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Verfahren zur Herstellung neuer Tetrazyklinderivate
Die Erfindung betrifft neue und nützliche Tetrazyklinderivate, die besondere und ungewöhnliche Eigenschaften haben, u. zw. ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bekannt, dass Tetrazykline mit Formaldehyd und primären und sekundären Aminen (J. Am.
Chem. Soc. 81,1198, 1959 ; Deutsches Patent Nr. 1044 806), mit Formaldehyd und Aminocarbonsäuren (Boll. Chim. Farmaceutico 100,9, 1961 - Belgisches Patent Nr. 597187), sowie mit Formaldehyd allein (Deutsches Patent Nr. 1196 648) reagieren, wobei wasserlösliche Derivate gebildet werden.
Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Kondensationsprodukte der Tetrazykline mit Formaldehyd und einem besonderen Typus von Aminen, die eine sauere schwefelhaltige Funktion enthalten. Diese Produkte wurden vorher nie beschrieben und besitzen überraschende pharmakologische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss hergestellten Kondensationsprodukte der Tetrazykline dienen als Komponenten pharmazeutischer Zusammensetzungen, besonders in antibakteriellen Heilmitteln.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind Reaktionsprodukte eines Tetrazyklins mit Formaldehyd und einem besonderen Typus eines Amins, das eine schwefelhaltige saure Gruppe im Molekül hat, mit der allgemeinen Formel
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EMI1.2
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den Aminen, in welchen R = H, als mit denen, in welchen R = Alkyl oder Hydroxyalkyl darstellt, lässt dies annehmen, dass ein Tetrazyklinmolekül an das Amin als Aminomethylderivat gebunden ist und dass das zweite Tetrazyklinmolekül eine verschiedene, noch nicht endgültig lokalisierte Bindung besitzt.
Oben Ausgeführtes bildet eine Theorie über den inneren molekularen Aufbau der erfindungsgemäss erhaltenen Produkte, welche Konstitution auf Grund vorläufiger annähernder Analysen provisorisch kurz festgesetzt worden war.
Was den strukturellen Aufbau betrifft, ist nicht beabsichtigt, sich auf diese Theorie festzulegen, denn wesentlich ist die Tatsache. dass man, indem man nach dem erfindungsgemässen Verfahren arbeitet,
Erzeugnisse mit festgesetzter und beständiger Zusammensetzung erhält, für welche das Infrarot-Spektrum stets die obengenannte Absorption zeigt und die Elementar-Analysen lediglich innerhalb des Versuchsfehlers sich bewegen, und stets ein Amin-Tetrazyklin-Molarverhältnis zeigen, das, wie oben erwähnt, 1 : 2 ist.
Die Tetrazykline, die besonders nützlich innerhalb der Erfindung sein können. sind : Tetrazyklin, 7-Chlortetrazyklin, 5-Hydroxy-Tetrazyklin ; bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann man auch 7-Chlor-6-Demethyl-Tetrazyklin, 6-Demethyl-Tetrazyklin, wie auch ihre Isomere, einsetzen.
In den Erzeugnissen kann die aus dem Amin mit schwefelhaltiger saurer Funktion entstammende saure Gruppe frei vorliegen oder als Natrium-, oder Kaliumsalz oder Salz einer organischen Base. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können auch als Salz antibiotische, basischer Verbindungen, wie Kanamyzin, Streptomyzin, Erythromyzin vorliegen. Die als Natriumsalze vorliegenden Produkte sind vorzuziehen.
Die neuen Derivate sind im allgemeinen gut wasserlöslich, wobei einige unter ihnen Lösungen hoher Beständ gkeit bilden ; sie eignen sich zur oralen und parenteralen Verabreichung, da sie bei diesen Verabreichungsarten gut aufgenommen werden.
In den folgenden Tabellen werden bestimmte Eigenschaften einiger bevorzugter, erfindungsgemäss erhaltener Produkte gezeigt, wobei jedoch auch ähnliche Versuche mit den andern erfindungsgemäss erhaltenen Erzeugnissen gemacht wurden, und qualitativ analoge, wenn auch quantitativ verschiedene, Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle 1
Schutz durch orale Verabreichung der weissen, mit Klebsiella pneumonia infizierten Swiss Maus.
