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Verfahren zur Herstellung von O,SDiaLkoxycarbonylthiaminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 0, S-Dialkoxycarbonyl-thiaminen, insbesondere von 0, S-Diäthoxycarbonyl-thiaminen.
Diese genannten 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine können durch die folgende Formel veranschaulicht werden :
EMI1.1
worin Rein Niederalkyl, vorzugsweise ein Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl und n-Butyl, bedeuten.
Seitdem über das Thiamin vom Thioltypus durch Zima und Mitarb. (Zima und Mitarb. : Ber. 73, 941 [1940]), berichtetwurde, sindeinigeThiaminderivatevomThioltypus mit einer schnellen und verlängerten Vitamin Bl-Wirksamkeit synthetisiert worden. Diese Verbindungen können durch die folgenden Formeln dargestellt werden :
EMI1.2
Thiamin vom Thioltypus (Die mit der punktierten Linie umgebene Teilstruktur in der oben angeführten Formel wird in der vorliegenden Beschreibung im weiteren mit dem Ausdruck"Thia"benannt.)
EMI1.3
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EMI2.1
usw.
Von diesen Thiaminderivaten vom Thioltypus haben sich die Disulfid- - Verbindungen der Formeln D, E und F als die mit der schnellsten und am stärkstenverlängerten Vitamin Bl-Wirksamkeiter- wiesen. In der Tat ist das Thiamin-propyl-disulfid (TPD) der Formel D, worin das Alkylradikal der Propylrest ist, im Handel als ein aktives Vitamin Bl-Mittel, mit einer schnellen und verlängerten Vitamin Bl-Wirksamkeit, bekannt. Dagegen ist es bekannt, dass die folgenden Thiaminderivate vom Thioltypus keine oder nur eine kleine Vitamin Bu-Wirksamkeit aufweisen :
EMI2.2
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EMI3.1
usw.
Von diesen Verbindungen sind die S-Alkoxycarbonyl-O-arylcarbonylthiamine der Formel 0 in der chemischen Struktur verhältnismässig den 0, S-Dialkoxycarbonyl-thiaminen der Formel I ähnlich, wogegen das erstere, z. B. das S-Äthoxycarbonyl-O-benzoylthiamin, nur eine kleine Vitamin B,-Wirk- samkeit aufweist (Shirakawa : J. Pharm. Soc. Japan, 74,367 [1954] ; Matsukawa : Yakugaku Kenkyu, 28, 427 [1956]).
Es wurde gefunden, dass die 0, S-Dialkoxycarbonyl-thiamine der Formel I unerwarteterweise eine ausgezeichnete Vitamin BI-Wirksamkeit, trotz der Ähnlichkeit in der chemischen Struktur zu den S-Alkoxycarbonyl-O-arylcarbonylthiaminen der Formel 0, zeigen. Überdies soll bemerkt werden, dass die 0, S- Dialkoxycarbonylthiamine der Formel I im allgemeinen in einer höheren Konzentration im Blut zurückbehalten werden als das Thiamin-propyl-disulfid (TPD), welches letztere als eines der aktiven Vitamin Bi-Mittel, wegen seiner verlängerten Wirksamkeit bei oraler Verabreichung in verhältnismässig grossen Mengen, bekannt ist.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann mit Hilfe des folgenden Reaktionsschemas veranschaulich werden :
EMI3.2
worin Met. ein Alkalimetall, z. B. Kalium und Natrium, ist, X steht für ein Halogen, z. B. Chlor, Brom, und R besitzt die obige Bedeutung.
Die Ausgangsverbindungen, d. h. die Alkalimetallsalze des Thiamins vom Thioltypus der Formel II können erzeugt werden durch Umsetzung von Thiaminchloridhydrochlorid mit alkalischen Substanzen, wie Alkalimetall, Alkalimetallhydroxyd und Alkalimetallalkoxyd, gemäss einem bekannten Verfahren. Zum Beispiel kann das Natriumsalz des Thiamins des Thioltypus erhalten werden durch Behandlung von Thiaminchlorid-hydrochlorid mit 3 molaren Mengen von Natriumalkoxyd in einem Niederalkanol bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C. Gewöhnlich erfolgt die Herstellung von 0, S -Dialkoxycarbonyl-
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thiaminen I im Anschluss an die Erzeugung der Alkalimetallsalze des Thiamins vom Thioltypus 11.
