DE2537837A1 - Tetrahydropyridin- und piperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

CiSA-GEIGYAG, CIi-4002 Case!

4-9368/+

Deutschland

^5 ρ *^J'" i'i

Te tv et h_f7 fly gpy £ j;Q ^-ⁿ _~ un d Pipe rl di ηde r iya te und Verfahren

zu j^hr^r Hers te llung:

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren y.va: Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie diese enthaltende therapeutische Präparate.

Die erfindiingsgeinässen neuen Te tra hydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I

N - R-,

(D

609812/0967

in weIcher

Wasserstoff, einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 1 - 12 oder einen cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 12 ." Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen oder einen Oxorest substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35_: niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluorrnethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch einen Oxorest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ,

609812/0967

R~ und R/ unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und Ro auch eine Trifluormethy!gruppe, eine niedere 1- Hydroxyalkyl- oder niedere AIk-1-eiiy!gruppe , eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Gycloalk-l-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder R,. und R, zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring j den 1,3-Butadienylen-rest,

R₁- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und

A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Symbole auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder und zusammen mit Rr insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen,

X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.

609812/0 96 7

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Additionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren,sowie die Herstellung dieser Additionssalze.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R-i als aliphatischer oder cycloaliphatischer , gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durchSauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Methyl-,Äe thy 1- , Propyl- Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- , Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropy!methyl-, Cyclobuty!methyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Nor~ bornany!methyl-, Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl-, 1-Adamantylmethyl-, 3-Cyclohexen-l-ylmethyl, 2-Norbornen-5- y!methyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxy-.propyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, Acetonyl-, 3-Oxobutyl·-, 2-Hydroxycyclohexyl-, 2-Oxocyclohexyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-ButoxyMthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxybutyl-, 2-(2-Aethoxyäthoxy)-Hthyl-, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-(l-Adamantyloxy)-äthyl, Furfuryl-, Tetra·

609812/0967

253783?

hydro-furfuryl-, (2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-methyl- oder 2-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-äthyl-gruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe ist R, vorzugs\<reise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen. Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalkyl)- und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom- , 3,4-Dichlor-, p-Methyl~, p-Isopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p-Aethoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy- 3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, a-Methylphenäthyl-, 2-Phenylpropyl-, ß-Hydroxyphenäthyl-, S-Hydroxy-S-phenylpropyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylgruppe, vyelche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt«

Als niedere Alkylgruppe ist Ry insbesondere eine solche, mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.

609812/0967

Dei: Subsfeituent R₃ ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe eine solche mit 1.-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Aethyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-$ Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygritppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe." Als niedere !-Hydroxyalkyl- oder niedere AIk-I-enylgruppe enthält M^ vorzugsweise 1-5 bzw. 2-5 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise die Hydroxymethyl-, 1-Hydroxy~ äthyl , 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-l-methyläthyl-, 1-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxy-l-methylpropyl- oder 1-Hydroxy-l-äthylbutylgruppe bzw. die Vinyl-, Prop-1-enyl-, Isopropenyl-, But-1-enyl-, 1-Methylprop-l-enyl- oder 1-Aethylprop-l-enylgruppe. Als 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl oder Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R^ beispielsv^eise die 1-Hydroxycycloheptyl-, 1-Hydroxycyclooctyl-, Cyclohept-1-enyl-, Cyclooct-1-enyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die 1-Hydroxycyclopentyl-, Cyclopent-1-enyl- oder Gyclopentylgruppe und vor allem die 3--Hydroxycyclohexyl-,, Cyclohex-1-enyl- oder Cyclohexylgruppe .

Als Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen R, kommen beispielsweise die oben als entsprechende Substituenten R„ genannten Reste in Betracht.

Eine Methylendioxygruppe R„ + R, steht vorzugsweise in 5,6-Stellung, dasselbe gilt auch fttr Trimethylen- und

6 0 9812/0967

-T

und Tetramethyleneste, während ein ankondensierter Benzolkern Ε- + R/ sich in 5,6- oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden kann.

Rc ist als niedere Alkylgruppe beispielsweise eine Aethyl-, Propyl- oder n-Butylgruppe oder insbesondere eine Methylgruppe.

Zweiwertige gesättigte aliphatisch^ Kohlenwasserstoff· reste A und B sind Methylen-, Aethylen- und Trimettrylenreste und entsprechende niederalkylierte Reste, die zusammen und mit R₁. oder, da eines der Symbole A und B die direkte Bindung und R₁. Wasserstoff bedeuten kann, auch einzeln höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Aethyliden-, Propyliden-, Dime thy lme thylen-, Propylen-, 1-Aethyl-äthylen-, 1,1-Dimethyläthylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 1-Ae thyl tr ime thylen-, 1,1-Dime thyl tr line thylen- oder 2 ,2-Dirnethyl·· triniethylenreste. Falls A die direkte Bindung oder einen Rest mit einem oder drei Kettengliedern, wie die Methylen- bzw. die Trimethylengruppe, und B entsprechend einen Rest mit drei oder zwei Kettengliedern bzw. die direkte Bindung darstellt, bedeuten die Symbole X und Y vorzugsweise Wasserstoffatome, können aber ebenfalls eine zusätzliche Bindung bedeuten.

609812/0967

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie bewirken an der Ratte nach oraler Verabreichung eine massige Hemmung der Monoaminoxidase, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Besonders hervorzuheben ist die Hemmung der Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten bei oraler Verabreichung einer Dosis von 100 mg/kg per os. Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie das 4-(3-Benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, z.B. das Hydrochlorid, bewirken in der gleichen Dosierung auch eine Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin in das Herz und in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Bei intraperitonealer Verabreichung an der Maus in Dosen ab 3 mg/kg potenzieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I die durch 5-Hydroxy-tryptophan bewirkte Erregung. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemlitsdepressionen verabreicht werden können.

609812/0967

253783? -J-

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R~ eine Methylgruppe oder vorzugsweise Wasserstoff, R~ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Hydroxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cj^cloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in 5-Stellung, und R^ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxj'-gruppe oder die Hydroxygruppe, vorzugsweise in 6-Stellung, oder R~ + R, einen in 4,5-Steilung ankondensierten Benzolring oder einen Trirnethylenrest in 5,6-Stellung, und R₅ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, während R., , A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, jedoch als A und B vorzugsweise Methylen-, Aethylidan-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der Kettenglieder vorliegen. Besonders wichtig sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Wasserstoff als R₂ und Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder Hydroxygruppen als R₃, vorzugsweise in 5-Stellung, und als R, vorzvigsweise in 6-Stellung, vorliegen, R₅ Wasserstoff bedeutet, A die Methylengruppe und B die Aethylengruppe, oder A die direkte Bindung und B die Tr!methylengruppe, oder vorzugsweise A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe bedeutet,

609812/0967

253783?

während R, , X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Vor allem betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R., Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die 2-Propinyl-, Cyclopropylmethyl- oder Benzylgruppe enthalten, während X und Y die unter der Formel I angegebenen und R^» Rq > R/,' A- ^und B die obenstehenden eingeschränkten Bedeutungen haben, wobei Ro vor allem Wasserstoff oder Chlor, die Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe, vorzugsweise in 5-Stellung, und R, vor allem Wasserstoff oder Chlor, die Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe, vorzugsweise in 6-Stellung, bedeutet, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Sä'ureadditions™ salze dieser Verbindungen. In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R₁ vor allem Wasserstoff oder die Methylgruppe, ferner die Aethyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropylmethyl- oder Benzylgruppe, Rr, Wasserstoff, R„ Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder Chlor je in 5-Stellung, R, Wasserstoff oder, zusammen mit Wasserstoff oder einer Methylgruppe R-> eine Methylgruppe in 6-Stellung, R₁- Wasserstoff, A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe bedeutet und X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, wie das l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-1,2,3,6~tetrahydropyridin, das l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin und das 4-(3-Benzofuranyl)-piperidin, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wie die Hydrochloride.

