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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinol-2-on-4-yl-alkansäuren der allgemeinen Formel
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welcher der Ring Y einen Naphthylrest bedeutet, der gegebenenfalls einen Halogensubstituenten trägt ; oder in welcher der Ring Y einen Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest darstellt, und von deren pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzen.
Es wird darauf hingewiesen, dass diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R2 für eine C 1-4 -Alkylgruppe steht, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und dass diese Verbindungen demgemäss in einer racemischen Form und in zwei optisch aktiven Formen isoliert werden können.
Es ist allgemein bekannt, wie die racemische Form gespalten werden kann und wie die biologischen Eigenschaften der optischen Isomeren bestimmt werden können.
Ein besonders geeigneter Substituent A, wenn er für eine C -Alkylengruppe steht, ist beispielsweise die Methylen- oder die Athylengruppe (Äthylen =-CH.CH-).
Ein besonders geeigneter Substituent A, wenn er für eine C-Alkenylengruppe steht, ist beispielsweise die Propenylengruppe (Propenylen = -CH2.CH=CH-) und vorzugsweise die Propenylengruppe, bei welcher die ungesättigte Bindung sich in Konjugation mit dem Ring Y befindet.
Ein besonders geeigneter Substituent R1, wenn er für Halogen steht, ist beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom. Ein besonders geeigneter Substituent R1, wenn er für eine C -Alkylgruppe steht, ist beispielsweise die Methyl- oder die Athylgruppe.
Ein besonders geeigneter Substituent wenn er für eine C -Alkylgruppe steht, ist beispielsweise die Methyl- oder die Äthylgruppe.
Eine besonders geeignete C -Alkylgruppe, wenn diese einen Substituenten am Ring Y oder die Bedeutung für R5 oderR darstellt, ist beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyloder tert. Butylgruppe.
Eine besonders geeignete C -Alkoxygruppe, wenn diese einen Substituenten am Ring Y oder die Bedeutung für R5 oder R darstellt, ist beispielsweise die Methoxy- oder Äthoxygruppe.
Eine besonders geeignete C -Alkylthiogruppe, wenn diese einen Substituenten am Ring Y oder die Bedeutung für R5 oder R6 darstellt, ist beispielsweise die Methylthiogruppe.
Eine besonders geeignete Di- (C1-4-alkyl)aminogruppe, wenn diese einen Substituenten am Ring Y darstellt, ist beispielsweise die Dimethylaminogruppe.
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Eine besonders geeignete C2-4-Alkanoylaminogruppe, wenn diese die Bedeutung für R 5 oder R6 darstellt, ist beispielsweise die Acetamidogruppe.
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der 4-Chlorbenzyloxyrest.
Eine besonders geeignete C2-8-Alkoxyalkylgruppe, wenn diese einen Substituenten am Ring Y darstellt, ist beispielsweise die n-Propoxymethylgruppe.
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Ein besonders geeigneter Halogenphenylrest, wenn dieser einen Substituenten am Ring Y darstellt, ist beispielsweise ein Chlorphenylrest, wie z. B. der 4-Chlorphenylrest.
Es wird darauf hingewiesen, dass die hier in bezug auf die Substituenten Rs und R6 angegebene Numerierung sich auf die tatsächliche Bindungsstelle am Chinolonkern bezieht. So bedeutet beispielsweise ein 6-Chlorsubstituent, dass ein 6-Chlorchinolinderivat vorliegt. Demgemäss sind spezielle, besonders geeignete Anordnungen der Substituenten R5 und R6 beispielsweise jeweils Wasserstoff oder 6-Chlor-, 6-Brom-,
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Ein besonders geeigneter Ring Y, wenn dieser für einen Naphthylrest steht, ist beispielsweise der 2-Naphthylrest.
