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Verfahren zur Herstellung von neuen Yohimbanderivaten und von deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von im Ring E durch eine Ketogruppe substituierten Yohimbanen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen können durch folgende allgemeine Formel symbolisiert werden :
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In dieser Formel bedeutet R einen Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenylrest. Der substituierte Phenylrest kann beispielsweise ein in o-, m-oder p-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe substituierter Phenylrest oder ein in 3, 4, 5-Stellung durch niedere Alkoxygruppen substituierter Phenylrest sein. Unter niederen Alkyl- und Alkoxygruppen sind solche mit
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Die neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel sind im allgemeinen weisse bis hellbraune kristalline feste Substanzen. In Form der freien Basen sind sie in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Chloroform, Dimethylformamid, Dioxan und Pyridin löslich und ihre Salze sind in polaren Lösungsmitteln wie Wasser und niederen Alkanolen löslich,
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen sind wertvolle Depressoren für das Zentralnervensystem von geringer Toxizität, die sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden können. Es wurde gefunden, dass sie bei derartiger Verabreichung in Mengen von etwa 25 bis 350 mg/kg Körpergewicht eine tranquillisierende Wirkung, die der des Reserpins ähnlich ist, ausüben.
Ausserdem haben einige der neuen Verbindungen antibakterielle Eigenschaften.
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Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens können auch wertvolle nichttoxische pharmazeutisch brauchbare Metallenolat- und Säureadditionssalze der neuen Verbindungen hergestellt werden. Beispiele für Metallenolatsalze sind die Natriumsalze und Beispiele für Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Citrate, Tartrate und Succinate. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zwar als solche verwendet werden, doch werden sie vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze verabreicht, die sich leicht durch Umsetzung mit einem Äquivalent einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Citronensäure, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen lassen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man von Yohimban-17-on aus, das von Witkop in Annalen, Bd. 554 [1943], S. 83, beschrieben wurde. Die erste Stufe der Synthese der neuen Verbindungen besteht in der Herstellung eines Yohimban-17-en-amins durch Umsetzung von Yohimban- - 17-on mit einem sekundären aliphatischen Amin, wie Dimethylamin oder Diäthylamin oder einem he-
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und dem Yohimban-17-on in Benzol, Toluol, Xylol oder einem andern inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, unter azeotroper Entfernung des Wassers durchgeführt.
Gute Ergebnisse werden erzielt, wenn man beispielsweise das zurückfliessende Destillat durch ein Wasseradsorbens, wie Aluminiumoxyd oder wasserfreies Magnesiumsulfat, in einen Soxhletextraktor leitet, wodurch das azeotrop destillierte Wasser kontinuierlich entfernt wird. Lösungsmittel und überschüssiges Amin werden dann durch Eindampfen im Vakuum entfernt und das Enamin wird aus dem trockenen Rückstand in Chloroform oder einem andern geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan aufgenommen. Die auf diese Weise erhaltenen Enamine sind neue Verbindungen.
Das wie beschrieben erhaltene, in Lösung vorliegende Enamin wird dann mit einem Säurehalogenid umgesetzt. Die Umsetzung verläuft nach folgender Reaktionsgleichung :
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Hierin bedeutet-N) den Rest des sekundären aliphatischen oder heterocyclischen Amins und X Halogen (z. B. Chlor oder Brom) und R hat die oben angegebene Bedeutung. Diese Umsetzung wird gewöhnlich unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan, bei Temperaturen von etwa 0 bis 1000C während etwa 5 - 24 h durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Säureakzeptor, wie Triäthylamin, Chinolin oder Pyridin, verwendet. Nach dem Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in wässerige Mineralsäure, z. B.
Salzsäure oder Schwefelsäure, eingegossen und das erhaltene Gemisch wird 1 - 5 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Schliesslich wird das Gemisch mit einer wässerigen Base auf einen PH-Wert von etwa 7, 5 eingestellt, worauf das Produkt mit Chloroform, Benzol, Toluol od. dgl. extrahiert und durch Einengen der Extrakte gewonnen wird. Die Reinigung wird in bekannter Weise durchgeführt. Zu den bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Säurehalogeniden gehören unter anderem niedere Alkanoylhalogenide, wie Acetylbromid, Propiony1chlorid und Butyrylchlorid und Aroylhalogenide, wie Benzoylchlorid, o-Methoxybenzoylchlorid, o-Chlorbenzoylchlorid und 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylbromid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen eignen sich ferner als Ausgangsstoffe für die Herstellung von am Ring E einen Heterocyclus tragenden Derivaten von Yohimbealkaloiden. So kann man beispielsweise die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in am Ring E einen Heterocyclus tragende Derivate überführen, die wertvolle Depressoren für das Zentralnervensystem und hypotensive Mittel darstellen, indem man sie mit Hydroxylamin, Hydrazin, durch einen niederen Alkylrest monosubstituiertes Hydrazin und Phenylhydrazin umsetzt. Diese Reaktion wird gewöhnlich
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in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan, Eisessig u. dgl., bei Temperaturen von 25 bis 150 C während einer Reaktionszeit von etwa 15 min bis 6 h durchgeführt.
