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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyndinderivaten der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, oder Benzyloxygruppen,
und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alk-1-enylgruppe, eine Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3 Butadienylen-rest, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und B auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Ringglieder bilden und zusammen mit R5 insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, R2, R3,
R4, R5, A und B die unter der Formeln angegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der dort angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R2 Wasserstoff, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, R5 Wasserstoff, A die Methylengruppe und B die Äthylengruppe oder A die Äthylengruppe und B die Methylengruppe ist, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der dort angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R1 die Methyl- oder die Benzylgruppe, R2 Wasserstoff, R3 und R4 Wasserstoff, Chlor, Methyl- oder Methoxygruppen, Rg Wasserstoff, A die Äthylengruppe und B die Methylengruppe ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Methyl-4- (3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere antidepressiver Wirksamkeit.
H.J. Ziegler et al. beschrieben in Chimie therapeutique (Chimica therapeutica) 1971 (3), Seiten 159 bis 166, die Herstellung und pharmakologische Prüfung von 4-(2-Benzofuranyl)- und 2-(2-Benzofuranyl)-pyridinen, wobei als hydrierte Derivate das 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin (Verbindung 9 n) und das 1-Methyl-4-benzofuranyl)piperidin (Verbindung 9 o) hergestellt wurden. Aus Tabelle IV geht hervor, dass die Verbindung 9 n ebenso wie ein Teil der geprüften 4- und 2-(2-Benzofuranyl)-pyridine eine gewisse neurodepressive Wirksamkeit, ersichtlich aus der Verminderung der motorischen Aktivität der Maus und der Potenzierung der Barbiturat-Narkose an der Maus, besitzen, während betreffend Verbindung 9 o keine pharmakologischen Daten angegeben sind.
Dagegen werden in der genannten Publikation keine Angaben betreffend antidepressive Eigenschaften irgendeiner der beschriebenen Verbindungen gemacht. Isomere, in denen der Tetrahydropyridin- oder Piperidinring mit der 3 Stellung des Benzofurans verbunden ist, sind bisher nicht beschrieben worden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyridinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35,
oder Benzyloxygruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgrup- pe, eine niedere Alk-1-enylgruppe, eine Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3 Butadienylen-rest, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und B
auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Ringglieder bilden und zusammen mit R5 insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rt als aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1 -Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2 Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl-, 1 -Adamantylmethyl-, 3-Cyclo hexen- 1-ylmethyl-, 2-Norbornen-5-ylmethyl-, 2-Methoxy äthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diätoxybutyl-,
2 (2-Äthoxyäthoxy)-äthyl-, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-( 1 -Ada- mantyloxy)-äthyl-, Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl-, (2,2-Dime thyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl)- methyl- oder 2-(2-Methyl- 1,3 -dioxolan- 2-yl)-äthyl-gruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe ist R1 vorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette.
Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen. Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalkyl)- und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oderp-Chlor-, p-Brom-, 3,4 Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, a-Methylphenäthyl-, 2-Phenylpropyl- oder Cinnamylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Der Substituent R3 ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe eine solche mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe.
Als niedere Alk-1-enylgruppe enthält R3 vorzugsweise 1-5 bzw. 2-5 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise die Vinyl-, Prop-1enyl-, Isopropenyl-, But-1-enyl-, 1-Methylprop-1-enyl- oder 1 Äthylprop- 1 -enylgruppe. Als Cycloalk-1-enyl oder Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die Cyclohept-1-enyl-, Cyclooct-1 -enyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die Cyclopent-1-enyloder Cyclopentylgruppe und vor allem die Cyclohex-1-enyloder Cyclohexyl-gruppe.
Als Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen R4 kommen beispielsweise die oben als entsprechende Substituenten R3 genannten Reste in Betracht.
Ein Trimethylen- oder Tetramethylrest R3 und R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung, während ein ankondensierter Benzolkern R3 und R4 sich in 5,6- oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden kann.
R5 ist als niedere Alkylgruppe beispielsweise eine Äthyl-, Propyl- oder n-Butylgruppe oder insbesondere eine Methylgruppe.
Zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste A und B sind Methylen- oder Äthylenreste und entsprechende niederalkylierte Reste, die zusammen mit R5 höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z. B. Äthyliden-, Propyliden-, Dimethylmethylen-, Propylen-, 1-Äthyl-äthylen- oder 1,1 Dimethyläthylenreste. A kann aber auch ein Trimethylenrest oder z. B. ein 1 -Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 1 Äthyltrimethylen-, 1,1 -Dimethyltrimethylen- oder 2,2-Dimethyltrimethylenrest sein, sofern B die direkte Bindung bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und weiteren Versuchstieren nach oraler und subcutaner Verabreichung die Monoaminoxidase, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte die Wirkung von Tetrabenazin.
Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgmeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbare Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 eine Methylgruppe oder vorzugsweise Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyloder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine Cycloalkyl-1-enyl oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in 5-Stellung, und R4 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyloder niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise in 6-Stellung, oder R3 und R4 einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5 ,6-Stellung, und R5 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, während R1, A und B die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, jedoch als A und B vorzugsweise Methylen-,
Äthyliden-, Äthylen-, oder Propylenreste, oder als A ein Trimethylenrest und als B die direkte Bindung, unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der durch diese Reste gebildeten Ringglieder, vorliegen. Vor allem betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Wasserstoff als R2 und Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen als R3 vorzugsweise in 5 Stellung und als R4 vorzugsweise in 6-Stellung vorliegen R5 Wasserstoff, A die Methylengruppe und B die Äthylengruppe oder vorzugsweise A die Äthylengruppe und B die Methylengruppe bedeutet, während Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat.
In erster Linie betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, oder die Benzylgruppe, ferner die Allyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe enthalten, A und B die obenstehenden eingeschränkten Bedeutungen haben, während R3 Wasserstoff oder Chlor, die Methyl- oder Meth oxygruppe,vorzugsweise inS-Stellung, und R4Wasserstoff oder Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe, vorzugsweise in 6 Stellung, bedeutet, sowie die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, R2, R3, R4, Rs, A und B die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Wasserabspaltung wird in an sich bekannter Weise durch Erwärmen der Verbindungen der allgemeinen Formel II, mit Vorteil unter Abscheidung des gebildeten Wassers und vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, z. B. von konz.
Salzsäure in Eisessig oder von Schwefelsäure, die konzentriert, aber in geringen Mengen verwendet wird, oder von p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Die Wasserabspaltung kann auch durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, z. B. in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und mit Vorteil unter Wasserabscheidung.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man insbesondere, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher Z einen Metallrest bedeutet, und R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem entsprechend der Definition für R1 und gegebenenfalls entsprechend der Definition für R5, A und B substituierten 4 Piperidon oder 3-Piperidon umsetzt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel III ist der Metallrest Z ein einwertiger Rest einer Metallverbindung oder eines Metalles, z. B. ein Halogenmagnesiumrest wie der Cl-Mg-, Br-Mg- oder J-Mg-Rest, oder der Rest eines Alkalimetalls, insbesondere von Lithium. Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem Äther oder ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Mit Vorteil erfolgt sie in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff oder Argon.
Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man ihrerseits beispielsweise aus entsprechenden, in 3-Stellung halogensubstituierten Verbindungen mit Magnesium oder insbesondere Alkalimetallverbindungen, wie Butyllithium, in situ, d.h. in dem auch für die nachfolgende Umsetzung mitsubstituierten 4 Piperidonen oder 3-Piperidonen dienenden Medium.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in situ bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche
Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die
Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Aus gangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen führen.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säure additonssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen überge führt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder
Ionenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfin dungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre
Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organi schen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten
Säure.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische
Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche
Lösungsmittel sind z.B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton,
Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier
Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze einge setzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwen denden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygros kopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemei nen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan sulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Malein säure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure,
Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Aus gangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder
Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemi schen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung
Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z. B. auf Gund ihrer verschiedenen
Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylwein säure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder
Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Supposi torien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Kapseln näher erläutern.
a) 250 g 1-Methyl-4-(3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und
169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man
160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung sein können.
b) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 10 g 1-Methyl-4-(3-benzofuranyl)- 1,2,3,6tetrahydropyridin- hydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph.Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
7,5 g 1-Methyl-4-(3-benzofuranyl)- 4-piperidinol werden in 180 ml Eisessig und 60 ml 12-n. Salzsäure 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, der Eindampfrückstand in 250 ml Wasser gelöst und die wässrige Phase zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10 %iger Natronlauge auf den pH Wert 12 eingestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 100 ml Chloroform gelöst und an 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) chromatographiert.