Spezifische, besonders geeignete Ringe Y sind beispielsweise ein unsubstituierter Phenyl- oder ein 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 4-Fluor-, 4-Brom-, 4-Jod-, 2, 4-Dichlor-, 3, 4-Dichlor-, 3, 4-Difluor-, 3, 4-Dibrom-, 3-Chlor-4-brom-, 4-Chlor-2-methyl-, 4-Chlor-3-trifluormethyl-, 4-Chlor-2-fluor-, 2-Chlor-4-fluor-, 4-Brom-3-methyl-, 3, 4, 5-Trichlor-, 3, 4, 5-Tribrom-, 3, 5-Dichlor-4-brom-, 2-Me- thyl-, 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-iso-Propyl-, 4-n-Propyl-, 4-tert. Butyl-, 4-n-Butyl-, 3, 4-Dimethyl-,
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4-Cyano-, 4-p-Chlorphenyl-, 3-Trifluormethyl- oder 4-Trifluormethylphenylrest oder ein Biphenyl-, Naphth-2-yl-, Pyrid-2-yl-, Pyrid-4-yl-, Fur-2-yl- oder Thien-2-yl-rest.
Besonders geeignete pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze sind beispielsweise Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, Aluminiumsalze oder Salze von organischen Basen, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefern, wie z. B. Triäthanolamin.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der allgemeinen Formel
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in welcher R, R , R 5 und R6 die obige Bedeutung haben und M ein Alkalimetall darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher A und der Ring Y die obige Bedeutung haben, und Z für Brom oder Jod steht, wenn A für die Methylengruppe oder eine C-Alkenylengruppe steht, und für Jod steht, wenn A für eine C2 -Alkylengruppe steht, umsetzt und das so erhaltene Alkalimetallsalz der Säure der allgemeinen Formel (I) entweder als solches isoliert oder ansäuert unter Herstellung der freien Säure der allgemeinen Formel (I) und daraufhin gewünschtenfalls zur Herstellung eines andern pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzes eine erhaltene Säure der allgemeinen Formel (I) mit einem Moläquivalent einer Base,
die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umsetzt.
Die Umsetzung eines Salzes der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (in) wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Hexamethylphosphoramid, und bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 100 C, zweckmässig bei Zimmertemperatur, ausgeführt.
Die Salze der allgemeinen Formel (n) werden zweckmässigerweise in situ erhalten, indem man eine entsprechende Säure, in welcher M durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, d. i. ein 1, 2-Dihydro-2-oxo- chinolin-Derivat, beispielsweise mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd beispielsweise bei Zimmertemperatur umsetzt.
Die Säuren der allgemeinen Formel (II), in welcher M für Wasserstoff steht, werden ihrerseits erhalten, indem man ein Alkalimetallderivat der allgemeinen Formel
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in welcher M für ein Alkalimetall steht, mit Kohlendioxyd in einem geeigneten trockenen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei etwa -30 bis -500C und in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise in einer aus trockenem Argon bestehenden Atmosphäre, umsetzt und daraufhin das so erhaltene Zwischenprodukt mit Wasser bei einem pH-Wert von 3 bis 4 und bei 10 bis 250C reagieren lässt.
Eine bevorzugte Bedeutung für M ist Lithium, und die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird zweckmässigerweise in situ durch Umsetzung des entsprechenden 1, 2-Dihydro-2-oxochinolinderivates, d. i. eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in welcher M für Wasserstoff steht, mit n-Butyllithium, vorzugsweise in Gegenwart von Triäthylamin und in einem trockenen Äther, z. B. trockenem Tetrahydrofuran, hergestellt.
Das obige Verfahren kann derart durchgeführt werden, dass eine Chinolonalkansäure der allgemeinen Formel (I) als solche oder in Form eines pharmazeutisch zulässigen Salzes hievon isoliert werden kann. Ein derartiges pharmazeutisch zulässiges Salz kann nach herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Je nach ihrer chemischen Struktur weisen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) analgetische oder antiinflammatorische Eigenschaften oder die Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms Aldosereduktase auf. Es wird darauf hingewiesen, dass jede der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ein oder mehrere, aber nicht unbedingt alle der oben erwähnten Eigenschaften aufweisen kann. Zusätzlich besitzen einige der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms Prostaglandinsynthetase.
Im allgemeinen weisen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders gute analgetische Eigenschaften und/oder gute antiinflammatorische Eigenschaften auf, in welcher R für eine C-Alkylgruppe steht, wobei solche, worin R2 für die Methylgruppe steht, bevorzugt werden. Eine gute Inhibierung des Enzyms Aldosereduktase besitzen im allgemeinen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R für Wasserstoff steht.
Verbindungen, die analgetische und/oder antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, wurden bei der klinischen Behandlung der Schmerzen und/oder Entzündungen verwendet, die mit entzündlichen Krankheiten verbunden sind, wie z. B. Rheumatismus, Osteoarthritis oder versteifende Spondylitis.