Sämtliche EE sind in mg von Chlortetrazyklin-Hydrochlorid ausgedrückt, um einen direkten Vergleich zu gestatten.
EMI2.1
<tb>
<tb>
Erzeugnis <SEP> ED <SEP> in <SEP> mg/Kg
<tb> Chlortetrazyklin-Hydrochlorid <SEP> 55
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> Äthanolaminmethansulfonsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 58
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> 1-Amino-2 <SEP> !-äthan- <SEP>
<tb> sulfinsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 60
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> 1-Amino-2-äthansulfonsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 45
<tb>
Die akute und chronische Toxizität ist geringer. nicht nur hinsichtlich derjenigen der ursprünglichen Antibiotika (z. B. Chlortetrazyklin-Hydrochlorid), sondern auch hinsichtlich der schon bekannten Derivate solcher Antibiotika.
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Tabelle 2
EMI3.1
Intravenöse Verabreichung bei der weissen Swiss Maus.
Sämtliche LEL. sind in Chlortetrazyklin-Hydrochlorid ausgedrückt, um einen direkten Vergleich zu erlauben
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<tb>
<tb> Erzeugnis <SEP> LD@ <SEP> in <SEP> mg/Kg
<tb> Chlortetrazyklin-Hydrochlorid <SEP> 91,5
<tb> N-Methylol-chlortetrazyklin
<tb> (Deutsches <SEP> Patent <SEP> Nr. <SEP> 1196 <SEP> 648) <SEP> 117
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> 1-Amino-2-äthansulfinsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 127
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> Äthanolaminomethansulfonsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 142
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> 1-Amino-2-äthansulfonsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklln <SEP> 138
<tb>
Tabelle 3
Chronische Toxizität
Intraperitoneale Verabreichung bei der weissen Swiss Maus ;
Dosis von 150 mg/Kg täglich.
Sämtliche Dosen sind in Chlortetrazyklin- Hydrochlorid ausgedrückt.
EMI3.3
<tb>
<tb>
Erzeugnis <SEP> Sterblichkeit <SEP> nach
<tb> 10 <SEP> Tage <SEP> 15 <SEP> Tage
<tb> Chlortetrazyklin-Hydrochlorie <SEP> 20% <SEP> 50%
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> Manolaminomethansulfonsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 00/0 <SEP> 10%
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> 1-Amino-2-äthanolsulfinsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 0% <SEP> 5%
<tb> Reaktionprodukt <SEP> von <SEP> 1-Amino-2-äthan-thiosulfonsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 5% <SEP> 20%
<tb>
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Tabelle 4
Chronische Toxizität
Orale Verabreichung bei der weissen Swiss Maus ;
Dosis von 500 mg/Kg täglich.
Die Dosen sind in Chlortetrazyklin-Hydrochlorid ausgedrückt.
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<tb>
<tb>
Erzeugnis <SEP> Mittleres <SEP> Gewicht <SEP> (g) <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> nach
<tb> folgenden <SEP> Tagen <SEP> : <SEP>
<tb> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> 60
<tb> Chlortetrazyklin-Hydrochlorid <SEP> 21 <SEP> 21,7 <SEP> 22 <SEP> 23, <SEP> 5 <SEP> 24,9 <SEP> 25, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> l-Amino-2-äthansulfinsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 21 <SEP> 21,9 <SEP> 23, <SEP> 1 <SEP> 25, <SEP> 1 <SEP> 26,5 <SEP> 27,6
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> 1-Amino-2-äthan-thiosulfonsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 22,5 <SEP> 25.
<SEP> 8 <SEP> 28, <SEP> 1 <SEP> 30 <SEP> 31,9 <SEP> 33, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Nicht <SEP> behandelte <SEP> Kontrolltiere <SEP> 20,5 <SEP> 21,7 <SEP> 22,5 <SEP> 23,2 <SEP> 23,8 <SEP> 24
<tb>
Zu diesen offenbaren und bemerkenswerten Vorteilen (die schon an und für sich einen Fortschritt im jetzigen Stand der Therapie darstellen) ergeben sich noch andere ganz überraschende und absolut neue Vorteile für die Antibiotika der Tetrazyklin-Gruppe.
