DE2352585A1 - Pyridinderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE '
DR. W. .KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND -2352585

8München80 19. Okt. 1975 Walpurgisstraße 6 Telefons 0811/4705034 Telegramme; Hekipat (München)

OASE; H-123/134/144/146

JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Huntercombe lane South, Taplow Maidenheadρ Berkshire, England

Pyridinderivate.

Die Erfindung betrifft neue Pyridinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese neuen Derivate enthalten.

Die effindungsgemäßen Verbindungen können durch die allgemeine Formel I beschrieben werden:

12 6

worin R , R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-

4098 19/119 4

Η-123/134/144/146

rest darstellen, wobei jeder dieser Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder

1 ?
R und R zusammen eine Alkylenkette -0Η₂(0Η₂)_η0Η₂- darstellen, worin η für 1,2 oder 3 steht,

R für eine einfache oder mehrfache Substitution durch Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste steht, wobei jeder dieser Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluor-

1 2 methyl substituiert sein kann, und wenn R und R gemeinsam eine Alkylenkette bilden, kann der resultierende Ring durch einen

7
oder mehrere R Reste, wie sie oben definiert worden sind, substituiert sein,

X für Cyano, CONR⁵R⁴, CSNR³R⁴" oder CO₀R⁵ steht, worin R⁵, R⁴ und R Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste darstellen und jeder dieser Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und

12 m für 1, 2 oder 3 steht, wenn jedoch R und R gemeinsam eine Alkylenkette darstellen, dann ist "n" gleich "m". Die Metall, z.B. Alkylimetallsalze der Verbindungen, bei denen R⁵ Wasserstoff darstellt, und die Säureadditi ons salze der Verbindungen der Formel I gehören ebenfalls zur vorliegenden Erfindung.

7
R kann eich in der gleichen Stellung befinden wie X,

Wenn es sich bei irgendeinem der Reste R , R , R⁵, R , R⁵, R

7
oder R um einen Alkylrest handelt, dann ist dies vorzugsweise ein Niedrigalkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-6 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Methyl, Äthyl,

7 n- und iso-Propylund n-, s- und t-Butyl; bei R kann es

7 sich um eine gem.-Dimethylgruppe handeln und wenn R' einen einzelnen Rest darstellt kann er am gleichen Kohlenstoffatom stehen wie die Gruppe X. Der Begriff Alkylrest soll auch cyclische Älkylreste, z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclo-

1 2 hexyl, einschließen. Wenn es sich bei einem der Reste R , R ,

χ λ c g 7
R , R , R , R oder R um einen Aralkylrest handelt, dann ist

- 2 -
U 0 9 8-1 9/1 194

H-123/134/144/146

dies vorzugsweise ein Arylniedrigalkylreöt, indem der Niedrigalkylteil die oben für einen Niedrigalkylrest angegebene Beschaffenheit haben kann. Bei dem Arylteil handelt es sich vorzugsweise um einen Phenylrest«,

Wenn es sich bei einem der Reste R , R _f R³, R , R⁵, R oder R' um einen Arylrest handelt, dann ist dies vorzugsweise ein Phenyl- oder ein substituierter Phenylrest (substituiert durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl). Zu anderen verwendbaren Arylrest en gehört jedoch auch der Naphthylrest.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen

1 2

einer der Reste R und R für Methyl und der andere für Wasserstoff steht. Ebenfalls bevorzugt.sind Verbindungen, bei denen in für 2 steht. Verbindungen, bei denen R^ und R für Wasserstoff und Methyl stehen, sind ebenfalls bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft daher die Erfindung Verbindungen der Pormel II: '

(II)

X-

1 2 und deren SäureadditIonssalze, wobei einer der Reste R , R

und R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht und X für CN, CONR⁵R⁴, CSNR³R⁴ oder CO₂R⁵ steht, wobei R³, R⁴ und R⁵ die in Verbindung mit Pormel I genannten-Bedeutungen haben; sowie Metallsalze, z.B. Alkalimetall salze derjenigen Verbindungen, bei denen R^ Wasserstoff darstellt. Vorzugsweise steht X für CSNH₂ oder · CSNHCH» bei den Verbindungen der Pormel II.

Eine andere bevorzugte -Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Pormel III:

- 3 4098Ί 9/1 194

H-1-23/134/144/146

(in)

und deren Säureadditionssalze, wobei X die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen hat. Vorzugsweise steht X für CSNH₂.

Die Verbindungen der Formel I können mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, Säureadditionssalze bilden. Auch diese Säureadditionssalze gehören zur vorliegenden Erfindung.

Bei den Verbindungen der Formel I ist das Kohlenstoffatom, an das der Rest X gebunden ist, assymetrisch. Infolgedessen können die Verbindungen in optisch aktiven d- und 1-Formen vorliegen. Diese optisch aktiven Formen und die Racemate gehören natürlich auch zur vorliegenden Erfindung. Die otpisch aktiven Formen können auf übliche Weise getrennt werden, entweder durch Bildung eines Säuresalzes mit einer optisch aktiven Säure oder bei einer Verbindung, in der X für COOH steht, durch Verwendung einer optisch aktiven Base.

Verbindungen der Formel I, bei denen X für CSNR'ir steht und Verbindungen, bei denen X für CN steht und wenigstens einer der

1 2 6' 7
Reste R , R , R und R' eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, sind Mittel gegen Ulcera. Die Antiulcus-Aktivität wurde nach der Methode von Brodie und Hanson, Gastroenerology, Jjj, . 1, i960, bestimmt. Man fand ganz allgemein, daß Verbindungen der Formel I, bei denen X für CSNR R steht, gegen Ulcera wirken. Bei dem obigen Test haben 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid, 2-Phenyl-, 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid und 2- und 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid gute Wirksamkeit gezeigt. Ver-

- 4 40981 9/1194

"5 4-bindungen der Formel I, bei denen X für CONRm* oder ₂ steht oder Salze von Verbindungen, bei denen X für CO₂H steht, stellen im allgemeinen Zwischenprodukte für die Herstellung

3 4 von Verbindungen der Formel I dar, bei denen X für CSNR R steht. Verbindungen der Formel I, bei denen X für CSNR^R steht, weisen bei dem Test von H. Shay, D. Sun und H. Greenstein, Gastroenterology 1954, 26» 906-13, oft antisekretorische Wirksamkeit auf. Beispielsweise zeigten 5,6,7,8-Tetrahydroehinolin-8-thiocarboxamid, die analogen 2- und 3-Methylverbindungen davon und die analoge 3-Methyl-8-N-methylverbindung bemerkenswerte Wirksamkeit bei diesem Test. Einige Nitrile der Formel I, bei denen X für CN steht, sind in diesem Test ebenfalls wirksam. Verbindungen der Formel I, bei denen X für CN steht, stellen ebenfalls Zwischenprodukte für die Thioamide der Formel I dar, bei denen X für CSNR³R⁴" steht.

Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, die alle Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Im Rahmen einer allgemeinen Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird eine entsprechende Verbindung, in der X für Wasserstoff steht, auf bekannte Weise behandelt, um die gewünschte Gruppe X einzuführen.

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen X für CO₂R steht, bedient sich der Carboxylierung einer entsprechenden Verbindung, bei der X für Wasserstoff steht, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, bei der X für COOH steht und, falls gewünscht, wird das Produkt mit

5 5

einer Hydroxylverbindung R OH, worin R , abgesehen von Wasserstoff, die obene genannte Bedeutung hat, verestert. Die Carboxylierung kann dadurch erreicht werden, daß man ein Metallsalz der Verbindung der Formel I, worin X für COOH steht, herstellt, indem man eine entsprechende Verbindung, in der X für Wasserstoff steht, mit einem Metallalkyl behandelt. Bei dem Metallalkyl kann es sich um eine Alkyl eines monovalenten

- 5 9 8 19/1194 ORIGINAL INSPECTED

Metalles handeln, z.B. um MR , worin M für Natrium, Kalium oder Lithium steht und R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, oder es handelt sieh um ein Alkyl eines^ divalenten Metalles M(R )₂f worin M für Calcium oder Magnesium steht. Anschließend folgt eine Behandlung des Produktes in situ mit Kohlendioxyd, wobei man einfach CO₂ Gas in die Reaktionsmischung einperlen läßt. Die Verbindung der Formel I, bei der X für CO₂H steht erhält man durch Behandlung des Produktes, das ein Metallsalz einer Verbindung der Formel I, in der X für COOH steht, ist, mit Säure, z.B. mit Chlorwasser stoff säure oder Bromwasserstoffsäure. Eine bequeme Methode ist die, eine Lösung des Salzes mit gasförmigem Chlorwasserstoff zu behandeln. Ein zweckdienliches MR -Reagenz ist Lithiumphenyl oder n-Butyl-lithium.

Man fand, daß wenn eine Verbindung der Formel I, in der R für Methyl steht und R , R und R' Wasserstoff darstellen und X für Wasserstoff steht, carboxyliert wird, die Carboxylierung entweder an der Methylgruppe R oder in der gewünschten X-Stellung eintreten kann. Gewöhnlich wird ein Gemisch aus dem gewünschten und dem unerwünschten Produkt gebildet, das gewünschte Produkt kann jedoch bei der nachfolgenden Aufarbeitung abgetrennt werden.

Die Veresterung einer Verbindung der Formel I, bei der X für CO₉H steht, kann unter Verwendung einer Hydroxylverbindung R OH, worin Br die oben genannte Bedeutung außer Wasserstoff hat, nach üblichen Verfahrensweisen erfolgen, z,B. in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie z.B. etwas konzentrierte Schwefelsäure oder nach Sättigung mit Chlorwasserstoff gas oder einer Lewis-Säure, z.B. Bortrifluorid, gewünschtenfalls unter Erwärmen, oder durch Behandlung des Silbersalzes (X = COOAg) mit einem Jodid R^J, worin R^ außer Wasserstoff die oben genannte Bedeutung hat.

Die Esterausbeute kann dadurch verbessert werden, daß man nach der CO» Behandlung weiteres Metallalkyl zugibt und anschließend

409819/1194

H-123/134/H4/H6

wieder CO₂ einleitet. Vermutlich ergibt die weitere Umsetzung mit Metallalkyl und CO₂ das Metallsalz der bis-Säure· der Formel IV:

,6

(IV)

worin R . R

6 7
R und R- die in Verbindung mit Formel I definierten Bedeutungen haben und M das Metall des Metallalkyles, z.B. Natrium, Kalium oder Lithium, darstellt, und dieses Salz decarboxyliert spontan bei der Veresterung.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel I, bei denen X für CO₂R^ steht, bedient sich der Behandlung einer Verbindung der oben definierten Formel I, worin X ein Wasserstoff atom darstellt, mit einem Metallalkyl (wie oben definiert) und der anschließenden Behandlung des Produktes mit einem Halogenformiat der Formel HaICOOR , worin Hai ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom darstellt und R- die oben genannte Bedeutung hat. Bei dem Produkt handelt es sich gewöhnlich um ein Gemisch der gewünschten Verbindung der Formel I, worin X

5
für COgR steht, und des entsprechenden bis-Esters der Formel V:

CO₂R? CO₂R⁵

(V)

Diese bis-Ester eignen sich für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, bei denen X für COJS steht. Es wurde gefunden, daß diese Mischung aus mono- und bis-Estern

- 7 4098 19/1194

ORIGINAL INSPECTED

direkt in die entsprechende Verbindung der Formel I, wo X für COpH steht, umgewandelt werden kann, durch Verseifung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wobei man ein Gemisch aus dem Metallsalz der Monosäure der Formel I, wo X für COJH steht,

und dem Metallsalz der Disäure der Formel V, wo R für.H steht, erhält. Behandlung dieser Mischung mit einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, ergibt die gewünschte Säure der Formel I, bei der X für GOpH steht, da die Disäure spontan decarboxyliert und die Monosäure bildet.

Das Produkt aus der Umsetzung mit Haloformiat kann mit einer weiteren Menge Metallalkyl und anschließend mit einer weiteren Menge Haloformiat umgesetzt werden, um so mehr bis-Ester (V) herzustellen.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen X für COpH steht, bedient sich der Decarboxylierung einer Verbindung der Formel V:

CO₂R' CO₂R

12 5
worin R , R , R^ und m die früher genannten Bedeutungen haben.

Die Decarboxylierung kann durch Erhitzen der Dicarbonsäure der Formel II, worin R Wasserstoff darstellt, erreicht werden. Gewöhnlich wird die Dicarbonsäure in situ hergestellt, durch Hydrolyse des entsprechenden Diesters, worin R außer Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat. Die Hydrolyse und Decarboxylierung kann durch Erhitzen mit einer verdünnten Mineralsäure, z.B. HCl oder Schwefelsäure, bewirkt werden oder der Diester kann mit Alkali, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, verseift werden. Das resultierende Salz wird dann angesäuert und durch Erhitzen decarboxyliert.