Die ersten mit insgesamt 1 Liter Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen reines 1 Methyl-4-(3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin. Dessen Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat hergestellt und aus Aceton umkristallisiert, worauf es bei 248-250 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 100 ml 2-n. Lösung von Butyllithium in Hexan (Fluka) werden auf - 70 bis - 80" vorgekühlt. Zu dieser Lösung wird bei einer Temperatur von - 70" eine Lösung von 39,4 g (0,2 Mol) 3-Brombenzofuran in 150 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft. Hierauf wird die Lösung noch 2 Stunden bei gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 23,0 g (0,203 Mol) 1-Methyl-4-piperidon in 70 ml abs. Diäthyl äther innerhalb 30 Minuten zugetropft, wobei man die Reaktionstemperatur durch Aussenkühlung auf 700 hält. Dann wird die Reaktionslösung weitere 2 Stunden bei -70" gerührt.
Hierauf wird die Reaktionslösung auf - 5 aufgewärmt und auf 300 g Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die saure wässrige Lösung durch Zugabe von 10 %iger Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 12 gestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft, wobei das rohe 1-Methyl-4-(3benzofuranyl)-4-piperidinol erhalten wird. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und über 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) chromatographiert.
Die ersten, mit 7 Liter Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen reines 1-Methyl-4-(3-benzofuranyl)- 4-piperidinol. Die freie Base schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan bei 149-151 .
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus 7,5 g 1-Benzyl-4-(3-benzofuranyl)- 4-piperidinol das 1 Benzyl-4-(3-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 7,5 g 1-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl)- 4-piperidinol das 1-Methyl-4-(5-chlor-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 7,5 g 1-Methyl-4-(6-chlor- 3-benzofuranyl)-4-piperidinol das 1 -Methyl-4-(6-chlor- 3 -benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 7,5 g 1-Methyl-4-(5-methyl- 3-benzofuranyl)-4-piperidinol das 1 -Methyl-4-(5-methyl-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6 tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,
aus 7,5 g 1 -Methyl-4-(6-methyl- 3 -benzofuranyl)-4-piperidinol das 1 -Methyl-4-(6-methyl-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetra- hydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 7,5 g 1 -Methyl-4-(5 -methoxy- 3-benzofuranyl)-4piperidinol das 1-Methyl-4-(5-methoxy-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 7,5 g 1-Methyl-4-(6-methoxy- 3-benzofuranyl)-4piperidinol das 1-Methyl-4-(6-methoxy- 3-benzofuranyl)1,2,3,6- tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 7,5 g 1-Methyl-4-(5,6-dichlor- 3-benzofuranyl)-4piperidinol das 1 -Methyl-4-(5 ,6-dichlor- 3 -benzofuranyl)- 1,2,3,6- tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,
aus 7,5 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-3- benzofuranyl)-4piperidinol das 1 -Methyl-4-(5 ,6-dimethyl-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 7,5 g 1 -Methyl-4-(5 ,6-dimethoxy- 3-benzofuranyl)-4piperidinol das 1-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-3- benzofuranyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid.
a) Der erstgenannte Ausgangsstoff wird analog Beispiel 1 a) unter Verwendung von 37,9 g (0,203 Mol) 1-Benzyl-4-piperidon erhalten.
Die weiteren Ausgangsstoffe werden analog Beispiel 1 a) unter Verwendung von je 0,2 Mol der entsprechend substituierten 3-Brombenzofurane, die z. B. analog zu den in Chem. Ber.35, 1636(1902) und in der USA-Patentschrift 3 010 971, Beispiel II, beschriebenen Herstellungsverfahren für das 3 Brombenzofuran aus den entsprechend substituierten Benzofuranen durch Bromaddition und Bromwasserstoffabspaltung erhältlich sind, hergestellt.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new tetrahydropyndine derivatives of the general formula I.
EMI1.1
in which R1 is an aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which radicals can be interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical in whose benzene ring a maximum of three hydrogen atoms by substituents from the Halogen up to atom number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups, the methylenedioxy and trifluoromethyl group can be replaced, or a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring, R2 denotes hydrogen or a lower alkyl group R3 and R4 independently of one another hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy groups, halogen atoms up to atomic number 35, or benzyloxy groups,
and R3 also a trifluoromethyl group, a lower alk-1-enyl group, a cycloalk-1-enyl or cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms each, or R3 and R4 together the trimethylene or tetramethylene radical or, corresponding to a fused-on benzene ring, the 1, 3 butadienylene radical, R5 hydrogen or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms and A and B denote divalent saturated aliphatic hydrocarbon radicals and B can also denote the direct bond, where A and B together always form 3 ring members and together with R5 have a maximum of 9 carbon atoms , mean, and their acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula II,
EMI1.2
in which R1, R2, R3,
R4, R5, A and B have the meanings given under the formulas, splitting off water and, if desired, converting a compound of the general formula I obtained into an addition salt with an inorganic or organic acid.