Es ist bekannt, dass man zu den Hauptunannehmlichkeiten der Tetrazykline eine Lebertoxizität zählt, die von einer fetten Degeneration der Leber, besonders durch Chlortetrazyklin und 5-Hydroxy- - Tetrazyklin verursacht wird, welche in gewissen Fällen zum Tode führen kann. (American J. Obstetr.
Gynecol 95,523 [1966] ; New England J. of. Med, Vol. 269, 99 [1963] ; A. m. A. Archives of Internal Medicine Vol. 88, 271 [19511).
Kein Tetrazyklinderivat hat bis heute diese schwere kollaterale Wirkung beseitigen können ; durch die erfindungsgemäss erhaltenen Erzeugnisse wurden aber überraschende Wirkungen, mit einer bemerkenswerten Verminderung der Fettprozente in der Leber erhalten, die durch folgende Angaben bestätigt werden.
Tabelle 5
Fettprozente in der Leber
Dosis von 100 mg/Kg bei intravenöser Verabreichung bei der weissen Wistar Ratte.
Die Prozente stellen die Fettvermehrung im Vergleich mit nicht behandelten
Kontrolltieren dar. Die Dosen sind in Chlortetrazyklin-Hydrochlorid ausgedrückt.
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<tb>
<tb> Erzeugnis <SEP> Fettprozente <SEP> in <SEP> der <SEP> Leber
<tb> 48 <SEP> und <SEP> 72 <SEP> h <SEP> nach
<tb> der <SEP> Verabreichung
<tb> 48 <SEP> h <SEP> 72 <SEP> h
<tb> Chlortetrazyklin-Hydrochlorid <SEP> 95 <SEP> % <SEP> 60 <SEP> %
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> l-Amino-2-äthansulfinsäure, <SEP> FormaldehydundChlortetrazyklin <SEP> 69, <SEP> 5% <SEP> 12, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> von <SEP> l-Amino-2-äthansulfonsäure, <SEP> Formaldehyd <SEP> und <SEP> Chlortetrazyklin <SEP> 51 <SEP> 26, <SEP> 5% <SEP>
<tb>
Diese neuen Produkte werden nach einem Verfahren hergestellt, das schematisch aus der Kondensationsreaktion der obengenannten Substanzen besteht. u.
zw. aus Tetrazyklin. Formaldehyd und einem eine schwefelhaltige saure Funktion enthaltenden Amin.
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Die Kondensation kann in verschiedenen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, z. B. in Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, 2-Methoxy-äthanol, 2-Äthoxy-äthanoI, Tetrahy- drofuran, allein oder gemischt.
Die Molarverhältnisse der reagierenden Substanzen können innerhalb ziemlich breiter Grenzen schwanken, aber man bevorzugt die folgenden Reaktionsverhältnisse Amin : Formaldehyd : Tetrazyklin von
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Das Formaldehyd kann unterschiedslos in wässeriger Lösung, in Methanollösung oder als Polymer angewendet werden, aber die bevorzugte Form ist die wässerige Lösung, die auch die billigste ist.
Das Tetrazyklin kann sowohl als amphotere Base, wie auch als Additionssalz mit einer Säure (z. B.
Hydrochlorid), wie auch in Form eines Alkalisalzes (z. B. Natriumsalz) verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 500C schwanken ; eine optimale Temperatur liegt zwischen 25 und 350C.
Je nach dem Produkttypus und den Reaktionsbedingungen kann das Erzeugnis sich selbständig während des Verlaufs der Reaktion abscheiden, oder es kann durch Ausfällen mit Lösungsmitteln, in welchen es nicht mischbar ist, oder durch Konzentrierung des Reaktionsgemisches, indem man die Lösungsmittel abdestilliert, isoliert werden.
Die folgenden erklärenden Beispiele dienen dazu, die Methode zu erklären und zu beweisen, wie man innerhalb der obengenannten Grenzen arbeiten kann. Für die Fachleute wird es klar sein, dass besagte Beispiele automatisch auch für jene nicht beschriebenen Fälle angewendet werden können, welche, mit kleinen von der Praxis bewährten Abänderungen, in die Grenzen dieser Erfindung fallen.
Deshalb stellen die Beispiele keine Beschränkung der Erfindung dar.
