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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillamin oder seiner Homologen, das auf der Umsetzung von am a-Kohlenstoffatom verzweigten aliphatischen Aldehyden mit Schwefel, Ammoniak und Cyanwasserstoff gemäss dem Verfahren des Stammpatents Nr. 313864 beruht.
Es wurde gefunden, dass die Herstellung von Penicillamin und seiner Homologen, die nach dem Verfahren gemäss dem Stammpatent durch Umsetzung von am a-Kohlenstoffatom verzweigten aliphatischen Aldehyden mit Schwefel und Ammoniak zu ThiazoRnen-A, Überfuhrung der Thiazoline-A mittels wasserfreiem
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Thiazolidin-4-carbonsäuren erfolgt, besonders vorteilhaft ausgeführt werden kann, wenn die Thiazolidin-4-carbonitrile zur überführung in die Salze der Thiazolidin-4-carbonamide in wässerige
Chlorwasserstoffsäure mit wenigstens etwa 30 Gew.-% Chlorwasserstoff-Gehalt eingesetzt und Temperaturen von etwa 40 bis 700C angewendet werden.
Unter diesen Bedingungen verläuft die Hydrolyse in verhältnismässig kurzer Zeit mit sehr guten Ausbeuten.
Die Herstellung der Thiazoline-. 3 durch Umsetzung von am a-Kohlenstoffatom verzweigten aliphatischen Aldehyden mit Schwefel und Ammoniak erfolgt in bekannter Weise.
Für die Bildung der Thiazolidin-4-carbonitrile aus den Thiazolinen wird der benötigte Cyanwasserstoff gasförmig oder flüssig eingesetzt oder unmittelbar in dem Umsetzungsgemisch durch Einwirkung von Mineralsäuren, wie konzentrierter Schwefelsäure, auf Cyanide erzeugt. Die Substanzen können ohne Anwendung von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, insbesondere von Alkanolen, wie Methanol, Äthern wie Diäthyläther, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen ; wie Leichtbenzin, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Tetrachlormethan, miteinander vermischt werden.
Die unter Einhaltung der üblichen Bedingungen entstehenden Nitrile werden aus dem Umsetzungsgemisch abgeschieden und dann der Hydrolyse unterworfen. Es kann aber auch unmittelbar das Umsetzungsgemisch der Hydrolyse zugeführt werden. Diese Verfahrensweise eignet sich insbesondere, wenn die Bildung der Nitrile in Abwesenheit organischer Lösungsmittel erfolgt ist.
Die Hydrolyse der Thiazolidin-4-carbonitrile kann in wässerigem Medium, d. h. in Abwesenheit organischer Lösungsmittel, wie bei der Verfahrensweise gemäss dem Stammpatent, bei Zimmertemperatur unter Einsatz von etwa 200 ml, vorzugsweise von etwa 400 bis 1000 ml, konzentrierter wässeriger Chlorwasserstoffsäure je Mol Nitril ausgeführt werden.
Vorteilhafterweise werden jedoch für die Hydrolyse der Nitrile in wässerigem Medium Temperaturen etwa zwischen 40 und 70oC, vorzugsweise zwischen 50 und 60 C, angewendet. Es ist zweckmässig, die Säure mit dem Nitril bei etwa 20 bis 300C zu vermischen und die Temperatur dann langsam auf 40 bis 700C zu steigern.
Die Nitrile oder die bei der Herstellung der Nitrile angefallenen Umsetzungsgemische werden zur Hydrolyse in wässerige Chlorwasserstoffsäure eingesetzt, die 35 bis 38 Gew.-%, wenigstens jedoch etwa 30 Gew.-%, Chlorwasserstoff enthält. Zweckmässigerweise werden je Mol Nitril mindestens etwa 1000 ml, insbesondere etwa 1500 bis 3000 ml, der Chlorwasserstoffsäure angewendet.
Zur Hydrolyse werden die Nitrile in der Chlorwasserstoffsäure, bevorzugt unter Luftausschluss, im allgemeinen etwa 6 bis 15 Stunden lang auf den Temperaturen zwischen etwa 40 bis 700C gehalten, u. zw. sind im allgemeinen im unteren Teil dieses Temperaturbereiches etwa 10 bis 15 Stunden und im oberen Teil dieses Temperaturbereiches nur etwa 6 bis 8 Stunden erforderlich. Durch Anwendung erhöhten Druckes können die Zeiten etwas verkürzt werden.
Aus dem Umsetzungsgemisch können die Thiazolidin-4-carbonamid-hydrochloride in üblicher Weise abgeschieden werden. Sie werden dann in wässeriger Mineralsäure aufgenommen und in dieser zur Überführung in die Thiazolidin-4-carbonsäuren weiter auf Temperaturen von etwa 80 bis 1500C nach einer der Verfahrensweisen gemäss dem Stammpatent erhitzt, wobei vorzugsweise eine wässerige Chlorwasserstoffsäure mit etwa 10 bis 15 Grew.-% Gehalt an Chlorwasserstoff benutzt und mit Vorteil in Mengen von etwa 300 ml je Mol Carbonamid eingesetzt wird. Im vorliegenden Falle, der Anwendung einer wässerigen Chlorwasserstoffsäure bei der Überführung der Nitrile in die Carbonamide, ist es zweckmässig, das die Carbonamide enthaltende Umsetzungsgemisch unmittelbar weiter zu erhitzen.
Es ist in diesem Falle nicht erforderlich, dass die Nitrile vollständig in die Carbonamide verwandelt sind. Zu der Hydrolyse zu den Carbonsäuren wird das Gemisch zweckmässigerweise zum Sieden erhitzt, gegebenenfalls unter etwas erhöhtem Druck von beispielsweise 3 bis 6 at.