2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula I given therein, in which Rl is an alkyl group with at most 4 carbon atoms or the benzyl group, R2 is hydrogen, R3 and R4 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, lower alkyl or lower alkoxy groups, R5 is hydrogen, A is the methylene group and B is the ethylene group or A is the ethylene group and B is the methylene group, and prepares their acid addition salts.
3. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula I given there, in which R1 is the methyl or benzyl group, R2 is hydrogen, R3 and R4 is hydrogen, chlorine, methyl or methoxy groups, Rg is hydrogen, A is the Ethylene group and B is methylene group and prepares their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
4. The method according to claim 1, characterized in that the 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared.
The present invention relates to a process for the preparation of new tetrahydropyridine derivatives with valuable pharmacological properties, in particular antidepressant activity.
H.J. Ziegler et al. described in Chimie therapeutique (Chimica therapeutica) 1971 (3), pages 159 to 166, the preparation and pharmacological testing of 4- (2-benzofuranyl) and 2- (2-benzofuranyl) pyridines, the hydrogenated derivatives being 1- Methyl 4- (2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine (compound 9 n) and the 1-methyl-4-benzofuranyl) piperidine (compound 9 o) were prepared. It can be seen from Table IV that the compound 9n, like some of the 4- and 2- (2-benzofuranyl) pyridines tested, have a certain neurodepressant activity, evident from the reduction in the motor activity of the mouse and the potentiation of the barbiturate anesthesia on the mouse, while no pharmacological data are given for compound 9 o.
On the other hand, no information is given in the publication mentioned regarding the antidepressant properties of any of the compounds described. Isomers in which the tetrahydropyridine or piperidine ring is connected to the 3-position of the benzofuran have not yet been described.
The new tetrahydropyridine derivatives which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
EMI1.3
in which R1 is an aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which radicals can be interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical in whose benzene ring a maximum of three hydrogen atoms by substituents from the Halogen up to atomic number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups, the methylenedioxy and trifluoromethyl group, or a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring, R2 denotes hydrogen or a lower alkyl group, R3 and R4 independently of one another hydrogen, lower alkyl - or lower alkoxy groups, halogen atoms up to atom number 35,
or benzyloxy groups, and R3 also a trifluoromethyl group, a lower alk-1-enyl group, a cycloalk-1-enyl or cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms each, or R3 and R4 together the trimethylene or tetramethylene radical or, corresponding to a fused-on Benzene ring, the 1,3 butadienylene radical, R5 hydrogen or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms and A and B are divalent saturated aliphatic hydrocarbon radicals and B
can also mean the direct bond, where A and B together always form 3 ring members and together with R5 have a total of at most 9 carbon atoms.
The invention also relates to the preparation of the addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula, Rt is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally interrupted by oxygen, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl -, 1 -methylhexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, allyl, crotyl, 2-methylallyl, 2-propynyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl -, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-norbornanylmethyl, bicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl, 1-adamantylmethyl, 3-cyclohexen-1-ylmethyl, 2-norbornen-5-ylmethyl, 2-methoxy ethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-butoxyethyl, 2,3-dimethoxypropyl, 3,3-dietoxybutyl,
2 (2-ethoxyethoxy) ethyl, 2-cyclohexyloxyethyl, 2- (1-adamantyloxy) ethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, (2,2-dimethyl 1,3-dioxolane-4- yl) methyl or 2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) ethyl group. As an optionally substituted phenyl (lower alkyl) group according to the definition, R1 is preferably one with 1-3 carbon atoms in the lower alkyl chain.
Lower alkyl and alkoxy groups as substituents on the phenyl radicals contain 1-7, preferably 1-4 carbon atoms and are primarily methyl or methoxy groups. Examples of phenyl (lower alkyl) and cinnamyl radicals which may be substituted according to the definition are the benzyl group, the p-fluorine, o-, m- or p-chlorine, p-bromo, 3,4 dichloro, p-methyl -, p-Isopropyl, o- or p-methoxy, p-ethoxy, p-isopropoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4,5-trimethoxy, 3,4-methylenedioxy and p-trifluoromethylbenzyl and phenethyl -, a-methylphenethyl, 2-phenylpropyl or cinnamyl groups, which can be substituted, for example, analogously to the aforementioned benzyl groups.
