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Verfahren zur Herstellung des neuen 1- (2-Pyridyl) -1-phenyl-2- (3-chlorphenyl) -propan-2 -ols
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1- (2-Pyridyl) -1-phenyl-2- (3-chlorphenyl) - - propanol der Formel (I) :
EMI1.1
Erfindungsgemäss kann die neue Verbindung der obigen Formel durch Umsetzung von 3-Chloraceto- phenon der Formel (II) :
EMI1.2
mit einem Alkalimetallderivat von 2-Benzylpyridin in Abwesenheit von Wasser und anschliessende Hydro- lyse des erhaltenen Reaktionsproduktes hergestellt werden.
Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird dasS-Chloracetophenon mit einem Alkallmetallderivat von2-Benzylpyridin, beispielsweise dem Lithium- oder Natriumderivat, in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wie Äther oder einem Kohlenwasser- . stoff, umgesetzt. Als besonders geeignete Lösungsmittel kommen in Frage : Äther, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und Mischungen derselben. DasAlkalimetallderivat von 2-Benzylpyridin kann in der Reaktionsmischung direkt gebildet und gegebenenfalls ohne Isolierung verwendet werden. Es wird beispielsweise dadurch erhalten, dass man2-Benzylpyridin mit Phenyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, Triphenylmethylnatrium oder andern reaktionsfähigen Alkalimetallderivaten umsetzt.
Die Reaktion von 3-Chloracetophenon mit dem Alkalimetallderivat von 2-Benzylpyridin schreitet bei Raumtemperatur oder darunter rasch fort, und je nach dem Lösungsmittel kann eine Temperatur im Bereich von etwa -20 bis 1400C angewendet werden. Es ist jedoch am zweckmässigsten, die Reaktion in einem niedrigsiedenden Äther zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchzuführen. Nach der Hydrolyse der Mischung mit Wasser oder einem andern wässerigen Medium, insbesondere einer verdünnten Lösung von Ammoniumchlorid, erhält man dann das gewünschte Produkt.
Das erfindungsgemäss er- hältliche Produkt wird in stereoisomererForm gebildet, und die einzelnenDiastereoisomeren werden durch fraktionierte Kristallisation des Reaktionsproduktes erhalten.
1-(2-Pyridyl)-1-phenyl¯2-(3-chlorphenyl)-propan-2-ol besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es ist ein hypocholesteremisch wirksames Mittel, das nach Verabreichung einen ausgeprägten Abfall des Blutcholesterinspiegels bei gleichzeitig minimalen Nebenerscheinungen bewirkt. Es ist bei oraler Verabreichung wirksam und verursacht einen Abfall des Blutcholesterinspiegels, der nicht vorübergehend ist, sondern längere Zeit anhält. Ein besonderer Vorteil besteht in der sehr geringen östrogenen
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Aktivität, wodurch eine weitgehende Trennung der hypocholesteremischen Wirkung von östrogenen Neben- wirkungen, die diese normalerweise begleiten, erreicht wird. Das Verhältnis der hypocholesteremischen
Wirksamkeit zur östrogenen Wirkung ist unerwartet günstig im Vergleich mit andern Verbindungen ver- wandter Struktur.
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher erläutert.
Beispiel : Ein feingeschnittenerLithiumstreifen (22, 2 g) wird zu500ml trockenem Äther in einem mit Stickstoff durchströmten Reaktionsgefäss zugegeben. Unter kräftigem Rühren werden 251 g Brombenzol in 1000 ml trockenem Äther mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionsmischung unter leichtem Rückfluss gehalten wird. Das Rühren wird fortgesetzt, bis praktisch das gesamte Lithium reagiert hat, wobei eine Lösung von Phenyllithium erhalten wird. Diese Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit 256 g 2-Benzylpyridin in 500 ml trockenem Äther behandelt, wobei eine tiefrote Lösung entsteht, die das Lithiumderivat von 2-Benzylpyridin enthält.
Diese rote Lösung wird bei 20-250C 1 h gerührt, und unter andauerndem Rühren werden 233 g 3-Chloracetophenon in 500 ml trockenem Äther unter Kühlung von aussen zur Verzögerung der Reaktion langsam zugegeben. Man lässt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur steigen, wobei weitere 2 h gerührt wird. Unter Kühlen werden 500 ml gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung vorsichtig zugegeben, und nach gründliche Mischen und Zersetzung der letztenspuren von metallischem Lithium wird die Ätherphase abgetrennt, mit etwa 300 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert.
Das 1- (2-Pyridyl) -1-phenyl-2- (3-chlorphenyl) -propan -2-ol, das sich bei diesem Punkt absondert, wird gesammelt ; Fp. 134-136 C, nach mehrmaliger Kristallisation aus Äther. Dies ist im Hinblick auf die hypocholesteremische Wirkung das bevorzugte Diastereoisomere.
Durch fraktionierte Kristallisationen der Mutterlaugen erhält man das Diastereoisomere mit dem niedrigeren Schmelzpunkt 108-1100C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 1- (2-Pyridyl) -1-phenyl-2- (3-chlorphenyl) -propan-2-ols der Formel (I) :
EMI2.1
dadurch gekennzeichnet, dass 3-Chloracetophenon mit einem Alkalimetallderivat von 2-Benzylpyridin in Abwesenheit von Wasser umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert wird.