AT329025B - Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer halogenierter Hydroxybenzylamine der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der
Hai Chlor oder Brom,   R und R   Wasserstoff, Chlor oder Brom,   R2   die Morpholinocarbonylmethylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein bis drei Hydroxylgrup- pen substituierte verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
Formel 
 EMI1.2 
 wobei   R4   Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, n die Zahlen 0, 1 oder 2 und die beiden Reste A und B Wasserstoff oder gemeinsam die
Gruppe 
 EMI1.3 
 bedeuten, wobei
R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 darstellen,   Rg   eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   eine Alkenyl- gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen 
 EMI1.4 
 eine gegebenenfalls durch ein bis drei Hydroxylgruppen substituierte verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant- oder Antiatelektasefaktors der Alveolen eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung und lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung eines Acyloxybenzylalkohols der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in der   R,R   und Hal wie eingangs definiert sind und   R7   eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der   B und Bg   wie eingangs definiert sind, bei einer Temperatur über 80 C. 



   Die Umsetzung wird   zweckmässigerweise   in einem Lösungsmittel, wie Tetralin, oder in einem Überschuss des verwendeten Amins der allgemeinen Formel   (II)   bei Temperaturen zwischen 100 und   220 C,   vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und   180OC,   durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. 



   Für die bei der Definition des Restes   R7 oben   erwähnten organischenAcylgruppen kommen insbesondere die Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder 4-Chlorbenzoylgruppe in Betracht. 



   Die bei dem Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. 



   Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Benzaldehyds mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Katalysator. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle   pharmakologi sehe Eigenschaften auf, neben   einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefaktors insbesondere eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung. 



   Beispielsweise wurden die Verbindungen 
 EMI2.3 
 = N-Äthyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid,auf ihre biologische Wirksamkeit hin untersucht. 



   1. Hustenstillende Wirkung :
An Gruppen von je zehn wachen weissen Ratten, die jeweils 50 mg/kg p.   o.   der zu untersuchenden
Substanzen verabreicht bekamen, wurden durch Einatmen eines   7,5%gen   wässerigen Zitronensäure-
Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der
Hustenstösse 30 min nach der Applikation der zu unter suchenden Substanzen gegenüber einer Kontroll- gruppe von zehn Tieren gemessen (s.

   Engelhorn und Püschmann in Arzneimittelforschung 13   [1963],   
 EMI2.4 
 

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 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> bis <SEP> 480) <SEP> :Substanz <SEP> Durchschnittliche <SEP> prozentuale <SEP> Veränderung <SEP> der <SEP> Zahl
<tb> der <SEP> Hustenstösse <SEP> 30 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Applikation <SEP> von <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o..
<tb> 



  A <SEP> -38 <SEP> 
<tb> B <SEP> -34 <SEP> 
<tb> C <SEP> -35
<tb> 
 2.   Expektorierende Wirkung :  
Die Expektorationsversuche wurden nach Applikation von je 8 mg/kg   p. o.   der zu untersuchenden
Substanzen an acht bis zehn narkotisierten Kaninchen oder an fünf narkotisierten Meerschweinchen durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung von 2-Stundenwerten erfolgte nach und vor
Substanzgabe (s. Perry and Boyd in   Pharmakol.   exp. Therap. 73 [1941], S. 65). 



   Die Kreislaufwirkung der Substanzen an Katzen wurde in Chloralose-Urethan-Narkose nach in- travenöser Applikation der Substanzen (drei Tiere pro Dosis) ermittelt : Versuche an Kaninchen : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretions-Kreislaufwilkung
<tb> steigerung
<tb> A <SEP> +81% <SEP> 4 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb> 8 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> kurzfristige <SEP> geringe <SEP> Blutdrucksenkung
<tb> B <SEP> +87% <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb> 
 Versuche an Meerschweinchen :

   
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung
<tb> D <SEP> +66%
<tb> E <SEP> +65%
<tb> F <SEP> +70%
<tb> G <SEP> +88%
<tb> H <SEP> +88%
<tb> I <SEP> +80%
<tb> 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> :Substanz <SEP> Akute <SEP> Toxizität
<tb> A <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> B <SEP> > <SEP> 1 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (O <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> C <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> D <SEP> > <SEP> 500 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> E <SEP> > <SEP> 500 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> F <SEP> > <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> G <SEP> > <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> H
<tb> 1 <SEP> > <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> 
 
 EMI3.6 
 in Kombination mit andern Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hiebei 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 2 bis 10 mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 
 EMI3.7 
 

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 EMI4.1 
 

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Claims (1)

1. EMI4.2 in der Hal Chlor oder Brom, Ri und R Wasserstoff, Chlor oder Brom, R die Morpholinocarbonylmethylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein bis drei Hydroxylgrup- pen substituierte verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 wobei R4 Wasserstoff, die Hydroxygruppeoder eine Alkylgruppe mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen, n die Zahlen 0, 1 oder 2 und die beiden ResteA und B Wasserstoff oder gemeinsam die Gruppe EMI5.2 bedeuten, wobei Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R6 dann auch Wasserstoff bedeuten kann, wenn R4 nicht für Wasserstoff steht oder, falls R3 eine gegebenenfalls durch ein bis drei Hydroxylgruppen substituierte verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anor- ganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Acyloxybenzylalkohol der allgemeinen Formel EMI5.3 in der Ri'R2 und Hal wie eingangs definiert sind und R7 eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI5.4 in der R3 und Rs wie eingangs definiert sind,

   bei einer Temperatur über 80 C umsetztund gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen halogenierten Hydroxybenzylaminen der allgemeinen Formel EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> in der Hal Chlor oder Brom, Ri und Rg Wasserstoff, Chlor oder Brom, R3a die Morpholinocarbonylmethylgruppe oder eine Gruppe der Formel EMI6.1 wobei R4 Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, n die Zahlen 0, 1 oder 2 und die beiden Reste A und B Wasserstoff oder gemeinsam die Gruppe EMI6.2 bedeuten, wobei R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4Kohlenstoffatomen EMI6.3 sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man einen Acyloxybenzylalkohol der allgemeinen Formel EMI6.4 in der R,R und Hal wie eingangs definiert sind und R7 eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI6.5 in der EMI6.6 falls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen halogenierten Hydroxybenzylaminen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der Hal Chlor oder Brom, Ri und R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom und R3b eine gegebenenfalls durch ein bis drei Hydroxylgruppen substituierte verzweigte Alkylgrup- pe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organi- EMI7.2 EMI7.3 dassman einenAcyloxybenzylalkoholderallgemeinenFormelin der R,R und Hai wie eingangs definiert sind und R7 eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI7.4 in der R3b wie eingangs definiert ist, bei einer Temperatur über 800C umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 220 C, vorzugsweise zwischen 120 und 180 C, durchführt.