As a lower alkyl group, R2 is in particular one with 1-4 carbon atoms and especially the methyl group.
The substituent R3, as halogen, is fluorine, bromine and especially chlorine, and as lower alkyl or lower alkoxy group is one with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, for example ethyl, isopropyl, tert-butyl, ethoxy, propoxy -, isopropoxy, butoxy or isobutoxy group, but especially a methyl or methoxy group.
As the lower alk-1-enyl group, R3 preferably contains 1-5 or 2-5 carbon atoms and is, for example, vinyl, prop-1enyl, isopropenyl, but-1-enyl, 1-methylprop-1-enyl or 1 ethyl prop- 1 -enyl group. As a cycloalk-1-enyl or cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, R3 is, for example, the cyclohept-1-enyl, cyclooct-1-enyl, cycloheptyl or cyclooctyl group, but preferably the cyclopent-1-enyl or cyclopentyl group and especially the cyclohex -1-enyl or cyclohexyl group.
Possible halogen atoms or lower alkyl or alkoxy groups R4 are, for example, the radicals mentioned above as corresponding substituents R3.
A trimethylene or tetramethyl radical R3 and R4 is preferably in the 5,6-position, while a fused-on benzene nucleus R3 and R4 can be in the 5.6- or 6.7-, but especially in the 4,5-position.
As a lower alkyl group, R5 is, for example, an ethyl, propyl or n-butyl group or, in particular, a methyl group.
Divalent saturated aliphatic hydrocarbon radicals A and B are methylene or ethylene radicals and corresponding lower alkylated radicals which, together with R5, have at most 9 carbon atoms, such as. B. ethylidene, propylidene, dimethylmethylene, propylene, 1-ethyl-ethylene or 1,1 dimethylethylene radicals. But A can also be a trimethylene radical or z. B. a 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1 ethyltrimethylene, 1,1 -dimethyltrimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene radical, provided that B is the direct bond.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After oral and subcutaneous administration, they inhibit monoamine oxidase in rats and other test animals, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity. At the same time, when administered orally and subcutaneously to rats, they inhibit the uptake of noradrenaline into the heart and also inhibit the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes of rats. Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat, they antagonize the action of tetrabenazine.
Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, e.g. B. can be administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
The present invention relates in particular to the preparation of compounds of the general formula I in which R2 is a methyl group or preferably hydrogen, R3 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl or lower alkoxy group, the trifluoromethyl group or a cycloalkyl-1-enyl or cycloalkyl group, each with 5 to 8 carbon atoms, preferably in the 5-position, and R4 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl or lower alkoxy group, preferably in the 6-position, or R3 and R4 are a benzene ring fused on in the 4,5-position or a trimethylene radical in 5 , 6-position, and R5 is hydrogen or a methyl group, while R1, A and B have the meaning given under the formula I, but as A and B preferably methylene,
Ethylidene, ethylene, or propylene radicals, or as A a trimethylene radical and as B the direct bond, taking into account the sum of the ring members formed by these radicals, which is fixed at 3. In particular, the invention relates to the preparation of compounds of the general formula I in which hydrogen as R2 and hydrogen, halogen up to atomic number 35, lower alkyl or lower alkoxy groups as R3 are preferably in the 5 position and as R4 are preferably in the 6 position, and R5 is hydrogen , A is the methylene group and B is the ethylene group or, preferably, A is the ethylene group and B is the methylene group, while Rl has the meaning given under the formula I.
The invention primarily relates to the preparation of compounds of the general formula I which contain, as R1, an alkyl group with at most 4 carbon atoms, especially the methyl group, or the benzyl group, and also the allyl, 2-propynyl or cyclopropylmethyl group, A and B have the above restricted meanings, while R3 is hydrogen or chlorine, the methyl or methoxy group, preferably in the S-position, and R4 is hydrogen or chlorine, the methyl or methoxy group, preferably in the 6-position, and the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof Links.
The process according to the invention for preparing the new tetrahydropyridine derivatives of the general formula I and their acid addition salts is characterized in that a compound of the general formula II,
EMI3.1
in which R1, R2, R3, R4, Rs, A and B have the meaning given under the formula I, splits off water and, if desired, converts a compound of the general formula I obtained into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The elimination of water is carried out in a manner known per se by heating the compounds of the general formula II, advantageously with separation of the water formed and preferably in the presence of a strong acid, e.g. B. of conc.