Beispiel l : In 80 ml eines l ; l Gemisches von Methanol und 2-Methoxy-äthanol löst man 0,8 g (0, 02 Mol) NaOH und 2, 22 g (0,02 Mol) Aminomethansulfonsäure ; danach fügt man 4, 5 ml (0,06 Mol) wässeriges Formaldehyd (40go) und, nach 15 min, 17, 76 gin 80 ml 2-Methoxy-äthanol gelöste Tetrazyklin-Base hinzu.
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Minutenberechnet %, C = 53,43; H =5,07; N = 6,77; S = 3,10; Na = 2, 22 gefunden C=53, 34 ; H = 5,22; N = 6,88; S = 3,24; Na = 2,01.
Beispiel2 :1,11gAminomethansulfonsäurewerdenin80ml0,5gNaOHenthaltendemMethanol gelöst : man fügt 10 g Chlortetrazyklin-Base in Methanol (30 ml) und Dimethylformamid (50 ml) hinzu.
Man filtriert, um etwaige unlösliche Reste zu entfernen und fügt 1, 5 ml wässerigen, 40%igen Formaldehyd hinzu. Dann lässt man während 60 min bei Raumtemperatur reagieren. Nach einigen Minuten fällt das Produkt aus, welches gesammelt, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum bei 400C getrocknet wird.
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berechnet eg, S = 2, 90 gefunden 0/0. S = 2, 8.
EMI5.4
Methanol gelöst ; zur Lösung fitgt man 2,25 ml (0, 03 Mol) wässerigen, zuigen Formaldehyd hinzu, lässt während 5 min reagieren, und fügt dann 9 g in 60 ml 2-Methoxy-äthanol und 40 ml Isopropanol gelöste Tetrazyklin-Base hinzu ; man rührt während 30 min bei Raumtemperatur, wobei die Abscheidung des Erzeugnisses stattfindet, welches gesammelt und mit Isopropanol gewaschen wird.
Die Analyse für CHCNgSNa ergab : S = 2, 85, berechnet 3, 06.
Beispiel 4: 0,45 g NaOH und 1,25 g Methylaminomethansulfonsäure werden in 110 ml Methanol gelöst ; nach Hinzufügung von 1,5 ml wässerigem 40% gen Formaldehyd rührt man während 10 min und fügt dann 10 g Chlortetrazyklin hinzu, welches in einem Gemisch von 60 ml Dimethylformamid und 90 ml Isopropanol gelöst worden war ; nach einigen Minuten fällt das Produkt langsam aus. Man lässt noch
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während 30 min reagieren, filtriert und wäscht mit Isopropanol.
Für C47H52O19N5Cl2SNa: berechnet%S=2,87 ; gefunden % S = 2,95.
EMI6.1
5 : Nachdem man 0, 4g NaOHund 1, 4g Äthylaminomethansulfonsäurein40ml Methanolgelöst hat, fügt man zur Lösung, aufeinanderfolgend, 1, 5 ml wässerigen 4 obigen Formaldehyd und nach 5 min 9, 6 g Chlortetrazyklin, welches in einem Gemisch von Isorpopanol (80 ml), Methanol (30 ml) und Dimethylformamid (50 ml) gelöst worden war, hinzu. Man lässt während 30 min bei Raumtemperatur reagieren und sammelt dann das ausgeschiedene Produkt.
Für C48H54O19N5Cl2SNa: S %. berechnet 2, 83 ; gefunden 2,7 und 3, 1.
Beispiel 6 : 2, 25ml wässeriger 40% iger Formaldehyd werden einer Lösung von O. OlMolNatrium- -n-Butylaminomethansulfonat in 80 ml Methanol hinzugefügt ; nach 5 min fügt man eine Lösung von 9,6 g Chlortetrazyklin in einem Gemisch von 100 ml Isopropanol und 30 ml Dimethylformamid hinzu.
Man rührt das Ganze während 30 min bei Raumtemperatur und filtriert dann das ausgeschiedene Produkt ; man wäscht es dann mit Isopropanol und trocknet es unter Vakuum bei 40 C.
S%. berechnet 2, 76 ; gefunden 3.
