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Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Oxo-tetrahydrochinolinen
Gegenstand des noch nicht zum Stande der Technik gehörenden österr. Patentes Nr. 239226 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Oxo-tetrahydrochinolinen bzw. deren tautomeren Formen der allgemeinen Formel I :
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ein reaktionsfähiger Ester, insbesondere ein Halogenid, eines Carbinols der allgemeinen Formel II :
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in der Ri-Rg die oben angeführten Bedeutungen besitzen und n die Zahl oder 2 bedeutet, cyclisiert wird.
Es wurde nun gefunden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch Hydrierung der A-Doppelbindung von substituierten Carbostyrilen der allgemeinen Formel IV :
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in der RI-Ra die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, in eintacher Weise und in guten Ausbeuten erhalten kann.
Die Hydrierung kann mittels katalytisch erregtem Wasserstoff bei erhöhten Temperaturen und unter erhöhten Drucken oder auch mit naszierendem Wasserstoff bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen die üblichen Hydrierungskatalysatoren in Betracht. Als besonders geeignet erwiesen haben sich Raney-Nickel und Platinoxyd. Der bei der Hydrierung anzuwendende Druck beträgt vorzugsweise 100-250 atü, die Temperatur wird vorzugsweise zwischen 50 und 150 C gehalten. Man kann zwar auch bei niedrigeren Temperaturen und Drucken arbeiten, die Hydrierung nimmt aber dann eine wesentlich längere Zeit in Anspruch und verläuft zumeist nicht vollständig.
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Für die Hydrierung mittels naszierendem Wasserstoff werden vorzugsweise Amalgame, wie Natriumamalgam, oder Aluminiumamalgam verwendet.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Carbostyrile der Formel IV sind entweder literaturbekannt oder werden nach bekannten Verfahren, beispielsweise gemäss Irving, Greene, Peterson und Capps, J. Am.
Chem. Soc. 72,4069 (1950) oder gemäss Hino und Shiciri, Chem. and Pharm. Bull. Jap. 8,839 (1960) hergestellt.
Gegenüber dem Verfahren des Patentes Nr. 239226 weist das vorliegende Verfahren noch den wesentlichen Vorteil auf, dass sich keine Stellungsisomeren bilden, wie sie sich bei der Cyclisierung von reaktionsfähigen Estern der Carbinole der Formel II ergeben können, und somit auch deren mitunter schwierige und langwierige Abtrennung wegfällt. Ausserdem sind die Carbostyrile der Formel IV besonders gut zugänglich.
Die Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie sedativ, antipyretisch und analgetisch. Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : 6-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin.
Eine Aufschlämmung von 38, 5 g 6-Chlor-8-methyl-carbostyril vom F. = 2660 C und 20 g RaneyNickel-Katalysator in 400 ml Dioxan wird in einem Schüttelautoklaven bei 100 C und einem Wasserstoffdruck von etwa 200 atü hydriert bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist.
Man filtriert heiss vom Katalysator ab und kocht diesen nochmals mit Dioxan aus. Die vereinigten Filtrate werden auf etwa ein Drittel ihres Volumens eingeengt. Beim Erkalten erhält man eine wenig gefärbte Kristallmasse, welche zunächst aus 60%iger Essigsäure und dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so 27 g 6-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 195 bis 196 C.
B eis p i el 2 : 7 -Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoJin.
Man hydriert 19, 3 g 7-Chlor-8-methyl-carbostyril vom F. = 2820 C in 200 ml Dioxan in Gegenwart von 7 g Raney-Nickel-Katalysator im Autoklaven bei einer Temperatur von 100 C unter einem Druck von 200 atü bis zur Aufnahme von 0, 1 Mol Wasserstoff.
Man saugt vom Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 13 g 7-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetra- hydrochinolin vom Schmelzpunkt 178 C.
Beispiel 3 : In derselben Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 19, 3 g 5-Chlor-8-methylcarbostyril vom F. = 276 C 10 g 5-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 186 C.
Beispiel 4 : 7-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin.
15, 5 g 7-Chlor-8-methyl-carbostyril und 0, 2 g Platinoxydkatalysator werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und in einem Schüttelautoklaven bei 100 C unter 200 atü hydriert bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Man filtriert den Katalysator von der heissen Lösung ab und engt das Filtrat auf etwa die Hälfte seines Volumens ein. Beim Abkühlen werden 10 g farbloses 7-Chlor-8-
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Wasser zu. Unter Rühren gibt man 275 g 2% iges Natriumamalgam zu und lässt 24 Stunden stehen. Nach dieser Zeit werden weitere 100 g Natriumamalgam dem Reaktionsansatz zugesetzt. Nach 24 Stunden dekantiert man vom Quecksilber, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2 g 6-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 195-196 C erhalten werden.
B eis piel 6 : 5-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin.
5 g 5-Chlor-8-methyl-carbostyril werden in 250 ml 95%igem Äthanol aufgeschlämmt und zum Sieden erwärmt. Dabei löst sich die Hauptmenge der Substanz. Man gibt 5 g Aluminiumamalgam zu und lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen. Nach 48 Stunden und nach 60 Stunden werden nochmals je 5 g Aluminiumamalgam zugefügt. Nach 5 Tagen ist die Reduktion beendet. Man erwärmt den Reaktionsansatz auf dem siedenden Wasserbad, dekantiert vom abgeschiedenen Quecksilber und filtriert.
Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, der abgeschiedene Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 2, 5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186 C.
Beispiel 7 : 6-Chlor-4, 8-dimethyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin.
5 g 6-Chlor-4, 8-dimethyl-carbostyril vom F. = 315 C werden in 250 ml Äthanol aufgeschlämmt, zum Sieden erhitzt und mit 5 g Aluminiumamalgam versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gibt nach dieser Zeit weitere 5 g Aluminiumamalgam zu. Nach 72 Stunden wird eine dritte Portion von 5 g Aluminiumamalgam zugefügt. Nach 5 Tagen wird das Reaktionsgemisch auf dem siedenden Wasserbad erwärmt und abgesaugt. Der Nutschenrückstand wird noch zweimal mit je 100 m1 Äthanol ausgekocht. Aus den vereinten Filtraten scheidet sich beim Abkühlen etwas kristallines Ausgangsprodukt ab, welches abfiltriert wird.
Den beim Verdampfen des Äthanols verbleibenden Rückstand kocht man mit siedendem Ligroin auf, filtriert und erhält nach Abkühlen der Lösung 3 g 6-Chlor- 4, 8-dimethyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 174 C.