¹ 609812/0967

Die neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter" Weise

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

N - Ac

in welcher

Ac einen abspaltbaren Rest bedeutet und It}, R3. R^ und R^ die unter dar Formel I angegebene Bedeutung haben, den Rest: Ac abspaltet, und

b) gewünschtenfalls eine gemäss a) oder auf andere Weise erhaltene Verbindung der von der allgemeinen Formel I umfassten allgemeinen Formel Ia

60981 2/0967

in welcher R„, R , R, und R₁. die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung dez" allgemeinen Formel III

HO - R_L ^a - (III)

in welcher R, die unter der Formel I für R-, angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel IHa

0=R_t ^b ■ (HIa)

in welcher

R₁ den einem e inv/erüLgen Rest R^^a entsprechenden,

geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, · oder

c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

.A-

in welcher

R^ einen um eine Methylengruppe verminderten Rest

entsprechend der Definition ftir R, oder eine

609812/0967

niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, die Carbonylgruppe bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Z © (V)

in welcher
7.Θ

ein einwertiges Anion oder das Korraaläquivalem: eines mehrwertigen Anions bedeutet,

und R₇ Wasserstoff oder Alkylreste mit zusammen höchstens

-i»

6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R-C₅ ^unc* Ra die unter den Formeln III bzw. I angegebene Bedeutung haben, partiell zurentsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher X und Y eine zusätzliche Bindung bedeuten, reduziert, oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

609812/0967

(VI)

in welcher R^, R^, R,, R^ und R₇ die unter der Formal I bzw. der Formel V angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel Ib

(Ib)

in welcher R,, R₃₅ R₃₅ R^, R₅₃ A und B die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert, oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-. eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe bedeutet, und/oder R- und/oder R, gegebenenfalls inert substituierte Benzyloxygruppen bedeuten, und X und Y stets Wasserstoff bedeuten, während R^, R^j A und B sowie gegebenenfalls R, und/oder R~ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, einer Hydrogenolyse unterwirft, oder

6 09812/0967

g) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

in welcher A^c und B^c die unter der Formel I für A bzw. B angegebene Bedeutung mit Ausnahme der direkten Bindung als A^a und eines Restes mit 3 Kettengliedern als B^a haben und R, die unter der Formel III und R^, R.,, R/ und R₁- die unter der Formel Ϊ angegebene Bedeutung haben.

oder aus einer Verbindung der

allgemeinen Formel I, in der R~ eine, niedere 1-Hydroxyalkylgruppc oder eine 1-Hydroxycycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, während R-, die unter der Formel I angegebene Bedeutung

mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R_, R, , R₁^, A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet, oder

h") eine Verb5.ndung der allgemeinen Formel I₅ in welcher R., die unter der Formel I angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff sowie von oxo- und hydroxysubstituierten Resten und halogensubstituierten Phenyl (niederalkyl)-resten hat, R„ ChI ο ίο der Brom und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe

609812/0967

bedeutet und R₂, R₅, A, B₅ X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung mit einem Metallrest an der Stelle von R-, überführt und letztere Verbindung mit einem niederen Oxoalkan oder einem Cycloalkanol! mit 5-8 Kohlenstoffatomen umsetzt, oder

i) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

, R3 und

in welcher R? die unter der Formel III und die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder das rohe Reaktionsprodukt aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,
R

(IX)

der doppeltmolaren Menge Formaldehyd und einer Verbindung

der allgemeinen Formel X,

(X)

in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung

—»

hat und die als Additionssalz einer starken Säure oder zusammen mit einer solchen eingesetzt wird, mit einer starken Säure behandelt

609812/0967

trad gewUnschtenfalls eine nach einem unter a) bis i) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überfuhrt.

Der abspaltbare Rest Ac ist insbesondere ein Acylrest. Dessen Abspaltung erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse bzw. Solvolyse, Hydi-ogennlyse oder Reduktion. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kann Ac z.B. eine beliebige organische Acylgruppe, z.B. eine niedere Alkanoy!gruppe wie die Acety!gruppe, eine Arenearbonylgruppe wie die Benzoylgruppe, eine Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppe wie die Methansulfonyl- bzw. die p-Toluolsulfonylgruppe oder auch eine anorganische Acylgruppe wie die Nitrosogruppe MO sein. Indessen werden Acylgruppen bevorzugt, die eine gute Zugänglichkeit der sie enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II gewährleisten und/oder relativ leicht abspaltbar sind. Nach diesen Gesichtspunkten kommen als Acylgruppen Ac einerseits vor allem Acylgruppen von Kohlensä'ure-

und Thiokohlensa'ure-halbestern, insbesondere durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen,z.B. niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl- und Tert.butoxycarbonylgruppe, weiter die Phenoxycarbonyl- und die Benzyloxycarbonylgruppe sowie die Methoxythiocarbonyl- und die Methylthio-thiocarbonylgruppe, und anderseits Acylgruppen von weiteren Derivaten der Kohlensäure, wie die Chlorcarbonylgruppe und insbesondere die Cyanogruppe in Betracht.

609812/09 6 7

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen neuen Formel II gemä'ss Verfahren a) kann in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise wird sie durch längeres Erhitzen mit einem

Alkalihydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Hydroxyverbindung in Gegenwart von wenig Wasser bei Temperaturen zwischen ca. 80° und 200⁰C vollzogen. Als Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Aethylenglykol· oder ein niederer Monoalkylather desselben, ferner bei Durchführung der Hydrolyse im geschlossenen Gefäss auch ein niederes Alkanol wie Methanol, Aethanol oder Butanol. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ac eine Cyanogruppe, d.h. den Acylrest der Cyansäure, oder eine Chlorcarboiiylgruppe bedeutet, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in einem organischwässrigen oder wässrigen Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%-iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%-iger Bromwasserstoffsäure oder in Bromwasserstoffsäure-Essigsäure -Gemisch auf ca. 60 - 10O⁰C, vorzugsweise 60-7O⁰C hydrolysieren.

Weitere abspaltbare Gruppen Ac sind die durch Addition einer anstelle von Ac befindlichen Methylgruppe an Azodicarbonsäure-diniederalkylester entstehenden Gruppen, die vorzugsweise durch Hydrolyse in saurem Medium, insbesondere Kochen in verdünnter, z.B. 1-n. Salzsäure, unter Freisetzung von Hydrazodicarbonsäure-diniederalky!ester, abgespalten werden.

6098 12/0 96 7

Ein durch Solvolyse abspaltbarer Rest ist z.B. der Tert.butoxycarbonylrest, der unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann.

Durch Reduktion abspaltbare Reste Ac sind beispielsweise ot-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierendef Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonyIresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.

609812/0967

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Ac kann auch eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkansulfonylgruppe oder Arylsulfonylgruppe, z.B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak,oder auch elektrolytisch abgespalten werden können.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II wird weiter unten erläutert.

Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III flir die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäss Verfahren b) eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chloride, Bromide und Jodide, weiter niedere Alkansulfonsäureester und Arensulfonsäureester wie die Methansulfonsäureester, bzw. die Benzolsulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester, sowie auch Ester von'anderen starken Säuren, z.B. Schwefelsäureester, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Die Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ia werden vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als säurebindende Mittel eignen sich tertiäre organische Basen, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, sym. Collidin und vor allem Aethyldiisopropylamin, oder anorganische "basische Stoffe, wie z.B. Natrium- oder Kalium-

609812/0967

carbonat, und als Lösungsmittel z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder Butanol, ätherartige· Verbindungen wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxyäthanol, niedere aliphatisch^ Ketone wie Methyläthylketon, und N-substituierte Säurearnide wie Dimethylformamid oder N,N,N',N',N",N^u-Hexamethylphosphorsäure-triamid. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen ca. 0° und 200°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 120⁰C. Die für Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von primären Hydroxyverbindungen nötigen Reaktionstemperaturan liegen meist an dar untern Grenze der angegebenen Bereiche, während Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von nichtprimären Hydroxyverbindungen meist bei höheren Temperaturen und dementsprechend nötigenfalls in geschlossenen Reaktionsgefässen durchzuführen sind, wobei der Einsatz eines besonders v/irksamen säurebindenden Mittels,wie Aethyldiisopropylamin,von Vorteil ist.

Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel. Ill a können beispielsweise in Ameisensäure bei Temperaturen zwischen ca. 70 und 100⁰C, oder gegebenenfalls auch unter Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium-Kohle, bei normalen oder massig-erhöhten Drücken und Temperaturen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol oder Dioxan, durchgeführt werden. Als Oxover-

609812/0967

bindungen kommen beispielsweise aliphatische Aldehyde mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, aliphatische und cycloaliphatische Ketone, Benzaldehyd und definitionsgemäss substituierte Benzaldehyde in Betracht. Vor allem jedoch eignet sich Formaldehyd, der vorzugsweise mit Ameisensäure als reduzierendem Mittel verwendet wird.

Reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III und Oxoverbindungen der allgemeinen Formel IHa sind in erheblicher Zahl bekannt und weiteie analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Ia lassen sich allgemein nach dem unter a) genannten Verfahren herstellen. Eine weitere vorteilhafte Herstellungsweise für solche Verbindungen, in denen X und Y Wasserstoffatome bedeuten, ist die unter e) genannte und weiter unten näher erläuterte Hydrierung von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R«, Rq, Ra, Rg und R^ substituierten 2-, 3- oder 4-(3-Benzofuranyl)-pyridinen.

609812/0967

Die Reduktion der Amidgruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel IV gemäss c) erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100⁰C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmedium, falls diese unter 1OO°C liegt. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV wird weiter unten erläutert.

Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäss d) wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel V in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriuniborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit waiterreagieren.

609812/0967

lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 6O^cCj vorzugsweise Raumtemperatur bis 35⁰C,eingehalten wird. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V wird weiter unten erläutert.

Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln , VI und Ib "kann unter Verwendung von Üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid ,von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren_f wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanöl odex* Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder massig erhöhten Temperaturen bis ca. IQO⁰C und erhöhten Drücken bis ca. lOO bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel Ib geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen

vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI. Hydrierungen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib₅ die als R, eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe enthalten, deren Abspaltung vermieden werden soll, werden mit Vorteil in Gegenwart eines Aequivalents Chlorwasserstoff durchgeführt und nach Aufnahme der a'quimolaren Menge Wasser-

609812/0967

stoff abgebrochen. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI wird weiter unten erläutert. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Ib werden beispielsweise nach einem der vorgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, vorzugsweise durch die unter d) genannte partielle Reduktion von entsprechenden Pyridiniumsalzen hergestellt.

Die hydrogenolytiscbe Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe R^ gemass f) erfolgt im wesentlichen unter den für das obengenannte Verfahren e) angegebenen Reaktionsbedingungen und unter Verwendung der dort angegebenen Katalysatoren. Deshalb kann diese Hydrogenolyse auch im gleichen Arbeitsgang wie die Itydrierung gemäss e) erfolgen, doch ist anderseits, wie bereits erwähnt, insbesondere die selektive Hydrierung der cyclischen Doppelbindung von Verbindingen der allgemeinen Formel Ib unter Erhaltung einer Benzylgruppe R^j auch gut durchführbar. Unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie das Verfahren e) kann auch die hydrogenolysisehe Spaltung von gegebenenfalls inert substituierten Benzyloxygruppen R~ und/oder R, erfolgen. Unter inerten Substituenten werden dabei solche verstanden, die bei der Hydrogenolyse weder verändert werden noch deren Ablauf verzögern« Als solche Substituenten kommen vor allem niedere Alkyl- und niedere Alkoxygruppen, wie die Methyl- oder Me thoxygruppen, in Betracht.

609812/0967

Die WasserabSpaltungen gemäss Verfahren g) werden, in an sich bekannter Weise durch Erwärmen der Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder der zur Wasserabspaltung geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit Vorteil unter Abscheidung des gebildeten Wassers und vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, z.B. von konz. Salzsäure in Eisessig oder von Schwefelsäure, die konzentriert, aber in geringen Mengen verwendet wird, oder von p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Die Wasserabspaltung kann auch durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, s.B, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und mit Vorteil unter Wasserabscheidung.

In den als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss h) geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das Chlor- oder Bromatom R~ vorzugsweise mittels aktiviertem Magnesium in einen Chlormagnesiuni- bzw. Brommagnesiumrest übergeführt oder.mittels einer Alkalimetal!verbindung, wie Butyllithium,durch einen Alkalimetallrest, insbesondere den Lithiuinrest, ersetzt, wobei als Lösungsmittel beispielsweise ein Aether oder ein ätherartiges Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, verwendet wird. Im gleichen Medium oder gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, kann auch die anschliessende Umsetzung mit dem niederen Oxoalkan oder dem definitionsge-

609812/0967

massen Cycloalkanone beispielsweise bei Temperaturen zwischen -10°C und Siedetemperatur des Reaktionsmediums, durchgeführt werden.

Beim Verfahren i) wird als starke Säure,vorzugsweise eine Mineralsäure, wie Salzsäure, insbesondere konzentrierte Salzsäure, oder Schwefelsäure, insbesondere massig verdünnte 66%-ige Schwefelsäure, verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt, nach anfänglichem Kühlen zur Kontrolle der exothermen Reaktion, zwischen 60 und 110° C, vorzugsweise bei 90-100°, unter Erhaltung einer Reaktionsdauer von ca. 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise 5-6 Stunden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII entstehen zusammen mit !-substituierten 4-(3-Benzofuranyl)-4-piperidinolen, die unter die allgemeine Formel VH fallen, bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit der doppeItmolaren Menge Formaldehyd, beispielsweise als ca. 35%-ige wässrige Lösung, und der äquimolaren Menge eines mineralsauren Salzes, insbesondere des Hydroclilorids, einer Verbindung der allgemeinen Formel X und sind somit auch in den anstelle der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwendbaren rohen Reaktionsprodukten enthalten. Die Herstellung der letzteren erfolgt im wesentlichen unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie das anschliessende Verfahren i), doch wird eine zur Verbindung der allgemeinen

609812/0967

253783?

Formel X bloss äquinormale Menge einer starken Säure, wie konz. Salzsäure, verwendet, sofern man nicht vorzieht, die Verbindung der allgemeinen Formel X als Säureadditionssalz, vorzugsweise als Kydrochlorid einzusetzen. Um anschliessend die Umlagerung der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel VHI und zugleich die Dehydratisierung des mitentstandenen Piperidinols zu bewirken, braucht man dann nur unter Kühlen, z.B. bei 50-70° C allmählich weitere Mineralsäure, wie konz. Schwefelsäure, zuzufügen und die Reaktion durch Erhitzen auf z.B. 90-95 C zu Ende zu führen. Nach einer meist weniger vorteilhaften Verfahrensvariante kann man die Bildung des rohen Reaktionsproduktes und die Umlagerung bzw« Dehydratisierung desselben gleichzeitig durchführen, indem man von Anfang an einen Ueberschuss an einer starken Säure, insbesondere Schwefelsäure oder Salzsäure, ansetzt.

Von den nicht bereits unter die allgemeine Formel I fallenden und nicht bereits besonders erwähnten Ausgangsstoffe für die obengenannten Verfahren lassen sich manche in einer oder mehreren Stufen aus Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel VI herstellen. Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(3-Benzofuranyl)-pyridin und sein Hydrochlorid bereits in der USA-Patentschrift 3.678.062 beschrieben. Gemäss dem in dieser Patentschrift angegebenen Herstellungsverfahren wird zunächst 3(2H)-Benzofuranon mit

609812/0967

4-Pyridyllithium in Diäthyläther bei -30°C umgesetzt und das erhaltene 2,3-Dihydro-3-(4-pyridyl)-3-benzofuranol durch Erhitzen mit Kaliumbisulfat auf 190 C zum gewünschten 4-(3-Benzofuranyl)-pyridin dehydratisiert. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel VI können analog hergestellt werden, wobei man die als Vorprodukte benötigten, substituierten 3(2H)-Benzofuranone z.B. durch Cyclisierung von entsprechend substituierten

(Phenoxy)-essigsauren oder andern 2-(Phenoxy)-niederalkansäuren erhalten kann.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI besteht darin, dass man zunächst ein gegebenenfalls entsprechend der Definition flir R~ und R, substituiertes 4-, 3- oder 2-(o-Hydroxybenzoyl)-pyridin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Kaliumcarbonat, sowie gegebenenfalls einer geringen Menge Kaliumiodid mit einem Chloressigsäure- oder Bromessigsäure-niederalkylester, insbesondere dem Methylester, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, in der Wärme umsetzt,wobei durch Verätherung und anschliessende Cyclisierung im gleichen Arbeitsgang der entsprechende 3-(4-Pyridyl)-, 3-(3-Pyridyl)- oder 3-(2-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure-niederalkylester erhalten wird. Aus diesem erhält man durch HydroIyse,z.B. in Üblicher Weise mit einer niederalkanolischen Alkalihydroxidlösung, die entsprechende freie Carbonsäure, die in an sich bekannter Weise, z.B. durch Erhitzen mit Kupferpulver, in Chinolin auf dessen Siedetemperatur, zur entsprechenden Ver-