Diejenigen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die Aldosereduktase-Inhibitoren sind, eignen sich zur Verringerung oder zur Verhinderung der Entwicklung der peripheren Effekte von Diabetes, wie z. B. der Effekte von Macularödem, Katarakt, Retinopathie oder gestörter neuraler Konduktion.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind : (a) als Inhibitoren für Aldosereduktase :
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(b) (antiinflammatorische Aktivität-Test, bei welchem mit einem Hilfsmittel eine Arthritis erzeugt wird) : 1 bis 50 mg/kg ; (antiinflammatorische Aktivität - Test, bei welchem mit Carrageenin ein Ödem erzeugt wird) : 5 bis 50 mg/kg ; (c) (analgetische Aktivität) : 1 bis 25 mg/kg ; (d) (pr ostaglandinsynthetaseinhibierungh 10-6 bis 10-5 m.
Keinerlei offenkundige toxische oder andere unerwünschte Nebeneffekte wurden bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei solchen Dosen festgestellt, bei denen eine Aktivität bei ein oder mehreren der oben erwähnten Versuche festzustellen ist.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können an Warmblütler in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1-a- (1, 2-Dihydro-2-oxoehinol-4-yl)-propionsäure (217 mg) wurde in einem Gemischaus Hexamethylphosphoramid (2 ml) und 2 n Natriumhydroxyd (2 ml) aufgelöst unter Herstellung des entsprechenden Di-natriumsalzes. Eine Lösung von Benzylbromid (0, 528 ml) in Hexamethylphosphoramid (2 ml) wurde tropfenweise zur während 2 h gerührten Lösung des Di-natriumsalzes zugegeben. Das Gemisch wurde dann in Wasser (10 ml) geschüttet, und das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform (3 mal je 5 ml) gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit konz. Salzsäure auf PH 1 angesäuert, und das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der weisse feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Der Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert.
Dabei wurde a- (1-Benzyl-1, 2- - dihydro-2-oxochinol-4-yl) -propionsäure, Fp. 178 bis 1800C (Zers. ), in einer Ausbeute von 39% erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Propionsäurederivat wurde wie folgt erhalten : 1, 2-Dihydro-4-methyl-2-oxochinolin (79, 5 g) wurde in einem Gemisch aus trockenem Hexamethylphosphoramid (530 ml) und Tetrahydrofuran (530 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf-10 C abgekühlt. n-Butyllithium (1, 54 ml Lösung in Hexan ; 770 ml) wurde zur gerührten Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter OOC gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die tief rote Lösung auf -50oC abgekühlt, worauf Methyljodid (50 ml) raschzugegeben wurde. Die erhaltene blassgelbe Lösung wurde unmittelbar darauf in Wasser (2000 ml) geschüttet und mit konz. Salzsäure auf PH 1 angesäuert.
Das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Kristallisation aus
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amid (280 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (280 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -100C abgekühlt. n- Butyllithium (1, 54 m Lösung in Hexan ; 435 ml) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 0 C blieb. Die resultierende tiefrote Lösung wurde zu einer gerührten gesättigten Lösung von Kohlendioxyd in Tetrahydrofuran (750 ml) bei-70 C unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die erhaltene blassgelbe Suspension wurde in Wasser (800 ml) geschüttet, und das Gemisch wurde mit Chloroform (3 mal je 300 ml) gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit konz.
Salzsäure auf PH 1 angesäuert, das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd in Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurde α-(1,2-Dihydro-2-oxochinol-4-yl)-propionsäure, Fp. 196 bis 1980C (Zers.), erhalten.
Beispiele 2 bis 4 : In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R 1, R5 und R 6 jeweils für Wasserstoff stehen und der Ring Y einen Phenylrest darstellt, in Ausbeuten von 32 bis 68% erhalten :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituent <SEP> R2 <SEP> A <SEP> Umkristalli-Fp. <SEP> ( C) <SEP>
<tb> am <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> sationslosungs- <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> mittel
<tb> 2-H <SEP> CH <SEP> ÄtOH <SEP> 194- <SEP> 195 <SEP>
<tb> 3-Me-CH-CH=CH-* <SEP> ÄtOH <SEP> 170
<tb> (trans)
<tb> 4 <SEP> 4-Me <SEP> Me <SEP> CH2 <SEP> Ät20 <SEP> 172
<tb> (ausgefällt)
<tb>
* Anm. : Die Doppelbindung ist mit dem Phenylrest Y in Konjugation.
Die Ausgangsmaterialien werden in einer dem Beispiel l analogen Weise erhalten.
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erhalten.
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<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> R5 <SEP> Substituent <SEP> Umkristallisations-Fp. <SEP> ( C) <SEP>
<tb> am <SEP> Phenylring <SEP> Y <SEP> lösungsmittel <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 5 <SEP> 6-NO2 <SEP> - <SEP> ÄtOAc <SEP> 204 <SEP> - <SEP> 205
<tb> 6 <SEP> H <SEP> 4-Ät <SEP> ÄtOAc <SEP> 201 <SEP> - <SEP> 203
<tb> 7 <SEP> H <SEP> 4-CF <SEP> ÄtOAc <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 192 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 6-Me <SEP> 4-CF <SEP> ÄtOAc <SEP> 201 <SEP> - <SEP> 203 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb>
(6-Nitro-1, <SEP> 2-dihydro-2-oxochinol-4-yl) <SEP> -propionsäure-Ausgangsmaterial <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> erhaltenBeispiel <SEP> R5 <SEP> Substituent <SEP> Umkristallisations-Fp. <SEP> ( C) <SEP>
<tb> am <SEP> Phenylring <SEP> Y <SEP> lösungsmittel <SEP> (Zers.)
<tb> 9 <SEP> 6-Me <SEP> 4-CF <SEP> ÄtOH-ÄtOAc <SEP> 201 <SEP> - <SEP> 203
<tb> 10 <SEP> H <SEP> 4-SMe <SEP> ÄtOAc <SEP> 169-170
<tb> 11 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> ÄtOH <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 181 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 7-Me <SEP> 4-Me <SEP> ÄtOH <SEP> 185 <SEP> - <SEP> 186
<tb> 13 <SEP> 7-Me <SEP> 4-CF3 <SEP> ÄtOH <SEP> 191 <SEP> - <SEP> 192
<tb>
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(7-Methyl-1, 2-dihydro-2-oxoehinol-4-yl)-propionsäure,Beispiele 14 bis 20 : In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben können die folgenden Chinol-2-on-alkansiiuren der allgemeinen Formel (1), in welcher R2, R5 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen, erhalten werden :
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* Zersetzungstemperatur.
Beispiele 21 bis 132: Unter Anwendung eines Verfahrens, welches dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, können die folgenden Säuren der allgemeinen Formel (I), in welcher A die Methylengruppe
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<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> Substituent <SEP> (en) <SEP> Substituenten <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp. <SEP> +
<tb> R5, <SEP> RG <SEP> am <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> lösungsmittel <SEP> ( C)
<tb> 21 <SEP> - <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 209
<tb> 22 <SEP> - <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 194-195
<tb> 23-4-OMe <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 182-183
<tb> 24 <SEP> 6-C1-H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 221 <SEP> - <SEP> 222
<tb> 25 <SEP> 6-Cl <SEP> 4-OMe <SEP> H <SEP> H <SEP> n-PrOH <SEP> 188-189
<tb> 26 <SEP> 6-OMe <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 196-197
<tb> 27 <SEP> 6-OMe <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 206
<tb> 28 <SEP> 6-OMe <SEP> 4-OMe <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 191 <SEP> - <SEP> 192
<tb> 29 <SEP> - <SEP> 3-Cl,
<SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 208
<tb> 30 <SEP> - <SEP> 3-CF@ <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 203
<tb> 3
<tb> 31-4-iso-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 186-187
<tb> 32 <SEP> 6, <SEP> 7-OCH2O <SEP> 3-Cl,4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> 213
<tb> 33 <SEP> 6, <SEP> 7-OCH2O <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> : <SEP> H2O <SEP> (3 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> v/v) <SEP> 208
<tb> 34 <SEP> 6-Br <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> : <SEP> HO <SEP> (3 <SEP> :
<SEP> 1 <SEP> v/v) <SEP> 207
<tb>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituent(en) <SEP> Substituenten <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp. <SEP> +
<tb> R5, <SEP> R6 <SEP> am <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> lösungsmittel <SEP> (oC) <SEP>
<tb> 35 <SEP> - <SEP> 4-Cl-3-CF <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 203 <SEP>
<tb> 36 <SEP> - <SEP> 2-Me-4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 207 <SEP>
<tb> 37 <SEP> 6-n- <SEP> Bu <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 199
<tb> 38 <SEP> 6-F <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 205
<tb> 39 <SEP> - <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 201 <SEP> - <SEP> 203
<tb> 40 <SEP> 6-OMe <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> :
<SEP> MeOH <SEP> (1:1 <SEP> v/v) <SEP> 219
<tb> 41 <SEP> - <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 193
<tb> 42 <SEP> 8-OMe <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 192-193
<tb> 43 <SEP> 7 <SEP> -OMe <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 203 <SEP>
<tb> 44 <SEP> 6-Me <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> 330
<tb> 45 <SEP> - <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 185
<tb> 46-4-Br <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 193 <SEP>
<tb> 47 <SEP> 6-(P-Cl-PhCH2O) <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> : <SEP> HO <SEP> (3 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> v/v) <SEP> 185
<tb> 48 <SEP> 6-F <SEP> 4-n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> :
<SEP> H2o <SEP> (4:1 <SEP> v/v) <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 177
<tb>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituent <SEP> (en) <SEP> Substituenten <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp. <SEP> +
<tb> R5, <SEP> R6 <SEP> am <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> lösungsmittel <SEP> (OC <SEP>
<tb> 49-4-n-PrOCH <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 178 <SEP> - <SEP> 179
<tb> 50 <SEP> 6F-7-ÄtO <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeCN <SEP> 188
<tb> 51 <SEP> 6-F <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> H <SEP> iso-Pr. <SEP> OH <SEP> :
<SEP> H2O <SEP> (4:1 <SEP> v/v) <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 196
<tb> 52 <SEP> 6-F <SEP> 4-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 195 <SEP>
<tb> 53-4-NMe2 <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 197
<tb> 54 <SEP> 6-NH.CO.Me <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 210 <SEP>
<tb> 55-4-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 193
<tb> 56 <SEP> 6-SMe <SEP> 3-Cl,4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> :
<SEP> H2O <SEP> (3:1 <SEP> v/v) <SEP> 209
<tb> 57 <SEP> 6-F <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 189 <SEP> - <SEP> 190 <SEP>
<tb> 58 <SEP> 7-OÄt <SEP> 3-Cl,4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> AcOH <SEP> 195 <SEP> - <SEP> 196
<tb> 59 <SEP> 6-F <SEP> 4-1 <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 193 <SEP> - <SEP> 194
<tb> 60 <SEP> 7-Me <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 209 <SEP>
<tb> 61 <SEP> 6-F <SEP> 3-Cl,4-Br <SEP> H <SEP> H <SEP> MeCN <SEP> 189 <SEP> - <SEP> 191
<tb> 62 <SEP> 6-F <SEP> 3-Br, <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> :
<SEP> H2O <SEP> (4:1 <SEP> v/v) <SEP> 188
<tb>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituent <SEP> (en) <SEP> Substituenten <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp. <SEP> +
<tb> R <SEP> 5, <SEP> R6 <SEP> am <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> lösungsmittel <SEP> ( C)
<tb> 63-2-F-4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 199
<tb> 64 <SEP> - <SEP> 2-Cl-4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 197
<tb> 65 <SEP> 6, <SEP> 7-OCMeO <SEP> 3-C1, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 227
<tb> 66 <SEP> 6-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 192 <SEP>
<tb> 67 <SEP> 7-Cl <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 222 <SEP> - <SEP> 223
<tb> 68 <SEP> 6-F <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 188
<tb> 69 <SEP> 6-F <SEP> 4-tert. <SEP> Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOAc <SEP> :
<SEP> Cyclohexan <SEP> (1:1 <SEP> v/v) <SEP> 182
<tb> 70 <SEP> 6-F <SEP> 3-Me, <SEP> 4-Me, <SEP> 5-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 188
<tb> 71 <SEP> 6-F <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 196
<tb> 72 <SEP> 6-F <SEP> 3-Me-4-Br <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 197
<tb> 73 <SEP> 6-F <SEP> 3-F, <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 189-190 <SEP>
<tb> 74 <SEP> 6, <SEP> 7-OCH2O <SEP> 3-C1, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> :
<SEP> MeOH <SEP> (1:1 <SEP> v/v) <SEP> 199
<tb> 75-3-C1, <SEP> 4-Cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 217-218
<tb> 76 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 179-180 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituent <SEP> (en) <SEP> Substituenten <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp.+
<tb> R\RG <SEP> am <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> lösungsmittel <SEP> ( C)
<tb> 77 <SEP> - <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> MeCN <SEP> 186
<tb> 78-4-OMe <SEP> H <SEP> Me <SEP> Ph. <SEP> H <SEP> 166-167
<tb> 79 <SEP> 6-Cl <SEP> 4-OMe <SEP> H <SEP> Me <SEP> AcOH <SEP> :
<SEP> H2O <SEP> (4:1 <SEP> v/v) <SEP> 203 <SEP> - <SEP> 204
<tb> 80 <SEP> 6-OMe <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> MeCN <SEP> 185-186
<tb> 81-2-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 201 <SEP> - <SEP> 202
