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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephemderivate der allgemeinen Formel
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worin
Z einen unsubstituierten oder einen ein-oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy
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1- 4 C-Atomen,- 1-pyridyl-rest, R H,-OCOCH oder-S-Het und Het 3-Methyl-1, 2,4-thiadiazolyl-5, 5-Methyl-1, 3,4-oxadiazolyl-2, 5 - Hydroxymethyl- 1, 3,4-oxadi-
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Synthese der Verbindungen der Formel (I) gelöst.
Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-negative und gegen gram-positive Keime besitzen. Im Vergleich mit bekannten halbsynthetisch gewonnenen Cephalosporinen zeigen sie deutliche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit der einzelnen Keime. In zahlreichen Fällen werden bekannte Cephalosporine von den neuen Produkten erheblich übertroffen, so dass sie bei der Bekämpfung bestimmter Bakterien-Infektionen entscheidende therapeutische Vorteile besitzen.
So ist die minimale Hemmkonzentration von 3- (1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3, 5-di- brom-1, 4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und 3- (1-Methyltetrazolyl-5-mer- capto-methyl)-7- (3, 5-dichlor-1, 4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure bzw. von den Kaliumsalze dieser Säuren für eine Reihe von Krankheitserregern, darunter Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei und Klebsiella pneumoniae um den Faktor 2 - 8 niedriger als die von Cephalothin und Cephalexin.
In vivo zeigten diese Verbindungen sowie 7- (3, 5-Dichlor-1, 4-dihydro-4-oxo-1- -pyridylacetamido)-cephalosporansäure verglichen mit Cephalothin an Mäusen die 1- bis 20fache Wirksamkeit (gemessen als DC 50) gegenüber Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Salmonella newport, Klebsiella pneumonia und Escherichia coli. Ferner wurden nach parenteraler Verabreichung dieser Substanzen an Hunde Serumkonzentrationen gefunden, die mit den analog für Cephalothin ermittelten vergleichbar waren ; im Urin wurden innerhalb von 24 h 80 - 100% des verabreichten Wirkstoffes nachgewiesen.
Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
Der Rest Z bedeutet vornehmlich einen einfach, zweifach oder vierfach, vorzugsweise einen zweifach substituierten, aber auch einen unsubstituierten oder dreifach substituierten 1, 4-Dihydro-4-oxo-1-pyridylrest. Die Substituenten im Rest Z stehen bei einfacher Substitution vorzugsweise in 3-Stellung, bei zweifacher in 3-und 5-oder in 2-und 6-Stellung, bei dreifacher in 2-, 3-und 5-Stellung. Bevorzugte Substituen-
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oxy, aber auch Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy oder tert. Butoxy.
Im einzelnen seienals bevorzugte Reste Z neben dem unsubstituierten 1, 4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl genannt :
3,5-Dichlor, 3,5-Dibrom-, ferner 3, 5-Difluor-, 3,5-Dijod-, 3, 5-Dinitro-, 3,5-Dihydroxy-, 3, 5-Dimethoxy-, 3, 5-Diamino-, 3-Chlor-, 3-Brom-, 3-Nitro-, 3-Amino-, 3-Hydroxy-, 3-Methoxy-, 2,6-Dimethyl-, 2, 6-Dimethyl-3, 5-dichlor-, 2, 6-Dimethyl-3, 5-dibrom-, 2, 6-Dimethyl-3, 5-dijod-, 3-Chlor-5-ni- tro- und 3- Brom-5-nitro-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl. Die Gruppe Z steht weiterhin beispielsweise für folgende Reste :
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6-Dimethyl-3-amino-, 2, 6-Dimethyl-3-methoxy-, 2, 6-Dimethyl-3, 5-difluor-1, 4-dihy-dro-4-oxo-l-pyridyl.
Unter den heterocyclischen RestenHetsind der l-Methyltetrazolyl-5-rest und der 5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazolyl-2-rest bevorzugt.
Als leicht spaltbare Ester der Verbindungen der Formel (I) seien in erster Linie die tert. Butylester genannt, ferner z. B. die Trimethylsilyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Benzoylmethyl-, p-Meth- oxybenzyl-oder Methoxymethylester, ferner die Pivaloyloxymethylester.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer leicht spaltbaren Ester und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine 3-CH2R-7- (X-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
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worin
X Cl, Br oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem Pyridon der allgemeinen Formel
Z-H (III) oder einem seiner funktionellen Derivate umsetzt, und dass man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt einen oder beide SubstituentenR und/oder Z gegen andere SubstituentenR und/oder Z austauscht, indem man eine Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel alkyliert und/oder eine Nitrogruppe bzw.