609812/0967

bindung der allgemeinen Formel VI decarboxyliert wird. Von den als Ausgangsstoffe fUr diese Reaktionsfolge benötigten (o-Hydroxybenzoyl)-pyridinen ist das 4-(o-Hydroxybenzoyl)-pyridin in der britischen Patentschrift 1,231,783 beschrieben. Isomere zu diesem und substituierte Analoge können beispielsweise durch Umsetzung von gegebenenfalls substituiertem o-Methoxyphenyl-magnesiumbromid in Diäthylather oder einem anderen ätherartigen Lösungsmittel mit Nicotinonitril, Picolinonitril bzw. Isonicotinonitril erhalten werden.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III die Verbindungen der allgemeinen Formel V, von denen das l-Methyl-4- (3-benzofuranyl)-pyridinium-jοdid in der USA-Patentschrift 3.678.062 beschrieben ist. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z.B. in Aethylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen bis ca. durchgeführt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II. in denen Ac der Acylrest eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure -ha !bester s ©der ein Cyanorest oder ein Chlorcarbonylrest ist» lassen sieh beispielsweise aus ent-

80B8T2/0967

sprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R-. eine leicht abspaltbare Gruppe, wie die Allyl- oder Benzylgruppe und vor allem die Methylgruppe ist, durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-estern oder -thio-estern ..vor allem mit Chlorameisensäure-äthy!ester, -tert.butylester, -benzylester, -phenylester oder Chlorthioameisensäure-S-methylester, oder mit Bromcyan oder Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel in der UHrme, z.B. in Toluol bei dessen Siedetemperatur herstellen.

Anstelle der vorgenannten

Kohlensäurederivate kann man z.B. auch Carbonsäurehalogenide wie z.B. Acetylbromid oder Benzoylchlorid einsetzen, doch erfordert die entsprechende Umsetzung zur Abspaltung der Gruppe R- meist energischere Bedingungen und ist weniger vollständig als z.B. bei Verwendung von Chlorameisensäure ä'thylester und insbesondere Bromcyan. Von Bedeutung ist die aus der Umsetzung von geeigneten Verbindungen der- allgemeinen Formel I mit Chlorameisensäureestern, Brcmcyan oder ähnlichen Reagentien und der anschliessenden Hydrolyse gemäss a) bestehende Reaktionsfolge besonders für die Herstellung von Endstoffen der allgemeinen Formel I, in denen R-, ein Wasserstoffatom und X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten. Somit wird bei der Herstellung

609812/0967

solcher Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II insbesondere von Verbindungen der engeren allgemeinen Formel Ib, in denen R, eine Methyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist, ausgegangen. Ebenfalls ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib₉ in denen R₁ eine Methylgruppe ist, stellt man durch Umsetzung mit Azodicarbonsäure-diniederalkylestern, wie Azodicarbonsäure-diäthylester, z.B. in Methanol oder vorzugsweise durch mehrstündiges Kochen in Cyclohexan die entsprechenden Addukte her, vgl. hiezu Liebigs Ann. Chem. 590, 37-54 (1954) und J.prakt.Chern(4) 26., 218-224 (1964).

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II mit einer Gruppe -NO als Rest Ac sind vor allem diejenigen von Interesse, welche an dem zum äcylierten Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom eine Methyl- oder andere niedere Alkylgruppe tragen, welche in entsprechende Verbindungen ohne diese Gruppe durch Metallierung und anschliessende Umsetzung mit einem niederen Alky!halogenid eingeführt wurde.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV für die Reduktion gemäss c) , insbesondere solche mit einer zusätzlichen Bindung an der Stelle von X und Y lassen sich gemäss oder analog zur vorgenannten Herstellung

609812/0967

von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II unter Vervsndung geeigneter Carbonsäurehalogenide aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, vor allem solchen der engern Formel Ib mit einer Methylgruppe als R, herstellem, Es ist jedoch besonders zur Herstellung lung von Verbindungen der allgemei-nen Formel IV mit Wasserstoff atomen als X und Y vorteilhafter, von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, besonders von den durch Hydrierung -gemäss· Verfahren egleicht zugänglichen Verbindungen dieser Formel mit Wasserstoffatomen als X und Y, auszugehen und deren Iminogruppe in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit geeigneten, d,h. mit der Definition .von R₁ Übereinstimmenden Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart sMurebindender Mittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, oder in Pyridin oder dessen Gemisch mit inerten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, zu acylieren.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VlI erhält man insbesondere durch Umsetzung von entsprechenden, in 3-Stellung durch Halogen, insbesondere Brom substituierten Benzofuranen mit Magnesium oder insbesondere Alkalimetallverbindungen, wie Butyllithium, und unmittelbar anschliessende Umsetzung der entstandenen metallorganischen Verbindungen

609812/0967

253783?

mit entsprechend der Definition für R, und gegebenenfalls entsprechend den Definitionen für R₁-. A und B substituierten 4-Piperidonen und 3-Piperidonen, von welchen einige bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der unter a) bis i) genannten Verfahren und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf ^irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt: oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in> Form eines Salzes verwendet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die Durchführung der erfindungsgema'ssen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die' zu den eingangs besondere erwähnten Gruppen von Endstoffen führen.

609812/0967

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel tel sind z.B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Methyl-Sthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle .freier Basen pharmazeutisch annehmbare Sa'ureadditionssalze

609812/0967

eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung

mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäurc, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können je nach der V7ahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

609812/0967

2 b 3 7 8 3

Erhaltene Racemate lassen sich lach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemi-" sehen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. .die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. ..

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischenÖjl^s/^S ^und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten,. Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfinduvigsgemässen Wirkstoffes.

609812/0967

2B37837 -iff-

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmiger. Tra'ger stoff en j wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Haisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpu^er; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciums tear at oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zucker lösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen.

609812/096 7

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Katriunmetabisulfit (Ka^S^O,-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise

609812/0967

253783?

0,5 - 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Kapseln näher erläutern.

a) 250 g l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50g Magnesiums tear at und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 10 g 4-(3-Benzofuranyl)-piperidinhydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

609812/0967

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zx^ischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

609812/0967

Beispiel 1

7,5 g l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-4-piperidinol werden in 180 ml Eisessig und 60 ml 12-n. Salzsäure 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, der Eindampf rückst and in 250 ml Wasser gelöst und die wässrige Phase zweimal mit 100 ml Aethylacetat extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroforralösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 100 ml Chloroform gelöst und an 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) chromatographiert. Die ersten mit insgesamt 1 Liter Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen reines l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Dessen Hydrochlorid wird mit Chlorwasser stoff in Aethylacetat hergestellt und aus Aceton umkristallisiert, worauf es bei 248-250 schmilzt <■

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

a) 100 ml 2-n. Lösung von Butyllithiuni in Hexan (Fluka) werden auf -70 bis -80 vorgekühlt. Zu dieser Lösung wird bei einer Temperatur von -70° eine Lösung von 39,4 g (0,2 Mol) 3-Brombenzofuran in 150 ml abs. Diäthyläther inner·-

6 09812/0967

halb 30 Minuten zugetropft. Hierauf wird die Lösung noch 2 Stunden bei -70 gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 23,0 g (0,203 Mol) 1-Methyl-4-piperidon in 70 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft, wobei man die Reaktionstemperatur durch Aussenkühlung auf -70 h"ält. Dann wird die Reaktionslösung weitere 2 Stunden bei -70° gerührt.

Hierauf wird die Reaktionslösung auf -5 aufgewärmt und auf 300 g Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 250 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen. Hierauf wird die saure wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 12 gestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chlorofomilösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft, wobei das rohe 1-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-4-piperidinol erhalten wird. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und über 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) chromatographiert. Die ersten, mit 7. Liter Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen reines l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-4-piperidinol. Die freie Base schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Hexan bei 149-151°.