- 8 4098 19/1194

ORIGINAL SMSPECTEiD

■ „■ . H-123/134/U4/H6

Verbindungen der Formel I, "bei denen X für COM R steht, können durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin X für COGl oder CO₂R-' steht und R außer Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat, mit Ammoniak hergestellt werden, dabei erhält man eine Verbindung der Formel I, bei der X für CONH« steht,, die anschließend alkyliert werden kann, um die

3 / 4 ■ 3 4

Gruppen R und/oder R einzuführen, wobei R und R die oben genannten Bedeutungen, außer Wasserstoff haben. Zweckdienlich wird eine Verbindung der Formel I, wo X für CO₉R steht, worin R Niedrigälkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl bedeutet, mit Ammoniak behandelt. Alternativ können substituierte Amine der Formel I, wobei X für CONR⁵R steht und einer der Reste R⁵ und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, hergestellt werden, indem man den Carbonsäureester der Formel I, bei dem

C .C

X für CO₀R^ steht und R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff

_ 3 3

hat, mit einem Amin der Formel R NH₂, worin R die oben genannten Bedeutungen außer Wasserstoff hat, behandelt. Die substituierten Amide können einfach aus dem Säurechlorid der Formel I, wo X für COCl steht, durch Behandlung mit einem primären oder sekundären Amin R⁵NH₂ oder R⁵R⁴NH hergestellt werden. Ein Beispiel für ein primäres Amin, das bei den obigen Reaktionen verwendet werden kann, ist Methylamin und Dimethylamin, ist ein sekundäres Amin,das bei der Umsetzung mit dem Säurechlorid verwendet werden kann.

Die Säurechloride können durch Behandlung der entsprechenden Säure der Formel I, wo X für CO₂H steht, mit Thionylchlorid, Phosphöroxychlorid .oder Phosphorpentachlorid hergestellt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

1 p

Formel I, worin R und R die oben definierten Bedeutungen haben und X für CONHR steht, wobei R^-V Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, betrifft die Behandlung einer Esterverbindung der Formel I, worin X für CO₀R ^ steht und R^ Alkyl bedeutet, mit

9 3
einem Amid der Formel R CONHR oder einem Salz davon, worin

- 9 -Λ 0 9 8 T 9/119 A

^SPECTED

H-123/134/H4/H6

TE Q

R Wasserstoff oder Alkyl und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl "bedeutet, in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholates.

Vorzugsweise verwendet man ein Mol Äquivalent Alkalimetallalkoholat pro Mol Ester der Formel I. Das AlkaTimetallalkoholat kann von einem Niedrigalkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.B. von Methanol oder Äthanol stammen. Das Alkalimetall ist vorzugsweise Natrium.

Der Ester der Formel I ist vorzugsweise ein Niedrigalkylester.

9 3
Bei dem Amid R CONHR handelt es sich vorzugsweise um ein Amid,

9 3

"bei dem R Wasserstoff oder Methyl "bedeutet. R bedeutet ebenfalls vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. Bevorzugte Amide sind daher Formamid, N-Methylformamid, Acetamid und N-Methylacetamid. Salze, insbesondere Alkalimetallsalze dieser Amide können als Ausgangsmaterialien verwendet werden.

Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, daß man die Reaktionsteilnehmer zusammen erhitzt.

Die Amide der Formel I, bei denen X für CONH₂ steht, können auch durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Nitrile der Formel I, wo X für CN steht, hergestellt werden. Diese Hydrolyse kann auf übliche Weise erfolgen, z.B. mit konzentrierter Schwefelsäure (z.B. 96$).

Die Thioamide der Formel I, bei denen X für CSNR R steht, wobei R^ und R die bereits genannten Bedeutungen haben, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, bei denen X für CONR R steht, mit £₂ ^S5» beispielsweise durch Refluxieren in Pyridin hergestellt werden. Wie unten ausgeführt kann Dehydratisierung des Nitriles stattfinden, wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung ist, bei der X für CONHp steht. Es wurde gefunden, daß diese Dehydratisierung dadurch vermieden

10 19/1194

ORIGINAL INSPECTED

werden kann, daß man dieP₀S,--Reaktion in Anwesenheit von H₉S durch- * ά ρ. <-

•führt. Alternativ können die Thioamide hergestellt werden, indem man ein Nitril der Formel I, wo X für CN steht, mit HpS behandelt, so daß man das unsubstituierte Thioamid erhält, wo X für CSNH₂ steht.' Substituierte Thioamide können dadurch erhalten werden, daß man diese Umsetzung in Anwesenheit eines primären Amines

3 "■""-"' 34 3 4

R NH₂ oder eines sekundären Amines R R NH, wobei R und R die oben genannten Bedeutungen außer Wasserstoff haben, durchführt. Die HpS-Reaktion kann in.einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators^ wie eines tertiären Amines, z.B. in Anwesenheit eines Trialkylamines, wie Triäthylamin, durchgeführt werden.

Substituierte Thioamide können auch durch Behandlung eines substituierten Thioamides der Formel I, worin X für CSNH₀

3 4 3 4 steht, mit einem Amin der Formel R R NH, wobei R und R wie oben definiert sind, einer von ihnen jedoch eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, in Anwesenheit von HpS hergestellt werden. Das Amin kann ein Mono- oder Dialkylamin, z.B. Methylamin oder Dimethylamin sein.

Die Nitrile der Formel I, bei denen X.für CN steht, können durch Dehydratisierung der entsprechenden Amide der Formel I, wo X für CONH₂ steht, hergestellt werden. Eine derartige Dehydratisierung kann mit PpOv als Dehydratisierungsmittel durchgeführt werden. Andere Dehydratisierungsmittel sind Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid. Man fand auch, daß diese Dehydratisierung mit P₂S^ bewirkt werden kann,- es wird angenommen, daß es sich' dabei um eine per se neue Reaktion handelt. Die Dehydratisierung mit PpS₅ wurde als Uebenreaktion bei der Umwandlung der Amide der Formel I, wo X für CONH₂ steht, zu den entsprechenden Thioamiden, wo X für CSNH₂ steht, bei Verwendung von P₂S₁- gefunden. Das Nitril kann entweder abgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie, oder die Mischung kann mit H₂S zur Umwandlung des Nitriles in das entsprechende

/ΠυΟΊΟ/Ί^Ο/ ί

η U 3 O I ο / I IwH ■

ORiGINAL iNSPECTED

Thioamid behandelt werden. Die Dehydratisierung kann auch durch Erhitzen des Amides in Hexamethylphosphortriamid als Lösungsmittel bewirkt werden. Es wurde gefunden, daß bei Verwendung dieses Lösungsmittels eine Verbindung der Formel I, wo X für CONMe₂ steht, als wichtiges Nebenprodukt hergestellt werden kann. Bei letzterer Reaktion handelt es sich vermutlich auch um eine per se neue Reaktion.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Thioamide der Formel I, wo X für CSNH₂ steht, betrifft die Umsetzung eines Nitriles der Formel I, wo X für CN steht, mit einem Thioamid der Formel R CSNH₂, wo R eine Alkylgruppe, z.B. eine Niedrigalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist.

Die bei der oben erwähnten Carboxylierungsreaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel I, bei denen X für Wasserstoff steht,' können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel VI in Anwesenheit von Hydroxylamin hergestellt werden:

H₂N. OH

^{R (0Η}

(VI)

1 2

in den obigen Formeln haben R- und R die früher genannten Bedeutungen, R steht jedoch vorzugsweise für einen anderen Rest

6 7

als Wasserstoff und R und R' haben die oben genannten Bedeutungen. Wenn X Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff bedeutet

7 7

und R Wasserstoff darstellt oder, falls R' nicht Wasserstoff bedeutet, nicht am Kohlenstoffatom in Nachbarstellung zum Pyridinring steht, können Ausgangsverbindungen der Formel I durch Reduktion der entsprechenden 5-Oxo-Verbindung (VIl)

- 12 4098 19/1194

Η-123/134/Η4/146

hergestellt werden, wobei ein Reduktionsmittel verwendet wird, das die Doppelbindungen des ankondensierten Pyridinringes nicht angreift, z.B. Hydrazin, das heißt es wird eine Wolff-Kishner-Reduktion angewendet.

(VII)

(VIIa)

2 6

Das Ausgangsmaterial der Formel VII, worin R und R Wasserstoff bedeuten, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

+ HC^GCHO

(CH₂)

Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur durchgeführt werden, worauf eine Destillation des Produktes erfolgt.

Verbindungen der Formel VIIa, bei denen X Wasserstoff bedeutet,

1 2

R Wasserstoff darstellt und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat* können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VI (worin R Wasserstoff bedeutet oder nicht in beiden der Oxogruppe beanchbarten Stellungen ist) können auf einem der folgenden Wege hergestellt werden:

t>6
A)

(CH

e.

+R¹COCH₃

- 13 4098 19/1194

H-123/134/H4/H6

R' f~ j + R¹COCHR²CHR⁶NMe₂

(CH^)_1n ⁼

12 6 in den vorstehenden Reaktionsgleichungen haben R , R , R₁ R' und m die oben genannten Bedeutungen und R hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff. Die verwendeten Reaktionsteilnehmer sind "bekannte Verbindungen oder können nach. Methoden hergestellt werden, die für analoge Verbindungen bekannt sind.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können ebenfalls nach Methoden hergestellt werden, die den obigen Reaktionswegen
A und B analog sind.

NMe₂ +R¹COCH₂R² R⁷-2 Stufen

(CH₂)

+R¹COCHR²CHR⁶NMe,

2 Stufen

C O₂R-⁷ CO₂R

Nach den Reaktionsschemata C und D wird ein- Diketon, das den Produkten der Schemata A und B analog ist, zuerst hergestellt und dann mit Hydroxylamin umgesetzt. In Schema C sind R und R wie oben definiert, mit Ausnahme von Wasserstoff, und R

•j
und R haben die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeu-

P
tungen und in Schema D hat R die oben genannten Bedeutungen

7
und R steht für Wasserstoff oder, falls dieser Rest nicht

-H-09819/1.194

^r₀TQc H-1234/134/144/146

für Wasserstoff steht, ist er nicht dem Pyridinring im Produkt benachbart. Die Reaktionsteilnehmer dieses Reaktionsschemas sind auch bekannte Verbindungen oder sie können nach Methoden hergestellt werden, die für analoge Verbindungen bekannt sind.

Andere Verbindungen zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel I, bei denen X für Wasserstoff steht, sind in der Literatur beschrieben, vgl. z.B. Breitmaier & Bayer, (Tetrahedron Letters Nr. 38, 1970, 3921-3924, wo Methoden für die Herstellung

12

von Verbindungen angegeben sind, bei denen X, R und R Wasser-

2 stoff bedeuten und X Wasserstoff und R Alkyl darstellen* Eine weitere Methode zur Herstellung bestimmter Verbindungen der

Formel I, bei denen X für CO₀R⁵, GONR⁵R⁴ oder OSNR³R⁴ steht,

3 4-wobei R und R die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen haben, R^v Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und eine

7
Gruppe R , die etwas anderes-als Wasserstoff darstellt, an dem Kohlenstoffatom steht, an das X gebunden ist, betrifft die Umsetzung einer Verbindung der Formel:

(VIII). D 0^1 ■■·■'·,

12 6
worin R , R und R die in Verbindung mit Formel I genannten

Bedeutungen haben und der X benachbarte R Rest die in Verbindung mit Formel I genannte Bedeutung außer Wasserstoff hat

7
und der andere R Rest die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen hat und X die unmittelbar zuvor gegebenen Bedeutungen hat, mit Hydroxylamin.

Eine andere Methode zur Herstellung von Thioamiden der Formel I, bei denen X für CSR⁵R⁴ steht, wobei R⁵ und R⁴ die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen haben, betrifft die Behandlung eines Ihioesters der Formel I, bei dem X-für CSSR^ steht

- 15 4 09 819/1194

R Alkyl oder Aralkyl "bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R⁵R⁴NH, wo R* und R die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen haben. Die Thioester-Ausgangsmaterialien können durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, bei der X für Wasserstoff steht, mit einem Metallalkyl MR °.oder M(R °)₂, wie bereits.oben diskutiert, hergestellt werden und dann kann das Produkt mit Schwefelkohlenstoff behandelt werden, so daß man das Metallsalz der Thiosäure der Formel I erhält. Dieses wird dann mit einem Alkylhalogenid R Hai, worin R^ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, behandelt.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, die eine Verbindung der Formel I, worin X für CSNR R steht und R^v und R die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen haben,

12 oder X für Cyano steht und wenigstens einer der Reste R , R , R

7
und R etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten.