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7 :sulfonsäure ; man fügt 4, 5 ml wässerigen 40% gen Formaldehyd hinzu ; man belässt während 15 min bei Raumtemperatur und filtriert ; zum Filtrat fügt man 19, 3 g Chlortetrazyklin hinzu, welches in 60 ml Dimethylformamid und 80 ml Isopropanol gelöst worden war und lässt dann während 30 min bei 25 bis 300C reagieren.
Das Reaktionsprodukt, welches von selbst ausfällt, wird dann mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum bei 400C getrocknet.
Es ist sehr wasserlöslich ; eine wässerige zigue Lösung hat ein PH von 7,2 bis 7, 4.
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die Lösung während 5 min bei Raumtemperatur stehen und dann fügt man 17, 86g in 80 ml 2-Methoxy- äthanol gelöstes Tetrazyklin hinzu. Man rührt während 30 min bei 300C und filtriert dann das ausgeschie-
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150 ml Methanol gelöst ; die Lösung wird mit 3 ml wässerigem 40% igen Formaldehyd behandelt und wäh- rend 5 min bei Raumtemperatur stehen gelassen : dann fügt man 19, 2 g in 80 ml Dimethylformamid und 60 ml Methanol gelöstes Chlortetrazyklin hinzu und lässt während 30 min bei 30 Creagieren;
das Produkt scheidet sich von selbst aus und wird gesammelt, auf dem Filter mit Methanol gewaschen und unter Vakuum bei 400C getrocknet. Das Produkt Ist sehr wasserlöslich. Eine zigue Lösung hat ein PH von 7. 2 bis 7. 4. In 0,01n NaOH zeigt es Absorptionmaxima bei 253 und 258 mfj. Drehungsverrngen
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=-195 i 5 ten Amids.
Für die Elementaranalyse wurde die Probe unter Vakuum über P2O5 bei 500C während einiger Stunden getrocknet.
Für C47H52O18N5Cl2SNa:
EMI7.2
in 80 ml Methanol werden gelöst, mit 1, 5 ml (0,02 Mol) wässerigem 40%igen Formaldehyd behandelt und ebenso nach 5 min mit einer Lösung von 9 g Tetrazyklin-Base in 40 ml 2-Methoxyäthanol. Indem man bei Raumtemperatur rührt, scheidet sich ein gelbes Produkt aus, welches nach 30 min filtriert, mit
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:Die antibakterielle Wirkung in vitro gegen Sarcina Lutea, indem man Tetrazyklin Hydrochlorid als Standard anwendete, war bei 870 bis 880 y/mg (theoretisch 909 y/mg).
Beispiel 11 : Man lässt während 5 min bei Raumtemperatur 0,01 Mol Natrium-1-Amino-2-äthansulfonat mit 1,5 ml (0,02 Mol) wässerigem 40%gen Formaldehyd in 80 ml Methanol reagieren ; dann fügt man eine Lösung von 10 g Chlortetrazyklin-Base in 40 ml Dimethylformamid und 30 ml Methanol hinzu. Nach einigen Minuten scheidet sich das Produkt aus. Insgesamt hält man es während 30 min bei 25 bis 300C und filtriert dann, wäscht es mit Methanol und trocknet es unter Vakuum.
Analyse für C47H52O18N5Cl2S2Na:
EMI7.4
EMI7.5
EMI7.6
Die antibakterielle Wirkung in vitro gegen Sarcina Lutea, Indem man Chlortetrazyklin-Hydrochlorid als Standard nimmt, war bei 880 bis 890 y/mg (theoretisch 900 7/mg), Beispiel 12 : In einem Gemisch von 60 ml Methanol und 30 ml 2-Methoxy-äthanol löst man
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gefunden S % = 3, 0 ; 2, 75.
Beispiel 13 : Einer Lösung von 0,01 Mol Natrium-1-Amino-2-äthansulfinat in 40 ml Methanol
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85 ml wässerigen 40% igenHydrochlorid in 20 ml Dimethylformamid suspendierte und mit 0, 4g NaOH in 25 ml Methanol neutralisierte. Man lässt während 30 min bei 250C reagieren und filtriert das ausgeschiedene Produkt. Es wird unter Vakuum bei 500C getrocknet.
Analyse für C47H48O18N5Cl2SNa: berechnet 9% = 2, 98 ; gefunden Silo 2, 75.