609812/0967

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 erhält man

aus 7,5 g l-Benzyl-4-(3-benzofuranyl)-4-piperidinol das 1-Benzyl~4-(3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydrnpyridin und sein Hydrochlorid,

aus 7,5 g l-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl)-4-piperidinol das l-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 7,5 g l-Methyl-4-(6-chlor-3-benzofuranyl)-4-piperidinol das l-Methyl-4-(6-chlor-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 7,5 g l-Methyl-4-(5-methyl-3-benzofuranyl)-4-piperidinol das l-Methyl-4-(5-methyl-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 7,5 g l-Methyl-4-(6-methyl-3-benzofuranyl)-4-piperidinol das l-Methyl-4-(6-methyl-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 7,5 g l-Methyl-4-(5-methoxy-3-benzofuranyl)-4-piperidinol das l-Methyl-4-(5-methoxy-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

609812/0967

-HS'

aus 7,5 g l-Methyl-4-(6-methoxy-3-benzofuranyl)-4-piperidinol das l-Methyl-4-(6-methoxy-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 7,5 g l-Methyl-4-(5,o-dichlor-S-benzofuranyl)-4-piperidinol das l-Methyl-4-(5,6-dichlor-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 7,5 g l-Methyl-4~(5,6-dimethyl-3-benzofuranyl)-4-piperidinol das l-Methyl-4-(5,6~dimethyl-3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 7,5 g l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl)-4-piperidinol das l-Methyl-4- (5.6-dmethoxy-3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetratrydropyridin und sein Kydrochlorid.

a) Der erstgenannte Ausgangsstoff wird analog

Beispiel 1 a) unter Verwendung von 37,9 g (0,203 Mol) 1-Benzyl-4-piperidon erhalten.

Die weiteren Ausgangsstoffe werden analog Beispiel 1 a) unter Verwendung von je 0,2 Mol der entsprechend substituierten 3-Brombenzοfurane, die z.B. analog zu den in Chem.Ber. 35, 1636 (1902) und in der USA-Patentschrift 3.010.971, Beispiel 11, beschriebenen Herstellungsverfahren für das 3-Brombenzofuran aus den entsprechend substituierten Benzofuranen durch Bromaddition und Bromwasserstoffabspaltung erhältlich sind, hergestellt.

609812/0967

Zu einer Lösung von 9,5 g (0,03 Mol) l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 160 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenklihlung eine Lösung von 9,5 g Natriumborhydrid in 26 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 38°steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, und die zurückbleibende wässrige Phase dreimal mit je 300 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird im Hochvakuum fraktioniert, wobei die gewünschte Base bei 109-111 0,04 Torr destilliert.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 12 g 4-(o-Hydroxybenzoyl)-pyridin (vgl. Britische Patentschrift 1,231,783); 11 g Bromessigsäuremethylester, 70 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumjodid werden in 250 ml Dimethylformamid unter Rühren 4 Stunden auf 100-110° erhitzt. Hierauf wird die warme Lösung genutscht und der Filterrückstand mit 150 ml warmem Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Liter Aethylacetat gelöst. Die organische Phase wird dreimal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft.

609812/0967

Das zurückbleibende OeI wird in wenig Methylenchlorid gelöst und Über 300 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 2 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist der 3-(4-Pyridyl)-2-benzo· furancarbonsäure-methylester, der nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 117-119° schmilzt.

b) Zu einer Lösung von 15 g 3-(4-Pyridyl)-2-benzofurancarbons äure-methylester in 260 ml Aethanol werden 20 g Natriumhydroxid zugesetzt und die Lösung unter Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Aethanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 300 ml Wasser gelöst, genutscht und das klare Filtrat durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf den pH-Wert 5,5 eingestellt. Dabei fällt die 3-(4-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure aus; die Kristalle werden abgenutscht, und mit 100 ml Wasser in Portionen gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die erhaltene Carbonsäure bei 259-260°.

c) Die Lösung von 6,0 g 3-(4-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure in 45 ml Chinolin wird mit 0,7 g Kupferpulver unter Rühren und unter Stickstoff 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Das 4-(3-Benzofuranyl)-pyridin destilliert bei 129-13O°/O,O6 Torr.

609812/0967

d) Zu einer Lösung von 5,5 g 4-(3-Benzofuranyl)-pyridin in 200 ml Methanol werden 3 ml Methyljodid zugesetzt. Die Lösung wird 15 Stunden bei einer Temperatur von 50° gerlihrt. Hierauf wird die Lösung auf -20° abgekühlt und das auskristallisierte Jodid abgenutscht. Das l-Methyl-4-(3-benzofuranyl·)-pyridinium-jödid schmilzt nach einer Umkristallisation aus Methanol bei 242-245°.

609812/0967

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1,0 g l-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 10 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 1,0 g Natriumborhydrid in 3 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 7 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlosung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene l-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Hexan umkristallisiert und hierauf mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat in sein Hydrochlorid übergeführt .

Analog erhält man

aus 1,0 g l-Methyl-4-(6-chlor-3-benzofuran3^1)-pyridinium-jodid das l-Methyl-4-(6-chlor-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 1,0 g l-Methyl-4-(5-methyl-3-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das l-Methyl-4-(5-methyl-3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

609812/0967

aus 1,0 g l-Methyl-4-(6-methyl-3-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das l-Methyl-4- (6-methyl-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 1,0 g l-Methyl-4-(5-methoxy-3-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das l-Methyl-4-(5«methoxy-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 1,0 g. l-Methyl-4-(6-inethoxy-3-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das l-Methyl-4- (6-methoxy-3-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropy~ ridin und sein Hydrochlorid,

aus 1,0 g l-Methyl-4-(5,6-dimethyl-3-benzofuranyl)-pyridiniumjodid das l-Methyl-4-(5,6-dimethyl-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

aus 1,0 g l-Methyl-4-(5,6-diinethoxy-3-benzofuranyl)-pyridiniumjodid das l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hjrdrochlorid.

Der erstgenannte Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:

609812/0967

- 5t-

a) 17,4 g (0,11 Mol) 4-Brompyridin werden in 50 ml abs. Diäthyläther gelöst und die Lösung auf -80° abgekühlt. Zu dieser Lösung werden bei einer Temperatur von -70 285 ml einer 0,56-n. Lösung von Butyllithium in abs. Diäthyläther innerhalb 20 Minuten zugetropft und die Lösung weitere 2 Stunden bei -70 gerührt. Hierauf wird die Lösung von 18,6 g (0,11 Mol) 5-Chlor-3(2H)-benzofuranon in 600 ml abs. Diäthyläther innerhalb einer Stunde zugetropft. Die Reaktionstemperatur steigt von -80 auf -60 und die Lösung wird weitere 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktidhslösung auf 0 aufgewärmt und auf 500 g Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 300 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml einer 10%-igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser gelöst und die saure Lösung mit 150 ml Aether extrahiert. Hierauf wird die wässrige Phase durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Das rohe 2,3-Dihydro-3-(4-pyridyl)-5-chlor-3-benzofuranol wird in 50 ml Chloroform gelöst und an 600 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) ehromatographiert,

609812/0967

Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion wird nicht weiter bearbeitet. Die zweite, mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ergibt reines 2,3-Dihydro-3-(4-pyridyl)-5-chlor-3-benzofuranol, welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Hexan bei 161-163 schmilzt.

b) 2,5 g 2,3~Dihydro-3-(4-pyridyl)-5-chlor-3-benzofuranol und 0,6 g Kaliumbisulfat werden 15 Minuten auf 190 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze in überschüssiger, wässriger Natronlauge aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft, wobei das rohe 4-(5-Chlor-3-benzofuranyl)-pyridin zurückbleibt.

c) 1,4 g 4-(S-Chlor-S-benzofuranyl)-pyridin werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 3 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0° abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit wenig Isopropanol nachgewaschen und hierauf aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das l-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl)-pyridinium-jodid erhalten wird.

Die weiteren Ausgangsstoffe werden durch Umsetzung von je 0,11 Mol der entsprechend substituierten, bekannten 3(2H)-Benzofuranone mit 0,11 Mol 4-Brompyridin analog Beispiel 4 a) ,

609812/0 967

Dehydratisierung der erhaltenen, substituierten 2,3-Dihydro-3-(4-pyridyl)-3-benzofuranole analog Beispiel 4 b),

und Quaternierung der erhaltenen, substituierten 4-(3-Benzofuranyl)-pyridine mit Methyljodid analog Beispiel 4 c) hergestellt.

609812/0967

5,33 g (0,025 Mol) l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 200 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von 0,6 g Palladium-Kohle-Katalysator (5 /0 bei eitler Temperatur zwischen 20° und 25° unter Normaldruck hydriert* Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das zurückbleibende l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin wird in 100 ml Toluol gelöst und die Lösung zweimal mit je 100 ml 10%-iger wässriger Methansulfonsäure extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Extrakte werden durch Zugabe von 407_o-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft* Das zurückbleibende l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat in sein Hydrochlorid Übergeführt. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Methyläthy!keton bei 205°.