Als pharmazeutischer Träger kann jeder auf dem Fachgebiet bekannte geeignete Träger für die Herstellung der pharmazeutischen Mittel verwendet werden. In einem solchen Mittel kann der Träger eine Festsubstanz, Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einer Festsubstanz und einer Flüssigkeit sein. Zu festen Mitteln gehören Puder, Tabletten und Kapseln. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als G-eschmacksstoffe, Gleitmittel, Solubilisiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder als Mittel zum Zerfall von Tabletten wirken können; es kann sich auch um Einkapselungsmaterial handeln. Bei Pulvern ist der Träger eine feinverteilte Festsubstanz, die im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff vorliegt. Für Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger, der die erforderlichen Bindemitteleigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen vermischt und zur gewünschten Form und Größe gepreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise

- 16 409Ö19/1194

5 - 99, vorzugsweise 10 - 80$, Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Der Begriff "Zusammensetzung" bzw. "Mittel" soll die Formulierung eines Wirkstoffes mit Einkapselungsmaterial als Träger, so daß man eine Kapsel erhält, in der der Wirkstoff (mit oder ohne andere Träger) von Träger umgeben ist, der daher mit ihm in Verbindung steht, einschließen. Ebenso gehören Cachets dazu. Zu Mitteln in steriler flüssiger Form gehören sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen sterilen flüssigen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösungsmittel oder einer Mischung aus beiden, aufgelöst oder suspendiert sein. Der Wirkstoff kann oft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst werden, beispielsweise ist wässriges Propylenglycol, das 10 - 75 Gew.$ von dem Glycol enthält, im allgemeinen geeignet. In anderen' Fällen können Mittel dadurch hergestellt werden, daß man den fein verteilten Wirkstoff in wässriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder in einem geeigneten Öl_? ^j z.B. in Arachisöl dispergiert.- Das pharmazeutische Mittel liegt vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten vor, wobei das Mittel in Dosiseinheiten unterteilt ist_s die passende Mengen Wirkstoff enthalten; die Dosiseinheit kann ein abgepacktes Mittel sein,■wobei die Packung spezifische Mengen des Mittels enthält, z.B. kann es sich um abgepackte Pulver oder Fläschchen oder Ampullen handeln. Die Dosiseinheit kann selbst eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette sein oder es kann sich um eine passende Zahl einer dieser Zubereitungen in abgepackter Form handeln» Die Wirkstoffmenge in einer Dosiseinheit eines Mittels kann 5 mg oder weniger bis 500 oder mehr betragen, je nach den speziellen Erfordernissen und der Wirksamkeit des Wirkstoffes. Zur Erfindung gehören auch die Verbindungen ohne Träger, wo di-e Verbindungen in Form von Dosiseinheiten vorliegen. '<■

- 17 -4 0 9 8 19/1194

Lie erfindungsgemäßen Mittel gegen UIcera werden oral, entweder in Form eines flüssigen oder festen Mittels verabreicht. Diese Mittel können einen oder mehrere antacide Bestandteile, z.B. Aluminiumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd oder Wismuthcarbonat, Aluminiumglycinat, Calciumcarbonat, Magnesiumtrisilicat, Natriumbicarbonat oder das in der Britischen Patentschrift 1 284 394 beschriebene Aluminiumoxydgel enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung, alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1 A) 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

2-(3'-Phenyl-3'-oxopropyl)cyclohexanon wird nach der Methode von ¥. Hahn und J. Epsztain (Roczniki Chem. 1963, .37, 403-12) hergestellt: Eine Mischung aus ^-Dimethylaminopropiophenon (27 g) und Cyclohexanon (37,5 g) wird 5 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wird im Vakuum dann entfernt. Man destilliert den öligen Rückstand und erhält 2-(3'-Phenyl-3'-oxopropyl)cyclohexanon (14 g), das nach der Methode von Hahn und Epsztain zu der in der Überschrift genannten Verbindung cyclisiert wird, indem man das Diketon (12 g) in. Äthanol (65 ml) auflöst, mit Hydroxylaminhydrochlorid (9g) behandelt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser (300 ml) gegossen, mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert, die Extrakte werden verworfen. Die wässerige Lösung wird mit K₂CO^ basisch gemacht und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Man trocknet die vereinigten Ätherextrakte und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Ölrückstand wird destilliert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (7 g), Kp = 134-8°C/15 mm.

Analyse berechnet für G₁₅H₁₅N: 0, 86,00; H, 7,2; N, 6,7$

Gef„: G₉ 85,4Oj H, 7,5; N, 6,9*.

- 18 4098 1 9/ 1 1 94

23b258b^H-^{123/134/144/146}

B) Methyl-2-phenyl-5«6,7.S-tetrahydrochinolin-S-carboxylat

Eine Lösung von ^-Phenyl-^o.TjS-tetrahydrochinolin (20 g) in Äther (50 ml) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten zu einer vorher hergestellten ätherischen lösung von Phenyllithium (hergestellt aus Brombenzol (40 g) und lithium (2„78 g) in trockenem Äther (Ί60 ml)). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit trockenem CO₂ Gas behandelt bis die Farbe verschwunden ist. Das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Äthanol, das mit trockenem HGl Gas gesättigt ist, aufgelöst (250 ml), die Pestsubstanz wird abfiltriert und aus ¥asser umkristallisiert, dabei erhält man 2-Phenyl-5,6,7J8-tetrahydrochinolin-8-carhonsäure-hydrochlorid (12 g). Diese Substanz wird in Methanol (200 ml) gelöst und die Lösung wird mit trockenem HGl Gas behandelt, dabei wird 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in Wasser (50 ml), macht mit 2n NaOH basisch und extrahiert in Chloroform (3 x 100 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet r zur Trockene eingedampft und die zurückbleibende Festsubstanz- wird aus Petroläther umkristallisiert_s dabei erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln (11 g), Fp = 75°G. ■

Analyse berechnet für G₁₇H₁₇Ns C, 76,4; H, β,4; N, 5,2$ . ■ . " Gef«; C, 76,8; H, 6,5; K, 5,

Beispiel 2

2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-carboxamid

Methyl-2-phenyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-e-carboxylat (4 g) wird in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (90 ml) gelost und 4 Tage lang bei 1OO°C in einem Bombenrohr erhitzt. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt eine ölige Festsubstanz, die bei der Umkristallisation aus Äthylacetat die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln ergibt (1,5 s)t I¹P = 145⁰C

- 19 4098 19/1194

23b2585 H-123/134/144/146

Analyse "berechnet für C₁₆H₁₆N₂O: C, 76,2; H, 6,4; N, 11,1$

Gef.: C, 76,4; H, 6,5; N, 11,1%.

Beispiel 3

2-Phenyl-5.6,7,S-tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid

8 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid werden in Pyridin (20 ml) gelöst, mit P₃S₅ (5,2 g) behandelt und die Mischung wird 30 .Minuten lang "bei Rückflußtemperatur erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Ölrückstand in verdünnter HGl, wäscht mit Äther (2 χ 50 ml) und verwirft die Waschflüssigkeit. Die wässerige Lösung wird basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert (3 x 50 ml), die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man Chromatograph!ert den Ölrückstand an Silicagel, eluiert mit Chloroform und erhält 8-Cyano-2-phenyl-5,6,7,7-tetrahydrochinolin (1,2 g) als farblose Nadeln aus Äther, Fp = 100⁰C; Analyse berechnet für C₁₆H₁₄N₂: C, 82,0; H, -6,0; N, 11,9%

Gef.: C, 82,0; H, 6,2; N, 11,7%.

Weiteres Eluieren mit Chloroform ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung (1,1 g) als farblose Nadeln aus Äther, Fp = 154⁰Cf .

Analyse berechnet für C₁₆H₁₆N₂S: C, 71,6; H, 6,0; N, 10,4%

. Gef.: C, 71,8? K, 6,1; N, 10,2%.

Beispiel 4

N,N-Mmethyl-2-phenyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-e-carboxamid

2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (6 g) wird in Hexamethylphosphortriamid (24 ml) gelöst und die Lösung wird bei 220⁰C 2 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung gießt man auf Wasser (50 ml), extrahiert mit Chloroform (3 x 100 ml), wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser (3 x 100 ml), trocknet und dampft zur Trockene ein. Der ölrückstand wird an Silicagel chromatographiert, mit Chloroform eluiert und ergibt 2-Phenyl8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

- 20 -409819/1194

235258b H-123/134/144/146

(2,5 g), umkristallisiert aus Äther als farblose Nadeln, Pp = 100⁰C. Weiteres Eluieren mit Chloroform ergibt N,N-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (1,1 g), das aus Äther als farblose Nadeln kristallisiert, Pp = 140⁰C; Analyse berechnet für C₁₈H₂₀N₂O: C, 77,11; H, 7,19; N, 9,99$

Gef.: 0, 77,17} H, 7,22; N, 10,24%.

Beispiel 5

2-Phenyl-5,6,7« S-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

2-Phenyl·-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (2 g) wird in Pyridin (5 ml) und Triäthylamin (1,3 ml) gelöst, die Lösung wird mit HpS Gas 6 Stunden lang behandelt, dann läßt man die Reaktionsmischung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Man entfernt das Lösungsmittel, löst den öligen Rückstand in verdünnter HCl, extrahiert mit Äther (2 χ 50 ml) und verwirft die Extrakte. Die wässerige Lösung wird basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert (3 x 50 ml) und die vereinigten Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingedampft und ergeben 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid, das in Äthanol (5 ml) gelöst, mit Äther (25 ml) verdünnt wird, und die Lösung wird mit HCl Gas gesättigt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, kristallisiert die zurückbleibende Pestusbstanz aus Methanol/ Äther um und erhält das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Nadeln, Pp = 211⁰C; Analyse berechnet für C^gH^gNpS · HCl:

C, 63,04; H, 5,62; N, 9,19$ Gef.: C, 63,41; H, 5,70; N, .8,94$.

Beispiel 6 A) 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin

5-Oxo-5H-6,7,8-trihydrochinolin wird nach der Methode von P. Zymalkawski (Arch. Chem. 1961i 294, 759) hergestellt, indem man Propionaldehyd (16 g) zu einer Lösung von 3-Aminocyclohex-2-enon (31 g) in DMP (150 ml) im Verlaufe von 5 Minuten gibt.

- 21 409819/1194

sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist wird der Kolben für die absteigende Destillation eingerichtet und die Reaktionsmischung bei 100 G unter einem Vakuum von 15 mm erhitzt, das Destillat wird aufgefangen und verworfen. Die Temperatur wird auf 160 - 17O°C erhöht, wobei das Destillat aufgefangen und in verdünnter HCl (75 ml) aufgelöst und mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden verworfen. Die wässerige Lösung wird basisch gemacht und mit Äther (3 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Ölrückstand und erhält 5-Oxo-5H-6,7,7-trihydrochinolin (21 g), Kp = 133-134°G/15 mm, das in Diäthylenglycol (190 ml) aufgelöst und mit Hydrazinhydrat (14 g) und Natriumhydroxyd (14,g) behandelt wird. Man erhitzt die Reaktionsmischung 30 Minuten lang am Rückfluß und dann 3 1/2 Stunden lang unter einem Dean und Stark-Wasserabscheider. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser (100 ml) gegossen, mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Ölrückstand und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (10 g), Kp = 100 - 1O5°C/15 mm.

B) Methyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-e-carboxylat

Eine Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin (14 g) in trockenem Äther (100 ml) gibt man tropfenweise während einer halben Stunde zu einer ätherischen Lösung von Phenyllithium (hergestellt aus Brombenzol (42 g) und Lithium (3,7 g) in trockenem Äther (300 ml)) und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit trockenem COp Gas gesättigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit Methanol, das vorher mit trockener HCl gesättigt worden ist,(5OO ml) behandelt, dann.wird die Lösung 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, v»

löst den Rückstand in Wasser (50 ml), extrahiert mit Äther (3 x ISO ml) und verwirft die Extrakte. Die wässerige Lösung

- 22 -

"409819/1194

wird basisch gemacht und mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingedampft, der Ölrückstand wird destilliert und ergibt Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat als farbloses Öl (13 g)_f. Kp = 92°C/O,O5" mm. Das Hydrochlorid wird durch Sättigung einer ätherischen Lösung mit -trockenem HGl Gas und Umkristallisieren der resultierenden Pestsubstanz aus Methanol/Äther hergestellt, dabei erhält man das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Nadeln, Fp = 173⁰C;.
Analyse berechnet für C₁₁H₁JTO₂ · HCl:

. ./ C, 58,0; H, 6,2; N, 6,2$

Gef.: C, 58,2; H, 6,3; N, 6,3%.

Beispiel 7

5,6,7, -e-IEetrahydroOh-inolin-S- carboxamid

9 g Methyl-5,ö^jS-tetrahydrochinolin-S-carboxylat werden in Methanol, das vorher mit Ammoniak (27Ö ml) gesättigt worden ist, gelöst und in einer Bombe 5 Tage lang bei 100⁰C erhitzt«, Man entfernt das Lösungsmittel und verreibt den Ölrückstand mit heißem Petroläther (40 - 60°). Die erhaltene Pestsubstanz wird abfiltriert, dann aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als färblose Nadeln, Pp'= 132⁰C (5 g)?.