Bei Verwendung von Hydrazin wird ein heterocyclisches Derivat des Ringes E mit einem ringständigen sekundären Stickstoffatom erhalten. Dieses ringständige sekundäre Stickstoffatom kann nach üblichen Arbeitsweisen, beispielsweise mit Methyljodid, Äthylbromid, Essigsäureanhydrid oder Trimethoxybenzoylchlorid, alkyliert bzw. acyliert werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, die durch folgende Formeln veranschaulicht werden :
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worin zur Vereinfachung lediglich der Ring E der Yohimbanstruktur dargestellt ist und worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt. Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens können diese verschiedenen Tautomeren erhalten werden.
Beispiel 1 : a) Herstellung des Pyrrolidinenamins von Yohimban-17-on.
Ein Gemisch aus 2,94 g (0,010 Mol) Yohimban-17-on, 5, 0 g trockenem, frisch destilliertem Pyrrolidin und 50 ml mit Natrium getrocknetem Benzol wurde 18 h in einem Soxhletextraktor zum Sieden unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Rohr des Soxhlet enthielt wasserfreies Aluminiumoxyd zur Entfernung des azeotrop destillierten Wassers. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 ml trockenem Chloroform gelöst und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck erneut entfernt. Die hiebei erhaltene rötliche glasartige Substanz wurde 2 h im Hochvakuum auf 90 bis 1000C erwärmt, um die letzten Spuren Pyrrolidin zu entfernen. b) Herstellung von 18-Acetylyohimban-17-on.
Eine Lösung des gemäss a) aus 14, 7 g Yohimban-17-on hergestellten Pyrrolidinenamins in 100ml Chloroform wurde in einem Eisbad gekühlt und nacheinander mit 8, 0 ml trockenem Triäthylamin und 3, 93 g Acetylchlorid versetzt. Nach 17stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur unter Stickstoff wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser und 15 ml Eisessig versetzt und 1, 5 h gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxyd auf 7,0 eingestellt und die Chloroform schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Die zurückbleibende feste Substanz wurde mit Äthanol verrieben, wodurch 14, 1 g kristalline Substanz erhalten wurden. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Methanol und anschliessend aus Essigsäureäthylester wurde das Yohimban-17-on aus dem Produkt abgetrennt und man erhielt 3,74 g 18-Acetylyohimban-17-on als bräunliche Kristalle vom F = 223 - 2260C (Zers.).
Beispiel 2 : Herstellung von 18-Benzoylyohimban-17-on.
Das wie in Beispiel 1 unter a) beschrieben aus 2,94 g Yohimban-17-on erhaltene Pyrroldinenamin wurde in 20 ml trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1, 40 ml trockenem Triäthylamin versetzt. Zu der rotbraunen Lösung wurden 0, 93 ml Benzoylchlorid gegeben. Nach 19stündigem Stehenlassen des Gemisches bei Zimmertemperatur unter Stickstoff wurden 20 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser zugesetzt. Nach stündigem Rühren wurde das Gemisch mit verdünntem Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit weiteren 25 ml Chloroform verdünnt. Nach dem Abfiltrieren wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Schicht dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert.
Die mit den Chloroformextrakten vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einer glasartigen Masse eingedampft, die mit 60 ml heissem Methanol verrieben wurde. Durch Kühlen und Abfiltrieren erhielt man 1, 48 g kristalline Substanz vom F = 200-2200C (Zers.). Mehrere Umkristallisationen aus Aceton/Wasser ergaben 0, 330 g 18-Benzoylyohimban-17-on als bräunliche Nadeln vom F = 231 - 235 C (Zers.).
Beispiel 3 : Herstellung von 18- (3, 4, 5-Trimethoxybenzoyl)-yohimban-17-on.
Das wie in Beispiel 1 unter a) beschrieben aus 2,94 g Yohimban-17-on erhaltene Pyrrolidinenamin wurde in 20ml trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1, 40 ml
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trockenem Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung wurden 1, 84 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid zugesetzt. Nach 18stündigem Stehenlassen des Gemisches bei Zimmertemperatur unter Stickstoff wurde verdünnte Essigsäure zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 25 ml Chloroform verdünnt und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd auf einen PH- Wert von 7, 5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert.
