 E. coli 2137E 0,5 25 E. coli 2138E 0,374 Citrobacter freundii 8090 0,122
Beispiel 60 30 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-formamido-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (16) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämme von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind HC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, HC-Werte von 1 zeigen eine additive 35 Interaktion.
Stamm HC-Index 40 E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,125 Citrobacter freundii 8090 0,047 45 Beispiel 61 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-formamido-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (16) mit Cefpirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem 50 Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (HC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind HC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, HC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. 55 Stamm HC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 60 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,273 -23-
AT 392 903 B
Beispiel 62 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-formamido-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (16) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FlC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,36 Citrobacter freundii 8090 0,122
Beispiel 63 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(4-formamido-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (16) mit Cefotiam (14) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,374 E. coli 2138E 0,374 Citrobacter freundii 8090 0,257
Beispiel 64 Die Kombination von Natrium-5R,6S-4-(4-formamido-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (16) mit Cefoperazon (15) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,093
Beispiel 65 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(carbamoyloxymethyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (17) mit Cefotaxim (2) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion. -24-
Stamm
AT 392 903 B FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,37 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,122
Beispiel 66 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(carbamoyloxymethyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (17) mit Cefodizim (11) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,75 Citrobacter freundii 8090 0,125
Beispiel 67 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(carbamoyloxymethyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (17) mit Ceipirom (12) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,37 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,062
Beispiel 68 Die Kombination von Natrium-5R,6S-3-(carbamoyloxymethyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (17) mit Ceftriaxon (13) wurde bei drei Stämmen von E. coli und einem Stamm von Citrobacter freundii getestet. Als Maß für die synergistische Aktivität wurde die "fractional inhibitory concentration" (FIC-Index) bestimmt nach Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Danach sind FIC-Werte < 0,5 für eine synergistische Aktivität charakteristisch, FIC-Werte von 1 zeigen eine additive Interaktion.
Stamm FIC-Index E. coli 2136E 0,375 E. coli 2137E 0,125 E. coli 2138E 0,5 Citrobacter freundii 8090 0,093 -25-
AT 392 903 B
Beispiel 69
Herstellung einer parenteralen Zubereitung 1,5 g Cefotaxim (2) und 0,5 g HRE 664 (1) werden in 10 ml Wasser ad injec. gelöst und anschließend appliziert. ln Abhängigkeit von den Löslichkeitsverhältnissen gellen ähnliche Mengenverhältnisse auch für die anderen, vorstehend beschriebenen Ausfiihrungsbeispiele.
Verbindungen der Ausluhrungsbeispiele
5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hcpt-2-cn-2-carbonsäuc (Natriumsalz)
OH
5R,6S-3-(2-Carbamoyloxyelhylthio)-6-(lR-hydroxyclhyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0)hcpt-2-cn-2-carbonsäure (Kaliumsalz)
5R,6S-6-(lR-HydroxyethyI)-3-(4-formamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (Kaliumsalz)
5R,6S-3-(3-CarbamoyI-phenyI)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäurc (Natriumsalz) -26- (6)
AT 392 903 B
OH
5R,6S-6-(lR-Hydroxyelhyl)-3-(4-mcthylsulfinyl-phenyl)-7-oxo4-thia-l-azabicycIo[3.2.0]hcpt-2-cn-2-carbonsäure (Natriumsalz)
OH
soch3
CD 5R,6S-3-(4-Methylsulfinyl-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-cn-2-carbonsäure (Natriumsalz)
5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-3-(3-sulfamoyl-propyllhio)-7-oxo-4-ihia'l-azabicyclol3.2.0]hcpt-2-cn-2· carbonsäure (Natriumsalz)
OH
soch3 (?) 5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-3-(3-methylsulfinyl-phenyl)-7-oxo-4-lhia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-cn-2-carbonsäure (Kaliumsalz)
OH
(10) 5R,6S-3-(4-Cyanophenoxy)-6-(lR-hydn>xyelhyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (Natriumsalz) -27-
5 AT 392 903 B
10 5R,6S-3-(4-Formamido-phenoxy)-6-(lR-hydroxycthyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hcpt-2-en-2- carbonsäure (Natrium salz) 15 20
Η H
(2) 25 30
Cefotaxim (Nalriumsalz)
Η H
N-r-CH.