<tb> 82 <SEP> - <SEP> - <SEP> H <SEP> Ät <SEP> MeCN <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 195
<tb> 83 <SEP> 6-OMe <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> MeOH <SEP> 187-188
<tb> 84 <SEP> 6-Cl <SEP> - <SEP> H <SEP> Me <SEP> Toluol-Cyclohexan <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 1 <SEP> v/v) <SEP> 172-173 <SEP>
<tb> 85 <SEP> 6-OMe <SEP> - <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 179-180
<tb> 86 <SEP> 6-OMe <SEP> 4-OMe <SEP> H <SEP> Me <SEP> * <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 183
<tb> 87 <SEP> 2-C1, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> MeOH <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 189
<tb> 88 <SEP> - <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Me <SEP> MeOH <SEP> 193
<tb> 89 <SEP> 6,7-OCH2O <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 199-200
<tb> 90 <SEP> 6-F <SEP> 3-Cl,4-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> DMF <SEP> : <SEP> H2O <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 1 <SEP> v/v) <SEP> 195-196 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituent(en) <SEP> Substituenten <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp. <SEP> +
<tb> R5, <SEP> R6 <SEP> am <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> lösungsmittel <SEP> ( C)
<tb> 91 <SEP> - <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 209
<tb> 92 <SEP> 6-OMe <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 187-188
<tb> 93 <SEP> 6- <SEP> NO <SEP> 2 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> :
<SEP> ÄtOH <SEP> (3:1 <SEP> v/v) <SEP> 217 <SEP> - <SEP> 219
<tb> 94 <SEP> 6-NH <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 199
<tb> 95 <SEP> 6-F <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 196-197
<tb> 96-4-At <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 183
<tb> 97 <SEP> 6-F <SEP> 4-Ät <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 197-198
<tb> 98 <SEP> 6-Br <SEP> 3-Cl,4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 197
<tb> 99-2-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 207
<tb> 100 <SEP> - <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 210
<tb> 101-4-n-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 174-175
<tb> 102 <SEP> -4- <SEP> (p-Cl-Ph) <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 184
<tb> 103 <SEP> 7-F <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 207
<tb> 104 <SEP> 6-F, <SEP> 7-F <SEP> 3-Cl,
<SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 186-187
<tb> 105 <SEP> 6-Me <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 206
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituent(en) <SEP> Substituenten <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp. <SEP> +
<tb> R5, <SEP> R <SEP> 6 <SEP> am <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> lösungsmittel <SEP> OC)
<tb> 106 <SEP> 6-Me <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 192
<tb> 107 <SEP> 6-Me <SEP> - <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 186 <SEP> - <SEP> 187
<tb> 108 <SEP> 6-Me <SEP> 4-Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 194
<tb> 109 <SEP> 6-Me <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 201
<tb> 110 <SEP> 6-F <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 219 <SEP> - <SEP> 222
<tb> 111 <SEP> - <SEP> 3-Cl,
<SEP> 4-Cl <SEP> Ät <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 231 <SEP> - <SEP> 232
<tb> 112 <SEP> - <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 197 <SEP> - <SEP> 198
<tb> 113 <SEP> 6-F <SEP> 4-CF <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 285
<tb> 114 <SEP> 6-Me,7-Me <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> DMF <SEP> : <SEP> MeOH <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> v/v) <SEP> 197
<tb> 115 <SEP> 6-F, <SEP> 7-F <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOAc:Cyclohexan <SEP> (1:1 <SEP> v/v) <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 185
<tb> 116 <SEP> 6-F <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl, <SEP> 5-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> 280 <SEP> - <SEP> 282
<tb> 117 <SEP> 6-NH <SEP> -H <SEP> Me <SEP> ÄtOAc <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 142
<tb> 118 <SEP> 6-Me <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> MeOH <SEP> : <SEP> DMF <SEP> (2 <SEP> :
<SEP> 1 <SEP> v/v) <SEP> 261-262 <SEP>
<tb> 119-3-Me, <SEP> 4-Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 204 <SEP> - <SEP> 205
<tb> 120 <SEP> 6-Cl <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 229 <SEP> - <SEP> 231
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituent <SEP> (en) <SEP> Substituenten <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> Umkristallisations- <SEP> Fp.