Die erste Stufe der Reaktion wird so durchgeführt, dass man Alkalimetallsalze des Thiamins vom Thioltypus H mit einem Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, welches die als Zwi-
EMI4.1
i. bei -30 bis - 500 C behandelt. Unter dem Phosgen wird Carbons urediha -Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan und Trichloräthan erwähnt werden. Die Verwendung niedriger Al- kanole in dieser Stufe ist nicht zweckmässig.
Die zweite Stufe wird so durchgeführt, dass man 0, S-Dihalogenocarbonylthiamin III mit niedrigen
Alkanolen bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C, behandelt, wobei 0, S-DiaIkoxycarbonylthiamin I erhalten wird. Die in dieser Stufe verwendbaren Niederalkanole sind z. B. Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol.
Die so erzeugten 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I können leicht im rohen Zustand aus dem Reak- tionsgemisch, auf bekannte Weise, z. B. mittels eines Lösungsmittel-Verfahrens, gewonnen werden ; diese Verbindungen sind aber manchmal in freiem Zustand schwer kristallisierbar. Deshalb werden sie im allgemeinen, zwecks Reinigung, in Form des Hydrochlorids kristallisiert. Zu diesem Zweckewird empfohlen, diese Operation so durchzuführen, dass man das rohe Produkt mit Chlorwasserstoffsäure in
Gegenwart von Chloroform im Laufe der Gewinnung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch behandelt.
Zum Beispiel kann die Lösung des rohen Produktes in Chloroform mit Chlorwasserstoffsäure, gewöhnlich mit einer 3-15'igen verdunnten Chlorwasserstoffsaure, geschtitteit werden.
Das Produkt wird in das Hydrochlorid, welches in Chloroform löslich ist, konvertiert, währenddem die Verunreinigungen in der Chlorwasserstoffsäure-Phase zurückbehalten werden. Das so erhaltene Hydrochlorid wird leicht kristallisiert und, gemäss einem üblichen Kristallisationsvorgang, gereinigt. Die Kristalle des Hydrochlorids können manchmal etwas Kristallwasser enthalten. Die Umwandlung des Hydrochlorids in die freie Base kann so erreicht werden, dass man z. B. das Hydrochlorid in Wasser löst, den pH-Wert der Lösung auf etwa 7 einstellt, wobei die Kristalle der freien Base ausfallen, und die niedergeschlagenen Kristalle sammelt ; oder dass man das Hydrochlorid in Wasser löst, die Lösung mit Chloroform in Gegenwart von Natriumbicarbonat schüttelt und das Lösungsmittel aus der Chloroform-Phase abdampft, wobei die freie Base erhalten wird.
Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte sind somit 0, S-DiaIkoxycarbonylthiamine der Formel 1, von welchen folgende als Beispiele angeführt werden können : 0, S-Dimethoxycarbonylthiamin, 0, S- Di- äthoxycarbonylthiamin, 0, S-Dipropoxycarbonylthiamin, 0, S-Dibutoxycarbonylthiamin, 0-Äthoxy- carbonyl-S-butoxycarbonylthiamin, O-Butoxycarbonyl-S-äthoxyearbonylthiamin, usw. Alle diese Verbindungen und ihre nicht-toxischen Salze besitzen eine Vitamin B1-Wirksamkeit. Folgende Eigenschaften können besonders hervorgehoben werden :
1. Diese Verbindungen können schnell vom Darmkanal, bei oraler Verabreichung, absorbiert werden ;
2. diese Tendenz ist ausgeprägter bei grösseren Dosierungen, z.
B. 100 mg als Thiaminchlorid-hydrochlorid/kg an Körpergewicht ; und
3. wird die höhere Konzentration an Vitamin B1 im Blut, im Verhältnis zu den bis jetzt bekannten aktiven Vitamin Bl-Mitteln, eine längere Zeit aufrecht erhalten.
Die Testergebnisse der mit diesen Verbindungen durchgeführten Versuche an Tieren und an Menschen sind in den Tabellen I - IV, im Vergleich mit einigen im Handel erhältlichen aktiven Vitamin B l-Mitteln, aufgetragen. In diesen Tabellen sind die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen mit einem * bezeichnet.