Die mit den Chloroformextrakten vereinigte organische Schicht wurde mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterblieb eine rötliche, glasartige Masse, die in Äthanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck erhielt man eine glasartige Masse, die aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wurde und 0, 91 g rosafarbene Kristalle vom F = 200-905 C (Zers.) ergab. Diese Kristalle wurden in einem Gemisch aus gleichen Teilen Chloroform und Äthanol gelöst und die Lösung wurde auf 25 ml eingeengt.
Es bildete sich ein Gel, wor-
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Eine Lösung von 0, 025 Mol des Pyrrolidinenamins desYohimban-17-ons in 72 ml trockenem Dichlormethan und 25 ml trockenem Triäthylamin wurde mit 4, 94 g p-Brombenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde mit einem Eisbad gekühlt und 18 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehen gelassen.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde auf ein Gemisch aus 75 g Eis und 20 ml Eisessig gegossen. Nach 2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch abgekühlt und mit konz. Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7, 5 eingestellt. Nach Zugabe von 50 ml Chloroform wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Benzol zugesetzt und anschliessend unter vermindertem Druck wieder entfernt. Durch Verreiben des Rückstandes mit Äthanol und Filtrieren erhielt man 5, 42 g brauner Kristalle.
Das Umkristallisieren aus Aceton unter Verwendung von Aktivkohle lieferte 1, 60 g Yohimban- - 17-on und 3, 75 g unreines 18- (p-Brombenzoyl)-yohimban-17-on. Durch Umkristallisieren aus Äthanol und Aceton erhielt man das Produkt in Form hellgelber Stäbchen vom F = 241 - 2440C (Zers.).
Beispiel 5 : Herstellung von 18- (p-Toluyl)-yohimban-17-on.
Eine Lösung von 0, 025 Mol des Pyrrolidinenamins von Yohimban-17-on in 72ml trockenem Dichlormethan und 25 ml trockenem Triäthylamin wurde mit 3, 48 g p-Toluylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde kurz in einem Eisbeutel gekühlt und 19 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehen gelassen.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde auf ein Gemisch aus 75 g Eis und 20 ml Eisessig gegossen. Das Gemisch wurde 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und mit konz. Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Nach Zusatz von 50 ml Chloroform wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Schicht viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten Chloroformlösungen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Benzol wurde zum Rückstand zugesetzt und unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 150 ml Äthanol verrieben und das sich bildende Gel wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Gel wurde unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd bei Zimmertemperatur getrocknet.
Man erhielt 6, 58 g trockene feste Substanz, die aus wässerigem Aceton unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert wurde. Man erhielt 5, 50 g unreines 18- (p-Toluyl)-yohimban-17-on, das über 1300C unter Bildung einer viskosen Masse sintert, die dann langsam schmilzt. Das Umkristallisieren aus wässerigem Aceton liefert das Produkt in Form bräunlicher Kristalle vom F = 190 - 1950C (Zers. nach Sintern zu einer viskosen Masse über 1300C).
Beispiel 6 : Herstellung von 18-Propionyl-yohimban-17-on und 18-Propionyl-yohimban-17-on- - hydrochlorid.
Eine Lösung von 0,025 Mol Pyrrolidinenamin von Yohimban-17-on in 72 ml trockenem Dichlormethan und 25 m1 Triäthylamin wurde mit 2,0 ml Propiony1chlorid versetzt. Das Gemisch wurde kurz abgekühlt und 46 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 60 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde auf ein Gemisch aus 75 g Eis und 20 ml Eisessig gegossen und nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur der pH-Wert des Gemisches mit konz. Ammoniumhydroxyd auf 7,5 eingestellt. Nach Zugabe von 150 ml Chloroform bildete sich eine Emulsion, die mit 50 ml Äthanol und 50 ml Wasser versetzt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht fünfmal mit je 100 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinig-
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ten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol, wässerigem Äthanol, wässerigem Aceton und Essigsäureäthylester wurden Yohimban-17-on und andere Verunreinigungen aus dem Produkt abgetrennt, das als die am stärksten lösliche Komponente zurückblieb. Auf diese Weise erhielt man schliesslich eine benzollösliche glasartige Masse, die aus der Benzollösung mit Cyclohexan gefällt wurde. Man erhielt das 18-Propionyl-yohimban-17-on als bräunliche amorphe feste Substanz vom F = 154 - 1590C (Zers.). Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die ätherische Lösung des Produktes bildete sich das Hydrochlorid, das abfiltriert und aus Methanol/Aceton umkristallisiert wurde.
Hiedurch erhielt man braun- liche Kristalle vom F = 268 - 2720C (Zers.).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Yohimbanderivaten der allgemeinen Formel
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worin R einen Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet, von tautomeren Formen dieser Verbindungen mit der Struktur
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und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Yohimban-17-on mit einem sekundären aliphatischen oder heterocyclischen Amin umsetzt, das dadurch gebildete Yohimban-17-enamin der Formel
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