609812/0967

Analog erhält man unter Verwendung .von 0,1g Katalysator in 20 ml Aethanol

aus 0,45 g l-Methyl-4-(5-methyl-3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin das 1-Methyl-4-(5-methyl-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid,

aus 0,45 g 1-Methyl-4-(6-methyl-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin das 1-Methyl-4-(6-methyl-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid, und

aus 0,48 g l-Methyl-4-(5,6-dimethyl-3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin das 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid.

609812/0967

253783?

Beispiel 6 - 56"

Analog Beispiel 5 hydriert man 5,33 g (0,025 Mol) des gemäss g) (siehe unten) erhaltenen l-Methyl-3-(3-benzofuranyl)-tetrahydropyridin zum l-Methyl-3-(3-benzofuranyl)-piperidin und führt letzteres mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat in sein Hydrochlorid über.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Zu einer Lösung von o-Methoxyphenyl-magnesiumbromid (vorbereitet wie Üblich aus 45 g o-Bromanisol, 5,8 g Magnesiumspänen,0,1 g Jod in 400 ml Diäthyläther) wird innerhalb einer Stunde eine Lösung von 20,8 g (0,20 Mol) Nicotinonitril in 200 ml abs. Diäthyläther zugetropft. Hierauf wird die Reaktionslösung noch eine Stunde unter Rühren und unter Rückfluss gekocht und dann wird sie auf 5° abgekühlt. Nun werden langsam 25 ml Wasser und anschliessend 300 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung zugetropft. Hierauf wird die wässrige Phase abgetrennt und mit 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und viermal mit je 150 ml einer 10%-igen wässerigen Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Phasen werden durch Zugabe von 2-n. Ammoniumhydroxidlösung auf den pH-Wert 10 eingestellt und dreimal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert.

609812/0967

Die Aetherphasen werden mit 500 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Das erhaltene 3_(o-Methoxybenzoyl)-pyridin destilliert bei 14O°/O,O5 Torr.

b) In eine Lösung von 13 g 3-(o-Methoxybenzoyl)-pyridin in 60 ml Pyridin wird solange Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die stark exotherme Reaktion abklingt. Hierauf wird die Lösung eine Stunde unter Rückfluss gekocht, auf 140° abgekühlt und unter Rühren auf 500 ml Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Durch Zugabe von 2-n. wässeriger Ammoniumhydroxidlösung wird die wässrige Phase auf den pH-Wert 9 eingestellt und dreimal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen und anschliessend dreimal mit je 300 ml 2-n. Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt und dreimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit einem Liter Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Das reine 3-(o-Hydroxybenzoyl)-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 72-74°.

609812/0967

c) 14,5 g 3-(o-Hydroxybenzoyl)-pyridin, 13,4 g Bromessigsäure-methylester, 82,5 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumiodid werden unter Rühren in 250 ml Dimethylformamid 1 1/2 Stunden auf 105-110° erhitzt. Hierauf wird die warme Lösung genutscht und der FilterrUckstand mit 200 ml warmem Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Liter Aethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Der erhaltene 3-(3-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure-methy!ester schmilzt nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 117-119°.

d) Zu einer Lösung von 7,5 g 3-(3-Pyridyl) -2-benzofurancarbon-· säure-methylester in 130 ml Methanol werden 9 g Natriumhydroxid zugesetzt und die Lösung unter Rühren und unter Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Aethanol im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 300 ml Wasser gelöst, genutscht und das Filtrat durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf den pH-Wert von 5,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristal Ie der 3-(3-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure werden abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran schmilzt die Substanz bei 251-252°.

609812/0967

e) Eine Lösung von 3,7 g 3-(3-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure in 35 ml Chinolin wird mit 0,7 g Kupferpulver unter Rühren und unter Stickstoff 35 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf 20°abgeklihlü, genutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und über 150 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten, mit insgesamt 2 Liter Methylenchlorid eluierten Fraktionen geben nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum reines 3-(3-Benzofuranyl)-pyridin. Dessen Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat hergestellt und aus Methylacetat umkristallisiert, worauf es bei 272-275° schmilzt.

f) Analog Beispiel 3 d) erhält man ausgehend vnn 5,5 g 3-(3-Benzofuranyl)-pyridin das l-Methyl-3-(3-benzofuranyl)-pyridiniumjodid.

g) Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 9,5 g (0,03 Mol) l-Methyl-3-(3-benzofuranyl)-pyridiniumjodid ein rohes l-Methyl-3-(3-benzofuranyl)-tetrahydropyridin, das im Hochvakuum destilliert werden kann.

609812/0967

Beispiel 7 fJQ - 253/8

Analog Beispiel 5 hydriert man 5,33 g (0,025 Mol) des gemäss g) (siehe unten) erhaltenen l-Methyl-2-(3-benzofuranyl)-tetrahydro-pyridin zum l-Methyl-2-(3-benzofuranyl)-piperidin und fuhrt letzteres mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat in sein Hydrochlorid über.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Zu einer Lösung von o-Methoxyphenyl-magnesiumbromid, vorbereitet aus 45 g(O,24 Mol) o-Bromanisol, 5,8 g Magnesiumspänen.,0,1 g Jod in 150 ml abs.Diäthyläther,wird innerhalb einer Stunde eine Lösung von 20,8 g (0,20 Mol) Picolinonitril in 200 ml abs. Diäthyläther zugetropft. Hierauf wird die Reaktionslösung noch eine Stunde unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann werden nach Abkühlen der Lösung auf 5° langsam 25 ml Wasser und anschliessend 300 ml einer gesättigten wässrigen. Ammoniumchloridlösung zugetropft. Hierauf wird die wässrige Phase abgetrennt und mit 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten,organischen Phasen werden zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und viermal mit je 150 ml einer 10%-igen wässerigen Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Phasen werden durch Zugabe von 2-n. Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dreimal mit je 500 ml

609812/0967

Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 500 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Das 2-(o-Methoxybenzoyl)-pyridin destilliert bei 140°/0,06 Torr und schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 68-70°.

b) In eine Lösung von 21 g 2-(o-Methoxybenzoyl)-pyridin in 90 ml Pyridin wird solange Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die exotherme Reaktion (Temperatursteigerung bis 125°) wieder abklingt. Hierauf wird die Lösung 75 Minuten unter Rühren zur RUckflusstemperatur von ca. 2.10-220° erhitzt, dann auf 180° abgekühlt und unter Rühren auf 500 ml Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Durch Zugabe von 2-n. wässeriger Ammoniumhydroxidlösung wird die wässrige Phase auf den pH-Wert 9 eingestellt und dreimal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen und anschliessend dreimal mit je 300 ml 2-n. wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die alkalischen Extrakte werden durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt und dreimal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen vjcrden einmal mit einem Liter Wasser gewaschen, mit Natriumsul-

60981 2/0967

fat getrocknet, genutscht und eingedampft. Das erhaltene 2-(o-Hydroxybenzoyl)-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 54-55°.

c) 10,7 g 2-(o-Hydroxybenzoyl)-pyridin, 9,8 g Bromessigsäure-methylester, 60 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) und 0,5 g Kaliumiodid werden in 175 ml Dimethylformamid gelöst bzw. suspendiert und 1 1/2 Stunden bei 130-135° gerlihrt. Hierauf wird das warme Reaktionsgemisch genutscht und das Filtergut mit 100 ml warmem Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 500 ml Methylacetat gelöst und die erhaltene Lösung dreimal mit je 500 ml Wasser nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft, wobei der 3-(2-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure-methylester erhalten wird; Smp. 98° nach Umkristallisation aus Diäthyläther.

d) Analog Beispiel 6 d) erhält man durch Hydrolyse von 7,5 g 3- (2-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure-methylester die 3-(2-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure.

e) Analog Beispiel 6 e) erhält man durch Decarboxylieren von 3,4 g 3-(2-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure das 2-(3-Benzofuranyl)-pyridin.

609812/096 7

f) Analog Beispiel 3 d) erhält man ausgehend von 5,5 g 2-(3-Benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-2-(3-benzofuranyl)-pyridiniumjodid.

g) Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 9,5 g (0,03 Mol) 1-Me thyl-2-(3-benzofuranyl)-pyridinium-jodid ein rohes l-Msthyl-2-(3-benzofuranyl)-tetrahydropyridin, das im Hochvakuum destilliert werden kann.