Analyse berechnet für C₁₀H₁₂N₂O: 0, 68,1; H, 6,9; N, 15,9$

Gef.: C, 67,7; H, 7,1? N, 16,0%.

Beispiel 8

5,6,7« S-Tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Eine Lösung von 5,6,7,S-Tetrahydrochinolin-S-carboxamid (1,2 g) in Pyridin (15 ml) wird mit P₂S₅ (0,8 g) behandelt und die Mischung wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, behandelt den ölrückstand mit 2n NaOH (5 ml), sättigt mit festem K₂CO, und extrahiert mit Chloro-

- 23 4 0 9 8 19/1194

form (.3 x 50 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt,Der Ölrüekstand wird in Pyridin (4 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst, die Lösung wird mit H₂S (6 Stunden lang) gesättigt und über Nacht stehengelassen. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhält man eine Festsubstanz (850 mg), die aus Methanol umkristallisiert die in der Überschrift genannte Verbindung als 1/4-Hydrat ergibt, farblose Nadeln, Fp = 16Q⁰G;
Analyse berechnet für C₁₀H₁₂N₂S · 1/4 H₂Q:

0, 59,6? H, 6,4; N₁. 13,93$ G, 59,8; H, 6,2; N, 14,

Die UV, IR und NMR Spektren de.r in der Überschrift genannten Verbindung sind folgende:

1. ÜV-Spektrum in 95$ Äthanol (1,07 mg in 1QQ ml)

2, IR-Spektrum

323Q cm \ _m strgckgehwingung
3Q6Q cnT'J -

1660 cm" -NH_Q Deformations^ oder/und Q==QN Strecksqhwingung

— 1

1575 Qm Q~Q Strecksehwingung;

1500*900 Gm" ■ "Fingerprint Grgbie,t"; zahlreiehe Banden \>e.->

dingt dureh kgmplixe und gekoppelte Schwingungen. 2wei Banden treten besonders hevgr: —1 1

128Q cm und 1Q2Q qm '

— 1

8Q2 em" \ -CH Defarmatign, Qharakteri§tisQh für 2,3 720 cm~U -Statuiertes

NMR^-Spelctrum - in 4^ DMSQ (1QQ

S 1,5 - 2,1 breites Mul^iplet 4 Pr-Qtonen. CHg -6 und

S 2,7 Multiplet 2 -ProtQnen GH_g ~5

S 4,15 Triplet (J^Sz) 1 iratQü GB-8

S 7,08 Quartet 1 Pro.tan H^-3

S 7,44 Quartet 1 !rotem H^4

S 8,29 Quartet 1 froton 1-2

g9,4§ bre.itis Doublet 2 Protonen

^: ™ 24 «·

409819/1194

Kopplungskonstanten: Jp-* = 5Hz, Jp^ = 1,5 Hz, J~, = 8 Hz

Im Index von "Chemical Abstracts" ist'angezeigt, daß 5,6,7,8- , Tetrahydrochinolin-S-thioearboxamid in Z. Naturforsch. _6b, 147— 155 (1951), beschrieben ist, der tatsächliche Abstract offenbart jedoch nicht,die Verbindung und eine Untersuchung hat gezeigt, daß die Angabe im Index falsch ist, da es sich bei der tatsächlich offenbarten Verbindung um 8-Chinolin-thiocarboxamid handelt, deren Benzolring ohne die Unsättigung dargestellt worden ist, die nach einem Brauch gezeichnet wird, siehe "Organic Chemistry", Paul Karrer, 4. englische Auflage, Elsevier, 1950, z.B. Seite 813.

Beispiel 9 A) 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

5-Dimethylamino-2,2-dimethylpentan-3-on-hydrochlorid (100 g), hergestellt aus Pinacolon nach der Methode von Casey & Ison (Tetrahedron, 1969, .25, 641-6) wird in Wasser (50 ml) gelöst und der pH wird mit 1On NaOH auf 12,0 eingestellt, dann wird mit Äther (3 χ 50 ml) extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet (MgSO.), im Vakuum eingedampft und der ölrückstand wird in Cyclohexanon (300 ml) gelöst. Man erhitzt die Mischung 8 Stunden lang bei Rückflußtemperatur und kühlt dann ab. Die Reaktionsmischung wird dann bei 15 mm destilliert, um überschüssiges Cyclohexanon zu entfernen, dann wird bei 1 mm destilliert, wobei man 2-(3'-t-Butyl-3'-oxopropyl)cyclohexanon (82 g) erhält, das in 275 ml Äthanol aufgelöst und mit Hydroxyl amin-hydrochlorid (70 g) behandelt wir'd. Man erhitzt die Mischung 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur, wie in der allgemeinen Methode von W.Hahn und J. Epsztain (Roczniki Chem. 1963, J57, 403-12) beschrieben. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt -und der Ölrückstand in Äther (100 ml) gelöst. Man wäscht die Ätherlösung mit verdünnter HCl (3 x 20 ml) und verwirft sie. Die wässerige Lösung wird mit 2n NaOH basisch ge-

- 25 -.
8 19/1194 '

macht, mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Ölrückstand wird destilliert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl, Kp = 80-86°C./1 mm, (Ausbeute 47 g, 64%).

B) 2-t-Butyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-S-carboxamid

Methyl-2-t-butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-carboxylat wird aus 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydroehinolin (18,9 g, 0,1 m) und Phenyllithium (0,1 m) nach der in Beispiel 1B beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt und als blaßgelbes Öl (9g) isoliert, Kp = 106°C/0,4 mm.

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus Methyl-2-t-butyl-Sjö^e-tetrahydrochinolin-S-carboxylat (8 g) nach der in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt und in Form von farblosen Nadeln (3g) nach dem Umkristallisieren aus η-Hexan isoliert, 3?p = 131⁰C; Analyse berechnet für G₁₄H₂₀N₂O: C, 72,38; H, 8,68; N, 12,06%

Gef.: C, 72,06; H, 8,71; N-, 11,62%.

Beispiel 10

2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (4 g) und P₂S,- (3 g), wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt und als cremige Nadeln nach Umkristallisiation aus η-Hexan isoliert, Pp = 126 C (650 mg). . .,.-.. -,-■.-■.■"■■

Analyse berechnet für G₁₄H₂₀N₂Si C, 67,70; H, 8,12; N, 11,23%

Gef.: C, 68,18; H, 8,25; N, 11,14%.

Beispiel 11

5,6,7,8-Tetrahydrochinolin "

3-Methoxyacrolein wird aus 1,1,3,3-Tetramethoxypropan (HeIv.

Chim. Acta 1959, 4_2, 851) hergestellt und nach der Methode von

- 26 £0981 9/1194 ·

2 3 b 2 b S b S-r125/134/1<H/H6

Breitsiaier und Gassgnmann (Ghem. ler. 1971, ,1Oi» 665-67) in 3T-AjninoaQrplein umgewandelt.

,^y wird aus 3^Aminoacrolein nach Breit-

ma.ier und layer (fet, letters 1J70, 3g, 3891) hergestellt. Eine Misehu.ng aus l-Aminoacrolein (7,3 g, 0,1 HpI) und Cyclohexanon. (12 g_t 0,11 MqI) wird mit QJriathylamin (5 ml) und Piperidinium-' aeetat (Q_f1 g) behandelt und die Mischung wird in einem Ölbad 24 §tund?n lang bei 12Q^Q erhitz« Me'abgekühlte Reaktionsmis.Ghu;ng wir-d in ither (100 ml) gelöst, mit Wasser und 2n HCJl (2 χ 20 ml) giwasehenj die sauren Wasehflüssigkeiten werden vereinigt^ mit JiatriumQarbQnat: basisch gemacht und mit Äther extrahiert« Mgn t?Q§taet die Trer§inigt§n Ixtrakti, dainpft ein, destilliert den Rügkstaiid und erhält qLiff in der tibersehrift genannte Verbindung als hellgelbes. Öl (4_? § g_?, Ig^), Ip s 1QQ^§/1§ mm,

yl^l«g, T₁S=^t etrahydreehinQlin.

yirg|g_kn^8=:0_:n, h.erg§st§llt &us Ageton. und DiäthyiL amiii (tTeQ.S» 1|I7_? |1)_# Wird ml.t [email protected].§ii nach der in G.A, , 1fI47|h_t b©s§hri§bfmen allgemeinen Methgie umggsftzit und

■ -λ ä

^Mgtiiyl«l"--§x.Q|rQByl)sy§lQhgxajQQi alg farbloses,

öl, gfh's- 1J©^@/g9 msu

ie, in d§r tJber^ghrift genannte Verbindung wird aus. 1^(3 -Methyl-« , N__n_,.. ,_ ä§r in t§n

besQhriebgnen allpm§ingn Me^hetle h
Öl isQligrt,!© "s 11#^12Q^Q/1i mm

B e i s ^i e l' IJj g ,6,7. i-t

g von g^Methyl^i,^,?^^^^^^^^?!!!^^!!!! mit und Ishlendioxyd Ujnd ansehlielende Veresterung nach

4 038 TSH 114

23b 2 5 8b H-123/134/1U/H6

in den Beispielen 1B und 6B beschriebenen allgemeinen Methode ergibt ein nicht trennbares Gemisch von Methyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat und Methyl-5,6_t7,8-tetrahydrochinolin-2-acetat, das ohne Reinigung in ein Gemisch von 2-Methyl-S^^jS-tetrahydrochinolin-e-carboxamid und 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-2-acetamid überführt wird, indem man mit Ammoniak nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode umsetzt. Fraktionierte Umkristallisation aus Diisopropyläther ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln, Pp = 114° (Gesamtausbeute 30$);

Analyse berechnet für C₁₁H₁₄N₂O: C, 69,45; H, 7,42; N, 14,72$

Gef.: C, 69,31; H, 7,45; N, 14,7$.

Beispiel 14 2-Methyl-5,6₎7_t8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid

a-Methyl-Sfö^^-tetrahydrochinolin-e-carboxamid wird mit ?₂ ^S5 behandelt und ergibt 2-Methyl-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin, das mit H₂S behandelt wird (beide Reaktionen, werden nach der in Beispiel 8 beschriebenen Methode ausgeführt) und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln aus Äthylacetat (28$), Pp = 98°;

Analyse berechnet für C₁₁H₁₄N₃S: C, 64,04; H, 6,84; N, 13,58$

Gef.: C, 64,32; H, 6,93; N, 13,52$.

Beispiel 15

3-Methyl-5.6,7.8-tetrahydrochinolin

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus im Handel erhältlichem 3-Amino-2-methylacrolein und Cyclohexanon nach der Methode von Breitmaier und Bayer (let. Letters, 1970, J58, 3291-94) hergestellt und als blaßgelbes Öl isoliert, Kp = 120°/15 mm (30$ Ausbeute).

Beispiel 16 Methyl-3-methyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-S-carboxylat

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus 3-Methyl-

- 28 -Λ0 9 8 19/1194

■■·■.■ 23b258b H-123/134/144/146

aa

5,6,7,8-tetrahydrochinolin nach der in Beispiel IB beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt und als hellgelbes Öl isoliert, Kp = 12O°/O,25 mm (80$ Ausbeute). Das Hydrochlorid wird auf üblichem Wege hergestellt (vgl. Beispiel 6B) und als farblose Nadeln aus Äthanol/Äther isoliert, Fp = 146°; Analyse berechnet für C₁₂H₁₅NO₂HCl: C, 59,60; H, 6,7; N, 5,8%

Gef.: C, 59,95 H, 6,7; H, 6,096.

Beispiel 17 3-Methyl-5,.6,7_t8-tetrahydrochinoiin-8-carboxamid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus Methyl-3-methyl-5,ö^jS-tetrahydrochinolin-S-carboxylat nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt und als farblose Nadeln aus Hexan isoliert, Fp = 118° (50% Ausbeute); Analyse berechnet für C₁₁H₁₄N₂O: C, 69,5; H, 7,4; N, 14,7%'

Gef.: C, 69,6; H, 7,5; N, 14,8%.

Beispiel 18 3-Methyl-5_t6,7_f8-tetrahydrochinolin-8-thiocafboxamid

3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid wird mit P₂S₁-behandelt und ergibt S-Methyl-S-cyano-^o^S-tetrahydrochinolin, das mit H₂S behandelt wird, wie in Beispiel 8 beschrieben, man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln aus Benzol, Fp = 151° (50% Ausbeute); Analyse berechnet für. C, .,H₁₄N₂S: C, 64,04; H, 6,84; N, 13,58%

Gef.: C, 63,71; H, 6,85; N, -13,38%.

Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der in der Überschrift genannten Verbindung in der kleinsten Menge Isopropanol und Zugabe einer .mit trockenem HCl Gas gesättigten Xtherlösung hergestellt. Das Hydrochlorid fällt als farblose Nadeln aus, Fp = 219°;

Analyse berechnet-für C₁ ^₁₅N₂SCl: -G, 54,42; H, 6,23; N, 11,54%

: C, 54,33; H, 6,23,- N, 11,42%.

- 29 98 1 9/ 1 19 4

Beispiel 19 Methyl-3-me-thyl-5,6,7»8-tetrahydrochinolin-8-carbox.vlat

n-Butylbromid (285 ml) gibt man in trockenem Äther.(500 ml) zu sauberem Lithiumdraht (42 g, 6 Mol) in trockenem Äther (11) unter Stickstoff und mit einer solchen Geschwindigkeit, daß eine Innentemperatur von -15⁰C aufrechterhalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt bis die Temperatur auf 10⁰C angestiegen ist (ungefähr 2 Stunden). Man berechnet die Butyllithium-Konzentration durch Einstellen gegen n/10 HGl und die 3-Methyl-5,6,7,8--tetrahydrochinolin-Menge, die in der nächsten Stufe benötigt wird, wird so eingestellt, daß ein 1,2 Mol Überschuß Butyllithium vorliegt.

Man behandelt eine Lösung von 3-Methyl-5,6,7,7-tetrahydrochinolin (147 g, 1 Mol) in trockenem Äther (700 ml) unter Rühren mit einer frisch hergestellten Butyllithiumlösung (860 ml einer 1,4 molaren Lösung, das sind 1,2 Mol) unter Stickstoff, die Reaktionsmischung wird nochmals 15 Minuten lang gerührt und ein langsamer trockener COp Gasstrom wird in die Reaktionsmischung eingeleitet bis sie farblos ist. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser (1,2 1), filtriert, trennt die wässerige Phase ab und extrahiert mit Äther (3 x 500 ml). Die vereinigten ätherischen Extrakte werden aufgearbeitet und ergeben zurückgewonnenes 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (40 g), Kp = 116-12O°/15 mm.

Die wässerige Schicht wird zur Trockene eingedampft und die zurückbleibende Pestsubstanz mit einer Methanollösung, die vorher mit trockenem HCl Gas gesättigt worden ist (1,5 1) behandelt und bei Raumtemperatur 12 Stunden lang stehengelassen. Man entfernt die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird in Wasser (11) wieder gelöst, mit Äther extrahiert (3 χ 250 ml) und die Extrakte werden verworfen. Man stellt die wässerige Lösung mit Na₂CO₅ auf pH 9,0 ein und extrahiert mit Äther (4 χ 250 ml). Die vereinigten Extrakte

- 30 4 0 9 8 1 9/1194

werden getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, man erhält die in der Überschrift, genannte Verbindung als blaßgelbes Öl (85 g, 42%), GLG (10% SE30, T = 200°), R₁ = 3,25 Minuten, 93%ige Reinheit.

Beispiel 20 Methyl-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-carboxylat

Eine Lösung von 3-Methyl-5,6,.7,8-tetrahydrochinolin (5 g, 0,034 Mol) in trockenem Äther (5ß ml) wird protionsweise mit einer Butyllithiumlösung in Hexan (0,04 Mol) unter Stickstoff behandelt und die Mischung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man leitet einen langsamen COp Gasstrom ein bis die Reaktionsmischung farblos ist, dann gibt man weitere 0,02 Mol Butyllithiumlösung in Hexan hinzu. Man läßt die Mischung 30 Minuten lang stehen und behandelt dann mit trockenem COp Gas, wie oben. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (20 ml) verdünnt, die wässerige Schicht wird zweimal mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden zur Rückgewinnung von nicht umgesetztem 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin zurückbehalten. Man dampft die wässerige Phase im Vakuum zur Trockene ein, behandelt die erhaltene Festsubstanz mit Methanol, das vorher mit trockenem HCl Gas behandelt worden ist (50'ml), und läßt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Ölrückstand in Wasser (20 ml) gelöst und mit Äther (3 x 25 ml) extrahiert, die Extrakte werden verworfen* Die wässerige Phase wird mit Na₂CO, auf pH 9,0 eingestellt und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingedampft und ergebn die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (4,3 g, 60$) GLC (10% SE30, 0? = 200°),,R₁ = 3,25 Minuten, 98% rein.

Beispiel 21

3-Methyl-5,6_<7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid Ein Gemisch aus Methyl-3-methyl-5,6,7,8-teti:ahydrochi2iolin-8-

Λ . ' - 31 A 0 9 8A 9 / 1 1 9 U

carboxylat (25 g, 0,13 Mol), !Formamid (11,6 g, 0,26 Mol) und Natriummethylat (aus 2,99 g» °>¹3 Mol Natrium) wird unter Rühren in einem Ölbad 1 Stunde lang bei 120° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck (15 mm Hg) 3- Stunden lang bei 100° weiter erhitzt. Man verdünnt die abgekühlte Reaktionsmischung mit 2n HCl, so daß man eine saure lösung erhält, die mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert wird, die vereinigten Extrakte werden verworfen. Man stellt die wässerige Lösung mit festem Na₂CO, auf pH 9,0 ein, sättigt mit NaGl und extrahiert mit Chloroform (3 x 100 ml). Die vereinigten Extrakte v/erden getrocknet und" eingedampft und ergeben ein blaßgelbes Öl, das beim Verreiben mit η-Hexan fest wird. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Kuben (18,6 g, 88$), Pp = 110°;

Analyse berechnet für C₁₁H₁₄N₂O: C, 69,5; H, 7,4; N, 14,7%

Gef.: C, 69,6; H, 7,4; H, H,4#.

Beispiel 22

3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-earboxarnid

Ein Gemisch aus Methyl"-3-methyl-5,6,7,7-tetrahydrochinolin-8-carboxylat (25 g, 0,13 Mol), Formamid (11,6 g, 0,26 Mol) und Natriummethylat (aus 2,99 g, 0,13 Mol Natrium) wird auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt, dabei läßt man Stickstoff durch die Mischung perlen, um den bei der Reaktion erzeugten Ameisensäuremethylester zu vertreiben. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 2n HCl verdünnt, wie in Beispiel 21 beschrieben aufgearbeitet und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung in 90$iger Ausbeute.

Beispiel 23

3-Methyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Eine Lösung von 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (27,9 g, 0,14 Mol) in trockenem Pyridin (300 ml), gesättigt mit H₂S Gas, wird mit P₃S₅ (26 g, 0,14 Mol) behandelt und

- 32 409819/1194

45 Minuten am Rückfluß erhitzt, dabei wird ein langsamer H₂S Gasstrom aufrechterhalten. Man dampft die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene ein, kühlt auf O⁰C, macht mit 10% Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert die Lösung mit Chloroform (3 x 100 ml). Die vereinigten Extrakte.werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man verreibt den Ölrückstand mit Benzol, filtriert die Festsubstanz a"b und kristallisiert aus Benzol um,wobei man die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbe Nadeln erhält, JFp = 149° (21,8 g, 87$). Das Hydrochlorid wird, wie bereits in Beispiel 18 beschrieben,, hergestellt und in Form von farblosen Nadeln isoliert,.Pp = 219°C.

Beispiel 24 Methyl-3-methyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-S-carboxylat

Man beschickt einen 3-Halskolben mit 3-Methyl-tetrahydrochinolin (45 g, 0,29 Mol) und Äther (400 ml) und rührt. Phenyllithiumlösung (330 ml einer 1 molaren Lösung, 0,3 Mol in Äther) wird so rasch zugegeben, daß die Lösung schwach am Rückfluß kocht, man refluxiert 2 Stunden lang, kühlt in einem Eisbad und läßt CO₂ durch die Lösung perlen bis keine weitere Änderung stattfindet. Man gibt Wasser (70Ö ml) hinzu, um die Festsubstanz aufzulösen, trennt die wässerige Schicht ab und wäscht sie dreimal mit Äther. Die wässerige Schicht wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit einer gesättigten methanolischen HCl Lösung (11) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und löst den Rückstand in Wasser. Die wässerige Lösung wird dreimal mit Äther gewaschen, mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äther extrahiert (es fällt auch ein schwerer weißer Niederschlag aus, das stört jedoch nicht die Extraktion), Die Ätherschicht wird mit Yasser und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und. eingedampft, man erhält 25 g (44$), GLC = 88$ rein.

- 33 Α098Ί9/.1194

Beispiel 25 Methyl-3-methyl-5,6_t7₁8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat

Eine Lösung von 15% n-Butyllithium in Hexan (51 ml, ca. 0,12 Mol) gibt man in Portionen zu einer Lösung von 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (14,7 g, 0,1 Mol) in Äther (100 ml) und läßt die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen, dann gibt man sie tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von Chlorameisensäuremethylester (9,45 g, °,1 Mol) in Äther (100 ml). Die Mischung wird 1 Stunde lang bei 50⁰C gerührt, sie wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und dann mit 2n HCl so lange behandelt bis sie sauer ist. Man trennt die ätherische Lösung ab und wäscht mit 2n HCl (2 χ 25 ml). Die vereinigten Waschlösungen werden mit Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte werden verworfen. Man stellt die wässerige Lösung mit Na₂CO, auf pH 9,0 ein und extrahiert mit Chloroform (3 χ 50 ml), trocknet die vereinigten Extrakte, dampft ein und erhält ein blaßgelbes Öl (16 g), das bei der GLC-Untersuchung (3% SE30) ein Gemisch aus nicht umgesetztem Tetrahydrochinolin (45%), der in der Überschrift genannten Verbindung (23%) und dem 8,8-Dicarbonsäureester (20%) offenbart. Die Mischung wird mit iO%igem Natriumhydroxyd (75 ml) behandelt und unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Man trocknet die vereinigten ätherischen Extrakte, dampft ein, destilliert und erhält nicht umgesetztes 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (7 g), Kp = 116°/18 mm Hg. Die basische Lösung wird mit konzentrierter HCl auf pH 8,5 - 9,0 eingestellt, zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit Methanol, das zuvor mit trockener HCl gesättigt worden ist (50 ml),behandelt und 5 Stunden lang bei Raumtperatur stehengelassen. Man entfernt das Lösungsmittel, löst den Rückstand in V/asser (20 ml) und extrahiert mit Äther (2 χ 50 ml). Die wässerige Lösung wird mit Na₂CO₅ auf pH 9,0 eingestellt, mit Chloroform extrahiert (3 x 25 ml), die vereinigten Extrakte werden getrocknet, eingedampft und ergeben die in der Überschrift genannte Verbindung (3 g).

- 34 -

40981 9/1194

B e i s. ρ i e 1 26

3-Methyl-5,6,7, S-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid-hydrochlorid

Kristallfprm A

3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid (1 g), hergestellt,¹ wie in Beispiel 18 beschrieben, wird in siedendem Isopropylalkohol (25 ml) gelöst, filtriert und· stehengelassen, um auf 40⁰C abzukühlen. Man gibt einen Überschuß an ätherischer Chlorwasserstofflösung hinzu und anschließend so viel Äther, daß eine Trübung verursacht wird. Beim Abkühlen wird die in der Überschrift genannte Verbindung in Form von feinen farblosen Nadeln isoliert (0,95 g), Fp = 244⁰C; Analyse berechnet für C₁₁H₁₄N₃S · HCl: C, 54,4; H, 6,2; N, 11,5$

. G-ef.i C, 54,3; H, 6,2; N, 11,4$.

IR V_n^_x NuQol Mull 3300(Schulter), 3230 (breit), 3060 (breit), 2540 (breit), 1650 (stark), 1605, 1555 cm" . Dieses IR-Spektrum ist mit demjenigen des Produktes des Beispieles 18 identisch.

Kristallform B ""

3-Methyl-5, ö^sS-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid (1 g), hergestellt'wie in Beispiel 18 beschrieben, wird in siedendem Isopropylalkohol (15 ml) gelöst und ein'kleiner Überschuß an ätherischer Chlorwasserstofflösung wird ohne Kühlen zugesetzt. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung in Form von feinen farblosen Nadeln (950 mg), Fp = 244⁰C; Analyse berechnet für C₁₁H₁₄N₂S · HCl: C, 5;4,42; H, 6,23; N, 11,54$

Gef.: C, 54,58; H, 6,29; N, 11,34$

IR-Spektrum: ^T_max Nujöl Mull 3260 (breit), 3220 (breit), 3050, 2630 (breit), 1655 - 1630 (3 scharfe Banden), 1555 cnT¹.

Kristallform B - alternative Methode

3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinol'in-8-thiocarboxamid (0,5 g) wird in Methanol (1 ml) gelöst und mit einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanollösung (1 ml) behandelt und die Lösung wird .zum Sieden erhitzt. Während der-Verdampfung des

- 35 4098 19/1194

Methanoles gibt man Äthylacetat bis zur Trübung hinzu. Beim Abkühlen wird die in der Überschrift genannte Verbindung in Form von feinen farblosen Nadeln isoliert (0,4 g), Pp = 244°;

Analyse berechnet für C₁₁H^NoS · HGl:

^{4 ά} C, 54,42; H, 6,23; N, 11,54% Gef.: C, 54,11; H, 6,18; N, 11,51%.