eine Acetoxymethylgruppe durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zu einer Aminogruppe bzw. zu einer Methylgruppe reduziert und/oder eine Acetoxygruppe durch Behandeln mit einem Thiol der Formel Het-SH oder einem entsprechenden Mercaptid in den Rest-S-Het umwandelt und/oder eine Carboxylgruppe durch Behandeln mit einem Veresterungsmittel in eine leicht spaltbare Carbonsäureestergruppe umwandelt und/oder aus einem erhaltenen Salz oder Ester die Säure in Freiheit setzt und/oder eine erhaltene saure oder basische Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Base oder Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
Alle diese Umsetzungen verlaufen nach Methoden, wie sie in der Cephalosporin-Chemie bekannt und in der Literatur ausfuhrlich beschrieben sind.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren sind entweder bekannt, oder sie können nach an sich bekannten Methoden analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Säuren--2-- sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich, z. B. aus den entsprechenden 7-Ami- no-3-CH2R-3-cephem-4-carbonsäuren mit einer substituierten Essigsäure der Formel X-CH2 COOH oder einem funktionellen Derivat einer solchen Säure, z. B. Chloracetylchlorid oder Bromacetylbromid. Der Rest X bedeutet vorzugsweise Brom, er kann aber auch für Cl oder eine reaktionsfähig veresterte OH - Gruppe stehen, insbesondere firAlkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit 6 - 10 C-Atomen wie p-Toluolsulfonyloxy. Die substituierten Pyridone--3-- werden in der Regel durch Substitution von 4-Pyridon hergestellt.
Als funktionelle Derivate der Säuren --2-- eignen sich in erster Linie die leicht spaltbaren Ester, z. B. die tert. Butylester, die Trimethylsilylester (die z. B. in situ aus --2-- und N-Trimethylsilyl-acetamid ent-
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se können aus --3-- z. B. mit metallischem Na oder K in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie Toluol oder auch in der Kälte mit NaH erhalten werden.
Allgemein erfolgt die Umsetzung der Cepham-Derivate --2-- (bzw. ihrer funktionellen Derivate) mit den Pyridonderivaten--3-- (bzw. mit deren funktionellen Derivaten) in Gegenwart eines inertenLösungsmit-
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tels. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Chloroform ; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan ; Ketone wie Aceton, Butanon ; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid ; Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd (DMSO) ; Wasser ; ferner organische oder wässerige anorganische Basen. EskönnenauchGemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Sofern ein Salz einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, ist als Lösungsmittel insbesondere ein Überschuss der zur Bildung dieses Salzes dienenden Base geeignet, z. B. Triäthylamin oder wässerige Natronlauge.
Die Umsetzung von --2-- mit --3-- (bzw. ihrer funktionellen Derivate) erfolgt in der Regel bei Tempe-
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Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer ist von der Art der gewählten Ausgangsstoffe und der Reaktionstemperatur abhängig ; sie liegt normalerweise zwischen 5 min und 72 h.
Die Umsetzung von --2-- mit funktionellen Derivaten der Säuren --3-- wird vorzugsweise in alkalischem Milieu vorgenommen.
Entweder verwendet man das Pyridon --3-- in Form eines Salzes, z. B. eines Alkalimetallsalzes, oder
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CO, NaOH,Gewünschtenfalls kann man in dem erhaltenen Produkt der Formel (I) nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden einen Substituenten R gegen einen andern Substituenten R und/oder einen Substituenten Z gegen einen andern Substituenten Z austauschen.
Beispielsweise ist es möglich, eine Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel zu alkylieren, z. B. mit Diazomethan, Methylbromid, Methyljodid, Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylchlorid, -bromid oder -jodid.
Es gelingt z. B. ferner, eine Nitrogruppe am Pyridonring zur Aminogruppe zu reduzieren. Grundsätzlich können hiefür alle an sich bekannten, für die Reduktion von Nitrogruppen geeigneten Methoden angewendet werden, sofern sie nicht unerwünschte Veränderungen im Molekül hervorrufen. Besonders geeignet ist die katalytische Hydrierung, die z. B. an Edelmetallkatalysatoren wie Palladium bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden kann.
Die reduktive Umwandlung einer Acetoxymethylgruppe in eine Methylgruppe lässt sich ebenfalls durch Hydrierung an Edelmetallkatalysatoren wie Palladium durchführen, wobei man zweckmässig bei niedrigen Temperaturen, aber etwas erhöhten Drucken (zwischen 2 und 10 at) arbeitet.
Falls erwünscht, können auch mehrere der beschriebenen reduktiven Umwandlungen in einer Stufe durchgeführt werden. So kann man durch Hydrierung einer Cephalosporansäure-l- (R =-OCOCH), die im Rest Z durch eine Nitrogruppe substituiert ist, die entsprechende Desacetoxyeephak'sporansäure-l- (R =H), die im Rest Z durch eine Aminogruppe substituiert ist, herstellen.
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setzung mit einem Mercaptan der Formel Het-SH in den entsprechenden Thioäther-l- (R =-SHet) zu überführen. Zweckmässig setzt man ein Salz der Cephalosporansäure mit einem Salz des Thiols in wässerigem Aceton bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C und pH-Werten zwischen 4 und 8 um. Als Salze eignen sich insbesondere die Alkalimetall-, vor allem die Natriumsalze.
Man kann auch eine freie Carbonsäure-l-durch Veresterung in einen leicht spaltbaren Carbonsäureester umwandeln. Zum Beispiel erhält man die tert. Butylester durch Umsetzung der Säuren mit Isobutylen.
