DE4032059A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen

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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Description

Die Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von (4R)- und (4S)-4-Aryl-2-pyrrolidinonen sowie Zwischenprodukte und das Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Zwischenverbindungen.
Es ist aus dem US-Patent 40 12 495 und aus WO 86/02 268 bekannt, daß 4-Aryl-2-pyrrolidinone pharmakologisch gut wirksame Verbindungen sind, die sich zur Behandlung neuroleptischer und psychischer Störungen eignen und auch zur topischen Behandlung von Entzündungen eingesetzt werden können.
Von den 4-Aryl-2-pyrrolidinonen wurde das 4-(3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidinon eingehend pharmakologisch getestet. Mittels eines sehr aufwendigen und im technischen Maßstab nicht nachvollziehbaren Verfahrens wurde diese Verbindung in ihre optischen Antipoden überführt und festgestellt, daß beide Enantiomere pharmakologisch wirksame Verbindungen darstellen.
Da es wünschenswert ist, daß bei chiralen Arzneimittelwirkstoffen nur jeweils ein Antipode zur Herstellung pharmakologischer Präparate verwendet wird, bestand die Aufgabe, ein technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinonen zu entwickeln.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind aus den optisch aktiven Ausgangsverbindungen der Formel II die gewünschten (4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinone gut zugänglich und können in hoher optischer Reinheit und guter Ausbeute isoliert werden.
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von (4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinonen der Formel I
worin
R¹ einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
R² C1-4-Alkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel II
worin
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist, thermisch cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxygruppe verethert.
Als Kohlenwasserstoffrest R¹ kommen gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner C4-6-Cycloalkylalkyl- und Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen und die Benzylgruppe.
Als gesättigte Alkylgruppen sind jeweils beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl.Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl und Hexyl geeignet.
Als Alkenyl- und Alkinylgruppen seinen vorzugsweise genannt: 2-Propenyl, 2-Propinyl. Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest R¹ eine Cycloalkylgruppe, so ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint und für die Cycloalkyl-alkylgruppe ist Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl und Cyclopentylmethyl als bevorzugt anzusehen.
Ist der Kohlenwasserstoffrest durch ein Sauerstoffatom unterbrochen, so ist insbesondere der Cycloalkylrest gemeint, bei dem eine CG₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist. Als cyclischer Etherrest seien beispielsweise genannt 3-Tetrahydrofuranyl und 3-Tetrahydropyranyl.
Enthält das Molekül einen cyclischen Etherrest, so kann ein weiteres Asymmetriezentrum vorhanden sein, das in üblicher Weise in die Antipoden überführt werden kann.
Der Ausdruck leicht abspaltbare Gruppe bedeutet im Rahmen dieser Erfindung die üblicherweise verwendeten Hydroxy-Schutzgruppen wie beispielsweise eine Benzylgruppe.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II erfolgt thermisch und ist nach ca. 2-8 Stunden abgeschlossen. Hierzu werden die Verbindungen der Formel II in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Toluol, Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chlorbenzol, Alkoholen wie Ethanol, Butanol oder Ethern wie Dioxan gelöst und am Rückfluß erhitzt.
Aus dem Reaktionsprodukt wird schon durch Umkristallisation das Enantiomere in 99,5%iger optischer Reinheit in sehr guten Ausbeuten erhalten.
Eventuell vorhandene leicht abspaltbare Gruppen werden beispielsweise hydrogenolytisch in bekannter Weise in Hydroxygruppen überführt.
Die Veretherung der Hydroxy-Verbindung kann nach den im US-Patent 40 12 495 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise erfolgt die Veretherung durch Umsetzen mit einem entsprechenden Tosylat, Mesylat oder Halogenid in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxiden und -carbonaten und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in inerten Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Alkoholen bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel II, die optisch aktive Ausgangsverbindungen sind, aus denen in einem Reaktionsschritt die Verbindungen der Formel I mit sehr hoher optischer Reinheit erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben mit Triphenylphosphin, Stickstoffwasserstoffsäure und Azodicarbonsäureethylester umsetzt und das so erhaltene Azid der Formel IV
worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben mit Triphenylphosphin und Wasser in das Amino-Derivat der Formel II überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Triphenylphosphin, Stickstoffwasserstoffsäure und Azodicarbonsäureethylester erfolgt bei tiefen Temperaturen (von -40 bis +10°C) in polaren Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Methylenchlorid, Dichlorethan oder Ethern wie Tetrahydrofuran, Dioxan u. a.