Kristallfonn A konnte nicht durch Kristallisieren aus Isopropylalkohol/Äther oder Methanol/Äthylacetat in Kristallform B umgewandelt werden. Form A kehrte bei 2 bis 3-tägigem Stehen in Form B zurück. Form A konnte auch durch 6-stündiges Erhitzen bei 4-0⁰C unter Vakuum in Form B umgewandelt werden.

Beispiel 27

3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid

Kristallform A

3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (1 g), hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben, wird in siedendem Diisopropyläther (80 ml) gelöst, filtriert lind abkühlen gelassen. Man Isoliert die in der Überschrift genannte Verbindung als feine farblose Kuben (0,85 g), Fp = 118⁰C; Analyse berechnet für C₁₁H₁₄N₂O: C, 69,5; H, 7,4; N, 14,7%

Gef.: C, 69,6; H, 7,5; N, 14,8%.

IR-Sepktrum: ^T _max Nujol 3395, 3195, I650 (stark), 1620, 1605 (Schulter), 1595, 1560, 1235, 875 (stark), 620 (stark) cm"¹. Das IR-Spektrum ist mit demjenigen des Produktes des Beispieles 17 identisch.

Kristallform B

3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (1g), hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben, wird in siedendem Äthylacetat (2 ml) gelöst, filtriert und abkühlen gelassen. Man isoliert die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose rhombische Kristalle (0,80 g), Fp = 113°;

( - 36'-

U 0 9 B 1 9 /Ί 1 9 A

Analyse berechnet für C₁₁H₁₄N₂O; C₅ 69_s5O; H, 7,40; N, 14,70$

Gef.: C, "68,81;.-H, 7,40; N, 14,45$.

IR-Spekirrum: YV^ Nujol ■ 3395, 3280, 3185, 1680 (stark), 1605,

max -j

1595, 1560,- 900 (stark), 575 (stark) cm" .

Die Kristallformen A und "B können durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln ineinander umgewandelt werden. Kristallisation der Form A aus Äthylacetat ergibt Kristallform B und Kristallisation der Form B aus Diisopropyläther ergibt die Kristallform Al

Beispiel .28

3-Methyl-5,6^7, S-tetrahydrochinolin-S-(N-methyl)thiocarboxamid

wird in 33$ Methylamin in Äthanol (50 ml) gelöst, die Lösung wird 24 Stunden lang in einer rostfreien Stahlbombe bei 150° erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum„ der 01-rückstand kristallisiert beim Stehen. Umkristallisation aus 2-P-ropanol/n-Hexan ergibt 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-(N-methyl)carboxamid als farblose Nadeln (4 g, 85$). Eine Probe wird als Hydrochlorid charakterisiert, das durch Behandlung einer Lösung der Base in Äthanol mit ätherischer HGl erhalten und als farblose Nadeln isoliert wird, Pp = 185°. Analyse berechnet für G₁₂H-JgN₂O · HGl:

C, 59,87; H, 7,12; N, 11,64$ G, 59,81; H, 7,11; N, 11,34$.

Eine Lösung τοη 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-(N-methyl)-carboxamid (1,2 g) in Pyridin (9 ml) wird mit Phosphorpentasulphid (1,2 g) behandelt und die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den Rückstand mit einer iO$igen wässerigen Natriumhydroxydlösung, bis er alkalisch ist. Die Lösung wird mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert, man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser (2 χ 20 ml), Salzlösung, trocknet und dampft ein.

" - 37 409819/1194

23S258b H-125/134/H4/H6

Die zurückbleibende ölige Festsubstanz wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln (0,9 g, 65%), Fp = 159°; Analyse berechnet für Ci₂ ^Hi6^N2^{S: G}' ⁶5,41;.H, 7,32; N, 12,72%

Gef.: G, 65,12;· H, 7,26; N, 12,56%.

Beispiel 29

3-Meth.yl—5,6,7, S-tetrahydrochinolin-S-iNjlT-diinethylJthiocarboxamid

3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin~8-thiocarboxamid (1 g) wird in einer Mischung aus Äthanol (100 ml), das zuvor mit Schwefelwasserstoff gesättigt worden ist, und 33% Dimethylamin in Äthanol (50 ml) gelöst, die Mischung wird in einer rostfreien Stahlbombe 3 Tage lang bei 120° erhitzt. Man entfernt die flüchtigen Materialien im Vakuum und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthylacetat um, dabei erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbe Nadeln (0,5 g, 44%), Pp =135°;

Analyse berechnet für C₁₅H₁₈N₃S: C, 66,62;'H, 7,74; N, 11,95%

G-ef.; C, 66,50; H, 7,82; N, 11,75%.

Beispiel 30 Sym.~0ctahydroacridin-2-thiocarboxamid

Sym.-Octahydroacridin wird hergestellt, indem man Cyclohexanon in Di-(2-oxo-cyclohex-1-yl)-methan umwandelt und weiter mit Hydroxylamin umsetzt, nach der Methode von Gill et al (JACS 1952, 74, 4923), und es wird als farbloses Öl isoliert, Kp = 110-115°/O,5 mm in 40% Gesamtausbeute.

Eine Lösung von sym.-Octahydroacridin (5 g, 0,026 Mol) in trockenem Äther (50 ml) wird tropfenweise mit einer I5%igen Lösung von Butyllithium in Hexan (11 ml; 0,026 Mol) behandelt und die Mischung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang unter Stickstoff atmosphäre gerührt. Der Stickstoff wird durch COp Gas verdrängt, das man durch die Reaktionsmischung perlen läßt,

- 38 -

U09819/1194

"bis sie farblos Ist. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (50 ml) -verdünnt, die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Rückgewinnung von sym.-Qctahydroacridin aufbewahrt. Die wässerige Phase wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Methanol, das vorher mit trockener HGl gesättigt worden ist, (50 ml) behandelt und die Lösung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen» Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verdünnt den Rückstand mit Wasser (20 ml) und extrahiert mit Äther. Die wässerige Phase wird mit festem Na₂CO, auf pH 10 eingestellt und-mit Äther (3 χ 20 ml) extrahiert» Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergeben Methyl-sym.-octahydroagridin-2-carboxylat (1 g,

Eine Lösung von Methyl-symroctahydroacridin-2-carboxylat (5g) in Methanol ₉ das zuvor mit Ammoniak gesättigt worden ist,(80 ml) wird bei 140° 3 Tage lang in einer rostfreien Stahlbombe erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert den festen Rückstand aus Diisopropyläther um, wobei man sym.-Octahydroacridiri-2-carboxamid als farblose Nadeln erhält (2,6 g, 57/0, Pp = 159°;

Analyse berechnet für C₁₄H₁₈N₂O: C, 75,01; H, 7,88; N, 12,17%

Gef.: C, 72,98; H, 8,04; N, 12,01%.

Eine Lösung von sym_e-0ctahydroacridin-2-carboxaraid (1,8 g) in Pyridin (17.ml) wird mit Schwefelwasserstoff 5 Minuten lang behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Phosphorpentasulphid (1,4 g) behandelt und 45 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, wobei ständig ein langsamer Schwefelwasserstoffstrom aufrechterhalten wird. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird eingedampft und der Rückstand mit 10bigem Natriumhydroxyd behandelt, bis er alkalisch ist. Die wässerige Lösung wird mit Chloroform (3 x 50 ml) ^extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der feste

- 39 - ■
8 19/1194

Rückstand wird aus Diisopropylather umkristallisiert, wobei man die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbes Pulver (0,3 g) erhält, Pp = 104 - 106° (verfestigt sich und schmilzt wieder bei 148°).

Analyse berechnet für G₁₄H₁₈N₂S; C_f 68₉26; H_s 7,36; F, 11,

C, 68,69? H, 7,54; N, 10,

Beispiel 51

3-Methyl-5 _T6_t 7,8-tetrahydrochi^^

Zu einer Lösung von S-carboxamid (1 g) in heißem Äthanol (10 ml) gibt man eine Lösung von Oxalsäuredihydrat (650 mg) in heißem Äthanol (6,5 ml). Die Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen, dabei kristallisiert das Oxalat. Das Oxalat wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1 g, Pp = 186. - 188⁰G; Analyse berechnet für C₁₅H₁₆N₂O₄Sj C, 52,70; H, 5,44; N, 9,46<fo

Gef.; C, 52,71; H, 5,63; N, 9,19$.

Beispiel 32

5-Methyl-5.6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid-tartrat

Zu einer Lösung von 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid (13 g) in heißem Isopropylalkohol (130 ml) gibt man eine Lösung von 9,5 g Weinsäure in heißem Isopropylalkohol (65 ml). Die Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle des Tartrates werden abfiltriert, mit ein wenig kaltem Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 10,2 g, Ep =■ 158 - 160⁰G;

Analyse berechnet für ^c-j5^H20^N2°6^{S: C}' ^0,55» H, 5,65; N, 7,86^

Gef.: C, 50,56; H, 5,67; N, 7,90#.

Beispiel 33

3-Methyl-5.6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid

3-Methyl-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin'(1,7 g, 0,01 Mol) und Thioacetamid (1,5 g, 0,02 Mol) werden in Dimethylformamid

- 40 Λ09819/1194

(50 ml) gelöst, die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und dann auf einem Dampfbad 4 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser (200 ml) gegossen, mit Äthylacetat (2 χ 200-ml) gewaschen, die Extrakte werden verworfen. Die wässerige Lösung wird mit 46$igem Natrium- -hydroxyd auf pH 10,0 eingestellt und mit Methylenchlorid (2 χ 200 ml) extrahiert,' Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Natriumsulplmt), im Vakuum eingedampft und der Ölrückstand wird mit Isopropanol verrieben und filtriert. Umkristallisation aus Benzol ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbe Nadeln (1,3g, 63$), ϊρ = 149°.

Beispiel 34 ,

Methyl-3_ι-methyj_:c^γclohepteno/b7pyridin--9-carb_ιO_ιxylat

3-Methylcyclohepteno/b/pyridin wird aus Oycloheptanon und 3-Amino~2-methyl=acrolein nach, der Methode von Breitmai er (Tet. Lett. 1970, J58, 3291) und in.der bei der Synthese von 5,6,7,8-Setrahydrochinolin (Beispiel 11) beschriebenen Weise hergestellt und als farbloses Öl isoliert, Kp = 140°/14 mm.

Eine 15%igep-Butyllithiumlösung in Hexan (16 ml, ca. 0,04 Mol) gibt man in Portionen zu einer Lösung von 3-Methylcyclohepteno-/b/pyridin (5 g, 0,03 Mol) in Äther (50 ml) unter Stickstoff, die Mischung läßt man bei Raumtemperatur 30 Minuten lang stehen. Man behandelt die Mischung mit 0O₂ Gas bis die rote Farbe verschwunden ist und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. ■ Der Rückstand wird in Wasser (25 ml) gelöst, und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die wässerige Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Methanol, das zuvor mit HGl Gas gesättigt worden ist, (100 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 12 Stunden lang stehengelassen. Man entfernt das Lösungsmittel und löst den Ölrückstand in Wasser (50 ml), extrahiert mit Äther (3 x 50 ml), stellt die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat auf pH 9,0 ein und extrahiert mit Äther (3 χ 50 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, im Vakuum einge-

1-97

dampft und ergeben die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbes Öl (0,8 g, 11%), GLC: R^ = 6,1/4 Minuten (F11, 10% SE30, R = 150°). IR-Spektrum: V"_max Film 1740; 1460; 1440, 1120-1200 (breit) cm"¹.

Beispiel 35

Methyl-3-methylcyclopenteno./b/pyridin-7-carboxylat

3-Methylcyclopenteno/b/pyridin wird aus Cyclopentanon und 3-Amino-2-methylacrolein nach der Methode von Breitmaier (Tet. Lett. 1970, J58, 3291) hergestellt und als farbloses Öl isoliert, Kp = 100 - 1O5°/15 mm.

Eine Lösung von 3-Methylcyclopenteno/b7pyridin (10 g, 0,078 Mol) in'Äther (150 ml) wird mit einer I5%igen n-Butyllithiumlösung in Hexan (30 ml, oa. 0,08 Mol) behandelt, und die Mischung wird mit CO₂ Gas behandelt. Das Lithiumsalz der 3-Methylcyclopenteno-/b/pyridin-8-carbonsäure wird isoliert und mit Methanol, das zuvor mit HCl Gas gesättigt worden ist, verestert, wie für Methyl-3-methylcyclohepteno/b/pyridin-9-carboxylat (Beispiel 34) beschrieben. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird als blaßgelbes Öl isoliert (1,1 g, 10%), GIC R^ = 1 1/2 Minuten (Pye 104, 3% SE30, T = 200°)., IR-Spektrum: V* ■ EiIm 1738, 1460, 1422, 1160-1220 (breit) cm"¹.