609812/0967

- 6V-

Beispiel 8

0,50 g (0,002 Mol) l-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 15 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,10 g Platinoxid bei einer Temperatur zwischen 20-30 und unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen, d.h. äquimolaren Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 3 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert und das als Hauptprodukt mit Chloroform eluierte l-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl)-piperidin durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat in sein Hydrochlorid übergeführt.

Analog erhält man

ausgehend von 0,50 g l-Methyl-4-(ö-chlor-S-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin das l-Methyl-4-(6-chlor-3~benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid, und

ausgehend von 0,57 g l-Methyl-4-(5,ö-dichlor-S-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin das l-Methyl-4-(5,6-dichlor-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid.

609812/0967

Beispiel 9

0,49 g (ca. 0,002 Mol) 1-Methyl-4-(5-methoxy-3-

benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 10 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,1 g Palladium-Kohle-Katalysator (57o Pd) bei einer Temperatur von 40-50 und unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst, an 10 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Als Hauptprodukt wird mit Chloroform das 1-Methyl-4-(5-methoxy-3-benzofuranyl)-piperidin eluiert. Es wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat in sein Hydrochlorid übergeführt.

In analoger Weise erhält man

durch Hydrierung von 0,49 g 1-Methyl-4-(6~methoxy-3-benzofuranyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin das l-Methyl-4-(6-methoxy-3--benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid, und

durch Hydrierung von 0,55 g l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin das l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid. ·

609812/0967

Beispiel 10

-64-

0,59 g (0,002 Mol) l-Benzyl-4-(3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 5 ml Methanol gelöst und nach Zufügen von 3,2 ml 2,28%-iger (G/V) methanol is eher Chlorwasserstoff lösung (entsprechend einem Aequivalent HCl) und 0,1 g Palladium-Kohle (5%-ig) bei einer Temperatur zwischen 20 bis 30 und unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei das l-Benzyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin zurückbleibt. Dieses wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat in sein Hydrochlorid übergeführt.

6098 12/096 7

4,26 g (0,02 Mol) l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin werden in 85 ml Toluol gelöst und 3,9 g (0,04 Mol) Chlorameisensäure-äthylester zugesetzt. Die -Lösung wird 15 Stunden bei 50° gerührt. Hierauf werden nochmals 3,9 g Chlorameisensäure-äthylester zugesetzt und das Gemisch weitere zwei Stunden bei 50° gerlihrt. Zur Aufarbeitung wird unter Normaldruck der überschüssige Chlorameisensäure -äthylester abdestilliert, wobei zu dessen vollständiger Entfernung ein geringer Teil des Toluols abdestilliert wird. Hierauf wird die Lösung auf 70° abgekühlt, dann genutscht und der Filterrückstand mit 50 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe
nach mit 100 ml Wasser, 100 ml einer 10%-igen wässrigen Methansulfonsäurelösung, 100 ml Wasser, 100 ml 2-n. Natronlauge und 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 4-(3-Benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester ist dUnnschichtchromatographisch einheitlich und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

3,0 g des obigen 4-(3-Benzofuranyl)-1-piperidincarbons äure-äthylesters werden in 35 ml Aethylenglykol gelöst. Nach Zufügen von 6,5 g festem Natriumhydroxid wird die entstandene, trübe Lösung unter starkem Rühren unter Stickstoff 15 Stunden auf 100° erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20° abgekühlt und zweimal

609812/0967

mit je 150 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 150 ml einer 10%-igen wässrigen Methansulfonsäurelösung extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch. Zugabe von 40%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert (Kurzwegdestillation), wobei das 4-(3-Benzofuranyl) piperidin bei 140° unter 0,4 Torr destilliert. Aus der Base wird das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aethylmethylketon umkristallisiert.

Analog erhält man

unter Verwendung von 4,26 g (0,02 Mol) l-Methyl-3-(3-benzofuranyl)-piperidin das 3-(3-Benzofuranyl)-piperidin, und

unter Verwendung von 4,26 g (0,02 Mol) l-Methyl-2-(3-benzofuranyl)-piperidin das 2-(3-Benzofuranyl) -piperidin.

Ebenfalls analog, jedoch unter Verwendung von 1,0 g Chlorameisensäureester in 25 ml Toluol in der ersten Stufe und von 20 g Natriumhydroxid in 15 ml Aethylenglykol in der mit dem gesamten Rohprodukt durchgeführten zweiten Stufe und Umkristallisation der rohen Base aus Hexan anstelle der Hochvakuumdestillation, erhält man

609812/0967

aus 1,24 g l-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl)-piperidin das 4-(5-Chlor-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid,

aus 1,24 g l-Methyl-4-(6-chlor-3-benzofuranyl)-piperidin das 4-(6-Chlor-3-benzo£uranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid,

aus 1,41 g l~Methyl-4-(5,o-dichlor-S-benzofuranyl)-piperidin das 4-(5,6-Dichlor-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid,

aus 1,15 g l-Methyl-4-(5-methyl-3-benzofuranyl)-piperidin das 4-(5-Methyl-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid,

aus 1,15 g l-Methyl-4-(6-methyl-3-benzofuranyl)-piperidin das 4-(6-Methyl-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid,

aus 1,22 g l-Methyl-4-(5,6-dimethyl-3-benzofuranyl)-piperidin das 4-(5,6-Dimethyl-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid,

aus 1,23 g l-Methyl-4-(5-methoxy-3-benzofuranyl)-piperidin das 4-(5-Methoxy-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid,

aus 1,23 g l-Methyl-4-(6-methoxy-3-benzofuranyl)-piperidin das 4-(6-Methoxy-3~benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid,

aus 1,38 g l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl)-piperidin das 4-(5,6-Dijnethoxy-3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid.

609812/0967

Beispiel 12 .

2,0 g 4-(3-Benzofuranyl)-piperidin und 1,2 g 3-Brompropin werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 10 g Kaliumcarbonat 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch genutscht, das Nutschengut mit 100 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 60 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt 250 ml Methylenchlorid, enthalten das l-(2-Propinyl)-4-(3-benzofuranyl)-piperidin. Die Base kann aus Hexan umkristallisiert und gewUnschtenfalls mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat in ihr Hydrochlorid übergeführt werden, das aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert wird.

Analog erhält man

unter Verwendung von 7,8 g Aethyljodid das 1-Aethyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid;

unter Verwendung von 6,8 g Cyclopropy!methylbromid das 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid, und

unter Verwendung von 8,6 g Benzylbromid das 1-Benzyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid.

609812/0967

Beispiel 13 7i

2,5 g 4-(3-Benzofuranyl)-piperidin werden in 15 ml Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 1,5 ml einer 40%-igen wässrigen Formaldehydlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 95-100° erwärmt und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird durch Zugabe vom 2,5ml konz. Salzsäure die Lösung stark sauer gestellt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand wird in 2,5 ml Wasser gelöst, die nicht-basischen Substanzen mit Toluol extrahiert, die wässrige Phase durch Zugabe von 10%-iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 12 gestellt und dreimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende rohe l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin wird in Aethylacetat gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat in sein Hydrochlorid übergeführt und letzteres durch Umkristallisation aus Methylethylketon gereinigt.

609812/0967

Beispiel 14 _

Zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 2,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 2, 9g 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(3-benzofuranyl) -piperidin in 25 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 15 Stunden Kochen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid bei -10° mittels 5 ml Wasser, 3 ml 10%-iger Natronlauge und 10 ml Wasser zersetzt. Die Reaktionslösung wird abgenutscht, das Filtergut mit einem Liter Chloroform nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf pH 12 gestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft, wobei das rohe 1-(Cyclopropy!methyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Es wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt. Das Hydrochlorid dieser Base wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aethylacetat umkristallisiert.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Cyclopropylcarbonyl) -4- (3-benzofuranyl) -piperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

609812/0967

253783?

2,42 g 4-(3-Benzofuranyl)-piperidin werden in 50 ml Dioxan gelöst und der Lösung 1,47 g Cyclopropancarbonylchlorid und 10 g Kaliumcarbonat zugefUgt. Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionslösung genutscht, der Filterrlickstand mit 200 ml Chloroform nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aethylacetat gelöst und die Lösung der Reihe nach mit 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Ammoniumhydroxid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Als Eindampfrückstand erhält man das rohe 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(3-benzofuranyl)-piperidin, das direkt zur Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden kann.

