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fraktion und das Kardiotonikum 6-Amino-2-methyl-heptan-2-ol (Heptaminol) enthält und sich durch eine un- erwartete, erheblich verstärkte pharmakodynamische Wirkung gegenüber Präparaten, die lediglich einen dieser beiden Wirkstoffe enthalten, auszeichnet.
Die von Proteinenund andern höhermolekularen Bestandteilen befreite, dialysierte Fraktion aus Kälber- blut, wie sie beispielsweise in der deutschen Patentschrift Nr. 1076 888 oder der entsprechenden österr. Pa- tentschrift Nr. 200 257 beschrieben ist, fördert die Zellatmung, erhöht die Sauerstoffaufnahme bei isolierten
Mitochondrien und verbessert die Sauerstoff-Utilisation auch dort, wo der Partialdruck abgesunken ist :
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et al,der 6-Phosphoglykonsäuredehydrogenase :. K. H. Schwabe, Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 16 1l966J, i S. 364. Ausserdembewirkt es eine schnellere Einheilunghomoisoplastischer Knochentransplantate : A. Lanzetta et al, Arch.
Ortop. 73 [1960J, S. 488. Eindrucksvolle Therapieerfolge mit diesem Blutextrakt wurden auch bei schweren peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen (A. Kappert, Medizin. Welt [1965], S. 752) bei arteriosklerotischen und diabetischen Angiopathien (Meythaler, Therapiewoche 15 [1965], S. 57, Stemberger et al, Therapeutische Umschau 15 [1958], S. 96) und bei arteriellen Verschlusskrankheiten erzielt.
Das Blutpräparatwurde entsprechend seiner pharmakodynamischen Hauptwirkung auch zur Verbesserung
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588)S. 1381) mit gutem Erfolg angewendet.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass durch Kombination dieser Blutfraktion, welche das oben beschriebene pharmakodynamische Wirkungsspektrum aufweist, mit dem Kardiotonikum 6-Amino-2-methyl- - heptanol (Heptaminol) bzw. einem physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalz desselben, die Wirksamkeit der Blutfraktion erheblich gesteigert wird, u. zw. weit über die Wirkungen der Einzelkomponenten hinaus. Das gilt insbesondere auch für an sich sonst pharmakologisch inerte Dosen des Heptaminols.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieses neuen Präparates zur Verbesserung der Zellatmung, der Herzmuskelleistung und der Hirnfunktion unter Einsatz einer enteiweissten, durch Dialyse gegen Wasser oder verdünntes Äthanol und nachfolgende Konzentrierung erhaltenen Kälberblutfraktion, mit einer
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dass man diese Kälberblutfraktion mit einem Säureadditionssalz von 6-Amino-2-methyl-heptan-2-ol im Ver- hältnis 1 : 0, 3 bis 1 : 1, bezogen auf die Trockengewichte, mischt und auf übliche Weise zu Arzneiformen wie
Injektionslösungen, Lyophilisaten, Sirupen, Kapseln und Mikrokapseln, oder nach Adsorption der Blutex- traktwirkstoffe an feste Stoffe oder Lyophilisation zu Trockenpräparaten, Tabletten, Globuli, Dragées oder
Suppositorien verarbeitet.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Kälberblutfraktion wird hergestellt, indem das defibrinierteBlutoder Fraktionen daraus, wie z. B. Blutzellen oder Blutplasma, peptisch und/oder tryptisch verdautund/oder nach einer fraktionierten Enteiweissung mit aliphatischen Alkoholen der Reihe C bis C oder
Säuren zur Abtrennung der höhermolekularen Bestandteile einer Dialyse mit Wasser bzw. Alkoholen unter- worfen werden, worauf das erhaltene Aussendialysat gegebenenfalls von den zur Dialyse verwendeten organi- schen Lösungsmittelnbefreitund schonend auf die erfindungsgemäss eingesetzte Konzentrationgebrachtwird.