Beispiel 36 Methyl-3,7,7-trimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat

3,7,7-Trimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (17,5 g, 0,1 Mol) wird in trockenem Äther (200 ml) gelöst und mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (15%ige Lösung, 56 ml) unter Stickstoff behandelt. Man läßt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang stehen und behandelt dann mit COp Gas bis die intensiv rote Farbe verschwunden ist. Man entfernt das Lösungsmittel, löst die zurückbleibende ölige Festsubstanz in Wasser (20 ml), extrahiert dann mit Äther (3 x 50 ml) und

- 42 -40981 9/1194

"behält die ätherischen Extrakte zurück, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zurückzugewinnen„ Die wässerige Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit Methanol, das zuvor mit trockener HCl gesättigt worden ist (100 ml), behandelt und die Lösung wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang stehengelassen,, Das Lösungsmittel wird entfernt, der Ölrückstand in Wasser (50 ml) gelöst, mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert und die Extrakte werden verworfen Man stellt die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat auf pH 9,0 ein, extrahiert mit Äther (-3 x 50 ml)', trocknet die vereinigten Extrakte, dampft · im Vakuum ein und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung .als blaßgelbes Öl (1,8 g,- 10j6); IR-Spektrumι V_m&x PiIm 1748, 1570, 1460, 1160, 1030 cm"¹. GLGs R^ = 3 1/2 Minuten (EIl₉. 2<fo 0V17, T = 150°;). . ■

Das Pikrat der in der Überschrift genannten Verbindung wird hergestellt, indem man die freie Base (1-00 mg) in Äthanol (1 ml) löst und eine gesättigte Lösung von Pikrinsäure in Äthanol (5 ml) zugibt und das Pikrat auskristallisieren läßt. Das Pikrat wird abfiltriert, im kleinsten Volumen Äthanol gelöst und durch Zugabe von Äther ausgefällt, dabei erhält man gelbe Nadeln, Ep = 95 - 97°.
Analyse berechnet für C₁₄H₁QNO₂ · Pikrat · 3/4 H₂O;

C, 5.0,5; H, 5,0; N,. 11,8% Gef.s C, 50,2; H, 4,7; N, 12,1#.

Beispiel 37

3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Zu einer Lösung von 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (10 g, 0,068 Mol) in trockenem Hexan (50 ml) gibt man 50 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,09 Mol) tropfenweise unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre. Die 'dunkelrote Lösung wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Schwefelkohlenstoff (10 ml) behandelt. Die resultierende blaßgelbe Suspension wird in Wasser (100 ml) gegossen,

£098 19/1194

2 3 b 2 5 8 b H-123/134/H4/H6

die wässerige Lösung wird mit Äther (3 χ 100 ml) gewaschen.

Die wässerige Lösung des Lithiumsalzes der 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-dithiocarbonsäure wird heftig gerührt und mit Methyljodid (40 ml) versetzt. Man rührt die Lösung 2 1/2 Stunden lang "bei Raumtemperatur, extrahiert mit Äther (3 χ 75 ml), trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulphat und dampft ein. Methyl-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-dithiocarboxylat bleibt als rotes Öl zurück.

Bas Öl wird in Methanol, das zuvor mit Ammoniak gesättigt worden ist, (200 ml) gelöst, die Lösung läßt man 16 Stunden lang stehen. Man verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Äther (100 ml), wäscht die Ätherlösung mit Wasser und verwirft die wässerige Schicht. Die Lösung wird dann mit 2n HGl (50 ml) und Wasser (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Äther gewaschen und der pH der Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf 9 eingestellt. Man extrahiert die Lösung mit Äther (3 x 50 ml), trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulphat, dampft ein und erhält das rohe 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydröchinolin-8-thiocarboxamid (2,5 g), Dünnschichtchromatographie an Silicagel P254 in Äthylacetät: R_f = 0,4 und in Äthanol R^ = 0,8, identisch mit authentischem Material*

Beispiel 38

8-Gyano-5,6.7,8-tetrahydrochinolin

Sjo^e-Tetraliydrochinolin-S-carboxamid (2 g) wird'am Rückfluß gekocht und mit P₃S₅ (1,4 g) in Pyridin (25 ml) 3 Stunden lang gerührt. Man dampft die Mischung im Vakuum zur Trockene ein, gibt dann verdünntes Natriumhydroxyd zu dem Rückstand und anschließend festes Kaliumcarbonat. Das Produkt wird in Chloroform aufgenommen, der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über MgSO, getrocknet. Der getrocknete Extrakt

- 44 409819/1194

IS¹

wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand kolonnenchromatographisch an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (4:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Nitril wird in Äthanol/Äther gelöst und mit ätherischer HCl versetzt. Man dampft die Lösung, zur Trockene ein und erhält das. Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung als 1/4 Hydrat, 800 mg, Pp = 185⁰G (unter Zersetzung).
Analyse berechnet für C₁₀H₁₀W₂HCl · 1/4 H₂O:

C, 60,5; H, 5,8; N, 14,Wo Gef.: C, 60,8; H, 5,7; N, 14,0 $.

B e i --S ρ i e 1 39

3-Methyl-5,6₁7,S-tetrahydrochinolin-S-carbonsäure .

Methyl^.o^S-tetrahydrochinolin-S-carboxylat (5 g) wird mit 10$ NaOH (40 ml) behandelt und 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung extrahiert man mit Äther, die wässerige Schicht wird mit Essigsäure auf pH 7 angesäuert,-filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand verreibt man mit Benzol. Die Benzollösung wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei man das Natriumsalz der in der Überschrift genannten Verbindung als weißes Pulver erhält, 1,8 g;
Analyse berechnet für C-, .,H₁₂NO₂Na · 1/2 HgO:

C, 59,6; H, 5,8; N, 6,4$ Gef.: C, 60,0; H, 5,6; N, 6,4$. Man findet pKa-Werte von 3,42 und 6,72. .

Weitere 1,4 g Natriumsalz erhält man durch weitere Extraktion des benzolunlöslichen Materiales.

Beispiel 40 . ■ ' " .

8-Cyano-3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinol'in

Man behandelt S-

(3,6 g) in Pyridin (54 ml) mit P₃S₅ (7,56 g), und erhitzt die

- 45 409 8 19/1 19A

"Mischung 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Eiswasser gekühlt und dann mit 10% NaOH basisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Chloroform extrahiert (dreimal) und die vereinigten Extrakte werden mit 2n HCl zweimal extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert (dreimal). Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), eingedampft und ergeben die in der Überschrift genannte Verbindung, 1,7 g. Diese-Verbindung wird durch Auflösen in Äther und Zugabe von ätherischer HCl in das Hydroehlorid überführt. Es bildet sich ein öliger Rückstand, von dem die überstehende Flüssigkeit dekandiert wird. Der Rückstand wird zweimal mit trockenem Äther verrieben und die verbleibende Pestsubstanz wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, dabei erhält man das Hydroehlorid der in der Überschrift genannten Verbindung, Fp = 189⁰C. Analyse berechnet für C₁₁H₁₂N₂ · HCl:

C, 63,30; H, 6,28; N, 13,43% Gef.: C, 63,08; H, 6,26; N, 13,34%

Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel A Suspension % Gew./Vol.

Aluminiumhydroxydgel B.P. 5% Al₃O₅
Magnesia Magma 12% Gew./Vol. MgO

5,6,7,8-T etrahydrochinolin-e-thiocarboxamid 2,0%

Glyzerin B.P. 3,0%

Alkohol 60 O.P.* 0,08%

Pfefferminzöl B.P. 0,015%

Saccharin-natrium B.P. 0,01%

Methyl-p-hydroxybenzoat Natriumsalz 0,1%

- 46 Λ098 1 9/ 1 194

% Gew./Vol.	02%
ο,	01
ο,	00%
100,

.,-ν -...- - ■ "; ■ 23b2-58b h-i23/134/144/146

Suspension

Propyl-p-hydroxybenzoat Natriumsalz Butyl-p-hydroxybenzoat Natriumsalz Wasser ad ' ■ ■ ■

* O.P. bedeutet "überprozentig". 60 O.P. bedeutet 91% Gew./Vol. Äthanol/Wasser.

Die obige Suspension wird nach folgendem Verfahren hergestellt. Zu dem Aluminiumgel gibt man Magnesia Magma und anschließend das '5,6,7 jS-Tetrah-ydrochinolin-S-thiocarboxamid, dispergiert in Glyzerin, das Pfefferminzöl wird gelöst in Alkohol zugegeben, das Saccharin-natrium gelöst in Wasser und die p-Hydroxybenzoate werden ebenfalls gelöst.in Wasser zugegeben. Mit Wasser wird das Volumen ergänzt und die Mischung wird gut gerührt. Dosis: 5 ml-t.d.s. . . -

Beispiel B Antacide Tablette (kaubar) mg

Saccharin 1,0

Hydrati si ert es Aluminiumoxyd-Saccharosepulver »- 750,0

5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamicf 100,0

Mannit B.P. * 170,0

Maisstärke B.P., getrocknet 30,0

Talk, gereinigt, B.P. 28,0'

Magnesiumstearat B.P. 20,0

Pfefferminzöl B.P. 1,0

' 1080,0

Antacide Tabletten der obigen lOrmulierung werden auf folgende Weise hergestellt: Man verreibe Pfefferminzöl mit Talk (lichte Maschenweite des Siebes = 0,42 mm; 40 mesh). Man gebe, das verriebene Gemisch und andere Bestandteile in einen Mischer und mische sorgfältig. Das Pulver wird zu großen harten Schrotkörnern verarbeitet, die Schrotkörner werden durch ein-Sieb '

- 47 Α098Ί9/1.194

mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (H mesh) granuliert, das Granulat wird auf einer geeigneten Preßvorrichtung zu Tabletten der erforderlichen Größe verpreßt.

Beispiel C Tabletten gegen Ulcera (ohne Antacidum) mg/Tablette

5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid 100,0 mg

Gelutab H7,5 mg

Magnesiumstearat 2,3 mg

250,0 mg

Die Tabletten werden auf folgende Weise hergestellt: Man vermische die Bestandteile in einem geeigneten Mischer und verpresse die gemischten Bestandteile auf einer geeigneten Presse zu Tabletten mit der obigen Zusammensetzung.

Celutab ist ein technisches Produkt, das 90 - 2°/o Dextrose, 3 - 5$ Maltose und als Rest höhere Glucosesaccharide enthält; sprühkristallisiert.

Beispiel D

Man stellt eine Suspension gemäß Beispiel A her, ersetzt jedoch 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid durch '3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid.

Beispiel E

Man stellt eine antacide Tablette nach Beispiel B her, ersetzt jedoch 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid durch 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid.

Beispiel F

Man stellt eine Tablette gegen Ulcera gemäß Beispiel C her, ersetzt jedoch S^ö^fS-Tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid durch 3-Methyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid.

- 48 -0 9.8 1 9/ Ί 1 94

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   1. Pyridinderivate der allgemeinen Formel Ii

   (D

   R¹

   und deren Säureadditionssalze, wobei in der obigen Formel

   12 6 " ' "
   R , R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten und jeder der Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder

   1 2 · '

   R und R zusammen eine Alkylenkette -CH₂(CH₂) CH₂- darstellen,

   worin η für 1, 2 oder 3 steht, . .

   R für eine einfache oder mehrfache Substitution durch Wasserstoff oder Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht, wobei jeder der Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl

   • ' 12

   substituiert sein kann und wenn R und R zusammengenommen eine Alkylenkette bilden, kann der resultierende Ring durch einen

   7 °

   oder mehrere R' Reste, wie oben definiert, substituiert sein,

   - 49 -40 9 8 1 9/ 119 4

   23b? 58 b H-123/134/144/146

   SO

   X für Cyano, CONR⁵R⁴", CSNR⁵R⁴ oder CO₉R⁵ steht, worin R⁵, R⁴ und R für Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste stehen und jeder dieser Reste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann und

   1 2 m für 1, 2 oder 3 steht, wobei wenn R und R zusammengenommen eine Alkylenkette darstellen, "n" gleich "m" ist, sowie die Metallsalze der Verbindungen, bei denen R^ Wasserstoff darstellt.

   6 7

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R und R

   Wasserstoff darstellen.

   1 2

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R und R

   für Wasserstoff und Niedrigalkyl stehen.

   1 2

   4. Verbindungen nach Anspruch 3, bei denen R und R

   für Wasserstoff und Methyl stehen.

   1 2

   5. Verbindungen nach Anspruch 3, bei denen R und R

   für Wasserstoff und t-Butyl stehen.