Hydrochloric acid in glacial acetic acid or from sulfuric acid, which is concentrated but used in small amounts, or from p-toluenesulfonic acid. The elimination of water can also be carried out by heating in an inert organic solvent, e.g. B. in a water-immiscible solvent such as benzene, toluene or xylene, and advantageously with water separation.
Starting materials of the general formula II are obtained in particular by adding a compound of the general formula III,
EMI3.2
in which Z is a metal radical, and R2, R3 and R4 have the meanings given under the formula I, with a 4-piperidone or 3-piperidone substituted according to the definition for R1 and optionally according to the definition for R5, A and B.
In the compounds of the general formula III, the metal radical Z is a monovalent radical of a metal compound or a metal, e.g. B. a halogen magnesium radical such as the Cl-Mg, Br-Mg or J-Mg radical, or the radical of an alkali metal, especially lithium. The reaction can be carried out in a manner known per se in an inert organic solvent, in particular in an ether or ether-like solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, preferably at room temperature or slightly elevated temperature to the boiling point of the solvent used.
It is advantageously carried out in an inert gas atmosphere, e.g. B. under nitrogen or argon.
Compounds of the general formula III are in turn obtained, for example, from corresponding compounds which are halogen-substituted in the 3-position and contain magnesium or, in particular, alkali metal compounds such as butyllithium, in situ, i.e. in the medium which is also used for the subsequent reaction with substituted 4-piperidones or 3-piperidones.
The present invention also relates to those modifications of the process according to the invention in which a starting material is formed in situ or optionally used in the form of a salt. If the required starting materials are optically active, both the racemates and the isolated antipodes, or in the presence of diastereomerism, either mixtures of racemates or certain racemates or likewise isolated antipodes can be used. Even those
Starting materials can optionally be used in the form of salts. Preferably used for the
Carrying out the reactions according to the invention are those starting materials which lead to the groups of end materials particularly mentioned at the beginning.
Depending on the process conditions and starting materials, the starting materials are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention, or optionally also as hydrates of the latter. The acid addition salts of the new compounds of the general formula
I can be converted into the free bases in a manner known per se, eg. B. with basic agents such as alkalis or
Ion exchangers. On the other hand, the compounds of the general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their
Addition salts are converted with inorganic or organic acids. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the desired salt component
Acid.
Organic ones are preferably chosen for the reaction
Solvents in which the resulting salt is sparingly soluble, so that it can be separated off by filtration. Such
Solvents are e.g. Ethyl acetate, methanol, ether, acetone,
Methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, instead of free
Bases pharmaceutically acceptable acid addition salts are used, d. H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with compounds of the general formula I can, for. B. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid,
Acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid,
Salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid can be used.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, as optical antipodes or
Racemates or, provided they have at least two asymmetric
Contain carbon atoms, also exist as isomer mixtures (racemic mixtures). Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner due to the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with a, with the racematic compound
Salt-forming optically active acid and separation of the salts thus obtained, e.g. B. on the basis of their various
Solubilities, break down into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluic acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or
Quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following rules are intended to explain the manufacture of tablets and capsules in more detail.
a) 250 g of 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride are mixed with 175.80 g of lactose and
169.70 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve. After drying, mix
160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide and presses the mixture into 10,000 tablets of 100 mg each and 25 mg active ingredient content, which, if desired, can be with partial notches for finer adjustment of the dosage.
b) To produce 1000 capsules with 10 mg active ingredient content each, mix 10 g of 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) - 1,2,3,6 tetrahydropyridine hydrochloride with 248 g of lactose and evenly moisten the mixture with an aqueous solution of 2 g of gelatin and granulated through a suitable sieve (e.g. Sieve III according to Ph.Helv. V). The granules are mixed with 10.0 g of dried corn starch and 15.0 g of talc and filled evenly into 1000 size 1 hard gelatine capsules.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
7.5 g of 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) -4-piperidinol are dissolved in 180 ml of glacial acetic acid and 60 ml of 12-n. Hydrochloric acid refluxed for 7 hours. The solution is cooled to room temperature and evaporated in vacuo, the evaporation residue is dissolved in 250 ml of water and the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 10% sodium hydroxide solution and extracted with 500 ml of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The crude product is dissolved in 100 ml of chloroform and chromatographed on 500 g of aluminum oxide (neutral, activity III).