Die überraschende Wirkung der neuen Kombination von Kälberblutfraktion und 6-Amino-2-methyl-hep- tan-2-ol wirdindenfolgenden Tierversuchengezeigt. In diesen Tierversuchen soll die Wirksamkeit der Kom- binationim Vergleich mit den Einzelkomponenten besonders deutlich gezeigt werden. Bei der Humantherapie mit dem erfindungsgemäss hergestellten Präparat soll auf lange Sicht eine Dämpfung oder Korrektur von al- tersbedingten Erscheinungen erzielt werden. Keinesfalls ist bei der Humantherapie beabsichtigt, eine über- raschende pharmakologische Wirkung rasch, besonders augenfällig und leicht messbar hervorzurufen. Die DosierungenderTierversuchekönnen also keinesfalls direkt auf den Menschen übertragen werden. Die Men- genverhältnisse der beiden Komponenten liegen ausserhalb des Bereiches des erfindungsgemässen Verfahrens.
Der Kombinationseffekt von Mischungen aus der Kälberblutfraktion und Heptaminol auf das Herz wurde beispielsweise von Professor J. La Barre, Universität Brüssel, bei folgender Vergleichsversuchsanordnung gemessen : Isolierten Herzohren von Kaninchen wurden durch Injektion von Dinatriumsalz der Äthylendiamintetra-
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be von Digitalis unterdrückt. Auf diese Weise wurde eine artifizielle Ermüdung des Herzens erzeugt.
Der Zusatz von 1/8 Wirkungseinheiten von Digitalisextrakt erzeugte nunmehr keine Kontraktionserhöhung. a) Setzt man nun 1 ml der standardisierten Blutfraktion mit einem Trockengehalt von 40 bis 45 mg/ml
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zu, so misst man eine sehr schwache Kontraktionssteigerung des Organs. b) Setzt man 1 ml einer Lösung enthaltend 2 mg Heptaminolhydrochlorid zu, so beobachtet man keine messbare Wirkung. c) Setztman jedoch eine Kombination aus 1 ml Blutfraktion (gemäss lit. a)) und 2mg Heptaminolhydrochlo- rid zu, so beobachtet man eine bedeutende auriculäre Reaktion und eine Erhöhung der Kontraktionamplitude von 100 auf 175 bis 250%.
Die Versuche wurden an einer grösseren Anzahl von Organen (etwa 80) durchgeführt. Verschiedene Salze von Heptaminol wurden mit verschiedenen Mengen der Blutfraktion kombiniert. Das Wirkungsbild war stets dasselbe. Die charakteristische Kontraktionssteigerung wurde bereits bei Anwendung einer Kombination von nur 0, 5 ml Blutextrakt mit einem Trockengehalt von 40 bis 45 mg/ml und 2 mg Heptaminol beobachtet.
Lässt man ein Kombinationspräparat aus 0, 5 bis 1 ml Blutfraktion und 2 mg Heptaminolhydrochlorid während 1 bis 2 h auf das isolierte Organ einwirken, so misst man Kontraktionen von solcher Stärke, wie sie an demselben Organ vor Versuchsbeginn - also vor der künstlichen Schädigung - bei weitem nie erreicht wurden.
Durch diese Beobachtung wird die therapeutische Wirkung des Kombinationspräparates besonders deutlich sichtbar.
Analoge Versuche werden an isolierten Froschherzen (Rana temporaria) durchgeführt. Froschherzen zeigen bereits nach 60 bis 120 min eine starke Ermüdung, die sich durch starke Verminderung der Kontraktionsamplitudenerkennenlassen, die von einer Bradykardie begleitet sind. Auch bei diesen Froschversuchen hat die Kombination von Blutfraktion (1 ml) und Heptaminolsalz (2 mg) eine kardiotonische und kardioreparierende Wirkung, welche nicht nur durch sofort einsetzende stark erhöhte Kontraktionsamplituden sondern auch durch einen langanhaltenden Aktivitätszustand, d. h. das anhaltende Verschwinden der Herzmüdigkeit, charakterisiert ist, der weder durch die Blutfraktion allein, noch durch Heptaminol allein erzeugt werden kann. Eine um etwa 40% überhöhte Kontraktionsfähigkeit hält beispielsweise über 30 min an.
