AT375346B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen und von deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   1-Benzoyl-   - 2-phenylimino-imidazolidinen und von deren Salzen. Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar. 



   Aus den AT-PS Nr. 356100 und Nr. 356101 ist bekannt, dass   1-Cycloalkenoyl-2-phenylimino-   - imidazolidine, beispielsweise   1- (Cyclohex-3" -en-1''-oyl) -2- (2', 6' -dichlorphenylimino) -imidazolid-   in, analgetische Eigenschaften aufweisen und als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Schmerzzuständen verwendet werden können. 



   Anderseits sind in der AT-PS Nr. 362786 Benclonidin [1-Benzoyl-2-   (2', 6'-dichlorphenylimino)-   - imidazolidin] sowie die drei isomeren Toluylderivate des Clonidin als Verbindungen beschrieben, die sich in erster Linie durch eine ausgeprägte antihypertensive Wirkung auszeichnen und zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden Arzneimitteln zur Behandlung der Hypertonie geeignet sind. 



   Schliesslich sind in der DE-OS 3011327 solche l-Aroyl-2-phenylimino-imidazolidine geoffenbart, bei denen der Arylrest einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen heteroaromatischen Acylrest darstellt. Diese Verbindungen sollen ebenfalls blutdrucksenkend wirken. 



   Es wurden nun neue   1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinderivate   gefunden, welche am Benzoylrest mindestens einen Substituenten mit überwiegend elektronegativen Eigenschaften tragen. Überraschenderweise haben diese neuen Verbindungen eine ausgeprägt analgetische Wirkung, während antihypertensive und zentraldämpfende Eigenschaften nur in ganz geringem Ausmass beobachtet werden. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen der allgemeinen Formel 
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 in der R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, die Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten und   Rs,     R   und Rs unabhängig voneinander für Wasserstoff, die Methylgruppe oder für elektronegative Substituenten aus der Gruppe Halogen, geradkettiger oder verzweigter Ci bis   C. -Alkoxyrest,   Cyano-, Nitro- oder Methylsulfonylrest stehen, mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 bis Rs immer ein elektronegativer Substituent aus der Gruppe Halogen, geradkettiger oder verzweigter Ci bis C4-Alkoxyrest, Cyano-, Nitro- oder Methylsulfonylrest ist und die beiden andern Reste unabhängig voneinander die für   Ra,     R,   bzw.

   Rs angegebene Bedeutung haben, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, welches darin besteht, dass man ein substituiertes   N-Benzoyläthylendiamin   der allgemeinen Formel 
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 in der   R 3 > R4   und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Isocyaniddichlorid der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen in Gegenwart von 2 Moläquivalenten eines Alkalihydroxyds oder Alkalihydrids als säurebindendes Mittel umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Säuren in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt. 



   Vorteilhafte Bedeutungen für R, und R2 sind Chlor, Brom, Fluor, Methyl oder Methoxy. Bevorzugt ist ferner, dass R, und R2 gleichzeitig Halogen bedeuten und einer der Reste   R,   oder R2 in ortho-Stellung am Phenylrest steht. Besonders bevorzugt sind   2, 6-Dichlor-, 2, 3-Dichlor-,     2, 4-Dichlor-   oder   2, 6-Dibromphenylimino-imidazolidine   sowie 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-,   2, 6-Dimethyl-   oder auch 2-Methoxyphenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel (I). 



   Bevorzugte Verbindungen innerhalb der Formel (I) sind weiters solche, in denen   R 3'R.   oder R, die Cyano-, Nitro-, Methylsulfonylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten   C,   bis 
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 oder Methoxyrest ist und die beiden andern Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten. 



   Die Umsetzung des   N-Benzoyläthylendiamins   der Formel (II) mit einem Isocyaniddichlorid der Formel (III) erfolgt zweckmässigerweise bei Anfangstemperaturen von   0 C   bis Raumtemperatur, wobei zur Vervollständigung der Reaktion die Temperatur allmählich auf   50 C   gesteigert werden kann. Die Reaktion kann sowohl homogen als auch heterogen geführt werden. Bei homogener Reaktionsführung wird entweder in wässerigem Milieu unter Zusatz eines wasserlöslichen organischen Solvens wie beispielsweise Dioxan oder wasserfrei in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran gearbeitet.

   Bei heterogener Reaktionsführung wird nach Art einer zweiphasigen Schotten-Baumann-Reaktion in wässeriger Lösung unter Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol gearbeitet. 



   Je nach Ausführungsform können als säurebindende Mittel Alkalihydroxyde wie Natronlauge oder Kalilauge, bei wasserfreiem Arbeiten auch Alkalihydride wie Natriumhydrid eingesetzt werden. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und beträgt zwischen Stunden und einem Tag. 



   Zur Aufarbeitung wird die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen und getrocknet. 



  Das nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rohprodukt wird schliesslich durch Umkristallisieren gereinigt. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten substituierten   N-Benzoyläthylendiamine   der allgemeinen Formel (II) lassen sich nach Aspinal, J. Org. Chem. 6,895-899 (1941) in üblicher Weise und in guten Ausbeuten erhalten. 



   Nach der angegebenen Methode wurden beispielsweise fertiggestellt : 
 EMI2.3 
 



   Es wird noch darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   in einem Tautomeriegleichgewicht entsprechend folgender Formeln vorliegen können : 

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

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 EMI4.1 
 

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 EMI5.1 
 

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Claims (1)

1. EMI5.2 EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in der Hg, R4 und R 5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Isocyaniddichlorid der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von 2 Moläquivalenten eines Alkalihydroxyds oder Alkalihydrids als säurebindendes Mittel umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Säuren in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Isocyaniddichlorid der Formel (III) einsetzt, worin R, und R2 Chlor, Brom, Fluor, die Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung oder ein Isocyaniddichlorid der Formel (III) einsetzt, worin Ri und R2 gleichzeitig Halogen bedeuten und einer der Reste Ri oder R 2 in ortho- - Stellung am Phenylrest steht.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Isocyaniddichlorid der Formel (III) einsetzt, worin RI 2-Chlor und R2 6-Chlor, 4-Chlor, 3-Chlor, 4-Methyl oder 6-Methyl bedeuten.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Isocyaniddichlorid der Formel (III) einsetzt, worin R, 2-Brom und R 2 6-Brom bedeuten.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Isocyaniddichlorid der Formel (III) einsetzt, worin Ri 2-Methyl und R2 6-Methyl bedeuten.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Isocyaniddichlorid der Formel (III) einsetzt, worin R, 2-Methoxy und R2 Wasserstoff bedeuten.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionspartner ein N-Benzoyläthylendiamin der Formel (II) einsetzt, worin R,, R4 oder Rs die Cyano-, Nitro-Methylsulfonylgruppe, einen geradkettigen EMI6.3

   9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionspartner ein N-Benzoyläthylendiamin der Formel (II) einsetzt, worin einer der Reste R., R4 oder Rs der Cyano-, Fluor-, Nitro-, Methylsulfonyl-, Chlor- oder Methoxyrest ist und die beiden andern Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten.