DE2352585A1 - Pyridinderivate - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE '
DR. W. .KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND -2352585
DR. W. .KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND -2352585
8München80 19. Okt. 1975
Walpurgisstraße 6
Telefons 0811/4705034
Telegramme; Hekipat (München)
OASE; H-123/134/144/146
JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Huntercombe lane South, Taplow
Maidenheadρ Berkshire, England
Pyridinderivate.
Die Erfindung betrifft neue Pyridinderivate, deren Herstellung
und pharmazeutische Mittel, die diese neuen Derivate enthalten.
Die effindungsgemäßen Verbindungen können durch die allgemeine
Formel I beschrieben werden:
12 6
worin R , R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-
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Η-123/134/144/146
rest darstellen, wobei jeder dieser Reste durch Alkyl, Alkoxy,
Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder
1 ?
R und R zusammen eine Alkylenkette -0Η2(0Η2)η0Η2- darstellen, worin η für 1,2 oder 3 steht,
R und R zusammen eine Alkylenkette -0Η2(0Η2)η0Η2- darstellen, worin η für 1,2 oder 3 steht,
R für eine einfache oder mehrfache Substitution durch Wasserstoff
oder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste steht, wobei jeder dieser Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluor-
1 2 methyl substituiert sein kann, und wenn R und R gemeinsam eine
Alkylenkette bilden, kann der resultierende Ring durch einen
7
oder mehrere R Reste, wie sie oben definiert worden sind, substituiert sein,
oder mehrere R Reste, wie sie oben definiert worden sind, substituiert sein,
X für Cyano, CONR5R4, CSNR3R4" oder CO0R5 steht, worin R5, R4
und R Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste darstellen und jeder dieser Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen,
Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und
12 m für 1, 2 oder 3 steht, wenn jedoch R und R gemeinsam eine
Alkylenkette darstellen, dann ist "n" gleich "m". Die Metall,
z.B. Alkylimetallsalze der Verbindungen, bei denen R5 Wasserstoff
darstellt, und die Säureadditi ons salze der Verbindungen
der Formel I gehören ebenfalls zur vorliegenden Erfindung.
7
R kann eich in der gleichen Stellung befinden wie X,
R kann eich in der gleichen Stellung befinden wie X,
Wenn es sich bei irgendeinem der Reste R , R , R5, R , R5, R
7
oder R um einen Alkylrest handelt, dann ist dies vorzugsweise ein Niedrigalkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-6 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Methyl, Äthyl,
oder R um einen Alkylrest handelt, dann ist dies vorzugsweise ein Niedrigalkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-6 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Methyl, Äthyl,
7 n- und iso-Propylund n-, s- und t-Butyl; bei R kann es
7 sich um eine gem.-Dimethylgruppe handeln und wenn R' einen
einzelnen Rest darstellt kann er am gleichen Kohlenstoffatom
stehen wie die Gruppe X. Der Begriff Alkylrest soll auch
cyclische Älkylreste, z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclo-
1 2 hexyl, einschließen. Wenn es sich bei einem der Reste R , R ,
χ λ c g 7
R , R , R , R oder R um einen Aralkylrest handelt, dann ist
R , R , R , R oder R um einen Aralkylrest handelt, dann ist
- 2 -
U 0 9 8-1 9/1 194
U 0 9 8-1 9/1 194
H-123/134/144/146
dies vorzugsweise ein Arylniedrigalkylreöt, indem der Niedrigalkylteil
die oben für einen Niedrigalkylrest angegebene Beschaffenheit
haben kann. Bei dem Arylteil handelt es sich vorzugsweise um einen Phenylrest«,
Wenn es sich bei einem der Reste R , R f R3, R , R5, R oder R'
um einen Arylrest handelt, dann ist dies vorzugsweise ein Phenyl-
oder ein substituierter Phenylrest (substituiert durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl). Zu anderen verwendbaren
Arylrest en gehört jedoch auch der Naphthylrest.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen
1 2
einer der Reste R und R für Methyl und der andere für Wasserstoff steht. Ebenfalls bevorzugt.sind Verbindungen, bei denen in
für 2 steht. Verbindungen, bei denen R^ und R für Wasserstoff
und Methyl stehen, sind ebenfalls bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft daher die Erfindung Verbindungen der
Pormel II: '
(II)
X-
1 2 und deren SäureadditIonssalze, wobei einer der Reste R , R
und R6 für Wasserstoff oder Methyl steht und X für CN, CONR5R4,
CSNR3R4 oder CO2R5 steht, wobei R3, R4 und R5 die in Verbindung
mit Pormel I genannten-Bedeutungen haben; sowie Metallsalze,
z.B. Alkalimetall salze derjenigen Verbindungen, bei denen R^
Wasserstoff darstellt. Vorzugsweise steht X für CSNH2 oder ·
CSNHCH» bei den Verbindungen der Pormel II.
Eine andere bevorzugte -Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
betrifft Verbindungen der Pormel III:
- 3 4098Ί 9/1 194
H-1-23/134/144/146
(in)
und deren Säureadditionssalze, wobei X die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen hat. Vorzugsweise steht X für
CSNH2.
Die Verbindungen der Formel I können mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
oder Salpetersäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, Säureadditionssalze
bilden. Auch diese Säureadditionssalze gehören zur vorliegenden Erfindung.
Bei den Verbindungen der Formel I ist das Kohlenstoffatom, an
das der Rest X gebunden ist, assymetrisch. Infolgedessen können
die Verbindungen in optisch aktiven d- und 1-Formen vorliegen. Diese optisch aktiven Formen und die Racemate gehören natürlich
auch zur vorliegenden Erfindung. Die otpisch aktiven Formen können auf übliche Weise getrennt werden, entweder durch
Bildung eines Säuresalzes mit einer optisch aktiven Säure oder bei einer Verbindung, in der X für COOH steht, durch Verwendung
einer optisch aktiven Base.
Verbindungen der Formel I, bei denen X für CSNR'ir steht und
Verbindungen, bei denen X für CN steht und wenigstens einer der
1 2 6' 7
Reste R , R , R und R' eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, sind Mittel gegen Ulcera. Die Antiulcus-Aktivität wurde nach der Methode von Brodie und Hanson, Gastroenerology, Jjj, . 1, i960, bestimmt. Man fand ganz allgemein, daß Verbindungen der Formel I, bei denen X für CSNR R steht, gegen Ulcera wirken. Bei dem obigen Test haben 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid, 2-Phenyl-, 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid und 2- und 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid gute Wirksamkeit gezeigt. Ver-
Reste R , R , R und R' eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, sind Mittel gegen Ulcera. Die Antiulcus-Aktivität wurde nach der Methode von Brodie und Hanson, Gastroenerology, Jjj, . 1, i960, bestimmt. Man fand ganz allgemein, daß Verbindungen der Formel I, bei denen X für CSNR R steht, gegen Ulcera wirken. Bei dem obigen Test haben 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid, 2-Phenyl-, 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid und 2- und 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid gute Wirksamkeit gezeigt. Ver-
- 4 40981 9/1194
"5 4-bindungen der Formel I, bei denen X für CONRm* oder 2
steht oder Salze von Verbindungen, bei denen X für CO2H steht,
stellen im allgemeinen Zwischenprodukte für die Herstellung
3 4 von Verbindungen der Formel I dar, bei denen X für CSNR R
steht. Verbindungen der Formel I, bei denen X für CSNR^R steht,
weisen bei dem Test von H. Shay, D. Sun und H. Greenstein,
Gastroenterology 1954, 26» 906-13, oft antisekretorische Wirksamkeit
auf. Beispielsweise zeigten 5,6,7,8-Tetrahydroehinolin-8-thiocarboxamid,
die analogen 2- und 3-Methylverbindungen
davon und die analoge 3-Methyl-8-N-methylverbindung bemerkenswerte Wirksamkeit bei diesem Test. Einige Nitrile der Formel I,
bei denen X für CN steht, sind in diesem Test ebenfalls wirksam. Verbindungen der Formel I, bei denen X für CN steht, stellen
ebenfalls Zwischenprodukte für die Thioamide der Formel I dar, bei denen X für CSNR3R4" steht.
Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Methoden
hergestellt werden, die alle Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Im Rahmen einer allgemeinen Methode zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I wird eine entsprechende Verbindung, in der X für Wasserstoff steht, auf bekannte Weise
behandelt, um die gewünschte Gruppe X einzuführen.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
bei denen X für CO2R steht, bedient sich der Carboxylierung
einer entsprechenden Verbindung, bei der X für Wasserstoff steht, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, bei der
X für COOH steht und, falls gewünscht, wird das Produkt mit
5 5
einer Hydroxylverbindung R OH, worin R , abgesehen von Wasserstoff,
die obene genannte Bedeutung hat, verestert. Die Carboxylierung kann dadurch erreicht werden, daß man ein Metallsalz
der Verbindung der Formel I, worin X für COOH steht, herstellt, indem man eine entsprechende Verbindung, in der X für
Wasserstoff steht, mit einem Metallalkyl behandelt. Bei dem Metallalkyl kann es sich um eine Alkyl eines monovalenten
- 5 9 8 19/1194 ORIGINAL INSPECTED
Metalles handeln, z.B. um MR , worin M für Natrium, Kalium
oder Lithium steht und R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, oder es handelt sieh um ein Alkyl eines^ divalenten Metalles
M(R )2f worin M für Calcium oder Magnesium steht. Anschließend
folgt eine Behandlung des Produktes in situ mit Kohlendioxyd, wobei man einfach CO2 Gas in die Reaktionsmischung einperlen
läßt. Die Verbindung der Formel I, bei der X für CO2H steht
erhält man durch Behandlung des Produktes, das ein Metallsalz
einer Verbindung der Formel I, in der X für COOH steht, ist, mit Säure, z.B. mit Chlorwasser stoff säure oder Bromwasserstoffsäure.
Eine bequeme Methode ist die, eine Lösung des Salzes mit gasförmigem Chlorwasserstoff zu behandeln. Ein zweckdienliches MR -Reagenz ist Lithiumphenyl oder n-Butyl-lithium.
Man fand, daß wenn eine Verbindung der Formel I, in der R für
Methyl steht und R , R und R' Wasserstoff darstellen und X für Wasserstoff steht, carboxyliert wird, die Carboxylierung
entweder an der Methylgruppe R oder in der gewünschten X-Stellung eintreten kann. Gewöhnlich wird ein Gemisch aus dem
gewünschten und dem unerwünschten Produkt gebildet, das gewünschte Produkt kann jedoch bei der nachfolgenden Aufarbeitung
abgetrennt werden.
Die Veresterung einer Verbindung der Formel I, bei der X für CO9H steht, kann unter Verwendung einer Hydroxylverbindung
R OH, worin Br die oben genannte Bedeutung außer Wasserstoff
hat, nach üblichen Verfahrensweisen erfolgen, z,B. in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie z.B. etwas konzentrierte
Schwefelsäure oder nach Sättigung mit Chlorwasserstoff gas oder einer Lewis-Säure, z.B. Bortrifluorid, gewünschtenfalls unter
Erwärmen, oder durch Behandlung des Silbersalzes (X = COOAg) mit einem Jodid R^J, worin R^ außer Wasserstoff die oben genannte
Bedeutung hat.
Die Esterausbeute kann dadurch verbessert werden, daß man nach
der CO» Behandlung weiteres Metallalkyl zugibt und anschließend
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H-123/134/H4/H6
wieder CO2 einleitet. Vermutlich ergibt die weitere Umsetzung
mit Metallalkyl und CO2 das Metallsalz der bis-Säure· der
Formel IV:
,6
(IV)
worin R . R
6 7
R und R- die in Verbindung mit Formel I definierten Bedeutungen haben und M das Metall des Metallalkyles, z.B. Natrium, Kalium oder Lithium, darstellt, und dieses Salz decarboxyliert spontan bei der Veresterung.
R und R- die in Verbindung mit Formel I definierten Bedeutungen haben und M das Metall des Metallalkyles, z.B. Natrium, Kalium oder Lithium, darstellt, und dieses Salz decarboxyliert spontan bei der Veresterung.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel I, bei denen X für CO2R^ steht, bedient sich der Behandlung einer
Verbindung der oben definierten Formel I, worin X ein Wasserstoff atom darstellt, mit einem Metallalkyl (wie oben definiert)
und der anschließenden Behandlung des Produktes mit einem Halogenformiat der Formel HaICOOR , worin Hai ein Halogenatom,
z.B. Chlor oder Brom darstellt und R- die oben genannte Bedeutung hat. Bei dem Produkt handelt es sich gewöhnlich um
ein Gemisch der gewünschten Verbindung der Formel I, worin X
5
für COgR steht, und des entsprechenden bis-Esters der Formel V:
für COgR steht, und des entsprechenden bis-Esters der Formel V:
CO2R? CO2R5
(V)
Diese bis-Ester eignen sich für die Herstellung der entsprechenden
Verbindungen der Formel I, bei denen X für COJS steht.
Es wurde gefunden, daß diese Mischung aus mono- und bis-Estern
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ORIGINAL INSPECTED
direkt in die entsprechende Verbindung der Formel I, wo X für
COpH steht, umgewandelt werden kann, durch Verseifung mit einem
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wobei man ein Gemisch aus dem Metallsalz der Monosäure der Formel I, wo X für COJH steht,
und dem Metallsalz der Disäure der Formel V, wo R für.H steht,
erhält. Behandlung dieser Mischung mit einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, ergibt die gewünschte Säure der Formel I,
bei der X für GOpH steht, da die Disäure spontan decarboxyliert und die Monosäure bildet.
Das Produkt aus der Umsetzung mit Haloformiat kann mit einer weiteren Menge Metallalkyl und anschließend
mit einer weiteren Menge Haloformiat umgesetzt werden, um so mehr bis-Ester (V) herzustellen.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen X für COpH steht, bedient sich der Decarboxylierung
einer Verbindung der Formel V:
CO2R' CO2R
12 5
worin R , R , R^ und m die früher genannten Bedeutungen haben.
worin R , R , R^ und m die früher genannten Bedeutungen haben.
Die Decarboxylierung kann durch Erhitzen der Dicarbonsäure der Formel II, worin R Wasserstoff darstellt, erreicht werden.
Gewöhnlich wird die Dicarbonsäure in situ hergestellt, durch Hydrolyse des entsprechenden Diesters, worin R außer Wasserstoff
die oben genannten Bedeutungen hat. Die Hydrolyse und Decarboxylierung kann durch Erhitzen mit einer verdünnten
Mineralsäure, z.B. HCl oder Schwefelsäure, bewirkt werden oder der Diester kann mit Alkali, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
verseift werden. Das resultierende Salz wird dann angesäuert und durch Erhitzen decarboxyliert.
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ORIGINAL SMSPECTEiD
■ „■ . H-123/134/U4/H6
Verbindungen der Formel I, "bei denen X für COM R steht, können
durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin X für COGl oder CO2R-' steht und R außer Wasserstoff die
oben genannten Bedeutungen hat, mit Ammoniak hergestellt werden, dabei erhält man eine Verbindung der Formel I, bei der X für
CONH« steht,, die anschließend alkyliert werden kann, um die
3 / 4 ■ 3 4
Gruppen R und/oder R einzuführen, wobei R und R die oben
genannten Bedeutungen, außer Wasserstoff haben. Zweckdienlich wird eine Verbindung der Formel I, wo X für CO9R steht, worin
R Niedrigälkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl bedeutet, mit
Ammoniak behandelt. Alternativ können substituierte Amine der Formel I, wobei X für CONR5R steht und einer der Reste R5 und
R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, hergestellt werden, indem man den Carbonsäureester der Formel I, bei dem
C .C
X für CO0R^ steht und R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff
_ 3 3
hat, mit einem Amin der Formel R NH2, worin R die oben genannten
Bedeutungen außer Wasserstoff hat, behandelt. Die substituierten Amide können einfach aus dem Säurechlorid der Formel I, wo X
für COCl steht, durch Behandlung mit einem primären oder sekundären
Amin R5NH2 oder R5R4NH hergestellt werden. Ein Beispiel
für ein primäres Amin, das bei den obigen Reaktionen verwendet werden kann, ist Methylamin und Dimethylamin, ist ein sekundäres
Amin,das bei der Umsetzung mit dem Säurechlorid verwendet werden kann.
Die Säurechloride können durch Behandlung der entsprechenden Säure der Formel I, wo X für CO2H steht, mit Thionylchlorid,
Phosphöroxychlorid .oder Phosphorpentachlorid hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
1 p
Formel I, worin R und R die oben definierten Bedeutungen
haben und X für CONHR steht, wobei R-V Wasserstoff oder Alkyl
bedeutet, betrifft die Behandlung einer Esterverbindung der
Formel I, worin X für CO0R ^ steht und R^ Alkyl bedeutet, mit
9 3
einem Amid der Formel R CONHR oder einem Salz davon, worin
einem Amid der Formel R CONHR oder einem Salz davon, worin
- 9 -Λ 0 9 8 T 9/119 A
^SPECTED
H-123/134/H4/H6
TE Q
R Wasserstoff oder Alkyl und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl
"bedeutet, in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholates.
Vorzugsweise verwendet man ein Mol Äquivalent Alkalimetallalkoholat
pro Mol Ester der Formel I. Das AlkaTimetallalkoholat
kann von einem Niedrigalkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.B. von Methanol oder Äthanol stammen. Das Alkalimetall ist vorzugsweise
Natrium.
Der Ester der Formel I ist vorzugsweise ein Niedrigalkylester.
9 3
Bei dem Amid R CONHR handelt es sich vorzugsweise um ein Amid,
Bei dem Amid R CONHR handelt es sich vorzugsweise um ein Amid,
9 3
"bei dem R Wasserstoff oder Methyl "bedeutet. R bedeutet ebenfalls
vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. Bevorzugte Amide sind daher Formamid, N-Methylformamid, Acetamid und N-Methylacetamid.
Salze, insbesondere Alkalimetallsalze dieser Amide können als Ausgangsmaterialien verwendet werden.
Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, daß man die Reaktionsteilnehmer zusammen erhitzt.
Die Amide der Formel I, bei denen X für CONH2 steht, können
auch durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Nitrile der Formel I, wo X für CN steht, hergestellt werden. Diese Hydrolyse
kann auf übliche Weise erfolgen, z.B. mit konzentrierter Schwefelsäure (z.B. 96$).
Die Thioamide der Formel I, bei denen X für CSNR R steht,
wobei R^ und R die bereits genannten Bedeutungen haben, können
durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, bei denen X für CONR R steht, mit £2 S5» beispielsweise durch Refluxieren
in Pyridin hergestellt werden. Wie unten ausgeführt kann Dehydratisierung des Nitriles stattfinden, wenn das Ausgangsmaterial
eine Verbindung ist, bei der X für CONHp steht. Es wurde gefunden, daß diese Dehydratisierung dadurch vermieden
10 19/1194
ORIGINAL INSPECTED
werden kann, daß man dieP0S,--Reaktion in Anwesenheit von H9S durch-
* ά ρ. <-
•führt. Alternativ können die Thioamide hergestellt werden, indem
man ein Nitril der Formel I, wo X für CN steht, mit HpS behandelt,
so daß man das unsubstituierte Thioamid erhält, wo X für CSNH2
steht.' Substituierte Thioamide können dadurch erhalten werden, daß man diese Umsetzung in Anwesenheit eines primären Amines
3 "■""-"' 34 3 4
R NH2 oder eines sekundären Amines R R NH, wobei R und R die
oben genannten Bedeutungen außer Wasserstoff haben, durchführt. Die HpS-Reaktion kann in.einem geeigneten Lösungsmittel in
Anwesenheit eines Katalysators^ wie eines tertiären Amines,
z.B. in Anwesenheit eines Trialkylamines, wie Triäthylamin,
durchgeführt werden.
Substituierte Thioamide können auch durch Behandlung eines substituierten Thioamides der Formel I, worin X für CSNH0
3 4 3 4 steht, mit einem Amin der Formel R R NH, wobei R und R wie
oben definiert sind, einer von ihnen jedoch eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, in Anwesenheit von HpS hergestellt
werden. Das Amin kann ein Mono- oder Dialkylamin, z.B. Methylamin oder Dimethylamin sein.
Die Nitrile der Formel I, bei denen X.für CN steht, können
durch Dehydratisierung der entsprechenden Amide der Formel I, wo X für CONH2 steht, hergestellt werden. Eine derartige Dehydratisierung
kann mit PpOv als Dehydratisierungsmittel durchgeführt
werden. Andere Dehydratisierungsmittel sind Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid. Man fand auch, daß diese
Dehydratisierung mit P2S^ bewirkt werden kann,- es wird angenommen,
daß es sich' dabei um eine per se neue Reaktion handelt. Die Dehydratisierung mit PpS5 wurde als Uebenreaktion bei
der Umwandlung der Amide der Formel I, wo X für CONH2 steht,
zu den entsprechenden Thioamiden, wo X für CSNH2 steht, bei Verwendung
von P2S1- gefunden. Das Nitril kann entweder abgetrennt
werden, z.B. durch Chromatographie, oder die Mischung kann mit H2S zur Umwandlung des Nitriles in das entsprechende
/ΠυΟΊΟ/Ί^Ο/ ί
η U 3 O I ο / I IwH ■
ORiGINAL iNSPECTED
Thioamid behandelt werden. Die Dehydratisierung kann auch
durch Erhitzen des Amides in Hexamethylphosphortriamid als Lösungsmittel bewirkt werden. Es wurde gefunden, daß bei Verwendung
dieses Lösungsmittels eine Verbindung der Formel I, wo X für CONMe2 steht, als wichtiges Nebenprodukt hergestellt
werden kann. Bei letzterer Reaktion handelt es sich vermutlich auch um eine per se neue Reaktion.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Thioamide der Formel I,
wo X für CSNH2 steht, betrifft die Umsetzung eines Nitriles der
Formel I, wo X für CN steht, mit einem Thioamid der Formel R CSNH2, wo R eine Alkylgruppe, z.B. eine Niedrigalkylgruppe
mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist.
Die bei der oben erwähnten Carboxylierungsreaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel I, bei denen X für Wasserstoff
steht,' können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel VI in Anwesenheit von Hydroxylamin hergestellt werden:
H2N. OH
R (0Η
(VI)
1 2
in den obigen Formeln haben R- und R die früher genannten Bedeutungen,
R steht jedoch vorzugsweise für einen anderen Rest
6 7
als Wasserstoff und R und R' haben die oben genannten Bedeutungen.
Wenn X Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff bedeutet
7 7
und R Wasserstoff darstellt oder, falls R' nicht Wasserstoff
bedeutet, nicht am Kohlenstoffatom in Nachbarstellung zum Pyridinring steht, können Ausgangsverbindungen der Formel I
durch Reduktion der entsprechenden 5-Oxo-Verbindung (VIl)
- 12 4098 19/1194
Η-123/134/Η4/146
hergestellt werden, wobei ein Reduktionsmittel verwendet wird, das die Doppelbindungen des ankondensierten Pyridinringes nicht
angreift, z.B. Hydrazin, das heißt es wird eine Wolff-Kishner-Reduktion
angewendet.
(VII)
(VIIa)
2 6
Das Ausgangsmaterial der Formel VII, worin R und R Wasserstoff
bedeuten, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
+ HC^GCHO
(CH2)
Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid,
bei Raumtemperatur durchgeführt werden, worauf eine Destillation des Produktes erfolgt.
Verbindungen der Formel VIIa, bei denen X Wasserstoff bedeutet,
1 2
R Wasserstoff darstellt und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat* können nach bekannten Methoden hergestellt
werden.
Die Verbindungen der Formel VI (worin R Wasserstoff bedeutet
oder nicht in beiden der Oxogruppe beanchbarten Stellungen ist) können auf einem der folgenden Wege hergestellt werden:
t>6
A)
A)
(CH
e.
+R1COCH3
- 13 4098 19/1194
H-123/134/H4/H6
R' f~ j + R1COCHR2CHR6NMe2
(CH^)1n =
12 6 in den vorstehenden Reaktionsgleichungen haben R , R , R1 R'
und m die oben genannten Bedeutungen und R hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff. Die verwendeten Reaktionsteilnehmer
sind "bekannte Verbindungen oder können nach. Methoden hergestellt
werden, die für analoge Verbindungen bekannt sind.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können ebenfalls nach Methoden hergestellt werden, die den obigen Reaktionswegen
A und B analog sind.
A und B analog sind.
NMe2 +R1COCH2R2 R7-2
Stufen
(CH2)
+R1COCHR2CHR6NMe,
2 Stufen
C O2R-7 CO2R
Nach den Reaktionsschemata C und D wird ein- Diketon, das den
Produkten der Schemata A und B analog ist, zuerst hergestellt und dann mit Hydroxylamin umgesetzt. In Schema C sind R und
R wie oben definiert, mit Ausnahme von Wasserstoff, und R
•j
und R haben die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeu-
und R haben die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeu-
P
tungen und in Schema D hat R die oben genannten Bedeutungen
tungen und in Schema D hat R die oben genannten Bedeutungen
7
und R steht für Wasserstoff oder, falls dieser Rest nicht
und R steht für Wasserstoff oder, falls dieser Rest nicht
-H-09819/1.194
^r0TQc H-1234/134/144/146
für Wasserstoff steht, ist er nicht dem Pyridinring im Produkt benachbart. Die Reaktionsteilnehmer dieses Reaktionsschemas
sind auch bekannte Verbindungen oder sie können nach Methoden
hergestellt werden, die für analoge Verbindungen bekannt sind.
Andere Verbindungen zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel I, bei denen X für Wasserstoff steht, sind in der
Literatur beschrieben, vgl. z.B. Breitmaier & Bayer, (Tetrahedron
Letters Nr. 38, 1970, 3921-3924, wo Methoden für die Herstellung
12
von Verbindungen angegeben sind, bei denen X, R und R Wasser-
2 stoff bedeuten und X Wasserstoff und R Alkyl darstellen* Eine
weitere Methode zur Herstellung bestimmter Verbindungen der
Formel I, bei denen X für CO0R5, GONR5R4 oder OSNR3R4 steht,
3 4-wobei R und R die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen
haben, Rv Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und eine
7
Gruppe R , die etwas anderes-als Wasserstoff darstellt, an dem Kohlenstoffatom steht, an das X gebunden ist, betrifft die Umsetzung einer Verbindung der Formel:
Gruppe R , die etwas anderes-als Wasserstoff darstellt, an dem Kohlenstoffatom steht, an das X gebunden ist, betrifft die Umsetzung einer Verbindung der Formel:
(VIII). D 0^1 ■■·■'·,
12 6
worin R , R und R die in Verbindung mit Formel I genannten
worin R , R und R die in Verbindung mit Formel I genannten
Bedeutungen haben und der X benachbarte R Rest die in Verbindung
mit Formel I genannte Bedeutung außer Wasserstoff hat
7
und der andere R Rest die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen hat und X die unmittelbar zuvor gegebenen Bedeutungen hat, mit Hydroxylamin.
und der andere R Rest die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen hat und X die unmittelbar zuvor gegebenen Bedeutungen hat, mit Hydroxylamin.
Eine andere Methode zur Herstellung von Thioamiden der Formel I,
bei denen X für CSR5R4 steht, wobei R5 und R4 die in Verbindung
mit Formel I genannten Bedeutungen haben, betrifft die Behandlung eines Ihioesters der Formel I, bei dem X-für CSSR^ steht
- 15 4 09 819/1194
R Alkyl oder Aralkyl "bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
R5R4NH, wo R* und R die in Verbindung mit Formel I genannten
Bedeutungen haben. Die Thioester-Ausgangsmaterialien können
durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, bei der X für Wasserstoff steht, mit einem Metallalkyl MR °.oder M(R °)2,
wie bereits.oben diskutiert, hergestellt werden und dann kann das Produkt mit Schwefelkohlenstoff behandelt werden, so daß
man das Metallsalz der Thiosäure der Formel I erhält. Dieses wird dann mit einem Alkylhalogenid R Hai, worin R^ eine Alkyl-
oder Aralkylgruppe und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, behandelt.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, die eine
Verbindung der Formel I, worin X für CSNR R steht und Rv und
R die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen haben,
12 oder X für Cyano steht und wenigstens einer der Reste R , R , R
7
und R etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten.
und R etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten.
Als pharmazeutischer Träger kann jeder auf dem Fachgebiet bekannte
geeignete Träger für die Herstellung der pharmazeutischen
Mittel verwendet werden. In einem solchen Mittel kann der Träger eine Festsubstanz, Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einer Festsubstanz
und einer Flüssigkeit sein. Zu festen Mitteln gehören Puder, Tabletten und Kapseln. Bei einem festen Träger kann es
sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als G-eschmacksstoffe, Gleitmittel, Solubilisiermittel, Suspendiermittel,
Bindemittel oder als Mittel zum Zerfall von Tabletten wirken können; es kann sich auch um Einkapselungsmaterial
handeln. Bei Pulvern ist der Träger eine feinverteilte Festsubstanz,
die im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff vorliegt. Für Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger, der
die erforderlichen Bindemitteleigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen vermischt und zur gewünschten Form und
Größe gepreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise
- 16 409Ö19/1194
5 - 99, vorzugsweise 10 - 80$, Wirkstoff. Geeignete feste
Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker,
Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes
Wachs und Kakaobutter. Der Begriff "Zusammensetzung" bzw.
"Mittel" soll die Formulierung eines Wirkstoffes mit Einkapselungsmaterial
als Träger, so daß man eine Kapsel erhält, in der der Wirkstoff (mit oder ohne andere Träger) von Träger umgeben
ist, der daher mit ihm in Verbindung steht, einschließen. Ebenso gehören Cachets dazu. Zu Mitteln in steriler flüssiger
Form gehören sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen
sterilen flüssigen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösungsmittel oder einer Mischung aus
beiden, aufgelöst oder suspendiert sein. Der Wirkstoff kann oft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst
werden, beispielsweise ist wässriges Propylenglycol, das 10 - 75 Gew.$ von dem Glycol enthält, im allgemeinen geeignet.
In anderen' Fällen können Mittel dadurch hergestellt werden, daß man den fein verteilten Wirkstoff in wässriger Stärke
oder Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder in einem geeigneten
Öl? j z.B. in Arachisöl dispergiert.- Das pharmazeutische
Mittel liegt vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten vor, wobei das Mittel in Dosiseinheiten unterteilt ists die passende Mengen
Wirkstoff enthalten; die Dosiseinheit kann ein abgepacktes Mittel sein,■wobei die Packung spezifische Mengen des Mittels
enthält, z.B. kann es sich um abgepackte Pulver oder Fläschchen oder Ampullen handeln. Die Dosiseinheit kann selbst
eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette sein oder es kann sich um eine passende Zahl einer dieser Zubereitungen in abgepackter
Form handeln» Die Wirkstoffmenge in einer Dosiseinheit eines Mittels kann 5 mg oder weniger bis 500 oder mehr
betragen, je nach den speziellen Erfordernissen und der Wirksamkeit
des Wirkstoffes. Zur Erfindung gehören auch die Verbindungen ohne Träger, wo di-e Verbindungen in Form von Dosiseinheiten
vorliegen. '<■
- 17 -4 0 9 8 19/1194
Lie erfindungsgemäßen Mittel gegen UIcera werden oral, entweder
in Form eines flüssigen oder festen Mittels verabreicht. Diese Mittel können einen oder mehrere antacide Bestandteile,
z.B. Aluminiumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd oder Wismuthcarbonat,
Aluminiumglycinat, Calciumcarbonat, Magnesiumtrisilicat, Natriumbicarbonat
oder das in der Britischen Patentschrift 1 284 394 beschriebene Aluminiumoxydgel enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung, alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
2-(3'-Phenyl-3'-oxopropyl)cyclohexanon wird nach der Methode
von ¥. Hahn und J. Epsztain (Roczniki Chem. 1963, .37, 403-12)
hergestellt: Eine Mischung aus ^-Dimethylaminopropiophenon (27 g) und Cyclohexanon (37,5 g) wird 5 Stunden lang unter
Stickstoff am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wird im Vakuum dann entfernt. Man destilliert den öligen Rückstand
und erhält 2-(3'-Phenyl-3'-oxopropyl)cyclohexanon (14 g), das
nach der Methode von Hahn und Epsztain zu der in der Überschrift genannten Verbindung cyclisiert wird, indem man das
Diketon (12 g) in. Äthanol (65 ml) auflöst, mit Hydroxylaminhydrochlorid
(9g) behandelt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser
(300 ml) gegossen, mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert, die Extrakte werden verworfen. Die wässerige Lösung wird mit K2CO^
basisch gemacht und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Man trocknet die vereinigten Ätherextrakte und entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum. Der Ölrückstand wird destilliert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl
(7 g), Kp = 134-8°C/15 mm.
Analyse berechnet für G15H15N: 0, 86,00; H, 7,2; N, 6,7$
Gef„: G9 85,4Oj H, 7,5; N, 6,9*.
- 18 4098 1 9/ 1 1 94
23b258bH-123/134/144/146
Eine Lösung von ^-Phenyl-^o.TjS-tetrahydrochinolin (20 g) in
Äther (50 ml) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten zu einer vorher hergestellten ätherischen lösung von Phenyllithium
(hergestellt aus Brombenzol (40 g) und lithium (2„78 g) in trockenem Äther (Ί60 ml)). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde
lang bei Raumtemperatur gerührt und mit trockenem CO2 Gas behandelt
bis die Farbe verschwunden ist. Das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Äthanol, das mit
trockenem HGl Gas gesättigt ist, aufgelöst (250 ml), die Pestsubstanz
wird abfiltriert und aus ¥asser umkristallisiert, dabei erhält man 2-Phenyl-5,6,7J8-tetrahydrochinolin-8-carhonsäure-hydrochlorid
(12 g). Diese Substanz wird in Methanol (200 ml) gelöst und die Lösung wird mit trockenem HGl Gas behandelt,
dabei wird 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in
Wasser (50 ml), macht mit 2n NaOH basisch und extrahiert in
Chloroform (3 x 100 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet
r zur Trockene eingedampft und die zurückbleibende Festsubstanz- wird aus Petroläther umkristallisierts dabei erhält
man die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose
Nadeln (11 g), Fp = 75°G. ■
Analyse berechnet für G17H17Ns C, 76,4; H, β,4; N, 5,2$
. ■ . " Gef«; C, 76,8; H, 6,5; K, 5,
2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-carboxamid
Methyl-2-phenyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-e-carboxylat (4 g)
wird in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (90 ml) gelost und
4 Tage lang bei 1OO°C in einem Bombenrohr erhitzt. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt eine ölige Festsubstanz,
die bei der Umkristallisation aus Äthylacetat die in der
Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln ergibt
(1,5 s)t I1P = 1450C
- 19 4098 19/1194
23b2585 H-123/134/144/146
Analyse "berechnet für C16H16N2O: C, 76,2; H, 6,4; N, 11,1$
Gef.: C, 76,4; H, 6,5; N, 11,1%.
Beispiel 3
2-Phenyl-5.6,7,S-tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid
8 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid werden in Pyridin (20 ml) gelöst, mit P3S5 (5,2 g) behandelt und die
Mischung wird 30 .Minuten lang "bei Rückflußtemperatur erhitzt.
Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Ölrückstand in verdünnter HGl, wäscht mit Äther (2 χ 50 ml) und verwirft
die Waschflüssigkeit. Die wässerige Lösung wird basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert (3 x 50 ml), die vereinigten
Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man Chromatograph!ert den Ölrückstand an Silicagel, eluiert mit
Chloroform und erhält 8-Cyano-2-phenyl-5,6,7,7-tetrahydrochinolin (1,2 g) als farblose Nadeln aus Äther, Fp = 1000C;
Analyse berechnet für C16H14N2: C, 82,0; H, -6,0; N, 11,9%
Gef.: C, 82,0; H, 6,2; N, 11,7%.
Weiteres Eluieren mit Chloroform ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung (1,1 g) als farblose Nadeln aus Äther,
Fp = 1540Cf .
Analyse berechnet für C16H16N2S: C, 71,6; H, 6,0; N, 10,4%
. Gef.: C, 71,8? K, 6,1; N, 10,2%.
Beispiel 4
2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (6 g) wird in
Hexamethylphosphortriamid (24 ml) gelöst und die Lösung wird bei 2200C 2 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung gießt man auf Wasser (50 ml), extrahiert mit Chloroform
(3 x 100 ml), wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser (3 x 100 ml), trocknet und dampft zur Trockene ein. Der ölrückstand
wird an Silicagel chromatographiert, mit Chloroform eluiert und ergibt 2-Phenyl8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
- 20 -409819/1194
235258b H-123/134/144/146
(2,5 g), umkristallisiert aus Äther als farblose Nadeln, Pp = 1000C. Weiteres Eluieren mit Chloroform ergibt N,N-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid
(1,1 g), das aus Äther als farblose Nadeln kristallisiert, Pp = 1400C;
Analyse berechnet für C18H20N2O: C, 77,11; H, 7,19; N, 9,99$
Gef.: 0, 77,17} H, 7,22; N, 10,24%.
2-Phenyl-5,6,7« S-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid
2-Phenyl·-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (2 g) wird in Pyridin
(5 ml) und Triäthylamin (1,3 ml) gelöst, die Lösung wird mit HpS Gas 6 Stunden lang behandelt, dann läßt man die Reaktionsmischung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Man entfernt
das Lösungsmittel, löst den öligen Rückstand in verdünnter
HCl, extrahiert mit Äther (2 χ 50 ml) und verwirft die Extrakte. Die wässerige Lösung wird basisch gemacht, mit Chloroform
extrahiert (3 x 50 ml) und die vereinigten Extrakte werden
getrocknet, im Vakuum eingedampft und ergeben 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid,
das in Äthanol (5 ml) gelöst, mit Äther (25 ml) verdünnt wird, und die Lösung wird
mit HCl Gas gesättigt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, kristallisiert die zurückbleibende Pestusbstanz aus Methanol/
Äther um und erhält das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Nadeln, Pp = 2110C;
Analyse berechnet für C^gH^gNpS · HCl:
C, 63,04; H, 5,62; N, 9,19$
Gef.: C, 63,41; H, 5,70; N, .8,94$.
5-Oxo-5H-6,7,8-trihydrochinolin wird nach der Methode von P.
Zymalkawski (Arch. Chem. 1961i 294, 759) hergestellt, indem
man Propionaldehyd (16 g) zu einer Lösung von 3-Aminocyclohex-2-enon
(31 g) in DMP (150 ml) im Verlaufe von 5 Minuten gibt.
- 21 409819/1194
sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist wird der Kolben für die absteigende Destillation eingerichtet und die Reaktionsmischung bei 100 G unter einem Vakuum von 15 mm erhitzt, das
Destillat wird aufgefangen und verworfen. Die Temperatur wird auf 160 - 17O°C erhöht, wobei das Destillat aufgefangen und
in verdünnter HCl (75 ml) aufgelöst und mit Äther (2 χ 50 ml)
extrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden verworfen. Die wässerige Lösung wird basisch gemacht und mit
Äther (3 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten ätherischen
Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Ölrückstand und erhält 5-Oxo-5H-6,7,7-trihydrochinolin
(21 g), Kp = 133-134°G/15 mm, das in Diäthylenglycol
(190 ml) aufgelöst und mit Hydrazinhydrat (14 g) und Natriumhydroxyd
(14,g) behandelt wird. Man erhitzt die Reaktionsmischung 30 Minuten lang am Rückfluß und dann 3 1/2 Stunden
lang unter einem Dean und Stark-Wasserabscheider. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser (100 ml) gegossen,
mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert
den Ölrückstand und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (10 g), Kp = 100 - 1O5°C/15 mm.
Eine Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin (14 g) in trockenem
Äther (100 ml) gibt man tropfenweise während einer halben Stunde zu einer ätherischen Lösung von Phenyllithium (hergestellt aus
Brombenzol (42 g) und Lithium (3,7 g) in trockenem Äther (300 ml)) und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine weitere
Stunde lang. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit trockenem COp Gas gesättigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand
wird mit Methanol, das vorher mit trockener HCl gesättigt worden ist,(5OO ml) behandelt, dann.wird die Lösung 12 Stunden lang
am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, v»
löst den Rückstand in Wasser (50 ml), extrahiert mit Äther (3 x ISO ml) und verwirft die Extrakte. Die wässerige Lösung
- 22 -
"409819/1194
wird basisch gemacht und mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet, im
Vakuum eingedampft, der Ölrückstand wird destilliert und ergibt Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat als farbloses
Öl (13 g)f. Kp = 92°C/O,O5" mm. Das Hydrochlorid wird
durch Sättigung einer ätherischen Lösung mit -trockenem HGl Gas und Umkristallisieren der resultierenden Pestsubstanz aus
Methanol/Äther hergestellt, dabei erhält man das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Nadeln,
Fp = 1730C;.
Analyse berechnet für C11H1JTO2 · HCl:
Analyse berechnet für C11H1JTO2 · HCl:
. ./ C, 58,0; H, 6,2; N, 6,2$
Gef.: C, 58,2; H, 6,3; N, 6,3%.
5,6,7, -e-IEetrahydroOh-inolin-S- carboxamid
9 g Methyl-5,ö^jS-tetrahydrochinolin-S-carboxylat werden in
Methanol, das vorher mit Ammoniak (27Ö ml) gesättigt worden ist, gelöst und in einer Bombe 5 Tage lang bei 1000C erhitzt«,
Man entfernt das Lösungsmittel und verreibt den Ölrückstand
mit heißem Petroläther (40 - 60°). Die erhaltene Pestsubstanz
wird abfiltriert, dann aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als färblose
Nadeln, Pp'= 1320C (5 g)?.
Analyse berechnet für C10H12N2O: 0, 68,1; H, 6,9; N, 15,9$
Gef.: C, 67,7; H, 7,1? N, 16,0%.
5,6,7« S-Tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid
Eine Lösung von 5,6,7,S-Tetrahydrochinolin-S-carboxamid (1,2 g)
in Pyridin (15 ml) wird mit P2S5 (0,8 g) behandelt und die
Mischung wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt
das Lösungsmittel im Vakuum, behandelt den ölrückstand mit 2n
NaOH (5 ml), sättigt mit festem K2CO, und extrahiert mit Chloro-
- 23 4 0 9 8 19/1194
form (.3 x 50 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet
und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt,Der Ölrüekstand wird in Pyridin (4 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, die
Lösung wird mit H2S (6 Stunden lang) gesättigt und über Nacht
stehengelassen. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhält man
eine Festsubstanz (850 mg), die aus Methanol umkristallisiert die in der Überschrift genannte Verbindung als 1/4-Hydrat
ergibt, farblose Nadeln, Fp = 16Q0G;
Analyse berechnet für C10H12N2S · 1/4 H2Q:
Analyse berechnet für C10H12N2S · 1/4 H2Q:
0, 59,6? H, 6,4; N1. 13,93$
G, 59,8; H, 6,2; N, 14,
Die UV, IR und NMR Spektren de.r in der Überschrift genannten
Verbindung sind folgende:
1. ÜV-Spektrum in 95$ Äthanol (1,07 mg in 1QQ ml)
2, IR-Spektrum
323Q cm \ m strgckgehwingung
3Q6Q cnT'J -
3Q6Q cnT'J -
1660 cm" -NHQ Deformations^ oder/und Q==QN Strecksqhwingung
— 1
1575 Qm Q~Q Strecksehwingung;
1500*900 Gm" ■ "Fingerprint Grgbie,t"; zahlreiehe Banden \>e.->
dingt dureh kgmplixe und gekoppelte Schwingungen.
2wei Banden treten besonders hevgr:
—1 1
128Q cm und 1Q2Q qm '
— 1
8Q2 em" \ -CH Defarmatign, Qharakteri§tisQh für 2,3
720 cm~U -Statuiertes
NMR^-Spelctrum - in 4^ DMSQ (1QQ
S 1,5 - 2,1 breites Mul^iplet 4 Pr-Qtonen. CHg -6 und
S 2,7 Multiplet 2 -ProtQnen GHg ~5
S 4,15 Triplet (J^Sz) 1 iratQü GB-8
S 7,08 Quartet 1 Pro.tan H^-3
S 7,44 Quartet 1 !rotem H^4
S 8,29 Quartet 1 froton 1-2
g9,4§ bre.itis Doublet 2 Protonen
: ™ 24 «·
409819/1194
Kopplungskonstanten: Jp-* = 5Hz, Jp^ = 1,5 Hz, J~, = 8 Hz
Im Index von "Chemical Abstracts" ist'angezeigt, daß 5,6,7,8- ,
Tetrahydrochinolin-S-thioearboxamid in Z. Naturforsch. _6b, 147—
155 (1951), beschrieben ist, der tatsächliche Abstract offenbart
jedoch nicht,die Verbindung und eine Untersuchung hat
gezeigt, daß die Angabe im Index falsch ist, da es sich bei der tatsächlich offenbarten Verbindung um 8-Chinolin-thiocarboxamid
handelt, deren Benzolring ohne die Unsättigung dargestellt worden ist, die nach einem Brauch gezeichnet wird,
siehe "Organic Chemistry", Paul Karrer, 4. englische Auflage, Elsevier, 1950, z.B. Seite 813.
5-Dimethylamino-2,2-dimethylpentan-3-on-hydrochlorid (100 g),
hergestellt aus Pinacolon nach der Methode von Casey & Ison
(Tetrahedron, 1969, .25, 641-6) wird in Wasser (50 ml) gelöst
und der pH wird mit 1On NaOH auf 12,0 eingestellt, dann wird mit Äther (3 χ 50 ml) extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte
werden getrocknet (MgSO.), im Vakuum eingedampft und der ölrückstand
wird in Cyclohexanon (300 ml) gelöst. Man erhitzt die Mischung 8 Stunden lang bei Rückflußtemperatur und kühlt dann
ab. Die Reaktionsmischung wird dann bei 15 mm destilliert, um
überschüssiges Cyclohexanon zu entfernen, dann wird bei 1 mm
destilliert, wobei man 2-(3'-t-Butyl-3'-oxopropyl)cyclohexanon
(82 g) erhält, das in 275 ml Äthanol aufgelöst und mit Hydroxyl
amin-hydrochlorid (70 g) behandelt wir'd. Man erhitzt die
Mischung 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur, wie in der allgemeinen Methode von W.Hahn und J. Epsztain (Roczniki Chem.
1963, J57, 403-12) beschrieben. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt -und der Ölrückstand in Äther (100 ml) gelöst. Man wäscht die Ätherlösung mit verdünnter HCl (3 x 20 ml) und verwirft
sie. Die wässerige Lösung wird mit 2n NaOH basisch ge-
- 25 -.
8 19/1194 '
8 19/1194 '
macht, mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Ölrückstand
wird destilliert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl, Kp = 80-86°C./1 mm,
(Ausbeute 47 g, 64%).
Methyl-2-t-butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-carboxylat wird
aus 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydroehinolin (18,9 g, 0,1 m) und
Phenyllithium (0,1 m) nach der in Beispiel 1B beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt und als blaßgelbes Öl (9g)
isoliert, Kp = 106°C/0,4 mm.
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus Methyl-2-t-butyl-Sjö^e-tetrahydrochinolin-S-carboxylat
(8 g) nach der in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt
und in Form von farblosen Nadeln (3g) nach dem Umkristallisieren
aus η-Hexan isoliert, 3?p = 1310C; Analyse berechnet für G14H20N2O: C, 72,38; H, 8,68; N, 12,06%
Gef.: C, 72,06; H, 8,71; N-, 11,62%.
2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid
(4 g) und P2S,- (3 g),
wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt und als cremige Nadeln nach Umkristallisiation aus η-Hexan isoliert, Pp = 126 C
(650 mg). . .,.-.. -,-■.-■.■"■■
Analyse berechnet für G14H20N2Si C, 67,70; H, 8,12; N, 11,23%
Gef.: C, 68,18; H, 8,25; N, 11,14%.
5,6,7,8-Tetrahydrochinolin "
3-Methoxyacrolein wird aus 1,1,3,3-Tetramethoxypropan (HeIv.
Chim. Acta 1959, 4_2, 851) hergestellt und nach der Methode von
- 26 £0981 9/1194 ·
2 3 b 2 b S b S-r125/134/1<H/H6
Breitsiaier und Gassgnmann (Ghem. ler. 1971, ,1Oi» 665-67) in
3T-AjninoaQrplein umgewandelt.
,^y wird aus 3^Aminoacrolein nach Breit-
ma.ier und layer (fet, letters 1J70, 3g, 3891) hergestellt. Eine
Misehu.ng aus l-Aminoacrolein (7,3 g, 0,1 HpI) und Cyclohexanon.
(12 gt 0,11 MqI) wird mit QJriathylamin (5 ml) und Piperidinium-'
aeetat (Qf1 g) behandelt und die Mischung wird in einem Ölbad
24 §tund?n lang bei 12QQ erhitz« Me'abgekühlte Reaktionsmis.Ghu;ng
wir-d in ither (100 ml) gelöst, mit Wasser und 2n HCJl
(2 χ 20 ml) giwasehenj die sauren Wasehflüssigkeiten werden
vereinigt^ mit JiatriumQarbQnat: basisch gemacht und mit Äther
extrahiert« Mgn t?Q§taet die Trer§inigt§n Ixtrakti, dainpft ein,
destilliert den Rügkstaiid und erhält qLiff in der tibersehrift
genannte Verbindung als hellgelbes. Öl (4? § g?, Ig^), Ip s
1QQ§/1§ mm,
yl^l«g, T1S=^t etrahydreehinQlin.
yirg|gkn^8=:0:n, h.erg§st§llt &us Ageton. und DiäthyiL
amiii (tTeQ.S» 1|I7? |1)# Wird ml.t [email protected].§ii nach der in G.A,
, 1fI47|ht b©s§hri§bfmen allgemeinen Methgie umggsftzit und
■
-λ
ä
^Mgtiiyl«l"--§x.Q|rQByl)sy§lQhgxajQQi alg farbloses,
öl, gfh's- 1J©@/g9 msu
ie, in d§r tJber^ghrift genannte Verbindung wird aus. 1^(3 -Methyl-«
, N_n_,.. ,_ ä§r in t§n
besQhriebgnen allpm§ingn Me^hetle h
Öl isQligrt,!© "s 11#^12QQ/1i mm
Öl isQligrt,!© "s 11#^12QQ/1i mm
B e i s ^i e l' IJj
g ,6,7. i-t
g von g^Methyl^i,^,?^^^^^^^^?!!!^^!!!! mit
und Ishlendioxyd Ujnd ansehlielende Veresterung nach
4 038 TSH 114
23b 2 5 8b H-123/134/1U/H6
in den Beispielen 1B und 6B beschriebenen allgemeinen Methode
ergibt ein nicht trennbares Gemisch von Methyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat
und Methyl-5,6t7,8-tetrahydrochinolin-2-acetat,
das ohne Reinigung in ein Gemisch von 2-Methyl-S^^jS-tetrahydrochinolin-e-carboxamid
und 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-2-acetamid
überführt wird, indem man mit Ammoniak nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode umsetzt.
Fraktionierte Umkristallisation aus Diisopropyläther ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln,
Pp = 114° (Gesamtausbeute 30$);
Analyse berechnet für C11H14N2O: C, 69,45; H, 7,42; N, 14,72$
Gef.: C, 69,31; H, 7,45; N, 14,7$.
Beispiel 14
2-Methyl-5,6)7t8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
a-Methyl-Sfö^^-tetrahydrochinolin-e-carboxamid wird mit ?2 S5
behandelt und ergibt 2-Methyl-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin,
das mit H2S behandelt wird (beide Reaktionen, werden nach der
in Beispiel 8 beschriebenen Methode ausgeführt) und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln
aus Äthylacetat (28$), Pp = 98°;
Analyse berechnet für C11H14N3S: C, 64,04; H, 6,84; N, 13,58$
Gef.: C, 64,32; H, 6,93; N, 13,52$.
3-Methyl-5.6,7.8-tetrahydrochinolin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus im Handel erhältlichem 3-Amino-2-methylacrolein und Cyclohexanon nach
der Methode von Breitmaier und Bayer (let. Letters, 1970, J58,
3291-94) hergestellt und als blaßgelbes Öl isoliert, Kp =
120°/15 mm (30$ Ausbeute).
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus 3-Methyl-
- 28 -Λ0 9 8 19/1194
■■·■.■ 23b258b H-123/134/144/146
aa
5,6,7,8-tetrahydrochinolin nach der in Beispiel IB beschriebenen
allgemeinen Methode hergestellt und als hellgelbes Öl isoliert,
Kp = 12O°/O,25 mm (80$ Ausbeute). Das Hydrochlorid wird auf
üblichem Wege hergestellt (vgl. Beispiel 6B) und als farblose Nadeln aus Äthanol/Äther isoliert, Fp = 146°;
Analyse berechnet für C12H15NO2HCl: C, 59,60; H, 6,7; N, 5,8%
Gef.: C, 59,95 H, 6,7; H, 6,096.
Beispiel 17
3-Methyl-5,.6,7t8-tetrahydrochinoiin-8-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus Methyl-3-methyl-5,ö^jS-tetrahydrochinolin-S-carboxylat
nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt und als farblose Nadeln aus Hexan isoliert, Fp = 118° (50% Ausbeute);
Analyse berechnet für C11H14N2O: C, 69,5; H, 7,4; N, 14,7%'
Gef.: C, 69,6; H, 7,5; N, 14,8%.
Beispiel 18
3-Methyl-5t6,7f8-tetrahydrochinolin-8-thiocafboxamid
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid wird mit P2S1-behandelt
und ergibt S-Methyl-S-cyano-^o^S-tetrahydrochinolin,
das mit H2S behandelt wird, wie in Beispiel 8 beschrieben, man
erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln aus Benzol, Fp = 151° (50% Ausbeute);
Analyse berechnet für. C, .,H14N2S: C, 64,04; H, 6,84; N, 13,58%
Gef.: C, 63,71; H, 6,85; N, -13,38%.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der in der Überschrift
genannten Verbindung in der kleinsten Menge Isopropanol und
Zugabe einer .mit trockenem HCl Gas gesättigten Xtherlösung hergestellt. Das Hydrochlorid fällt als farblose Nadeln aus,
Fp = 219°;
Analyse berechnet-für C1 ^15N2SCl: -G, 54,42; H, 6,23; N, 11,54%
: C, 54,33; H, 6,23,- N, 11,42%.
- 29 98 1 9/ 1 19 4
Beispiel 19
Methyl-3-me-thyl-5,6,7»8-tetrahydrochinolin-8-carbox.vlat
n-Butylbromid (285 ml) gibt man in trockenem Äther.(500 ml) zu
sauberem Lithiumdraht (42 g, 6 Mol) in trockenem Äther (11)
unter Stickstoff und mit einer solchen Geschwindigkeit, daß eine Innentemperatur von -150C aufrechterhalten wird. Nach Beendigung
der Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt bis die
Temperatur auf 100C angestiegen ist (ungefähr 2 Stunden). Man
berechnet die Butyllithium-Konzentration durch Einstellen gegen
n/10 HGl und die 3-Methyl-5,6,7,8--tetrahydrochinolin-Menge, die
in der nächsten Stufe benötigt wird, wird so eingestellt, daß ein 1,2 Mol Überschuß Butyllithium vorliegt.
Man behandelt eine Lösung von 3-Methyl-5,6,7,7-tetrahydrochinolin
(147 g, 1 Mol) in trockenem Äther (700 ml) unter Rühren mit einer frisch hergestellten Butyllithiumlösung (860 ml
einer 1,4 molaren Lösung, das sind 1,2 Mol) unter Stickstoff, die Reaktionsmischung wird nochmals 15 Minuten lang gerührt
und ein langsamer trockener COp Gasstrom wird in die Reaktionsmischung eingeleitet bis sie farblos ist. Man verdünnt die
Reaktionsmischung mit Wasser (1,2 1), filtriert, trennt die wässerige Phase ab und extrahiert mit Äther (3 x 500 ml). Die
vereinigten ätherischen Extrakte werden aufgearbeitet und ergeben zurückgewonnenes 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
(40 g), Kp = 116-12O°/15 mm.
Die wässerige Schicht wird zur Trockene eingedampft und die zurückbleibende Pestsubstanz mit einer Methanollösung, die vorher
mit trockenem HCl Gas gesättigt worden ist (1,5 1) behandelt und bei Raumtemperatur 12 Stunden lang stehengelassen.
Man entfernt die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Das zurückbleibende
Öl wird in Wasser (11) wieder gelöst, mit Äther extrahiert (3 χ 250 ml) und die Extrakte werden verworfen. Man
stellt die wässerige Lösung mit Na2CO5 auf pH 9,0 ein und
extrahiert mit Äther (4 χ 250 ml). Die vereinigten Extrakte
- 30 4 0 9 8 1 9/1194
werden getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt,
man erhält die in der Überschrift, genannte Verbindung
als blaßgelbes Öl (85 g, 42%), GLG (10% SE30, T = 200°),
R1 = 3,25 Minuten, 93%ige Reinheit.
Eine Lösung von 3-Methyl-5,6,.7,8-tetrahydrochinolin (5 g,
0,034 Mol) in trockenem Äther (5ß ml) wird protionsweise mit einer Butyllithiumlösung in Hexan (0,04 Mol) unter Stickstoff
behandelt und die Mischung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man leitet einen langsamen COp
Gasstrom ein bis die Reaktionsmischung farblos ist, dann
gibt man weitere 0,02 Mol Butyllithiumlösung in Hexan hinzu. Man läßt die Mischung 30 Minuten lang stehen und behandelt
dann mit trockenem COp Gas, wie oben. Die Reaktionsmischung
wird mit Wasser (20 ml) verdünnt, die wässerige Schicht wird zweimal mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten
Extrakte werden zur Rückgewinnung von nicht umgesetztem 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
zurückbehalten. Man dampft die wässerige Phase im Vakuum zur Trockene ein, behandelt die
erhaltene Festsubstanz mit Methanol, das vorher mit trockenem HCl Gas behandelt worden ist (50'ml), und läßt 3 Stunden lang
bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Ölrückstand in Wasser (20 ml) gelöst und mit Äther (3 x
25 ml) extrahiert, die Extrakte werden verworfen* Die wässerige Phase wird mit Na2CO, auf pH 9,0 eingestellt und mit Äther
(3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingedampft und ergebn die in der Überschrift
genannte Verbindung als farbloses Öl (4,3 g, 60$)
GLC (10% SE30, 0? = 200°),,R1 = 3,25 Minuten, 98% rein.
3-Methyl-5,6<7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid
Ein Gemisch aus Methyl-3-methyl-5,6,7,8-teti:ahydrochi2iolin-8-
Λ . ' - 31 A 0 9 8A 9 / 1 1 9 U
carboxylat (25 g, 0,13 Mol), !Formamid (11,6 g, 0,26 Mol) und
Natriummethylat (aus 2,99 g» °>13 Mol Natrium) wird unter
Rühren in einem Ölbad 1 Stunde lang bei 120° erhitzt. Die
Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck (15 mm Hg) 3- Stunden lang bei 100° weiter erhitzt. Man verdünnt die abgekühlte
Reaktionsmischung mit 2n HCl, so daß man eine saure lösung erhält, die mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert
wird, die vereinigten Extrakte werden verworfen. Man stellt die wässerige Lösung mit festem Na2CO, auf pH 9,0 ein, sättigt
mit NaGl und extrahiert mit Chloroform (3 x 100 ml). Die vereinigten
Extrakte v/erden getrocknet und" eingedampft und ergeben
ein blaßgelbes Öl, das beim Verreiben mit η-Hexan fest wird.
Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Kuben (18,6 g,
88$), Pp = 110°;
Analyse berechnet für C11H14N2O: C, 69,5; H, 7,4; N, 14,7%
Gef.: C, 69,6; H, 7,4; H, H,4#.
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-earboxarnid
Ein Gemisch aus Methyl"-3-methyl-5,6,7,7-tetrahydrochinolin-8-carboxylat
(25 g, 0,13 Mol), Formamid (11,6 g, 0,26 Mol) und
Natriummethylat (aus 2,99 g, 0,13 Mol Natrium) wird auf einem
Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt, dabei läßt man Stickstoff durch die Mischung perlen, um den bei der Reaktion erzeugten
Ameisensäuremethylester zu vertreiben. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 2n HCl verdünnt, wie in Beispiel 21 beschrieben
aufgearbeitet und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung in 90$iger Ausbeute.
3-Methyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid
Eine Lösung von 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid
(27,9 g, 0,14 Mol) in trockenem Pyridin (300 ml), gesättigt mit H2S Gas, wird mit P3S5 (26 g, 0,14 Mol) behandelt und
- 32 409819/1194
45 Minuten am Rückfluß erhitzt, dabei wird ein langsamer H2S
Gasstrom aufrechterhalten. Man dampft die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene ein, kühlt auf O0C, macht mit 10%
Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert die Lösung mit Chloroform
(3 x 100 ml). Die vereinigten Extrakte.werden mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man verreibt den Ölrückstand mit Benzol, filtriert die Festsubstanz
a"b und kristallisiert aus Benzol um,wobei man die in der Überschrift
genannte Verbindung als blaßgelbe Nadeln erhält, JFp =
149° (21,8 g, 87$). Das Hydrochlorid wird, wie bereits in
Beispiel 18 beschrieben,, hergestellt und in Form von farblosen
Nadeln isoliert,.Pp = 219°C.
Man beschickt einen 3-Halskolben mit 3-Methyl-tetrahydrochinolin
(45 g, 0,29 Mol) und Äther (400 ml) und rührt. Phenyllithiumlösung
(330 ml einer 1 molaren Lösung, 0,3 Mol in Äther) wird so rasch zugegeben, daß die Lösung schwach am Rückfluß kocht,
man refluxiert 2 Stunden lang, kühlt in einem Eisbad und läßt CO2 durch die Lösung perlen bis keine weitere Änderung stattfindet.
Man gibt Wasser (70Ö ml) hinzu, um die Festsubstanz aufzulösen, trennt die wässerige Schicht ab und wäscht sie
dreimal mit Äther. Die wässerige Schicht wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit einer gesättigten
methanolischen HCl Lösung (11) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft im Vakuum zur Trockene
ein und löst den Rückstand in Wasser. Die wässerige Lösung wird dreimal mit Äther gewaschen, mit festem Natriumcarbonat
basisch gemacht und mit Äther extrahiert (es fällt auch ein schwerer weißer Niederschlag aus, das stört jedoch nicht die
Extraktion), Die Ätherschicht wird mit Yasser und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und. eingedampft, man erhält
25 g (44$), GLC = 88$ rein.
- 33 Α098Ί9/.1194
Beispiel 25
Methyl-3-methyl-5,6t718-tetrahydrochinolin-8-carboxylat
Eine Lösung von 15% n-Butyllithium in Hexan (51 ml, ca. 0,12
Mol) gibt man in Portionen zu einer Lösung von 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
(14,7 g, 0,1 Mol) in Äther (100 ml) und läßt die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen,
dann gibt man sie tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von Chlorameisensäuremethylester (9,45 g, °,1 Mol) in
Äther (100 ml). Die Mischung wird 1 Stunde lang bei 500C gerührt,
sie wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und dann mit 2n HCl so lange behandelt bis sie sauer ist. Man trennt die
ätherische Lösung ab und wäscht mit 2n HCl (2 χ 25 ml). Die
vereinigten Waschlösungen werden mit Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte werden verworfen. Man stellt die wässerige
Lösung mit Na2CO, auf pH 9,0 ein und extrahiert mit Chloroform
(3 χ 50 ml), trocknet die vereinigten Extrakte, dampft ein und erhält ein blaßgelbes Öl (16 g), das bei der GLC-Untersuchung
(3% SE30) ein Gemisch aus nicht umgesetztem Tetrahydrochinolin (45%), der in der Überschrift genannten
Verbindung (23%) und dem 8,8-Dicarbonsäureester (20%) offenbart. Die Mischung wird mit iO%igem Natriumhydroxyd (75 ml)
behandelt und unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Man trocknet
die vereinigten ätherischen Extrakte, dampft ein, destilliert und erhält nicht umgesetztes 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
(7 g), Kp = 116°/18 mm Hg. Die basische Lösung wird mit konzentrierter
HCl auf pH 8,5 - 9,0 eingestellt, zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit Methanol, das zuvor mit
trockener HCl gesättigt worden ist (50 ml),behandelt und
5 Stunden lang bei Raumtperatur stehengelassen. Man entfernt
das Lösungsmittel, löst den Rückstand in V/asser (20 ml) und extrahiert mit Äther (2 χ 50 ml). Die wässerige Lösung wird
mit Na2CO5 auf pH 9,0 eingestellt, mit Chloroform extrahiert
(3 x 25 ml), die vereinigten Extrakte werden getrocknet, eingedampft und ergeben die in der Überschrift genannte Verbindung
(3 g).
- 34 -
40981 9/1194
B e i s. ρ i e 1 26
3-Methyl-5,6,7, S-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid-hydrochlorid
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid (1 g),
hergestellt,1 wie in Beispiel 18 beschrieben, wird in siedendem Isopropylalkohol (25 ml) gelöst, filtriert und· stehengelassen,
um auf 400C abzukühlen. Man gibt einen Überschuß an ätherischer
Chlorwasserstofflösung hinzu und anschließend so viel
Äther, daß eine Trübung verursacht wird. Beim Abkühlen wird die in der Überschrift genannte Verbindung in Form von feinen
farblosen Nadeln isoliert (0,95 g), Fp = 2440C;
Analyse berechnet für C11H14N3S · HCl: C, 54,4; H, 6,2; N, 11,5$
. G-ef.i C, 54,3; H, 6,2; N, 11,4$.
IR Vn^x NuQol Mull 3300(Schulter), 3230 (breit), 3060 (breit),
2540 (breit), 1650 (stark), 1605, 1555 cm" . Dieses IR-Spektrum
ist mit demjenigen des Produktes des Beispieles 18 identisch.
Kristallform B ""
3-Methyl-5, ö^sS-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid (1 g),
hergestellt'wie in Beispiel 18 beschrieben, wird in siedendem Isopropylalkohol (15 ml) gelöst und ein'kleiner Überschuß an
ätherischer Chlorwasserstofflösung wird ohne Kühlen zugesetzt. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung in Form
von feinen farblosen Nadeln (950 mg), Fp = 2440C; Analyse berechnet für C11H14N2S · HCl: C, 5;4,42; H, 6,23; N, 11,54$
Gef.: C, 54,58; H, 6,29; N, 11,34$
IR-Spektrum: ^Tmax Nujöl Mull 3260 (breit), 3220 (breit), 3050,
2630 (breit), 1655 - 1630 (3 scharfe Banden), 1555 cnT1.
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinol'in-8-thiocarboxamid (0,5 g)
wird in Methanol (1 ml) gelöst und mit einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanollösung (1 ml) behandelt und die
Lösung wird .zum Sieden erhitzt. Während der-Verdampfung des
- 35 4098 19/1194
Methanoles gibt man Äthylacetat bis zur Trübung hinzu. Beim
Abkühlen wird die in der Überschrift genannte Verbindung in Form von feinen farblosen Nadeln isoliert (0,4 g), Pp = 244°;
Analyse berechnet für C11H^NoS · HGl:
4 ά C, 54,42; H, 6,23; N, 11,54%
Gef.: C, 54,11; H, 6,18; N, 11,51%.
Kristallfonn A konnte nicht durch Kristallisieren aus Isopropylalkohol/Äther
oder Methanol/Äthylacetat in Kristallform B umgewandelt
werden. Form A kehrte bei 2 bis 3-tägigem Stehen in Form B zurück. Form A konnte auch durch 6-stündiges Erhitzen
bei 4-00C unter Vakuum in Form B umgewandelt werden.
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (1 g), hergestellt
wie in Beispiel 17 beschrieben, wird in siedendem Diisopropyläther (80 ml) gelöst, filtriert lind abkühlen gelassen.
Man Isoliert die in der Überschrift genannte Verbindung als feine farblose Kuben (0,85 g), Fp = 1180C;
Analyse berechnet für C11H14N2O: C, 69,5; H, 7,4; N, 14,7%
Gef.: C, 69,6; H, 7,5; N, 14,8%.
IR-Sepktrum: T max Nujol 3395, 3195, I650 (stark), 1620, 1605
(Schulter), 1595, 1560, 1235, 875 (stark), 620 (stark) cm"1. Das IR-Spektrum ist mit demjenigen des Produktes des Beispieles
17 identisch.
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (1g), hergestellt
wie in Beispiel 17 beschrieben, wird in siedendem Äthylacetat (2 ml) gelöst, filtriert und abkühlen gelassen. Man
isoliert die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose rhombische Kristalle (0,80 g), Fp = 113°;
(
- 36'-
U 0 9 B 1 9 /Ί 1 9 A
Analyse berechnet für C11H14N2O; C5 69s5O; H, 7,40; N, 14,70$
Gef.: C, "68,81;.-H, 7,40; N, 14,45$.
IR-Spekirrum: YV^ Nujol ■ 3395, 3280, 3185, 1680 (stark), 1605,
max -j
1595, 1560,- 900 (stark), 575 (stark) cm" .
Die Kristallformen A und "B können durch Kristallisation aus
geeigneten Lösungsmitteln ineinander umgewandelt werden. Kristallisation
der Form A aus Äthylacetat ergibt Kristallform B
und Kristallisation der Form B aus Diisopropyläther ergibt die
Kristallform Al
Beispiel .28
3-Methyl-5,6^7, S-tetrahydrochinolin-S-(N-methyl)thiocarboxamid
wird in 33$ Methylamin in Äthanol (50 ml) gelöst, die Lösung wird 24 Stunden lang in einer rostfreien Stahlbombe bei 150°
erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum„ der 01-rückstand
kristallisiert beim Stehen. Umkristallisation aus 2-P-ropanol/n-Hexan ergibt 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-(N-methyl)carboxamid
als farblose Nadeln (4 g, 85$). Eine Probe wird als Hydrochlorid charakterisiert, das durch Behandlung
einer Lösung der Base in Äthanol mit ätherischer HGl erhalten und als farblose Nadeln isoliert wird, Pp = 185°.
Analyse berechnet für G12H-JgN2O · HGl:
C, 59,87; H, 7,12; N, 11,64$
G, 59,81; H, 7,11; N, 11,34$.
Eine Lösung τοη 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-(N-methyl)-carboxamid
(1,2 g) in Pyridin (9 ml) wird mit Phosphorpentasulphid (1,2 g) behandelt und die Mischung wird 3 Stunden lang
am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum
und behandelt den Rückstand mit einer iO$igen wässerigen Natriumhydroxydlösung,
bis er alkalisch ist. Die Lösung wird mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert, man wäscht die vereinigten Extrakte
mit Wasser (2 χ 20 ml), Salzlösung, trocknet und dampft ein.
" - 37 409819/1194
23S258b H-125/134/H4/H6
Die zurückbleibende ölige Festsubstanz wird aus Benzol umkristallisiert
und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln (0,9 g, 65%), Fp = 159°;
Analyse berechnet für Ci2 Hi6N2S: G' 65,41;.H, 7,32; N, 12,72%
Gef.: G, 65,12;· H, 7,26; N, 12,56%.
3-Meth.yl—5,6,7, S-tetrahydrochinolin-S-iNjlT-diinethylJthiocarboxamid
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin~8-thiocarboxamid (1 g)
wird in einer Mischung aus Äthanol (100 ml), das zuvor mit
Schwefelwasserstoff gesättigt worden ist, und 33% Dimethylamin
in Äthanol (50 ml) gelöst, die Mischung wird in einer rostfreien Stahlbombe 3 Tage lang bei 120° erhitzt. Man entfernt
die flüchtigen Materialien im Vakuum und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthylacetat um, dabei erhält man die in
der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbe Nadeln (0,5 g, 44%), Pp =135°;
Analyse berechnet für C15H18N3S: C, 66,62;'H, 7,74; N, 11,95%
G-ef.; C, 66,50; H, 7,82; N, 11,75%.
Beispiel 30
Sym.~0ctahydroacridin-2-thiocarboxamid
Sym.-Octahydroacridin wird hergestellt, indem man Cyclohexanon
in Di-(2-oxo-cyclohex-1-yl)-methan umwandelt und weiter mit Hydroxylamin umsetzt, nach der Methode von Gill et al (JACS
1952, 74, 4923), und es wird als farbloses Öl isoliert, Kp =
110-115°/O,5 mm in 40% Gesamtausbeute.
Eine Lösung von sym.-Octahydroacridin (5 g, 0,026 Mol) in
trockenem Äther (50 ml) wird tropfenweise mit einer I5%igen Lösung von Butyllithium in Hexan (11 ml; 0,026 Mol) behandelt
und die Mischung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang unter Stickstoff atmosphäre gerührt. Der Stickstoff wird durch COp
Gas verdrängt, das man durch die Reaktionsmischung perlen läßt,
- 38 -
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"bis sie farblos Ist. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser
(50 ml) -verdünnt, die organische Schicht abgetrennt und die
wässerige Phase mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden zur Rückgewinnung von sym.-Qctahydroacridin
aufbewahrt. Die wässerige Phase wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Methanol, das vorher mit trockener
HGl gesättigt worden ist, (50 ml) behandelt und die Lösung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen» Man entfernt
das Lösungsmittel im Vakuum, verdünnt den Rückstand mit Wasser (20 ml) und extrahiert mit Äther. Die wässerige Phase
wird mit festem Na2CO, auf pH 10 eingestellt und-mit Äther
(3 χ 20 ml) extrahiert» Die vereinigten Extrakte werden mit
Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergeben Methyl-sym.-octahydroagridin-2-carboxylat (1 g,
Eine Lösung von Methyl-symroctahydroacridin-2-carboxylat (5g)
in Methanol 9 das zuvor mit Ammoniak gesättigt worden ist,(80 ml)
wird bei 140° 3 Tage lang in einer rostfreien Stahlbombe erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert den
festen Rückstand aus Diisopropyläther um, wobei man sym.-Octahydroacridiri-2-carboxamid
als farblose Nadeln erhält (2,6 g, 57/0, Pp = 159°;
Analyse berechnet für C14H18N2O: C, 75,01; H, 7,88; N, 12,17%
Gef.: C, 72,98; H, 8,04; N, 12,01%.
Eine Lösung von syme-0ctahydroacridin-2-carboxaraid (1,8 g) in
Pyridin (17.ml) wird mit Schwefelwasserstoff 5 Minuten lang
behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Phosphorpentasulphid (1,4 g) behandelt und 45 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, wobei
ständig ein langsamer Schwefelwasserstoffstrom aufrechterhalten wird. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird eingedampft
und der Rückstand mit 10bigem Natriumhydroxyd behandelt, bis
er alkalisch ist. Die wässerige Lösung wird mit Chloroform (3 x 50 ml) ^extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit
Salzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der feste
- 39 - ■
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8 19/1194
Rückstand wird aus Diisopropylather umkristallisiert, wobei
man die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbes Pulver (0,3 g) erhält, Pp = 104 - 106° (verfestigt sich und
schmilzt wieder bei 148°).
Analyse berechnet für G14H18N2S; Cf 68926; Hs 7,36; F, 11,
C, 68,69? H, 7,54; N, 10,
Beispiel 51
3-Methyl-5 T6t 7,8-tetrahydrochi^^
Zu einer Lösung von S-carboxamid (1 g) in heißem Äthanol (10 ml) gibt man eine Lösung
von Oxalsäuredihydrat (650 mg) in heißem Äthanol (6,5 ml). Die
Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen, dabei kristallisiert das Oxalat. Das Oxalat wird abfiltriert, mit Äther gewaschen
und getrocknet. Ausbeute: 1 g, Pp = 186. - 1880G;
Analyse berechnet für C15H16N2O4Sj C, 52,70; H, 5,44; N, 9,46<fo
Gef.; C, 52,71; H, 5,63; N, 9,19$.
5-Methyl-5.6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid-tartrat
Zu einer Lösung von 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
(13 g) in heißem Isopropylalkohol (130 ml) gibt man
eine Lösung von 9,5 g Weinsäure in heißem Isopropylalkohol (65 ml). Die Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen. Die
ausgefallenen Kristalle des Tartrates werden abfiltriert, mit ein wenig kaltem Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 10,2 g, Ep =■ 158 - 1600G;
Analyse berechnet für c-j5H20N2°6S: C' ^0,55» H, 5,65; N, 7,86^
Gef.: C, 50,56; H, 5,67; N, 7,90#.
3-Methyl-5.6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
3-Methyl-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin'(1,7 g, 0,01 Mol)
und Thioacetamid (1,5 g, 0,02 Mol) werden in Dimethylformamid
- 40 Λ09819/1194
(50 ml) gelöst, die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas
gesättigt und dann auf einem Dampfbad 4 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser (200 ml)
gegossen, mit Äthylacetat (2 χ 200-ml) gewaschen, die Extrakte
werden verworfen. Die wässerige Lösung wird mit 46$igem Natrium-
-hydroxyd auf pH 10,0 eingestellt und mit Methylenchlorid (2 χ
200 ml) extrahiert,' Die vereinigten Extrakte werden getrocknet
(Natriumsulplmt), im Vakuum eingedampft und der Ölrückstand
wird mit Isopropanol verrieben und filtriert. Umkristallisation
aus Benzol ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung
als blaßgelbe Nadeln (1,3g, 63$), ϊρ = 149°.
Beispiel 34 ,
Methyl-3ι-methyj:c^γclohepteno/b7pyridin--9-carbιOιxylat
3-Methylcyclohepteno/b/pyridin wird aus Oycloheptanon und 3-Amino~2-methyl=acrolein
nach, der Methode von Breitmai er (Tet.
Lett. 1970, J58, 3291) und in.der bei der Synthese von 5,6,7,8-Setrahydrochinolin
(Beispiel 11) beschriebenen Weise hergestellt und als farbloses Öl isoliert, Kp = 140°/14 mm.
Eine 15%igep-Butyllithiumlösung in Hexan (16 ml, ca. 0,04 Mol)
gibt man in Portionen zu einer Lösung von 3-Methylcyclohepteno-/b/pyridin
(5 g, 0,03 Mol) in Äther (50 ml) unter Stickstoff, die Mischung läßt man bei Raumtemperatur 30 Minuten lang stehen.
Man behandelt die Mischung mit 0O2 Gas bis die rote Farbe
verschwunden ist und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. ■
Der Rückstand wird in Wasser (25 ml) gelöst, und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die wässerige Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Methanol, das zuvor mit HGl Gas
gesättigt worden ist, (100 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 12 Stunden lang stehengelassen. Man entfernt das Lösungsmittel
und löst den Ölrückstand in Wasser (50 ml), extrahiert mit Äther (3 x 50 ml), stellt die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat
auf pH 9,0 ein und extrahiert mit Äther (3 χ 50 ml).
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, im Vakuum einge-
1-97
dampft und ergeben die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbes Öl (0,8 g, 11%), GLC: R^ = 6,1/4 Minuten (F11,
10% SE30, R = 150°). IR-Spektrum: V"max Film 1740; 1460; 1440,
1120-1200 (breit) cm"1.
Methyl-3-methylcyclopenteno./b/pyridin-7-carboxylat
3-Methylcyclopenteno/b/pyridin wird aus Cyclopentanon und 3-Amino-2-methylacrolein
nach der Methode von Breitmaier (Tet. Lett. 1970, J58, 3291) hergestellt und als farbloses Öl isoliert,
Kp = 100 - 1O5°/15 mm.
Eine Lösung von 3-Methylcyclopenteno/b7pyridin (10 g, 0,078 Mol)
in'Äther (150 ml) wird mit einer I5%igen n-Butyllithiumlösung
in Hexan (30 ml, oa. 0,08 Mol) behandelt, und die Mischung wird mit CO2 Gas behandelt. Das Lithiumsalz der 3-Methylcyclopenteno-/b/pyridin-8-carbonsäure
wird isoliert und mit Methanol, das zuvor mit HCl Gas gesättigt worden ist, verestert, wie für
Methyl-3-methylcyclohepteno/b/pyridin-9-carboxylat (Beispiel
34) beschrieben. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird als blaßgelbes Öl isoliert (1,1 g, 10%), GIC R^ = 1 1/2
Minuten (Pye 104, 3% SE30, T = 200°)., IR-Spektrum: V* ■ EiIm
1738, 1460, 1422, 1160-1220 (breit) cm"1.
3,7,7-Trimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (17,5 g, 0,1 Mol)
wird in trockenem Äther (200 ml) gelöst und mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (15%ige Lösung, 56 ml) unter Stickstoff
behandelt. Man läßt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang stehen und behandelt dann mit COp Gas bis
die intensiv rote Farbe verschwunden ist. Man entfernt das Lösungsmittel, löst die zurückbleibende ölige Festsubstanz
in Wasser (20 ml), extrahiert dann mit Äther (3 x 50 ml) und
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"behält die ätherischen Extrakte zurück, um nicht umgesetztes
Ausgangsmaterial zurückzugewinnen„ Die wässerige Lösung wird
zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit Methanol, das
zuvor mit trockener HCl gesättigt worden ist (100 ml), behandelt und die Lösung wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang
stehengelassen,, Das Lösungsmittel wird entfernt, der Ölrückstand
in Wasser (50 ml) gelöst, mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert und die Extrakte werden verworfen Man stellt die wässerige
Lösung mit Natriumcarbonat auf pH 9,0 ein, extrahiert mit Äther (-3 x 50 ml)', trocknet die vereinigten Extrakte, dampft ·
im Vakuum ein und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung .als blaßgelbes Öl (1,8 g,- 10j6); IR-Spektrumι Vm&x PiIm
1748, 1570, 1460, 1160, 1030 cm"1. GLGs R^ = 3 1/2 Minuten
(EIl9. 2<fo 0V17, T = 150°;). . ■
Das Pikrat der in der Überschrift genannten Verbindung wird hergestellt, indem man die freie Base (1-00 mg) in Äthanol (1 ml)
löst und eine gesättigte Lösung von Pikrinsäure in Äthanol (5 ml) zugibt und das Pikrat auskristallisieren läßt. Das Pikrat wird
abfiltriert, im kleinsten Volumen Äthanol gelöst und durch
Zugabe von Äther ausgefällt, dabei erhält man gelbe Nadeln,
Ep = 95 - 97°.
Analyse berechnet für C14H1QNO2 · Pikrat · 3/4 H2O;
Analyse berechnet für C14H1QNO2 · Pikrat · 3/4 H2O;
C, 5.0,5; H, 5,0; N,. 11,8% Gef.s C, 50,2; H, 4,7; N, 12,1#.
Beispiel 37
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid
Zu einer Lösung von 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (10 g,
0,068 Mol) in trockenem Hexan (50 ml) gibt man 50 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,09 Mol) tropfenweise
unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre. Die 'dunkelrote Lösung wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Schwefelkohlenstoff (10 ml) behandelt. Die resultierende
blaßgelbe Suspension wird in Wasser (100 ml) gegossen,
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2 3 b 2 5 8 b H-123/134/H4/H6
die wässerige Lösung wird mit Äther (3 χ 100 ml) gewaschen.
Die wässerige Lösung des Lithiumsalzes der 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-dithiocarbonsäure
wird heftig gerührt und mit Methyljodid (40 ml) versetzt. Man rührt die Lösung
2 1/2 Stunden lang "bei Raumtemperatur, extrahiert mit Äther (3
χ 75 ml), trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulphat und dampft ein. Methyl-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-dithiocarboxylat
bleibt als rotes Öl zurück.
Bas Öl wird in Methanol, das zuvor mit Ammoniak gesättigt
worden ist, (200 ml) gelöst, die Lösung läßt man 16 Stunden lang stehen. Man verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand
in Äther (100 ml), wäscht die Ätherlösung mit Wasser und verwirft die wässerige Schicht. Die Lösung wird dann mit
2n HGl (50 ml) und Wasser (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Äther gewaschen und der pH der Lösung
wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf 9 eingestellt.
Man extrahiert die Lösung mit Äther (3 x 50 ml), trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulphat, dampft
ein und erhält das rohe 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydröchinolin-8-thiocarboxamid
(2,5 g), Dünnschichtchromatographie an Silicagel P254 in Äthylacetät: Rf = 0,4 und in Äthanol R^ = 0,8,
identisch mit authentischem Material*
8-Gyano-5,6.7,8-tetrahydrochinolin
Sjo^e-Tetraliydrochinolin-S-carboxamid (2 g) wird'am Rückfluß
gekocht und mit P3S5 (1,4 g) in Pyridin (25 ml) 3 Stunden lang
gerührt. Man dampft die Mischung im Vakuum zur Trockene ein, gibt dann verdünntes Natriumhydroxyd zu dem Rückstand und anschließend
festes Kaliumcarbonat. Das Produkt wird in Chloroform aufgenommen, der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über MgSO, getrocknet. Der getrocknete Extrakt
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IS1
wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand kolonnenchromatographisch
an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (4:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Nitril wird in Äthanol/Äther
gelöst und mit ätherischer HCl versetzt. Man dampft die Lösung, zur Trockene ein und erhält das. Hydrochlorid der in der Überschrift
genannten Verbindung als 1/4 Hydrat, 800 mg, Pp = 1850G (unter Zersetzung).
Analyse berechnet für C10H10W2HCl · 1/4 H2O:
Analyse berechnet für C10H10W2HCl · 1/4 H2O:
C, 60,5; H, 5,8; N, 14,Wo
Gef.: C, 60,8; H, 5,7; N, 14,0 $.
B e i --S ρ i e 1 39
3-Methyl-5,617,S-tetrahydrochinolin-S-carbonsäure .
Methyl^.o^S-tetrahydrochinolin-S-carboxylat (5 g) wird mit
10$ NaOH (40 ml) behandelt und 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung extrahiert man mit Äther, die wässerige Schicht wird mit Essigsäure auf pH 7
angesäuert,-filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand verreibt man mit Benzol. Die Benzollösung
wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei man das
Natriumsalz der in der Überschrift genannten Verbindung als weißes Pulver erhält, 1,8 g;
Analyse berechnet für C-, .,H12NO2Na · 1/2 HgO:
Analyse berechnet für C-, .,H12NO2Na · 1/2 HgO:
C, 59,6; H, 5,8; N, 6,4$
Gef.: C, 60,0; H, 5,6; N, 6,4$. Man findet pKa-Werte von 3,42 und 6,72. .
Weitere 1,4 g Natriumsalz erhält man durch weitere Extraktion des benzolunlöslichen Materiales.
Beispiel 40 . ■ ' " .
8-Cyano-3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinol'in
Man behandelt S-
(3,6 g) in Pyridin (54 ml) mit P3S5 (7,56 g), und erhitzt die
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"Mischung 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Eiswasser gekühlt und dann mit 10% NaOH basisch gemacht.
Die basische Lösung wird mit Chloroform extrahiert (dreimal) und die vereinigten Extrakte werden mit 2n HCl zweimal extrahiert.
Die vereinigten sauren Extrakte werden mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert (dreimal).
Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), eingedampft und ergeben die in
der Überschrift genannte Verbindung, 1,7 g. Diese-Verbindung
wird durch Auflösen in Äther und Zugabe von ätherischer HCl in das Hydroehlorid überführt. Es bildet sich ein öliger Rückstand,
von dem die überstehende Flüssigkeit dekandiert wird. Der Rückstand wird zweimal mit trockenem Äther verrieben und
die verbleibende Pestsubstanz wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert,
dabei erhält man das Hydroehlorid der in der Überschrift genannten Verbindung, Fp = 1890C.
Analyse berechnet für C11H12N2 · HCl:
C, 63,30; H, 6,28; N, 13,43% Gef.: C, 63,08; H, 6,26; N, 13,34%
Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzungen.
Aluminiumhydroxydgel B.P. 5% Al3O5
Magnesia Magma 12% Gew./Vol. MgO
Magnesia Magma 12% Gew./Vol. MgO
5,6,7,8-T etrahydrochinolin-e-thiocarboxamid 2,0%
Glyzerin B.P. 3,0%
Alkohol 60 O.P.* 0,08%
Pfefferminzöl B.P. 0,015%
Saccharin-natrium B.P. 0,01%
Methyl-p-hydroxybenzoat Natriumsalz 0,1%
- 46 Λ098 1 9/ 1 194
% Gew./Vol. | 02% |
ο, | 01 |
ο, | 00% |
100, |
.,-ν -...- - ■ "; ■ 23b2-58b h-i23/134/144/146
Propyl-p-hydroxybenzoat Natriumsalz Butyl-p-hydroxybenzoat Natriumsalz
Wasser ad ' ■ ■ ■
* O.P. bedeutet "überprozentig". 60 O.P. bedeutet 91% Gew./Vol.
Äthanol/Wasser.
Die obige Suspension wird nach folgendem Verfahren hergestellt. Zu dem Aluminiumgel gibt man Magnesia Magma und anschließend
das '5,6,7 jS-Tetrah-ydrochinolin-S-thiocarboxamid, dispergiert
in Glyzerin, das Pfefferminzöl wird gelöst in Alkohol zugegeben,
das Saccharin-natrium gelöst in Wasser und die p-Hydroxybenzoate werden ebenfalls gelöst.in Wasser zugegeben. Mit Wasser wird
das Volumen ergänzt und die Mischung wird gut gerührt. Dosis:
5 ml-t.d.s. . . -
Saccharin 1,0
Hydrati si ert es Aluminiumoxyd-Saccharosepulver »- 750,0
5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamicf 100,0
Mannit B.P. * 170,0
Maisstärke B.P., getrocknet 30,0
Talk, gereinigt, B.P. 28,0'
Magnesiumstearat B.P. 20,0
Pfefferminzöl B.P. 1,0
' 1080,0
Antacide Tabletten der obigen lOrmulierung werden auf folgende
Weise hergestellt: Man verreibe Pfefferminzöl mit Talk (lichte
Maschenweite des Siebes = 0,42 mm; 40 mesh). Man gebe, das verriebene
Gemisch und andere Bestandteile in einen Mischer und mische sorgfältig. Das Pulver wird zu großen harten Schrotkörnern
verarbeitet, die Schrotkörner werden durch ein-Sieb '
- 47 Α098Ί9/1.194
mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (H mesh) granuliert,
das Granulat wird auf einer geeigneten Preßvorrichtung zu Tabletten der erforderlichen Größe verpreßt.
5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid 100,0 mg
Gelutab H7,5 mg
Magnesiumstearat 2,3 mg
250,0 mg
Die Tabletten werden auf folgende Weise hergestellt: Man vermische
die Bestandteile in einem geeigneten Mischer und verpresse die gemischten Bestandteile auf einer geeigneten Presse
zu Tabletten mit der obigen Zusammensetzung.
Celutab ist ein technisches Produkt, das 90 - 2°/o Dextrose,
3 - 5$ Maltose und als Rest höhere Glucosesaccharide enthält;
sprühkristallisiert.
Man stellt eine Suspension gemäß Beispiel A her, ersetzt jedoch 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid durch '3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid.
Man stellt eine antacide Tablette nach Beispiel B her, ersetzt jedoch 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid durch
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid.
Man stellt eine Tablette gegen Ulcera gemäß Beispiel C her, ersetzt
jedoch S^ö^fS-Tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid durch
3-Methyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid.
- 48 -0 9.8 1 9/ Ί 1 94
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE1. Pyridinderivate der allgemeinen Formel Ii(DR1und deren Säureadditionssalze, wobei in der obigen Formel12 6 " ' "
R , R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten und jeder der Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder1 2 · 'R und R zusammen eine Alkylenkette -CH2(CH2) CH2- darstellen,worin η für 1, 2 oder 3 steht, . .R für eine einfache oder mehrfache Substitution durch Wasserstoff oder Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht, wobei jeder der Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl• ' 12substituiert sein kann und wenn R und R zusammengenommen eine Alkylenkette bilden, kann der resultierende Ring durch einen7 °oder mehrere R' Reste, wie oben definiert, substituiert sein,- 49 -40 9 8 1 9/ 119 423b? 58 b H-123/134/144/146SOX für Cyano, CONR5R4", CSNR5R4 oder CO9R5 steht, worin R5, R4 und R für Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste stehen und jeder dieser Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann und1 2 m für 1, 2 oder 3 steht, wobei wenn R und R zusammengenommen eine Alkylenkette darstellen, "n" gleich "m" ist, sowie die Metallsalze der Verbindungen, bei denen R^ Wasserstoff darstellt.6 72. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R und RWasserstoff darstellen.1 23. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R und Rfür Wasserstoff und Niedrigalkyl stehen.1 24. Verbindungen nach Anspruch 3, bei denen R und Rfür Wasserstoff und Methyl stehen.1 25. Verbindungen nach Anspruch 3, bei denen R und Rfür Wasserstoff und t-Butyl stehen.126. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R und Rfür Wasserstoff und Phenyl stehen.7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 6, bei denen η für 2 steht.1 28. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R und Rgemeinsam eine Alkylenkette -CH2(CH2) -CHg- bilden und η und m jeweils die Zahl 2 bedeuten.9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, bei denen X für Cyano steht.10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, bei denen X für CONR5R4" steht, worin R und R4- Wasserstoff und Methyl bedeuten.- 50 409819/119423 b 2 5 8 b H-125/134/H4/14611. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, bei
denen X für C SNR V steht, worin R5 und R4 Wasserstoff und
Methyl darstellen. _12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, beidenen Xstellt.denen X für CO2R^ steht, worin R Wasserstoff und Methyl dar13. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R für eineoder mehrere Niedrigalkylgruppen steht.14. Verbindungen nach Anspruch 13, bei denen R für eineoder mehrere Methylgruppen steht.15. Verbindungen nach Anspruch 14, bei denen R eine gem.Dimethylgruppe darstellt.16. 2-Phenyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-e-thiocärboxamid.17. 5,o^jS-Tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid (mit dem folgenden NMR-Spektrum in dgDMSO (100MHz)).cfi,5 - 2,3 breites Multiplet 4 "Protonen CH2 -6 und 7cf2,7 Multipletcf4,15 Triplet (J=7Hz)cf7,08 Quartetei 7,44 - Quartet68,29 Quartetf/9,25 und 9,45 breites DoubletKopplungskonstanten: J2, = 5Hz, J24 = 1,5Hz, J,, = 8Hz.18. 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid.19. 2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid.20. 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid.- 51 - .AOa-ö'i 9/ Ί Ί 942 Protonen CH2 -5 1 Proton CH-8 1 Proton . H-3 1 Proton H-4 1 Proton H-2 2 Protonen NH2 21. 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-(N-methyl)-22. · 5-Methyl-5,6,7,8-tetraixydrocliinolin-8-(E,N-dimetliyl)-thi oc arboxamid.25. Sym.-Octahydroacridin-2-thiocarboxamid.24. 8-Cyano-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.25. 2-Methyl-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.26. 5-Methyl-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.27. Säureadditionssalze der Verbindungen der Ansprüche 6 bis 26.28. 2-Phenyl-5,6,7,8-t etraliydrochinolin-e-carbonsäure.29. Methyl- 2-phenyl-5,6,7,8-t etrahydrochinolin-S-carboxylat. 30.31. Methyl-2-t-'butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat.32. Methyl-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin~8-carboxylat.35. Methyl-syin.-octahydroacridin-2-car'boxylat.34. 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-e-carboxamid.35. N,N-Dimethyl-2-phenyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-e carboxamid.- 52 409819/119436. 5,6,7,8-TetraJiydrochinolin-8-carboxamid.37. 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid.38. .2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-carboxamid.39. 3-Methyi-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid.40. 3-Methyl-5,6,7, 8-tetrahydrochlnolin-8-(N-methyl)-carboxamid. .41. Sym.-Oc-tahydroacridin-2-oar'boxamid.\ ■42. Säureadditionssalze der Verbindungen der Ansprüche 28 bis 41. -43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin X für CSNR5R4" steht, wobei R3 und R4- die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes Nitril der Formel I, worin X für CN steht, in an sich bekannter Weise in das Thioamid überführt wird.44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, " daß die Verbindung, bei der X für Cyano steht, mit HpS behandelt wird, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Amines der Formel R RTiH, worin wenigstens einer der Reste R und R eine" andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder mit einer Verbindung der Formel R CSNH2, worin R9 eine Alkylgruppe darstellt.45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei der R und R' Wasserstoff bedeuten.- 53 Λ09819/119Λ46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet,daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei1 2der R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.47. Verfahren zur Herstellung eines Thioamides der Formel I nach Anspruch 1, worin X für CSNR IT steht und R und R^ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes Amid, bei dem X für CONR R steht, mit POSC behandelt wird.48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei6 7
der R und R Wasserstoff darstellen.49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet,daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei1 2der R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.50. Verfahren nach Anspruch 48 oder 49, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid verwendet wird, bei dem X für CONH2 steht und die 22 S5 Reaktion in Anwesenheit von HgS durchgeführt wird.51. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für CSNR R steht, worin3 4
wenigstens einer der Reste R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung, bei der X für CSNHr, steht, mit einem Anmin der Formel R R NH, worin R und R die vorher genannten Bedeutungen haben, in Anwesenheit von HpS behandelt wird.52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch, gekennzeichnet, daß als Amin ein Mono- oder Dialkylamin verwendet wird., - 54 409819/1T9453. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß als Amin Methylamin oder Dimethylamiη verwendet wird.54. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für Cyano steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung der Formel I, hei der X für CONH2 steht, dehydratisiert wird.55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung mit Phosphorpentoxyd, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid durchgeführt wird.56. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung mit Phosphörpentasulphid durchgeführt57. Verfahren nach einem der Ansprüche 54 "bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei der R und R Wasserstoff bedeuten.'58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet,daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei1 2der R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.59. Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für CONR5R^ steht und R5 und R^ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung, bei der X für CO2R steht und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen, außer "Wasserstoff, hat, mit Ammoniak, einem primären Amin der Formel R5NH2 behandelt wird oder eine Verbindung der Formel I, bei der X für COCl steht, mit Ammoniak, einem primären Amin R5NH öder einem sekundären Amin der Formel R5R4NH behandelt wird und gewünschtenfalls ein Produkt, bei dem X für CONH«- 55 4098 1 9/ 11 94steht, anschließend alkyliert wird, um die Gruppen R und/oder R einzuführen.60. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, "bei6 7der R und R' Wasserstoff "bedeuten.61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei der R1 und R2
tungen haben.1 2der R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeu-62. Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für CONHR^ steht, wobei R^ Wasserstoff oder Alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel I nach Anspruch 1, bei dem X für GO2R^ steht^5und R^ Alkyl bedeutet, mit einem Amid der Formel R^CONHR-5 oder einem Salz davon, wobei R Wasserstoff oder Alkyl bedeutetund R Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt, in Anwesenheit eines Alkalimetallalkohollates behandelt wird.63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet,6 7 daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und R' Wasserstoff bedeutet.64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet,1 ? daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und R die in.den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.65. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen X für CO2R^ steht, wobei R^ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat, oder eines Metallsalzes einer Verbindung, bei der R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei der X für Wasserstoff· steht, mit einer Metallalkylverbindung MR °, wobei R10 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet- 56 Λ 0" 9 8 1 9/ 1 1 9Aund M für Natrium, Kalium oder lithium steht, oder mit einer
Metallalky!verbindung M(R )2, worin M Calcium oder Magnesium darstellt, behandelt wird, das Produkt mit Kohlendioxyd behandelt wird und gewünschtenfalls das Produkt angesäuert oder verestert wird.66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgang
stoff bedeuten.daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und R Wasser-67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet,1 2daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und Rdie in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.68. Verfahren nach Anspruch 66 oder 67, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallalkyl Lithiumphenyl verwendet wird.69. Verfahren nach Anspruch 66 oder 67, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallalkyl η-Butyllithium verwendet wird.70. Verfahren nach einem der Ansprüche 66 bis 69, dadurch gekennzeichnet, daß der Methylester hergestellt wird.71. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für CO2H steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:125 7worin R , R , R und R und m die in. Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, decarboxyliert wird.- 57 -40 9 8 1 9/11972. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet,6 7 .daß R und R.' Wasserstoff "bedeuten.73. Verfahren nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2
tungen haben.1-2daß R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeu-74. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Behandlung mit Kohlendioxyd das Produkt mit einer weiteren Metallalkylmenge und dann mit einer weiteren Kohlendioxydmenge behandelt wird.75. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß eine der in den Ansprüchen 66 bis 70 definierten Ausgangsverbindungen bzw. Metallalky!verbindungen verwendet wird.76. · Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen X für GOpR steht, wobei R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat, oder eines Metallsalzes einer Verbindung, bei der R Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei der10 X für Wasserstoff steht, mit einer Metallalkylverbindung MR , worin R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und M für Natrium, Kalium oder Lithium steht, oder mit einer Metallalkylverbindung M(R )p, worin M Calcium oder'Magnesium bedeutet, behandelt5 wird, das Produkt mit einem Halogenformiat der Formel HaICOOR ,5 worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R die oben genannten Bedeutungen, außer Wasserstoff, hat, behandelt wird und gewünscht enf alls das Produkt mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd verseift wird, zu einem entsprechenden Metallsalz der Säure der Formel I, worin X für CO2H steht, und gewünscht enf alls dieses Metallsalz zur entsprechenden Säure angesäuert wird. '77. Verfahren nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsma
serstoff bedeuten.6 7daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und R' Was-- 58 -409819/119423b2 58 b H-123/134/H4/H678. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet,1 2daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, "bei dem R und R die in den Ansprüchen 3 "bis 8 genannten Bedeutungen haben.79. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 "bis 78, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Behandlung mit dem Halogenformiat das Produkt mit einer weiteren Metallalkylmenge und dann mit einer weiteren Hälogenformiatmenge behandelt wird.80. Verfahren zur Herstellung eines Thioamides nach einemXA 7 Ader Ansprüche 1 bis 8, wobei X für CSNR^R^ steht und R-^ und R die früher genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thioester der Formel I, bei dem X für CSSR5 steht und R^ Alkyl oder Aralkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R RTTH, worin R^ und R die früher genannten Bedeutungen haben, behandelt wird.81. ,Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß der Thioester durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, in der X Wasserstoff darstellt, mit einer Metallalkylverbindung MR , worin R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und M Natrium, Kalium oder Lithium darstellt, oder mit einer Metallalkylverbindung M.(R )2, worin M Calcium oder Magnesium bedeutet, hergestellt wird und dann das Produkt mit Schwefelkohlenstoff und anschließend mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid R5HaI, worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, behandelt wird.82. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Inach Anspruch 1, worin X für CO0R5, CONR5R^ oder CSNRV steht,"•5 A κwobei R^ und R wie in Anspruch 1 definiert sind,. R -Alkyl, Aryloder Aralkyl bedeutet und eine Gruppe R;, die eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, an dem Kohlenstoffatom steht, an das der Rest X gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der-Formel:- 59 Α098Ί 9/1194GO,6235258 5 η-125/134/144/146worin R1, R2 und R wie in Anspruch 1 definiert sind, R' in Nachbarschaft zu X die in-Anspruch 1 genannten Bedeutungen,7 außer Wasserstoff, hat, der andere Rest R wie in Anspruch 1 definiert ist und X die oben genannten Bedeutungen hat, mit Hydroxylamin behandelt wird. .83. Verfahren zur Herstellung eines Amides der Formel I nach Anspruch 1, worin X für CONMe2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung, bei der X für CONH2 steht, mit Hexamethylphosphortriamid erhitzt wird.84. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsmaterial gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8 verwendet wird.85. 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamidoxalat oder tartrat.86. 3-Methyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid nach Beispiel 26.87. 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid nach Beispiel 27.88. 8~Cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.89. 3-Methyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-e-earbonsaure oder ein Metallsalz davon.- 60 409819/1 1 990. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, wobei Xfür GSNR R steht und R^ und R wie in Anspruch 1 definiert1 2 6 sind oder X für Cyano steht und einer der Reste R , R , R undR' eine andere Bedeutung als H hat, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.91. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 90 in Torrn von Dosiseinheiten.92. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 90 oder 91 enthaltend einen antaciden Bestandteil.93." Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 90 bis 92 enthaltend als Verbindung der Formel I eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, 11 oder 16 bis94. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 90 bis 92, enthaltend als Verbindung der Formel I eine Verbindung nach den Ansprüchen 13 bis 15.- 61 0 9 819/1194
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