<SEP> +
<tb> R5, <SEP> R6 <SEP> am <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> lösungs <SEP> mittel <SEP> ( C)
<tb> 121-2-Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 248
<tb> 122 <SEP> 7-Me <SEP> - <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 207 <SEP> - <SEP> 208
<tb> 123 <SEP> 7-Me <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 175 <SEP> - <SEP> 177
<tb> 124 <SEP> 6-Me, <SEP> 7-Me <SEP> 3-Cl, <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 201
<tb> 125 <SEP> - <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄtOH <SEP> 208-210
<tb> 126 <SEP> 6-Me, <SEP> 7-Me-H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 191 <SEP> - <SEP> 192
<tb> 127-4-SMe <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOAc <SEP> 169-170
<tb> 128 <SEP> 7-Me <SEP> 4-Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 185-186
<tb> 129 <SEP> 7-Me <SEP> 4-CF <SEP> H <SEP> Me <SEP> ÄtOH <SEP> 191 <SEP> - <SEP> 192
<tb> 130 <SEP> - <SEP> 3-Cl-4-Br <SEP> Me <SEP> H <SEP> ÄtOAc <SEP> 219 <SEP> - <SEP> 221
<tb> 131-3-Cl,
<SEP> 5-Cl-4-Br <SEP> Me <SEP> H <SEP> ÄtOCH2CH2OH <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 132 <SEP> 6-F <SEP> 3-Cl, <SEP> 5-CI-4- <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> * <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 199
<tb>
Anm. : l. +-Zersetzungstemperatur
EMI16.2
3. Wenn nur ein einziger Wert für R5 und R6 angegeben ist, dann ist der andere Wert Wasserstoff ; wenn kein Wert angegeben ist, dann ist sowohl R5 als auch R6 jeweils Wasserstoff.
<Desc/Clms Page number 17>
Beispiele 133 bis 137 : In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, können die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (H) erhalten werden.
EMI17.1
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
* Zersetzungstemperatur Anm. : Wenn nur ein einziger Wert für R 5 und R6 angegeben ist, dann ist der andere Wert Wasserstoff ; wenn kein Wert angegeben ist, dann ist sowohl n5 ales auch R jeweils Wasserstoff.
<Desc/Clms Page number 19>
Beispiel 138: 1,63 ml einer wässerigen Lösung von m-Natriumhydrogencarbonat werden zu einer gerührten Suspension von 0, 50 g pulverförmiger α-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl)-propionsäure in 3, 37 ml desto Wasser gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgetrennt und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0, 52 g Natrium-α-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl)-propionat in Form seines Monohydrats erhalten werden (Fp. unbestimmt).
Elementaranalyse für C19HNO3.HH 0 : Ber. : C 65, 5 H 4, 9 N 3, 8% Gef. : C 65, 7 H 5, 2 N 4, 0%
Beispiel 139 : 0, 243 g Triäthanola min wer den zu einer gerührten Suspension von 0,50 g fein gepulverter α-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl)-propionsäure in 5, 0 ml desto Wasser gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgetrennt und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0, 7 g Triäthanolamin-α-(1-benzyl-1,2-dihydro-2- -oxochinol-4-yl)-propionat, Fp. 163 bis 1650C (Zers. ) erhalten werden.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.