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erfolger Lösung filtriert man, um eventuell anwesende Verunreinigungen zu entfernen. Dann verdünnt man das Filtrat mit 15 ml Isopropanol und behandelt es mit 0,85 ml wässerigem zeigen Formaldehyd.
Nach einigen Minuten beginnt das Produkt auszuscheiden ; es wird gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet.
Analyse für C47H54O20N5S2Na: berechnet S% = : 5, 85 ; gefunden S% = 5,95.
Beispiel 15 : Eine Lösung von 0,01 Mol Natrium-1-Amino-2-äthan-thiousulfonat in 40 ml Methanol
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formamid und 25 ml Methanol behandelt ; nach wenigen Minuten scheidet das Reaktionsprodukt aus. Das Gesamte wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und mit Methanol gewaschen.
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berechnet 8% = 5, 80 ; gefunden 8% = 6.
Beispiel 16 : man bereitet eine Lösung von 0, 4 g NaOH, 1, 1 g 1-Amino-2-äthansulfinsäure und 0,85 ml wässerigem 40%igen Formaldehyd in 25 ml Methanol. Zu dieser Lösung fügt man eine zweite Lösung hinzu, welche mit 4, 8 g Tetrazyklin-Hydrochlorid bereitet wurde, welches in 20 ml 2-Methoxy- Äthanol suspendiert und mit 0, 4 g NaOH in 15 ml Methanol neutralisiert wurde.
Die sich ergebende Lösung wird mit 20 ml Isopropanol verdünnt und während 30 min bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum bei 400C getrocknet.
S% gefunden = 2, 95 ; berechnet= 3, leo.
Beispiel I 17 in 50 ml Methanol löst man 0,4g (0, 01 Mol) NaOH, 1, 1 g (0, 01 Mol) 1-Amino- 2-äthansulfinsäure und 1, 5 ml (0,02 Mol) wässeriges 40% igues Formaldehyd. Nebenbei wird eine Suspension von 10, 3 g (0, 02 Mol) Chlortetrazyklin-Hydrochlorid in einem Gemisch von 30 ml Methanol und 40 ml Dimethylformamid mit 0, 8 g in Methanol (30 ml) und Isopropanol (30 ml) gelöstem NaOH neutralisiert. Die sich ergebende Lösung wird filtriert und der die Aminosäure enthaltenden Lösung zugefügt. Dann lässt man während 30 min bei 250C reagieren.
Das ausgeschiedene Produkt wird gesammelt.
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7 ; 2, 65 ; 2, 8.Beispiel 18 : zu einer Lösung, welche 1,5 ml (0,02 mol) wässeriges 40%iges Formaldehyd und 0, 01 Mol Natrium-1-Amino-2-äthanthiosulfonat in 60 ml Methanol enthält, fügt man eine Lösung hinzu, welche bereitet wurde, indem man 10, 5 g in 40 ml Dimethylformamid suspendiertes Chlortetrazyklin-Hydrochlorid mit 0,8 g NaOH in 50 ml Methanol neutralisierte. Man rührt während 30 min, filtriert das ausgeschiedene Produkt und trocknet es unter Vakuum bei 400C.
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S%, gefunden 5, 3 ; berechnet 5, 66.
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und 3,4 ml wässeriges 40%iges Formaldehyd.
Nach 5 min fügt man 20g in 80 ml Dimethylformamid und 60 ml Methanol gelöstes Chlortetrazyklin hinzu ; die resultierende Lösung wird während 1 h bei 350C gehalten, gekühlt, filtriert um eventuelle nicht gelöste Verunreinigungen zu beseitigen, und mit 200 ml Isopropyläther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Isopropyläther auf dem Filter gewaschen und unter Vakuum bei 400C gerrocknet.
Verschiedene analysierte Proben gaben folgende Ergebnisse : berechnet %: S = 2,79, gefunden lors 3, 1 : 3 ; 3, 1.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Antibiotika der TetrÅazyklingruppe, dadurch gekennzeichnet, ,dassmaneinTetrazyklinmitFormaldhydundeinemAmin,welcheseinesaure, schwefelhaltige Gruppe enthält und die allgemeine Formel R-NH-Z-SCX
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