Die aus der Hydrolyse schliesslich anfallenden Umsetzungsgemische enthalten die Thiazolidin-4-carbonsäuren, als Salze an Mineralsäuren gebunden, und Ammoniumsalze. Zur Aufarbeitung dieser Gemische und zur überführung der Salze der Thiazolidin-4-carbonsäuren in das Penicillamin bzw. in seine Homologen sowie zur Abtrennung der Ammoniumsalze wird in üblicher Weise verfahren.
Beispiel l : Eine Mischung aus 1442 g (20 Mol) frisch destilliertem Isobutyraldehyd, der frei von trimerem Isobutyraldehyd war, 101 g (1 Mol) Triäthylamin und 320 g (10 Mol) Schwefel wurde mit Ammoniak begast. Das Gemisch wurde hiebei auf Siedetemperatur gehalten und azeotrop entwässert. Die Umsetzung
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erforderte 7 h. In dieser Zeit wurden 400 ml Wasser entfernt. Durch eine Destillation unter vermindertem Druck von 20 Torr wurden aus dem Gemisch 1247g 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolin-A', entsprechend 79%
Ausbeute, gewonnen.
157 g (1 Mol) des 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolins-A wurden unter Rühren tropfenweise mit 45 ml (1, 2 Mol) Cyanwasserstoff versetzt. Die Temperatur wurde hiebei auf 5 bis 10 C gehalten. Anschliessend wurde die Mischung eine Stunde lang bei 5 bis 100C und 3 Stunden lang bei 20 bis 250C gerührt.
Das so behandelte Umsetzungsgemisch, das das gebildete 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril enthielt, wurde in 1500 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure eingetragen, die eine Temperatur von 200C hatte.
Diese Mischung wurde dann 15 Stunden lang unter Rühren auf 40 bis 450C gehalten. An einer Probe wurde eine
Ausbeute, bezogen auf eingesetztes 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolin-A3, von 76%
2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonamid-hydrochlorid festgestellt, das einen Zersetzungspunkt von 240 bis 242 C aufwies.
Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar weiter auf Siedetemperatur erhitzt, 8 Stunden lang unter
Rückfluss auf dieser Temperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand, der aus 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid und Ammoniumchlorid bestand, wurde das Carbonsäure-hydrochlorid mit Methanol ausgezogen. Das Methanol wurde verdampft ; der
Rückstand wurde mit Aceton gewaschen. Es wurden 209, 5 g 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure- - hydrochlorid gewonnen, entsprechend einer Ausbeute von 87, 5%, bezogen auf eingesetztes 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolin-A'. Die Substanz war, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, einheitlich. Sie wies einen Zersetzungspunkt von 210 bis 2120C auf.
Beispiel 2 : Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde das Umsetzungsgemisch, das das 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril enthielt, in der Mischung mit 1500 ml konzentrierter wässeriger
Chlorwasserstoffsäure 6 Stunden lang unter Rühren auf 65 bis 700C gehalten. Es wurden 187 g 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazoIidin-4-carbonsäure-hydrochlorid gewonnen, entsprechend einer Ausbeute von
78, 2%, bezogen auf eingesetztes 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolin-A . Die Substanz wies die gleiche Reinheit auf wie die nach Beispiel 1 gewonnene.
Beispiel 3 : Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde das Umsetzungsgemisch, das das 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril enthielt, in 3000 ml konzentrierte wässerige Chlorwasserstoffsäure eingetragen. Diese Mischung wurde unter Rühren 15 Stunden lang auf 40 bis 450C gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen. Es wurden 210 g 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazoIidin-4-carbonamid-hydrochlorid gewonnen, entsprechend einer Ausbeute von 87, 8%, bezogen auf eingesetztes 2-Isopropyl-5, 5-dimethyl-thiazolidin-. 3. Das Carbonamid-hydrochlorid enthielt geringe Mengen 2-Isopropyl-5, S-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure- - hydrochlorid. Es wies einen Zersetzungspunkt von 238 bis 2400C auf.
Zur weiteren Überführung in das Carbonsäure-hydrochlorid wurde die Substanz in einem Gemisch von 100 ml Wasser mit 300 ml konzentrierter wässeriger Chlorwasserstoffsäure gelöst, und diese Lösung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss auf
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5-dimPATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und seiner Homologen durch Umsetzung von am a-Kohlenstoffatom verzweigten aliphatischen Aldehyden mit Schwefel und Ammoniak zu Thiazolinen-. 3, Überführung der Thiazoline-#3 mittels wasserfreiem Cyanwasserstoff in Thiazolidin-4-carbonitrile, Hydrolyse der Nitrile unter der Einwirkung von Mineralsäuren, wobei die Nitrile zunächst bei niedriger Temperatur in die Salze der Thiazolidin-4-carbonamide und weiter bei erhöhter Temperatur in die Salze der Thiazolidin-4-carbonsäuren und Ammoniumsalze übergeführt werden, Aufarbeitung des Gemisches und Abtrennung der Ammoniumsalze und hydrolytischen Abbau der Thiazolidin-4-carbonsäuren, nach Patent Nr.313864, d a d u r c h g e k e n n - zeichnet,
dass die ThiazoIidin-4-carbonitrile zur Überführung in die Salze der Thiazolidin-4-carbonamide in wässerige Chlorwasserstoffsäure mit wenigstens etwa 30 Gew.-% Chlorwasserstoff-Gehalt eingesetzt und Temperaturen von etwa 40 bis 700C angewendet werden.
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