Die Darstellung des Amino-Derivats der Formel II erfolgt durch Reaktion des Azids bei Raumtemperatur mit Triphenylphosphin und Wasser in polaren Lösungsmittels wie cyclischen Ethern beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan.
Zweckmäßigerweise werden alle hier beschriebenen Umsetzungen unter Schutzgasatmosphäre wie unter Stickstoff oder Argon vorgenommen.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III ist bekannt oder erfolgt stereoselektiv in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen.
Herstellung der Ausgangsverbindungen 1. 3-Benzyloxy-4-methoxy-benzyltriphenylphosphoniumchlorid (4)
103,72 g (0,396 mol) 3-Benzyloxy-4-methoxy-benzylchlorid und 103,72 g (0,396 mol) Triphenylphosphan werden in ca. 500 ml warmen abs. Toluol gelöst und 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid erhält man 163,93 g (79% d. Th.) weiße Kristalle vom Schmp. 236°C.
2. (2S)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-propanal (6)
Unter Inertgas werden zu 160 g (0,69 mol) (2S)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-propionsäureethylester in 1 l abs. Ether bei -78°C 864 ml (1,04 mol) einer 1,2 M DIBAH-Lösung in Toluol langsam zugetropft. Man rührt noch 90 Minuten bei dieser Temperatur nach, tropft dann langsam 470 ml Wasser zu und läßt die Reaktionslösung auftauen. Damit der anfallende Niederschlag richtig auskristallisiert, gibt man unter Rühren ca. 100 g Natriumsulfat zu. Anschließend nuscht man vom Niederschlag ab und wäscht diesen zweimal mit Ether. Die vereinigten org. Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum fraktioniert destilliert. Man erhält 97,38 g (75% d. Th.) einer farblosen Flüssigkeit vom Sdp. 68°C/16 mbar (Lit. Sdp.: 67°C/21 mbar).
3. E/Z-(2S)-4-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-O-(tert.-butyldimethyl­ silyl)-3-buten-2-ol (7)
Unter Inertgas werden zu einer Suspension aus 55,75 g (0,106 mol) (4) in 500 ml abs. Tetrahydrofuran langsam 60 ml (0,095 mol) 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch in bei RT gerührt, bevor 20 g (0,106 mol) (6) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft werden. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser, 2-N-Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Brine gewaschen. Die org. Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Eluent: Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 36,0 g (95% d. Th.) farbloses Öl.
4. E/Z-(2S)-4-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-3-buten-2-ol (8)
Unter Inertgas werden 34,86 g (0,088 mol) (7) in 750 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C 262,8 ml einer 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man läßt die Reaktionslösung nach beendeter Zugabe auf Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen worden ist, wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die org. Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird durch säulenchromatographische Trennung (Eluent: CH₂Cl₂/MTBE=95 : 5) gereinigt. Man erhält 20,99 g (84% d. Th.) weiße Kristalle vom Schmp.: 104°C.
5. E-(2S)-4-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-3-buten 2-ol (9)
Zu einer siedenden Lösung aus 20,99 g (0,074 mol) (8) und 8,3 ml (0,081 mol) Thiophenol in 700 ml abs. Tetrahydrofuran, wird unter Inertgas eine auf 50°C temperierte Mischung aus 1,16 g (0,007 mol) α,α-Azoisobutyronitril und 1,15 g (8) in 100 ml abs. Tetrahydrofuran zugegeben. Die Isomerisierung wird mittels HPLC kontrolliert. Nach 48 h ist die Reaktion beendet. Die Lösung wird nun im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch (Eluent: CH₂Cl₂/MTBE=95 : 5) von Verunreinigungen befreit. Man erhält 13,24 g (63% d. Th.) des erwünschten Produktes.
Das Isomerenverhältnis beträgt laut analytischer HPCL E : Z=99 : 1.
[α]=-24,2 (c=1,01 in CHCl₃)
6. (3S)-N,N-Dimethyl-3-(3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-4-hexensäureamid (10)
In einem 250-ml-Dreihalskolben mit Tropftrichter und Soxhletextraktor, der mit Molekularsieb 4A angefüllt ist, wird unter Inertgas 13,24 g (0,046 mol) (9) in 100 ml absolutem Toluol gelöst. Zu der unter Rückfluß kochenden Lösung wird langsam 18,39 g (0,138 mol) N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal in 50 ml abs. Toluol zugetropft. Nach 4 h ist die Reaktion beendet. Das Lösungsmittel wird nun im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/Essigester=1 : 1) gereinigt. Man erhält 14,45 g (89% d. Th.) Kristalle vom Schmp. 53°C.