The first fractions eluted with a total of 1 liter of chloroform yield, after evaporation, pure 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine. Its hydrochloride is prepared with hydrogen chloride in ethyl acetate and recrystallized from acetone, whereupon it melts at 248-250.
The starting material is prepared as follows: a) 100 ml 2-n. Solutions of butyllithium in hexane (Fluka) are precooled to -70 to -80 ". A solution of 39.4 g (0.2 mol) of 3-bromobenzofuran in 150 ml of abs. Is added to this solution at a temperature of -70". Diethyl ether was added dropwise within 30 minutes. The solution is then stirred for a further 2 hours. A solution of 23.0 g (0.203 mol) of 1-methyl-4-piperidone in 70 ml of abs. Diethyl ether was added dropwise within 30 minutes, the reaction temperature being kept at 700 by external cooling. The reaction solution is then stirred for a further 2 hours at -70 ".
The reaction solution is then warmed to -5 and poured onto 300 g of ice. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with 250 ml of ethyl acetate each time. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The residue is in 300 ml of 2-n. Dissolved hydrochloric acid and washed the acidic solution with ether. The acidic aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 10% sodium hydroxide solution and extracted with one liter of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, suction filtered and evaporated to give the crude 1-methyl-4- (3benzofuranyl) -4-piperidinol. The evaporation residue is dissolved in chloroform and chromatographed over 500 g of aluminum oxide (neutral, activity III).
The first fractions eluted with 7 liters of chloroform yield pure 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) -4-piperidinol after evaporation. After recrystallization from ethyl acetate-hexane, the free base melts at 149-151.
Example 2
Analogously to Example 1, 1-benzyl-4- (3-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride are obtained from 7.5 g of 1-benzyl-4- (3-benzofuranyl) -4-piperidinol, from 7.5 g of 1-methyl-4- (5-chloro-3-benzofuranyl) -4-piperidinol 1-methyl-4- (5-chloro-3-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride, 1-methyl-4- (6-chloro-3-benzofuranyl) -1,2,3 from 7.5 g of 1-methyl-4- (6-chloro-3-benzofuranyl) -4-piperidinol , 6-tetrahydropyridine and its hydrochloride, 1-methyl-4- (5-methyl-3-benzofuranyl) -1 from 7.5 g of 1-methyl-4- (5-methyl-3-benzofuranyl) -4-piperidinol , 2,3,6 tetrahydropyridine and its hydrochloride,
from 7.5 g of 1-methyl-4- (6-methyl-3-benzofuranyl) -4-piperidinol, 1-methyl-4- (6-methyl-3-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetra - hydropyridine and its hydrochloride, from 7.5 g of 1-methyl-4- (5-methoxy-3-benzofuranyl) -4piperidinol 1-methyl-4- (5-methoxy-3-benzofuranyl) - 1,2,3 , 6-tetrahydropyridine and its hydrochloride, 1-methyl-4- (6-methoxy-3-benzofuranyl) 1,2 from 7.5 g of 1-methyl-4- (6-methoxy-3-benzofuranyl) -4piperidinol, 3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride, 1-methyl-4- (5, 6-dichloro-3-benzofuranyl) from 7.5 g of 1-methyl-4- (5,6-dichloro-3-benzofuranyl) -4piperidinol ) - 1,2,3,6- tetrahydropyridine and its hydrochloride,
1-methyl-4- (5, 6-dimethyl-3-benzofuranyl) -1,2,3,6 from 7.5 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-3-benzofuranyl) -4piperidinol tetrahydropyridine and its hydrochloride, 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl) 1 from 7.5 g of 1-methyl-4- (5, 6-dimethoxy-3-benzofuranyl) -4piperidinol, 2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride.
a) The first-mentioned starting material is obtained analogously to Example 1 a) using 37.9 g (0.203 mol) of 1-benzyl-4-piperidone.
The other starting materials are analogous to Example 1 a) using 0.2 mol each of the correspondingly substituted 3-bromobenzofurans, the z. B. analogously to the preparation process described in Chem. Ber.35, 1636 (1902) and in US Pat. No. 3,010,971, Example II, for the 3 bromobenzofuran obtainable from the correspondingly substituted benzofurans by bromine addition and elimination of hydrogen bromide.