Umgekehrt kann aus einem erhaltenen Salz oder Ester die Säure-l-in Freiheit gesetzt werden, z. B. durch Solvolyse, insbesondere durch saure Hydrolyse. Die bei der Synthese besonders vorteilhaft erhaltenen tert. Butylester werden z. B. mit Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 400C gespalten.
Die neuen Cephem-Derivate sind feste kristalline oder amorphe Produkte. Sie bilden feste, vielfach kristalline Alkalimetall-, Ammonium- und Erdalkalimetallsalze sowie Salze mit organischen Basen wie Di- äthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, N-Äthyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Äthylpiperidin,
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und weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Cephalosporinsalzen Verwendung finden.
Von den Alkalimetallsalzen sind insbesondere die Natrium- und die Kaliumsalze von Bedeutung. Sie können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Säure-l-in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung des Natrium- oder Kaliumsalzes einer Fettsäure, z. B. Diäthylessigsäure oder 2-Äthylcapronsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder n-Butanol, oder auch einem Lösungsmittelgemisch versetzt. Die dabei oder auf Zusatz von Äther ausfallenden Kaliumsalze können abfiltriert werden.
Basische Verbindungen der Formel (I) können mit Säuren in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden, z. B. in die Hydrochloride oder Citrate.
Da die Verbindungen-l-keine scharfen Schmelzpunkte besitzen, werden sie zweckmässig durch andere physikalische Kennzahlen charakterisiert, besonders vorteilhaft durch ihre Infrarotspektren. Sie zeigen
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Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die enterale, z. B. orale, vorzugweise aber für die parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die enterale Anwendung eignen sich z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien.
Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Diese Zubereitungen können sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farbstoffen versetzt werden. Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 5000, Insbesondere zwischen 200 und 2000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die parenterale (z. B. intravenöse oder intramuskuläre) Applikation wird bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
Die IR-Spektren sind in KBr aufgenommen.
DMF = Dimethylformamid,
7-ACS = 7-Aminocephalosporansäure,
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid.
Beispiel l : a) Eine Lösung von 95 mg 4-Pyridon in 3 ml absolutem DMF wird mit 24 mg NaH versetzt. Man kühlt mit Eis, fügt 495 mg 7-Bromacetamido-cephalosporansäure-tert. butylester hinzu, lässt auf Raumtemperatur kommen und giesst in 60 ml Wasser. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet. Mit Äther fällt man 7- (1, 4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acet- amido)-cephalosporansäure-tert. butylester.
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:dyl-acetamido)-cephalosporansäure.
IR : 1770,1680, 1640,1530, 1390,1350, 1200 cm. 92%.
Analog erhält man in Gesamtausbeuten von 50 - 70% aus den entsprechenden Pyridonen über die entsprechenden tert. Butylester :
7- (3, 5-Dichlor-l, 4-dihydro-4-oxo-l-pyridylacetamido)-cephalosporansäure,
IR : 1760,1730, 1700,1670, 1600,1390, 1220cm-1 ;
7- (3, 5-Dibrom-1, 4-dihydro-4-oxo-l-pyridylacetamido)-cephalosporansäure,
IR : 1780,1680, 1630,1590, 1220 cm-1. c) 150 mg der Säure werden in wenig Methanol gelöst, mit methanolischer Diäthylessigsäure-Kalium- salz-Lösung versetzt und mit Äther gefällt. Man erhält das zugehörige Kaliumsalz.
IR : 3430,1765, 1690,1645, 1610,1550, 1405,1240, 1200 cm-1. 100%.
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Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7- (1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido)-desacetoxy- cephalosporansäure. m : 1775, 1680,1630, 1525,1365, 1235,1195 cm-'. 71%.
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden 7-Bromacetamido-3-cephem-4- carbonsäure-tert. butylestern und den entsprechenden Pyridonen :
3- (1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7- (1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4carbonsäure, Na-Salz, m : 1755,1680, 1640,1610, 1405,1370, 1205 cm-1 ;
3- (1- Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3, 5-dich1or-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) - 3- cephem-4-carbonsäure, K-Salz,
IR : 1770,1690, 1630,1590, 1220 cm-1 ;
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3- (1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7- (3, 5-dibrom-l, 4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3- cephem-4-carbonsäure, K-Salz,
IR :
1765,1630, 1600,1390, 1360,1220 CDl-1 ;
3- (5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazolyl-2mercaptomethyl)-7- (1, 4-dihydro-4- oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-ce- phem-4-carbonsäure, Na-Salz,
IR : 1760,1685, 1640,1605, 1545,1395, 1380,1365, 1200 cm-' ;
3- (5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7- (3, 5-dichlor-l, 4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acet- amido)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR : 1770,1690, 1640,1590, 1380,1220 cm-1 ;
Na-Salz, Zersetzung bei 186 bis 1950C ;
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3, 4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7- (3, 5-dibrom-l, 4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acet-amido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz,
IR : 1760,1690, 1620,1590, 1390,1360, 1220 CDl-1.