   12

   6. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R und R

   für Wasserstoff und Phenyl stehen.

   7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 6, bei denen η für 2 steht.

   1 2

   8. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R und R

   gemeinsam eine Alkylenkette -CH₂(CH₂) -CHg- bilden und η und m jeweils die Zahl 2 bedeuten.

   9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, bei denen X für Cyano steht.

   10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, bei denen X für CONR⁵R⁴" steht, worin R und R^4- Wasserstoff und Methyl bedeuten.

   - 50 409819/1194

   23 b 2 5 8 b H-125/134/H4/146

   11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, bei
   denen X für C SNR V steht, worin R⁵ und R⁴ Wasserstoff und
   Methyl darstellen. _

   12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, bei

   denen X

   stellt.

   denen X für CO₂R^ steht, worin R Wasserstoff und Methyl dar

   13. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R für eine

   oder mehrere Niedrigalkylgruppen steht.

   14. Verbindungen nach Anspruch 13, bei denen R für eine

   oder mehrere Methylgruppen steht.

   15. Verbindungen nach Anspruch 14, bei denen R eine gem.

   Dimethylgruppe darstellt.

   16. 2-Phenyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-e-thiocärboxamid.

   17. 5,o^jS-Tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid (mit dem folgenden NMR-Spektrum in dgDMSO (100MHz)).

   cfi,5 - 2,3 breites Multiplet 4 "Protonen CH₂ -6 und 7

   cf2,7 Multiplet

   cf4,15 Triplet (J=7Hz)

   cf7,08 Quartet

   ei 7,44 - Quartet

   68,29 Quartet

   f/9,25 und 9,45 breites Doublet

   Kopplungskonstanten: J₂, = 5Hz, J₂₄ = 1,5Hz, J,, = 8Hz.

   18. 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid.

   19. 2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid.

   20. 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid.

   - 51 - .

   AOa-ö'i 9/ Ί Ί 94

   2 Protonen CH₂ -5 1 Proton CH-8 1 Proton . H-3 1 Proton H-4 1 Proton H-2 2 Protonen NH₂

   21. 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-(N-methyl)-

   22. · 5-Methyl-5,6,7,8-tetraixydrocliinolin-8-(E,N-dimetliyl)-thi oc arboxamid.

   25. Sym.-Octahydroacridin-2-thiocarboxamid.

   24. 8-Cyano-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.

   25. 2-Methyl-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.

   26. 5-Methyl-8-cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.

   27. Säureadditionssalze der Verbindungen der Ansprüche 6 bis 26.

   28. 2-Phenyl-5,6,7,8-t etraliydrochinolin-e-carbonsäure.

   29. Methyl- 2-phenyl-5,6,7,8-t etrahydrochinolin-S-carboxylat. 30.

   31. Methyl-2-t-'butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat.

   32. Methyl-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin~8-carboxylat.

   35. Methyl-syin.-octahydroacridin-2-car'boxylat.

   34. 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-e-carboxamid.

   35. N,N-Dimethyl-2-phenyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-e carboxamid.

   - 52 409819/1194

   36. 5,6,7,8-TetraJiydrochinolin-8-carboxamid.

   37. 2-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid.

   38. .2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-carboxamid.

   39. 3-Methyi-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid.

   40. 3-Methyl-5,6,7, 8-tetrahydrochlnolin-8-(N-methyl)-carboxamid. .

   41. Sym.-Oc-tahydroacridin-2-oar'boxamid.

   \ ■

   42. Säureadditionssalze der Verbindungen der Ansprüche 28 bis 41. -

   43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin X für CSNR⁵R⁴" steht, wobei R³ und R^4- die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes Nitril der Formel I, worin X für CN steht, in an sich bekannter Weise in das Thioamid überführt wird.

   44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, " daß die Verbindung, bei der X für Cyano steht, mit HpS behandelt wird, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Amines der Formel R RTiH, worin wenigstens einer der Reste R und R eine" andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder mit einer Verbindung der Formel R CSNH₂, worin R⁹ eine Alkylgruppe darstellt.

   45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei der R und R' Wasserstoff bedeuten.

   - 53 Λ09819/119Λ

   46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet,

   daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei

   1 2

   der R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.

   47. Verfahren zur Herstellung eines Thioamides der Formel I nach Anspruch 1, worin X für CSNR IT steht und R und R^ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes Amid, bei dem X für CONR R steht, mit P_OS_C behandelt wird.

   48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei

   6 7
   der R und R Wasserstoff darstellen.

   49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet,

   daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei

   1 2

   der R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.

   50. Verfahren nach Anspruch 48 oder 49, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid verwendet wird, bei dem X für CONH₂ steht und die 2₂ ^S5 Reaktion in Anwesenheit von HgS durchgeführt wird.

   51. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für CSNR R steht, worin

   3 4
   wenigstens einer der Reste R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung, bei der X für CSNHr, steht, mit einem Anmin der Formel R R NH, worin R und R die vorher genannten Bedeutungen haben, in Anwesenheit von HpS behandelt wird.

   52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch, gekennzeichnet, daß als Amin ein Mono- oder Dialkylamin verwendet wird.

   , - 54 409819/1T94

   53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß als Amin Methylamin oder Dimethylamiη verwendet wird.

   54. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für Cyano steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung der Formel I, hei der X für CONH₂ steht, dehydratisiert wird.

   55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung mit Phosphorpentoxyd, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid durchgeführt wird.

   56. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung mit Phosphörpentasulphid durchgeführt

   57. Verfahren nach einem der Ansprüche 54 "bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei der R und R Wasserstoff bedeuten.'

   58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet,

   daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei

   1 2

   der R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.

   59. Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für CONR⁵R^ steht und R⁵ und R^ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung, bei der X für CO₂R steht und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen, außer "Wasserstoff, hat, mit Ammoniak, einem primären Amin der Formel R⁵NH₂ behandelt wird oder eine Verbindung der Formel I, bei der X für COCl steht, mit Ammoniak, einem primären Amin R⁵NH öder einem sekundären Amin der Formel R⁵R⁴NH behandelt wird und gewünschtenfalls ein Produkt, bei dem X für CONH«

   - 55 4098 1 9/ 11 94

   steht, anschließend alkyliert wird, um die Gruppen R und/

   oder R einzuführen.

   60. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, "bei

   6 7

   der R und R' Wasserstoff "bedeuten.

   61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, bei der R¹ und R²
   tungen haben.

   1 2

   der R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeu-

   62. Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für CONHR^ steht, wobei R^ Wasserstoff oder Alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel I nach Anspruch 1, bei dem X für GO₂R^ steht

   ^⁵

   und R^ Alkyl bedeutet, mit einem Amid der Formel R^CONHR-⁵ oder einem Salz davon, wobei R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet

   und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt, in Anwesenheit eines Alkalimetallalkohollates behandelt wird.

   63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet,

   6 7 daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und R' Wasserstoff bedeutet.

   64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet,

   1 ? daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und R die in.den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.

   65. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen X für CO₂R^ steht, wobei R^ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat, oder eines Metallsalzes einer Verbindung, bei der R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei der X für Wasserstoff· steht, mit einer Metallalkylverbindung MR °, wobei R¹⁰ Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet

   - 56 Λ 0" 9 8 1 9/ 1 1 9A

   und M für Natrium, Kalium oder lithium steht, oder mit einer
   Metallalky!verbindung M(R )₂, worin M Calcium oder Magnesium darstellt, behandelt wird, das Produkt mit Kohlendioxyd behandelt wird und gewünschtenfalls das Produkt angesäuert oder verestert wird.

   66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgang
   stoff bedeuten.

   daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und R Wasser-

   67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und R

   die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeutungen haben.

   68. Verfahren nach Anspruch 66 oder 67, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallalkyl Lithiumphenyl verwendet wird.

   69. Verfahren nach Anspruch 66 oder 67, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallalkyl η-Butyllithium verwendet wird.

   70. Verfahren nach einem der Ansprüche 66 bis 69, dadurch gekennzeichnet, daß der Methylester hergestellt wird.

   71. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei denen X für CO₂H steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

   125 7

   worin R , R , R und R und m die in. Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, decarboxyliert wird.

   - 57 -40 9 8 1 9/119

   72. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet,

   6 7 .

   daß R und R.' Wasserstoff "bedeuten.

   73. Verfahren nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R²
   tungen haben.

   1-2

   daß R und R die in den Ansprüchen 3 bis 8 genannten Bedeu-

   74. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Behandlung mit Kohlendioxyd das Produkt mit einer weiteren Metallalkylmenge und dann mit einer weiteren Kohlendioxydmenge behandelt wird.

   75. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß eine der in den Ansprüchen 66 bis 70 definierten Ausgangsverbindungen bzw. Metallalky!verbindungen verwendet wird.

   76. · Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen X für GOpR steht, wobei R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat, oder eines Metallsalzes einer Verbindung, bei der R Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei der

   10 X für Wasserstoff steht, mit einer Metallalkylverbindung MR , worin R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und M für Natrium, Kalium oder Lithium steht, oder mit einer Metallalkylverbindung M(R )p, worin M Calcium oder'Magnesium bedeutet, behandelt

   5 wird, das Produkt mit einem Halogenformiat der Formel HaICOOR ,

   5 worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R die oben genannten Bedeutungen, außer Wasserstoff, hat, behandelt wird und gewünscht enf alls das Produkt mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd verseift wird, zu einem entsprechenden Metallsalz der Säure der Formel I, worin X für CO₂H steht, und gewünscht enf alls dieses Metallsalz zur entsprechenden Säure angesäuert wird. '

   77. Verfahren nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsma
   serstoff bedeuten.

   6 7

   daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, bei dem R und R' Was-

   - 58 -

   409819/1194

   23b2 58 b H-123/134/H4/H6

   78. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, "bei dem R und R die in den Ansprüchen 3 "bis 8 genannten Bedeutungen haben.

   79. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 "bis 78, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Behandlung mit dem Halogenformiat das Produkt mit einer weiteren Metallalkylmenge und dann mit einer weiteren Hälogenformiatmenge behandelt wird.

   80. Verfahren zur Herstellung eines Thioamides nach einem

   XA 7 A

   der Ansprüche 1 bis 8, wobei X für CSNR^R^ steht und R-^ und R die früher genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thioester der Formel I, bei dem X für CSSR⁵ steht und R^ Alkyl oder Aralkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R RTTH, worin R^ und R die früher genannten Bedeutungen haben, behandelt wird.

   81. ,Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß der Thioester durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, in der X Wasserstoff darstellt, mit einer Metallalkylverbindung MR , worin R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und M Natrium, Kalium oder Lithium darstellt, oder mit einer Metallalkylverbindung M.(R )₂, worin M Calcium oder Magnesium bedeutet, hergestellt wird und dann das Produkt mit Schwefelkohlenstoff und anschließend mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid R⁵HaI, worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, behandelt wird.

   82. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

   nach Anspruch 1, worin X für CO₀R⁵, CONR⁵R^ oder CSNRV steht,

   "•5 A κ

   wobei R^ und R wie in Anspruch 1 definiert sind,. R -Alkyl, Aryl

   oder Aralkyl bedeutet und eine Gruppe R;, die eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, an dem Kohlenstoffatom steht, an das der Rest X gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der-Formel:

   - 59 Α098Ί 9/1194

   GO

   ,6

   235258 5 η-125/134/144/146

   worin R¹, R² und R wie in Anspruch 1 definiert sind, R' in Nachbarschaft zu X die in-Anspruch 1 genannten Bedeutungen,

   7 außer Wasserstoff, hat, der andere Rest R wie in Anspruch 1 definiert ist und X die oben genannten Bedeutungen hat, mit Hydroxylamin behandelt wird. .

   83. Verfahren zur Herstellung eines Amides der Formel I nach Anspruch 1, worin X für CONMe₂ steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung, bei der X für CONH₂ steht, mit Hexamethylphosphortriamid erhitzt wird.

   84. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsmaterial gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8 verwendet wird.

   85. 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamidoxalat oder tartrat.

   86. 3-Methyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid nach Beispiel 26.

   87. 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid nach Beispiel 27.

   88. 8~Cyano-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.

   89. 3-Methyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-e-earbonsaure oder ein Metallsalz davon.

   - 60 409819/1 1 9

   90. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, wobei X

   für GSNR R steht und R^ und R wie in Anspruch 1 definiert

   1 2 6 sind oder X für Cyano steht und einer der Reste R , R , R und

   R' eine andere Bedeutung als H hat, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

   91. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 90 in Torrn von Dosiseinheiten.

   92. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 90 oder 91 enthaltend einen antaciden Bestandteil.

   93." Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 90 bis 92 enthaltend als Verbindung der Formel I eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, 11 oder 16 bis

   94. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 90 bis 92, enthaltend als Verbindung der Formel I eine Verbindung nach den Ansprüchen 13 bis 15.

   - 61 0 9 819/1194