609812/0967

Claims (1)

1. 253783?

   Patentansprüche

   Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,

   (D

   in welcher

   R '

   Wasserstoff, einen aliphatischen Kohlenwasserst off rest mit 1-12 oder einen eyeloaliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 3 - 12 .* .·.--- Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen oder einen Oxorest substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der 'Methylendioxy- und der Trifluorinethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Nieder-. alkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Po.ng-

   609812/0967

   253783?

   stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch einen Oxorest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, R. Wasserstoff oder eine "niedere Alkylgruppe ,

   R„ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R„ auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1- Hydroxyalkyl- oder niedere AIk-1-e'ny!gruppe ,. eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder

   R₀ und R- zusammen den Trimethylen- oder Tetra-3 4 · ^J

   methylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3-Butadienylen-rest,

   Rc Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und

   A und B zweiwertige gesättigte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Symbole auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder und zusammen mit Rc insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen,

   X und Y je ein Wasserstoffatpm oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten,

   und ihre. Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

   609812/0967

   2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in.welchen R^ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die 2-Propinyl-, die Cyclopropylmethyl- oder die Benzylgruppe, R^ Wasserstoff, R, und.R, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder Hydroxygruppen, R,- Wasserstoff, A die Methylengruppe und B die Aethylengruppe oder A die direkte Bindung und B die Trimethylengruppe oder A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe bedeutet und X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in welchen R, Wasserstoff, die Methyl-, die Aethyl-, die 2-Propinyl-,die Cyclopropylmethyl- oder die Benzylgruppe, R^ Wasserstoff,

   Ro und R, Wasserstoff, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen, Rc Wasserstoff, A die Methylengruppe und B die Aethylengruppe, oder A die direkte Bindung und B die Trimethylengruppe oder A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe bedeutet und X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   4· - Verbindungen gemäss Anspruch 1, in welchen R, Wasserstoff, die Methyl-, Aethyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropylmethyl- oder Benzylgruppe, Rw Wasserstoff, R~ Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder Chlor je in 5-Stellung, R, Wasserstoff oder, zusammen mit Wasserstoff oder einer Methylgruppe R^, eine Methylgruppe, A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe bedeutet und X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   609812/0&67

   5. Verbindungen gemäss Ansprüchen 1-4, in welchen R, , I^ ^RV ^L' ^RS' ^ ^unt* ^B ^^e ^^ort angegebene Bedeutung haben und X und Y zusammen eine direkte Bindung bedeuten.

   6. Verbindungen gemäss Ansprüchen 1-4, in welchen R-j » Ro» Ro» Ra> Rc» A und B die dort angegebene Bedeutung haben und X und Y je Wasserstoff bedeuten.

   7. Das l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydro· pyridin·

   Das l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin

   9. Das 4-(3-Benzofuranyl)-piperidin.

   10. Die Additionssalze der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 9 mit anorganischen und organischen Säuren.

   11. Die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 9 mit anorganischen und organischen Säuren.

   12. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-

   pyridin- und Piperidinderivate!! der im Anspruch 1 angegeben

   allgemeinen Formel 1, in welcher R₁ , R R R ρ δ _R

   1 2' 3' L' ^κς' ^A» ^ß'

   en X

   609812/0967

   253783?

   und Y die dort definierte Bedeutung haben, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

   N-Ac

   in welcher

   Ac einen abspaltbaren Rest bedeutet und R2, Rß, R. und R- die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, den Rest Ac abspaltet, und

   b) gewlinschtenfalls eine gemäss a) oder auf andere Weise erhaltene Verbindung der von der allgemeinen Formel I umfassten allgemeinen Formel Ia

   609812/0967

   in welcher R₀, R_, R. und R_c die unter der allgemeinen . λ 5 i\ D . -°

   Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer. Hydr oxy verb in dung der allgeir.e5.nen Formel III

   HO-R₁ ⁰ - (III)

   •li

   in welcher R,^a die unter der Formel I fUr R, angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel IHa

   in welcher

   Q.

   den einem einwertigen Rest R^ entsprechenden,

   geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, oder ... . ·

   c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

   -A-

   in welcher c

   einen um eine Methylengruppe verminderten Rest entsprechend der Definition flir R^ oder eine

   609812/0967

   y. . ■

   niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, die Carbonylgruppe bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, oder

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   (V)

   in welcher

   ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Änions bedeutet,

   R, und R₇ Wasserstoff oder Alkylreste mit zusammen höchstens

   6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

   und R-,^a, Ro, Ro ^und R, die unter den Formeln III bzw. I angegebene Bedeutung haben, partiell zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher X und Y eine zusätzliche Bindurig bedeuten, reduziert, oder

   e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

   609812/0967

   2b3783?

   (VI)

   **^ In welcher R₀, R₀, R. ,R,- und R-, die unter der Formel I bzw. der Formel V angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel Ib

   (Ib)

   in welcher R₁, Rp, R₃, R^, R₅₅ A und B die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert, oder

   f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe bedeutet, und/oder R^ und/oder R, gegebenenfalls inert substituierte Benzyloxygruppen bedeuten, und X und Y stets Wasserstoff bedeuten_s während R₂, Rc, A und B sowie gegebenenfalls R, und/oder R₃ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, einer Hydrogenolyse unterwirft, oder

   609812/0967

   g) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

   R,

   in welcher A^a und B^a die unter der Formel I flir A b?w, B angegebene Bedeutung pit Ausnahme der direkten Bindung als A^a und eines Restes mit 3 Kettengliedern als B^a haben und R^a die unter der Formel III und R₂, R₃, R, und R₅ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben_?

   oder aus einer Verbindung der

   allgemeinen Fqrmel I, in der R^ eine niedere 1-Hydroxyalkylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, während R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung

   mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R_, R,, R₁., A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet, oder

   h) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff sowie von oxo- und hydroxysubstituierten Resten und halogensubstituierten Phenyl(niederalkyl)-resten hat, R- Chlor oder Brom ,und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe

   609812/0967

   bedeutet und R^, R^, A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung mit einem Metallrest an der Stelle von R₃ überführt und letztere Verbindung mit einem niederen Oxoalkan oder einem Cycloalkanon mit 5-8 Kohlenstoffatomen umsetzt, oder

   i) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

   (VIII)

   in welcher R? die unter der Formel III und R₃, R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder das rohe Reaktionsprodukt aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,

   R,

   (IX)

   der doppeltmolaren Menge Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel X,

   H₂N -

   (X)

   in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die als Additionssalz einer starken Säure oder zusammen mit einer solchen eingesetzt wird, mit einer starken Säure behandelt,.

   609812/0967

   2537*3?

   und gewünschtenfalls eine nach einem unter a) bis i) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überfuhrt.

   •13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R^ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die 2-Propinyl-, die Cyclopropylmethy1- oder die Eenzylgruppe, IL, Wasserstoff, Rg und R, Wasserstoff,Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder Hydroxygruppen, R₅ Wasserstoff, A die Methylengruppe und B die Aethylengruppe, oder A die direkte Bindung und B die Tr!methylengruppe oder A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe ist und X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze herstellt.

   14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die 2-Propinyl-, die Cyclopropylmethyl- oder die Benzylgruppe, R2 Wasserstoff, Ro und R, Wasserstoff, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen, Rr Wasserstoff, A die Methylengruppe und B die Aethylengruppe, oder A die direkte Bindung und B die

   609812/0967.

   die Trimethylengruppe oder A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe ist und X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.

   15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R, Wasserstoff, die Methyl-, Aethyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropylmethyl- oder Benzylgruppe,IU Wasserstoff ,R.- Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder Chlor je in 5-Stellung, R, Wasserstoff oder, zusammen mit Wasserstoff oder einer Methylgruppe Ro, eine Methylgruppe, A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe bedeutet und X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,herstellt.

   16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, herstellt.

   17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-4-(3-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, herstellt.

   609812/0967

   18. Verfahren nach Anspruch 12,dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(3-Benzofüranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren SMureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, herstellt»

   19. Modifikation der Verfahren gemäss Anspruch 12 und ihrer Vorstufen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung

   ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

   20. Pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Gemütsdepressionen, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 und 11 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

   21. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 20, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 7 bis 9, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

   609812/0 967