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Tabelle 1 (Versuche an Tieren) Vitamin Bl-Konzentration im Blut bei einer gewissen Zeit nach oraler Verabreichung
EMI5.1
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> Bl-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> r/dl
<tb> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden <SEP> 0 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 22,2 <SEP> 24,2 <SEP> 27,5 <SEP> 32, <SEP> 9 <SEP> 34,4 <SEP> 28,7
<tb> Thiaminpropyl-disulfid <SEP> 23,1 <SEP> 38,9 <SEP> 50,9 <SEP> 62, <SEP> 9 <SEP> 52,3 <SEP> 39,7
<tb> 0, <SEP> S-Dimethoxycarbonylthiaminhydrochlorid <SEP> *) <SEP> 22, <SEP> 1 <SEP> 62,1 <SEP> 81,2 <SEP> 74, <SEP> 4 <SEP> 62,2 <SEP> 44,0
<tb> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiaminhydrochloridhydrat <SEP> 22,2 <SEP> 26,7 <SEP> 44,7 <SEP> 84,7 <SEP> 75,8 <SEP> 65,0
<tb> 0, <SEP> S-Dibutoxycarbonylthiaminhydrochloridhydrat <SEP> 23,1 <SEP> 32,6 <SEP> 45,0 <SEP> 62,6 <SEP> 60,
8 <SEP> 52,1
<tb> O-Äthoxycarbonyl-S-butoxy- <SEP> *)
<tb> carbonylthiamin-hydrochloridhydrat <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 44,5 <SEP> 60,6 <SEP> 73,1 <SEP> 72,1 <SEP> 61,6
<tb> O-Butoxycarbonyl-Säthoxycarbonylthiamin-hydrochloridhydrat <SEP> 22, <SEP> 1 <SEP> 46,2 <SEP> 61,2 <SEP> 67,2 <SEP> 58, <SEP> 8 <SEP> 53,0
<tb>
Jede der testierten Verbindungen, in einer Menge von 5 mg bezogen auf Thiaminchlorid-hydro-
EMI5.2
oraler Verabreichung in verschiedenen grösseren Dosierungen.
EMI5.3
<tb>
<tb>
Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Vitamin <SEP> B-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> Thiaminchlo-Verbindungen <SEP> y/dl <SEP>
<tb> rid-hydrochlo- <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden <SEP>
<tb> rid/kg <SEP> Körpergewicht) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 19 <SEP> 24 <SEP> 32 <SEP> 35 <SEP> 29
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid <SEP> - <SEP>
<tb> hydrat <SEP> 23 <SEP> 112 <SEP> 150 <SEP> 172 <SEP> 140
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzuns)
EMI6.1
<tb>
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Vitamin <SEP> B1-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> Thiaminchlo- <SEP> #/dl
<tb> rid-hydrochlo- <SEP> Verbindungen <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden
<tb> rid/kg <SEP> Körpergewicht)
<SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 20 <SEP> 41 <SEP> 47 <SEP> 39 <SEP> 35
<tb> 20 <SEP> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochloridhydrat <SEP> *) <SEP> 22 <SEP> 182 <SEP> 271 <SEP> 280 <SEP> 211
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 23 <SEP> 49 <SEP> 60 <SEP> 58 <SEP> 49
<tb> 50 <SEP> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochloridhydrat <SEP> *) <SEP> 26 <SEP> 400 <SEP> 625 <SEP> 765 <SEP> 660
<tb>
Als Tiere zum Testieren wurden Kaninchen verwendet.
EMI6.2
halten, im Verhältnis zu der Grösse der Dosierungen, ersehen werden. Im Gegensatz dazu kann das Thiaminchlorid-hydrochlorid nicht in einer höheren Vitamin Bl-Konzentration im Blut aufrecht erhalten werden, auch wenn die Dosis stark erhöht wird.