[α]=-4,7 (c=1,03 in CHCl₃)
7. (3R)-N,N-Dimethyl-3-(3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-4-hydroxy-butyram-id (11)
14,45 g (0,041 mol) (10) werden in 250 ml Methanol gelöst und bei 78°C 50 min bei einem Flow von 50 l O₂ pro h ozonolysiert. Anschließend wird bei 10 min O₂ durchgeleitet um überschüssiges Ozon zu vertreiben. Nach Zugabe von 2,36 g (0,062 mol) Natriumborhydrid wird noch 30 min bei -78°C gerührt, dann die Lösung mit 20 ml Wasser versetzt und nach 10 min das Kühlbad entfernt. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt säulenchromatographisch (Eluent: Essigester) gereinigt. Man erhält 11,28 g (80% d. Th.) weiße Kristalle vom Schmp. 109°C.
[α]=-10,5 (c=1,0 in CHCl₃)
8. (3R)-N,N-Dimethyl-4-azido-3-(3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-butyramid- (12)
Unter Inertgas werden 11,28 g (0,033 mol) (11) und 9,08 g (0,035 mol) Triphenylphosphan in 400 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei -20°C mit 100 ml einer 0,8 M Stickstoffwasserstoffsäurelösung in Methylenchlorid versetzt. Anschließend werden 6,32 g (0,036 mol) Diethylazodicarboxylat in 260 ml abs. Methylenchlorid langsam zugetropft. Die Innentemperatur darf -10°C nicht übersteigen. Nach beendeter Zugabe läßt man die Reaktionslösung über Nacht langsam auf Raumtemperatur kommen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand über Aluminiumoxid neutral (Akt. III) filtriert und mit CH₂Cl₂/MTBE=97,5 : 2,5 nachgewaschen. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand chromatographiert (Eluent: CH₂Cl₂/MTBE=9 : 1). Man erhält 10,20 g (84% d. Th.) wachsartiges Produkt.
[α]=+16,9 (c=1,01 in CHCl₃)
9. (3R)-N,N-Dimethyl-4-amino-3-(3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-butyramid- (13)
10,20 g (0,028 mol) (12) werden unter Argon in 150 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und 8,07 g (0,031 mol) Triphenylphosphan in 150 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 10 ml dest. Wasser hinzugefügt. Man läßt die Lösung noch 24 h bei Raumtemperatur rühren und zieht dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit 2 M Salzsäure extrahiert. Dann wird die wäßrige Phase mit 2 M Natronlauge (bis pH=10) versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die org. Phase wird noch zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Solvens befreit. Man erhält 8,91 g (93% d. Th.) gelbes Öl.
[α]=-6,9 (c=2,7 in CHCl₃)
Beispiel 1 (4R)-4-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinon
8,91 g (0,026 mol) (3R)-N,N-Dimethyl-4-amino-3-(3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-butyramid- (13) werden in 150 ml Toluol gelöst und 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch (Eluent: CH₂Cl₂/Aceton=7 : 3) gereinigt. Man erhält 7,19 g (93% d. Th.) weiße Plättchen vom Schmp. 122°C. Der Enantiomerenüberschuß für das 4R-Pyrrolidon beträgt laut analytischer HPLC 93,6%. Durch dreimaliges Umkristallisieren erhält man das (4R)-Pyrrolidinon mit einem Enantiomerenüberschuß von 99,5%. Die Ausbeute hierbei beträgt 5,39 g (75% d. Th.)

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von (4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinonen der Formel I worin
R¹ einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R² C1-4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist,
thermisch cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxy-Gruppe verethert.
2. Optisch aktive Verbindungen der Formel II worin
R1′ und R² die obige Bedeutung haben.
3. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel III worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben mit Triphenylphosphin, Stickstoffwasserstoffsäure und Azodicarbonsäureethylester umsetzt und das so erhaltene Azid der Formel IV worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben mit Triphenylphosphin und Wasser in das Amino-Derivat der Formel II überführt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5747516A (en) * 1993-11-19 1998-05-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dihydroazole compounds and their use for controlling fungal plant diseases
US6022870A (en) * 1998-01-14 2000-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides

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