Irgendwelche unerwünschten toxischen Nebenwirkungen, Bradykardie, Extrasystolen usw., wurden bei Anwendung des neuen, erfindungsgemäss hergestellten Kombinationspräparates nie beobachtet. Im Gegenteil, solche Symptome verschwanden bei Applikation der erfindungsgemäss hergestellten Präparate.
Eine verblüffende Wirkung der neuen Kombination Blutfraktion + Heptaminol wurde bezüglich der Lernfähigkeit von erwachsenen weissen Ratten beobachtet. Durch Verabreichung der Blutfraktion allein wurde ein standardisierter Lernvorgang signifikant beschleunigt. Durch Verabreichung der Kombination von Blutfraktion + Heptaminol wird der Lernvorgang nochmals ganz bedeutend potenziert.
Versuchsanordnung :
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Ratten wurden in Käfige gesetzt, welche mit unregelmässig angeordneten, labyrinthartigen Schikanen ausge- stattetsind, die nach einem bestimmten Programm verändert werden. Der erlaubte Weg zum Futter ist durch gelbes Licht markiert. Das Einschlagen eines falschen Weges wird durch einen leichten elektrischen Schlag bestraft. Die Versuche wurden mit weissen weiblichen Ratten von 230 bis 250 g Gewicht durchgeführt. Für jede Messung wurden 2 Gruppen von je 8 Tieren in jeweils 4 Käfigen verwendet.
Ergebnisse :
Die Kontrolltiere (8 x2), welche täglich eine intraperitoneale Injektion von 0, 5 ml physiologischer Kochsalzlösung erhielten, benötigten 20 bis 22 Tage, bis sie ihre Lektion gelernt hatten.
Die 2. Gruppe von Versuchstieren (8 x 2), welchen täglich 0, 5 ml Blutfraktion (40 bis 45 mg Trocken- substanz/ml) intraperitoneal injiziert wurde, benötigte 13 Tage für das Erreichen desselben Lernerfol- ges.
Die 3. Gruppe von 8 x 2 Versuchstieren erhielt täglich 0, 25 ml Blutfraktion (40 bis 45 mg Trockensubstanz/ml) + 0, 25 ml wässerige Heptaminollösung enthaltend 15, 5 mg Hepkninolhydrochlorid - intraperito- neal verabreicht. Dieses dritte Tierkollektiv benötigte nur 8 Tage, bis es seine Lektion beherrschte.
Durch die Kombination mit Heptaminol, welches für sich allein bezüglich des Lernvorganges wirkungslos ist, wurde die Lehrzeit sogar bei weiterer Halbierung der Dosis von Blutfraktion noch signifikant ver- kürzt.
Die Versuchsergebnisse entsprechend einem Vergleich obiger 2. bzw. 3. Gruppe von Versuchstieren mit jeweils einer gleich grossen Kontrollgruppe sind den Tabellen I und Il zu entnehmen.
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Tabelle I
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<tb>
<tb> Kontrollgruppe <SEP> Ratten, <SEP> behandelt <SEP> mit <SEP> 0,5 <SEP> ml <SEP> Blutextrakt <SEP> (i.p. <SEP> verabreicht)
<tb> 1./2. <SEP> Paar <SEP> 3./4. <SEP> Paar <SEP> 5./6. <SEP> Paar <SEP> 7./8. <SEP> Paar
<tb> Anzahl <SEP> Kontakte <SEP> : <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte:
<SEP> Kontakte:
<tb> Tage <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene
<tb> 1 <SEP> 5318 <SEP> 127 <SEP> 24792 <SEP> 116 <SEP> 39176 <SEP> 96 <SEP> 42927 <SEP> 38 <SEP> 36731 <SEP> 86
<tb> 2 <SEP> 5728 <SEP> 132 <SEP> 47280 <SEP> 37 <SEP> 16762 <SEP> 82 <SEP> 42789 <SEP> 12 <SEP> 32167 <SEP> 46
<tb> 3 <SEP> 10382 <SEP> 168 <SEP> 41262 <SEP> 79 <SEP> 26789 <SEP> 77 <SEP> 33627 <SEP> 16 <SEP> 41267 <SEP> 52
<tb> 4 <SEP> 5200 <SEP> 98 <SEP> 42290 <SEP> M <SEP> 31292 <SEP> IM <SEP> 31202 <SEP> 36 <SEP> 31726 <SEP> 42
<tb> 5 <SEP> 9271 <SEP> 82 <SEP> 17392 <SEP> 72 <SEP> 47296 <SEP> 90 <SEP> 29917 <SEP> 12 <SEP> 32676 <SEP> 86
<tb> 6 <SEP> 7754 <SEP> 118 <SEP> 91129 <SEP> 92 <SEP> 30129 <SEP> 76 <SEP> 19886 <SEP> 34 <SEP> 31786 <SEP> 59
<tb> 7 <SEP> 5892 <SEP> 91 <SEP> 16212
<SEP> 39 <SEP> 21762 <SEP> 19 <SEP> 40126 <SEP> 45 <SEP> 26709 <SEP> 18
<tb> 8 <SEP> 6112 <SEP> 78 <SEP> 41 <SEP> 726 <SEP> 53 <SEP> 18 <SEP> 967 <SEP> 26 <SEP> 26 <SEP> 729 <SEP> 18 <SEP> 32 <SEP> 176 <SEP> 24
<tb> 9 <SEP> 6704 <SEP> 62 <SEP> 18976 <SEP> 67 <SEP> 60724 <SEP> 46 <SEP> 36 <SEP> 750 <SEP> 26 <SEP> 76020 <SEP> 42
<tb> 10 <SEP> 8007 <SEP> 102 <SEP> 34 <SEP> 678 <SEP> 24 <SEP> 12719 <SEP> 19 <SEP> 34 <SEP> 672 <SEP> 16 <SEP> 16782 <SEP> 14
<tb> 11 <SEP> 5172 <SEP> 46 <SEP> 23634 <SEP> 31 <SEP> 6459 <SEP> 4 <SEP> 1439 <SEP> 7 <SEP> 1423 <SEP> 24
<tb> 12 <SEP> 7547 <SEP> 26 <SEP> 10069 <SEP> 7 <SEP> 5218 <SEP> 2 <SEP> 4429 <SEP> 3 <SEP> 4164 <SEP> 2
<tb> 13 <SEP> 5313 <SEP> 74 <SEP> 21768 <SEP> 3 <SEP> 19092 <SEP> 2 <SEP> 19272 <SEP> 1 <SEP> 19276 <SEP> 2
<tb> 14 <SEP> 7995 <SEP> 32 <SEP> 19276 <SEP> 1 <SEP> 51678 <SEP> 0 <SEP> 34967 <SEP> 0 <SEP> 67290 <SEP> 0
<tb> 15
<SEP> 9281 <SEP> 91
<tb> 16 <SEP> 4772 <SEP> 27
<tb> 17 <SEP> 3787 <SEP> 18
<tb> 18 <SEP> 8273 <SEP> 16
<tb> 19 <SEP> 7472 <SEP> 22
<tb> 20 <SEP> 6025 <SEP> 8
<tb> 21 <SEP> 3289 <SEP> 4
<tb> 22 <SEP> 2382 <SEP> 0
<tb> 23 <SEP> 1686 <SEP> 0
<tb>
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Tabelle II
EMI4.1
<tb>
<tb> Ratten, <SEP> behandelt <SEP> mit <SEP> der <SEP> Kombination <SEP> von <SEP> 1/4 <SEP> ml <SEP> Blutextrakt <SEP> und <SEP> 1/4 <SEP> ml <SEP> Heptaminollösung
<tb> Kontrollgruppe <SEP> (enthaltend <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Heptaminol-hydrochlorid)
<tb> 1./2. <SEP> Paar <SEP> 3./4. <SEP> Paar <SEP> 5./6. <SEP> Paar <SEP> 7./8. <SEP> Paar
<tb> Anzahl <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte:
<SEP> Kontakte:
<tb> Tage <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene
<tb> 1 <SEP> 874 <SEP> 34 <SEP> 1762 <SEP> 28 <SEP> 28 <SEP> 768 <SEP> 72 <SEP> 14328 <SEP> 67 <SEP> 11726 <SEP> 42
<tb> 2 <SEP> 35780 <SEP> 14 <SEP> 11609 <SEP> 38 <SEP> 15 <SEP> 627 <SEP> 47 <SEP> 13 <SEP> 079 <SEP> 92 <SEP> 26 <SEP> 782 <SEP> 215
<tb> 3 <SEP> 1262 <SEP> 11 <SEP> 27612 <SEP> 21 <SEP> 12 <SEP> 768 <SEP> 18 <SEP> 31290 <SEP> 34 <SEP> 32 <SEP> 671 <SEP> 76
<tb> 4 <SEP> 5467 <SEP> 10 <SEP> 29100 <SEP> 29 <SEP> 4687 <SEP> 15 <SEP> 21321 <SEP> 22 <SEP> 26876 <SEP> 34
<tb> 5 <SEP> 696 <SEP> 73 <SEP> 36782 <SEP> 14 <SEP> 3176 <SEP> 12 <SEP> 36 <SEP> 721 <SEP> 16 <SEP> 36 <SEP> 721 <SEP> 21
<tb> 6 <SEP> 2172 <SEP> 75 <SEP> 18076 <SEP> 9 <SEP> 5147 <SEP> 7 <SEP> 27621 <SEP> 4 <SEP> 62 <SEP> 171
<SEP> 8
<tb> 7 <SEP> 1507 <SEP> 18 <SEP> 26702 <SEP> 7 <SEP> 55362 <SEP> 7 <SEP> 19962 <SEP> 3 <SEP> 21672 <SEP> 4
<tb> 8 <SEP> 3076 <SEP> 18 <SEP> 31729 <SEP> 4 <SEP> 21763 <SEP> 5 <SEP> 26032 <SEP> 2 <SEP> 36789 <SEP> 2
<tb> 9 <SEP> 6679 <SEP> 18 <SEP> 22446 <SEP> 3 <SEP> 31992 <SEP> 1 <SEP> 47621 <SEP> 1 <SEP> 16782 <SEP> 2
<tb> 10 <SEP> 1076 <SEP> 30 <SEP> 18 <SEP> 762 <SEP> 1 <SEP> 20710 <SEP> 0 <SEP> 20092 <SEP> 1 <SEP> 42761 <SEP> 1
<tb> 11 <SEP> 5336 <SEP> 31 <SEP> 21769 <SEP> 0 <SEP> 14 <SEP> 789 <SEP> 2 <SEP> 12 <SEP> 714 <SEP> 1 <SEP> 27 <SEP> 622 <SEP> 0
<tb> 12 <SEP> 462 <SEP> 35 <SEP> 22316 <SEP> 1 <SEP> 33 <SEP> 021 <SEP> 0 <SEP> 41792 <SEP> 1 <SEP> 32761 <SEP> 1
<tb> 13 <SEP> 1789 <SEP> 11 <SEP> 31245 <SEP> 0 <SEP> 41126 <SEP> 1 <SEP> 33 <SEP> 662 <SEP> 0 <SEP> 27893 <SEP> 1
<tb> 14 <SEP> 3761 <SEP> 9
<tb> 15 <SEP> 69 <SEP> 10
<tb> 16 <SEP> 5788 <SEP> 8
<tb> 17
<SEP> 3202 <SEP> 7 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 1537 <SEP> 16
<tb> 19 <SEP> 907 <SEP> 4
<tb> 20 <SEP> 3456 <SEP> 6
<tb> 21 <SEP> 1567 <SEP> 2
<tb> 22 <SEP> 2382 <SEP> 0
<tb> 23 <SEP> 1686 <SEP> 0
<tb>
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Die Lernverbesserung ist wahrscheinlich einer Verstärkung des Hirnstoffwechsels zuzuschreiben. Dieses Ergebnis ist ausserordentlich überraschend. Bisher wurde keine Substanz gefunden, welche das Lernen
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ester Hydrochlorid) noch das dynamisierende Neurotropikum Pyritinol [Bis- (3-hydroxy-4-hydroxymethyl- - 2-methyl-5-pyridylmethyl)-disulfid] oder als Neuroenergetika empfohlene Mischungen von Aminodicarbon- säuren bzw. deren Salze haben einen beschleunigenden Einfluss auf den Lernvorgang.
Die verblüffende Wirkung des erfindungsgemäss hergestellten neuen Präparates einer Kombination von
Blutfraktion + Heptaminol beruht höchstwahrscheinlich auf einer Verbesserung der Permeabilität der Wirk- stoffe des Blutextraktes durch die Zellmembranen durch das Heptaminol.
Ein Präparat mit solch ausgesprochenen herz- und kreislaufstützenden und neuroenergetisch positiven
Wirkungen ist insbesondere zur Stärkung des Altersherzens wie auch zur Regeneration altersbedingter re- duzierter Neurokapazitäten geeignet. Die beanspruchte Kombination eignet sich vorzüglich als Geriatrikum,
Tonikum und Rekonsütuens.
Der überraschende wirkungssteigernde Effekt von Heptaminol auf die Blutbestandteile hat keine direkten Parallelen.
Es ist zwar bekannt, dass Heptaminol die blutdrucksenkende Wirkung von Etifelmin (2-Äthyl-3, 3-diphenyl-prop-3-enylamin) verstärkt. Zwischen der Wirkung des erfindungsgemäss hergestellten Präparates aus Blutbestandteilen/Heptaminol und von Etifelmin/Heptaminol besteht jedoch kein funktioneller Zusammenhang.
Das erfindungsgemäss hergestellte Präparat kann als Injektionslösung (eventuell als Lyophilisat gelagert) oder in Form von Kapseln, Tabletten, Globuli und Dragées, Suppositorien, Sirupen oder Trockenpräparaten angewendet werden.
Eine Einzeldosis enthältetwalbis 5, vorzugsweise 2 ml, Blutfraktion (40 bis 45 mg Trockensubstanz/ml) oder die äquivalente Menge Trockenextrakt z. B. Lyophilisat oder Adsorbat, und etwa 15 bis 100, vorzugsweise 20 bis 80 mg, eines Heptaminolsalzes innerhalb des erfindungsgemäss vorgesehenen Gewichtsverhältnisbereiches.
Trockenpräparate werden bereitet durch Versetzen der Mischung aus Blutextrakt und Heptaminolsalz mit einem Adsorbens, z. B. einem hochdispersen Siliciumdioxyd wie Aerosil (Hersteller Degussa) und an- schliessendem Trocknen des erhaltenen thixotropen Gels im Vakuum oder durch Lyophilisation von Lösungen aus Blutfraktion und Heptaminolsalz.
Die Mischung von Blutextrakt und Heptaminolsalz kann aber auch als Flüssigkeit oder Lyophilisat nach bekanntenMethodenin Dosen von bis zu 0, 5 ml in Gelatine-Kapseln abgefüllt und in dieser Form oral verabreicht werden.
Bei der Herstellung der verschiedenen Darreichungsformen wird darauf geachtet, dass sie pro Verabrei-
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abreichung eine starke Erhöhung der Zellatmung, der Herzmuskelleistung und der Hirnfunktion erzielt.
Die neuen Präparate eignen sich insbesondere als Geriatrika.
In der Folge werden erfindungsgemässe Beispiele angegeben.
Beispiel l : Herstellung einer Injektionslösung :
Eine Blutfraktion war nach Beispiel 1 der deutschen Patentschrift Nr. 1076 888 wie folgt hergestellt worden : 2 1 defibriniertes Blut von jungen Kälbern werden mit 6 l Aceton unter Rühren versetzt. Der entstandneNiederschlagwirdvonderklarenAcetonlösungdekantiertundnochmalsmit21Acetonverrührt. DieOperation wird dann nochmals mit 21 einer Aceton-Äther-Mischung 1 : 1 wiederholt, der Niederschlag scharf abzentrifugiert und in der Luft getrocknet. Man erhält so etwa 355 g eines Aceton-Trockenblutes, das man bei trockener und kühler Aufbewahrung ohne Aktivitätsverlust mehrere Monate lagern kann.
Zur Weiterver- arbeitungwirddas Trockenblut mit 4 bis 5 Teilen destilliertem Wasser verrührt, bei I1I 8 mit 0, 2 g Trypsin oder mit 50 g vermahlenem frischem Rinderpankreas bei 370C etwa 24 h fermentativ verdaut und die so erhaltene Suspension gegen die gleiche Menge destillierten Wassers unter Verwendung eines Cellophanschlauches bei etwa 20C dialysiert. Die Dialyseoperation wird so lange wiederholt, bis keine nennenswerten Mengen Stickstoff mehr in das Aussendialysat wandern. Die vereinigten Aussendialysate werden im Vakuum bei einer Temperatur von nicht über 22 bis 250C auf 200 ml eingeengt. Das Trockengewicht dieser Lösung beträgt 40 bis 45 mg/ml.
1000 ml einer derartigen Blutfraktion (Trockengewicht etwa 40 mg/ml) werden mit 18 g Heptaminolhy- drochlorid versetzt, steril filtriert und in 500 Ampullen abgefüllt.
Verabreichungsdosis : 1/2 bis 2 Ampullen.
Beispiel 2: Herstellung von Tabletten/Dragees : a) 2000 ml wie oben hergestellte Blutfraktion (Trockengewicht 45 mg/ml) werden mit 90 g Heptaminol- hydrochlorid versetzt. Die Lösung wird mit 1000 g hochdispersem Siliciumdioxyd (Aerosil, Herstel-
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lerDegussa) gemischtund der Adsorbat-Brei im Vakuum bei maximal 300C getrocknet. Das getrock- nete Adsorbat wird nach Versetzen mit 200 g Mais- oder Weizenstärke oder getrockneten Rotalgen- extrakten (Carrageenen) granuliert und nach Zusatz von 3 g Magnesiumstearat zu 4000 Tabletten ver- presst. Die Tabletten werden in der Regel anschliessend magenlöslich dragiert. b) 2000ml der in Beispiel1 eingesetzten Blutfraktion werden mit 80 g Heptaminolhydrochlorid versetzt.
Die Lösung wird lyophilisiert, das Lyophilisat wird mit 500 g Carrageen, Maisstärke und 6 g Magne- siumstearat versetzt und zu Tabletten oder Dragées verarbeitet. c) Das Lyophilisataus 2000 ml Blutfraktion, hergestellt wie bei Beispiel 1 angegeben (40 bis 45 mg/ml), wird mit 80 g Heptaminolhydrochlorid vermischt und anschliessend analog Beispiel 2b) zu Tabletten oder Dragées weiter verarbeitet.
Dosierung : 2 bis 6 Tabletten oder Dragées/Tag.
Beispiel 3 : Herstellung von Kapseln/Mikrokapseln : a) 2000 ml Blutfraktion (40 bis 45 mg/ml), hergestellt wie bei Beispiel 1 angegeben, werden mit 40 g
Heptaminolsulfat versetzt und nach bekannten Methoden in 8000 Gelatinekapseln abgefüllt oder in be- kannter Weise mikroverkapsuliert.
Dosierung : 4 bis 8 Kapseln/Tag oder entsprechende Menge von Mikrokapseln. b) Das nach Beispiel 2a) hergestellte getrocknete Adsorbat wird in 4000 Kapseln abgefüllt. c) Das nach Beispiel 2b) oder 2c) hergestellte Lyophilisat wird in 1000 Kapseln abgefüllt.
Beispiel 4 : Herstellung von Sirup : 1000 ml Blutfraktion, hergestellt wie bei Beispiel 1 angegeben (40 bis 45 mg/ml), werden mit 2000 ml
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Die Lösung wird noch mit Geschmackskorrigentien (Citronen- oder Orangenaroma) versetzt und in Flaschen von 50 ml abgefüllt.
Einzeldosis : 1 Teelöffel (5 ml).
Beispiel 5 : Herstellung von Suppositorien :
Das nach Beispiel 2a) hergestellte getrocknete Adsorbat wird mit Kakaofett (3500 g) und den üblichen Zusätzen zu einer Suppositorienmasse verarbeitet und zu 2500 Suppositorien gepresst.