Tabelle III (Klinische Versuche)
Vitamin B 1 -Konzentration im Blut 3 h nach oraler
Verabreichung bei verschiedenen grösseren Dosierungen
EMI6.3
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B <SEP> 1- <SEP> Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> Verbindungen <SEP> (y/dl)
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> per <SEP> menschliches <SEP> Individuum)
<tb> 20 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> von <SEP> Verabreichung <SEP> 5,8 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> -- <SEP>
<tb> Thiaminchlorid
<tb> hydrochlorid <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 10,6 <SEP> 9,4 <SEP> 8, <SEP> 8
<tb> vor <SEP> Verabreichung <SEP> 5,5 <SEP> 12,3 <SEP> 7, <SEP> 2
<tb> Thiamino-pro- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verpyl-disulfid <SEP> abreichung <SEP> 28,5 <SEP> 23,5 <SEP> 15,8
<tb> vor <SEP> Verabreichung--8, <SEP> 0--5,
<SEP> 0 <SEP>
<tb> O-Benzoylthiamin- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verdisulfid <SEP> abreichung-15, <SEP> 2-27, <SEP> 8 <SEP>
<tb> vor <SEP> Verabreichung-11, <SEP> 2 <SEP> 9,1 <SEP> 6,2
<tb> S-Benzoylthiamin-0-3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verabmonophosphat <SEP> reihung-23, <SEP> 4 <SEP> 16,0 <SEP> 32,2
<tb>
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Ta belle III (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B1-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> Verbindungen <SEP> (7/dol)
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> per <SEP> menschliches <SEP> Individuum) <SEP>
<tb> 20 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> 0, <SEP> S-Diäthoxy- <SEP> vor <SEP> Verabreichung <SEP> 11, <SEP> 8-7, <SEP> 0 <SEP> 5,0
<tb> carbonylthia- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Vermin-hydrochlo- <SEP> abreichung <SEP> 17,5 <SEP> -- <SEP> 30,0 <SEP> 46,
0
<tb> rid-hydrat.)
<tb>
EMI7.2
Mitteln, nach oraler Verabreichung an menschliche Individuen in starken Dosierungen.
Tabelle IV (Klinische Versuche)
Vitamin Bl-Exkretion im Urin 24 h nach oraler
Verabreichung einer Vielfalt von hohen Dosierungen
EMI7.3
<tb>
<tb> Menge <SEP> des <SEP> innerhalb <SEP> von <SEP> 24 <SEP> h <SEP> in <SEP> mg
<tb> Verbindungen <SEP> abgesonderten <SEP> Vitamins <SEP> B <SEP> 1 <SEP>
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> per <SEP> menschliches <SEP> Individuum)
<tb> 20 <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> Thiaminchloridhydrochlorid <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> -- <SEP> -- <SEP> -- <SEP> -- <SEP>
<tb> Thiaminpropyl-disulfid <SEP> 4, <SEP> 50-4, <SEP> 19 <SEP> 12,4 <SEP> 25,7
<tb> 0-Benzoylthiamin-disulfid <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> 2,71 <SEP> 5,09 <SEP> 5,3 <SEP> 23, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S-BEnzoylthiamin-O-monophosphat <SEP> 2,51 <SEP> 8, <SEP> 71 <SEP> 4, <SEP> 39 <SEP> 6,9 <SEP> 21, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 0,
<SEP> S-Diäthoxycarbonylthiaminhydrochlorid-hydrat <SEP> 4,29 <SEP> 4, <SEP> 47--33. <SEP> 2
<tb>
Aus dieser Tabelle ist klar zu ersehen, dass die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I, bei oraler Verabreichung, leichter absorbiert werden, als Thiaminchloridhydrochlorid und einige andere aktive Vitamin B1-Mittel.
Die erfindungsgemäss erzeugten 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I sind bedeutend weniger toxisch
EMI7.4
tion, 441, 6 mg/kg Körpergewicht und jene von Thiaminchlorid-hydrochlorid 94,8 mg/kg Körpergewicht beträgt.
Wie oben angeführt sind die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine als aktive Vitamin Bl-Mittel nützlich, die sich insbesondere für orale Verabreichung in grösseren Dosierungen eignen. Diese Verbindungen können als die ersten aktiven Vitamin B 1- Mittel betrachtet werden, bei welchen es möglich ist, eine so hohe Vitamin B1-Konzentration im Blut, durch orale Verabreichung, zu erhalten, was bis jetzt nur auf dem Wege der Injektion erreicht wurde.
Obschon die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I und die nicht-toxischen Salze derselben in gleichwertiger Weise als aktive Vitamin B1-Mittel nützlich sind, ist doch das 0, S-Diäthoxycarbonylthiamin, wegen seiner Stabilität bei der pharmazeutischen Präparierung, das zum praktischen Gebrauch am meisten geeignete Mittel. Es werden infolgedessen einige physikochemische Eigenschaften des 0, S-Di-
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äthoxycarbonylthiamins weiter unten angeführt.
Das 0, S-Diäthoxycarbonylthiamin wird gewöhnlich als Hydrochlorid-hydrat nach Reinigung erhalten.
1. Struktur :
EMI8.1
Molekulargewicht = 480, 97
2. Aussehen : Geruchlose und farblose Prismen, F = 120-121 C. Freie Base : Geruchlose und farblose Prismen mit F = 113, 5-114, 50 C.
EMI8.2
:Aceton und Dioxan und unlöslich in Äther und Benzol bei Zimmertemperatur. d. i. bei etwa 20 Oc.
Freie Base : Leicht löslich in Chloroform und Methanol, löslich in Aceton, Äthanol, Äthylacetat und Äther und gering löslich in Wasser bei Zimmertemperatur, d. i. bei etwa 200 C.
4. Stabilität : Das Hydrochlorid-hydrat und seine festen Präparate sind während einer längeren Zeit beim Aufbewahren bei Zimmertemperatur, etwa 200 C, unter Ausschluss von Feuchtigkeit, stabil. Die auf die Stabilität sich beziehenden experimentellen Angaben sind in den Tabellen V und VI ange- führt.
Tabelle V
Stabilität der mit Shellac überzogenen Tabletten.
EMI8.3
<tb>
<tb>
Mengen <SEP> des <SEP> übriggebliebene <SEP> Menge <SEP> in <SEP> %
<tb> Bestandteiles <SEP> in <SEP> Verbindung <SEP> Bedingung
<tb> jeder <SEP> aufbewahrt <SEP> während <SEP> aufbewahrt <SEP> während
<tb> Tablette
<tb> Tablette <SEP> 3 <SEP> Monaten <SEP> bei <SEP> 370 <SEP> C <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> bei <SEP> 370 <SEP> C
<tb> mit <SEP> Silicagel <SEP> bei <SEP> piger
<tb> Feuchtigkeit
<tb> Thiaminchlorid-
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> hydrochlorid <SEP> 96,2 <SEP> 94,5
<tb> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat <SEP> 95,2 <SEP> 94, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Thiaminchlorid <SEP> - <SEP>
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> hydrochlorid <SEP> 97,9 <SEP> 96,2
<tb> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat <SEP> 96,8 <SEP> 96, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Die Menge des Bestandteiles in jeder Tablette ist als Thiaminchlorid-hydrochlorid berechnet.
Die Tabletten enthalten 5 und 25 mg des Bestandteiles und wiegen 80 bzw. 180 mg. Das Verdünnungsmittel in den Tabletten besteht aus Lactose und Stärke im Verhältnis von 7 : 3 im Gewicht.
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Tabelle VI Stabilität des Pulvers in Gegenwart alkalischer Substanzen
EMI9.1
<tb>
<tb> Alkalische <SEP> übriggebliebene <SEP> Menge <SEP> in <SEP> % <SEP> bei <SEP> AufbeSubstanz <SEP> wahrung <SEP> während <SEP> 3 <SEP> Tagen <SEP> bei <SEP> 290 <SEP> C <SEP> bei
<tb> einer <SEP> zuigen <SEP> Feuchtigkeit
<tb> Thiaminchlorid- <SEP> O, <SEP> S-Diäthoxycarbonylhydrochlorid <SEP> thiaminhydrochloridhydrat
<tb> Magnesiumoxyd <SEP> 16,8 <SEP> 82,7
<tb> Natriumbicarbonat <SEP> 0,9 <SEP> 78,8
<tb>
Jeder der testierten Bestandteile, d.i. 1 Gew.-Teil als Thiaminchlorid-hydrochlorid, wurde mit 9 Gew.-Teilen Lactose verdünnt und das so erhaltene Pulver mit 20 Gew.-Teilen der alkalischen Substanz vermischt.
Aus diesen Tabellen ist zu ersehen, dass die Stabilität des Hydrochloridhydrates I' ingewöhnlichen festen Präparaten ungefähr gleichwertig, oder, in Gegenwart einer alkalischen Substanz, höher als das Thiaminchlorid-hydrochloridist.
In einer wässerigen Lösung ist das Hydrochloridhydrat I'in saurem Medium verhältnismässig stabil,
EMI9.2
tene Lösung bei 290 C aufrecht erhalten wird, beträgt die zurückgebliebene Menge nach 30 bzw. nach 90 Tagen 92,3 bzw. 90, 90/0.
Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1 :
EMI9.3
In eine Suspension von 10 g Natriumthiamin vom Thioltypus in 100 ml Chloroform wird, unter Kühlung bei - 500 C, 30 g Phosgen eingeblasen und die resultierende Lösung während 5 h bei - 30 bis - 500. C gerührt. Nach Entfernen des Überschusses von Phosgen und Chloroform unter reduziertem Druck, beieinerniedrigerenTemperaturals60 C, z.B.imWasserbad,erhältmanO,S-Dichlorocarbonylthiamin.
Das oben hergestellte 0, S-Dichlorocarbonyl-thiamin wird mit 100 ml 99% igem Âthanol vermischt und über Nacht bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C, stehen gelassen. Das so erhaltene Gemisch wird unter reduziertem Druck konzentriert, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Danach wird dieser Chloroformextrakt mit 2, 51piger Essigsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die resultierende Lösung wird konzentriert, wonach die so erhaltene Flüssigkeit allmählich erstarrt. Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Aceton erhält man in Form von Prismen, 10, 1 g O,S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat vom F=120 bis 1210C (Zers.).
EMI9.4
HCI. HBerechnet : C, 44, 94; H, 5, 87j N, 11,65; Gefunden : C, 45, 05; H, 6, 09; N, 11,61.
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Beispiel 2 :
EMI10.1
In eine Suspension von 10 g des Natriumsalzes von Thiamin des Thioltypus in 100 ml Chloroform werden 30 g Phosgen unter Kühlung bei - 500 C eingeblasen und die erhaltene Lösung wird dann während 5 h bei - 30 bis - 500 C gerührt.
Nach Entfernen des Überschusses an Phosgen und Chloroform unter vermindertem Druck bei einer niedrigeren Temperatur als 600 C, unter Verwendung eines Wasserstoffbades, erhält man 0, S-Dichlorocarbonylthiamin.
Das oben erhaltene 0, S-Dichlorocarbonylthiamin wird dann mit 100 ml Methanol vermischt und über Nacht bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C, stehengelassen.. Das erhaltene Gemisch wird dann unter einem verminderten Druck eingeengt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser, dann mit verdünnter Essigsäure und nochmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Chloroform abgedampft und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 9, 8 g 0, s-Dimethoxycarbonyl-
EMI10.2
OeGefunden : C, 48, 20 ; H, 5, 68 ; N, 14,02.
Das so erhaltene 0, S-Dimethoxycarbonylthiamin wird mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und aus Aceton umkristallisiert, wobei 0, S-Dimethoxycarbonylthiamin-hydrochlorid, in Form farbloser rhombischer Kristalle vom F = 135 - 1360 C (Zers.), erhalten wird.
Analyse für C 16 N4S. HC1 :
Berechnet : C, 44, 19 ; H, 5, 33 ; N, 12, 88 ;
Gefunden : C, 44, 45 ; H, 5, 26 ; N, 12,76.
Beispiel 3 :
EMI10.3
In eine Suspension von 10 g des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltypus in 100 ml Chloroform werden 30 g Phosgen, unter Kühlung bei - 500 C, eingeleitet und die so erhaltene Lösung wird dann während 5 h bei -30 bis -50 C gerührt. Danach wird der Phosgen- und Chloroform-Überschuss unter einem verminderten Druck bei einer niedrigeren Temperatur als 600 C, unter Verwendung eines Wasserbades, entfernt, wobei 0, S-Dichlorocarbonylthiamin erhalten wird.
Das so erhaltene 0, S-Dichlorocarbonylthiamin wird mit 100 ml Butanol vermengt und über Nacht bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C, stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wird dann unter einem verminderten Druck eingeengt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dann mit verdünnter Essigsäure gewaschen und mit 15% piger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die Chloroformschicht wird hernach abgetrennt und eingeengt. Der Rück stand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 12, 3 g O,S-Dibutoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat, in Form farbloser rhombischer Kristalle vom F von 85 bis 880 C.
Analyse für C22H34O6N4S.HCl.H2O:
Berechnet : C, 49, 19 ; H, 6, 94 ; N, 10, 43 ;
Gefunden : C, 49, 32 ; H, 7, 09 ; N, 10,48.