ch2cooh (11) 35 Cefodizim (Natriumsalz) 40 H. N-r-
(12) 45
Cefpirom 50
Η H N- •C-CONIl*—ΐ· S. H3C\ 55 n2»\ 2 ^S- 60 Ceftriaxon (Dinatriumsalz)
N“OCH COONa
ONa O -28- (13)
AT 392 903 B 10
Η H CH2-CONH
N— N (14) ch3
Cefotiam 15 20
Η H
N N CH '4 1 N_ CH. (15) 25 Cefooerazon (Natriumsalz) 30
OH
(17) 35 5R16S-3-(Carbamoyloxymcthyl)-6-(lR-hydroxycthyl)-7-oxo-4-lhia-l-azabicylo[3.2.0Jhcpt-2-cn-2-carbonsaurc (Natrium salz) 40
TafaelteA 45 Stamm HRE664 (1) MHK in mg/1 Cefotaxim (2) (1): (2) 1:3 50 StrepL D 756 8 64 4 Strept. D Eder 8 64 4 Strept. D 21777 8 64 4 Strept. D 26777 8 64 4 55 -29- 60

Claims (3)

  1. AT 392 903 B Tabelle B Streptococcus faecalis D-l MHK in mg/1 FIC Index Nr. des Penems Penem Cefotaxim (2) (vgl. S. 46) 1 5 4 3 16 16 16 8 4 4 4 4 0,65 0,43 0,43 0,43 Tabelle C Staph. aureus 3066 (MRSA) MHK in mg/1 Nr. des Penems (vgl. S. 46/47) Penem Cefotaxim (2) Mischung von 8 Anteilen CTX und 2 Anteilen des Penem 3 8 64 4 9 16 64 8 4 16 64 8 5 16 64 8 8 16 64 4 PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutische Zubereitung mit synergistischer antibakterieller Wirksamkeit, enthaltend ein Cephalosporin und ein, dadurch gekennzeichnet, daß (a) ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel I
    C - CONH N-OR1 Η H
    worin Rj für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Carboxy-C ^-C^-alkyl stehen kann und die Gruppe =N-ORj in syn-Position steht, -30- (I). AT 392 903 B 1*2 die Bedeutung von Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Vinyl, Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl, von -ch2s-x, mitX =
    mit Y = Wasserstoff, Cj-C^Alkylthio, CpC^-Alkoxy oder C^-C^-Cycloalkyl (+>γλ von -CH2-N
    wobei die ankondensierten Ringe auch in 3,4-Slcllung stehen und auch durch Sauerstoff unterbrochen sein können, von
    von Thienopyridinio-methyl, Furopyridinio-methyl oder von 5-Methyl-tetrazol-2-yl-melhyl, hat und R3 für Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Kation, einen physiologisch verträglichen Esterrest oder - falls in R2 die Struktur -CH2-N(+* auflritt · für eine negative Ladung steht, oder einer demgegenüber abgeänderten Formel, bei der -CH2- anstelle von -C(=N-ORj)- steht, oder ein N-Acyl-phcnylglycin-ccphalosporin und (b) ein Penem-Antibiotikum der allgemeinen Formel II 0H
    31- worin Zfür
    AT 392 903 B
    -CH2-0-C0NH2, -S-(CH2)2-0-C0NH2 oder -S-(CH2)3-S02NH2 steht und R4 für Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Kation oder einen physiologisch verträglichen Estcrrcst steht, gegebenenfalls in getrennter Anordnung vorliegen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1 oder dessen physiologisch verträgliche Salze oder Ester und b) ein Penem-Antibiotikum der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 1 oder dessen physiologisch verträgliche Salze oder Ester zusammen mit einem physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren Hilfs- oder Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie nebeneinander in unvermischter Form a) ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder dessen physiologisch verträgliche Salze oder Ester und b) ein Penem-Antibiotikum der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 1 oder dessen physiologisch verträgliche Salze oder Ester enthält und ein Kombinalionspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen darstcllt. -32-
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