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Verfahren zur Herstellung von ss-Aminocarbonsäurelactamen
Gegenstand des Stammpatentes Nr. 212811 ist ein Verfahren zur Herstellung von ss-Aminocarbon- säurelactamen der allgemeinen Formel
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in der Reinen Kohlenwasserstoffrest und R', R" und R"' Kohlenwasserstoffreste, wobei zwei der Kohlenwasserstoffreste ausserdem zu einem cycloaliphatischen Ring verbunden sein können, und bzw. oder Wasserstoffatome bedeuten, wobei man auf die entsprechenden N-Sulfochloride reduzierend wirkende Salze und Verbindungen mit reduzierend wirkenden Wasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, einwirken lässt.
Es ist bekannt, dass man Salze von ss-Amino-(N-sulfosäure)carbonsäuren erhält, wenn man ss-Lactam- N-sulfochloride mit der Lauge verseift :
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Es ist weiterhin bekannt, dass man ss-Oxycarbonsäureamide erhält, wenn man die Hydrolyse der ss- Lactamsulfochloride durch Erhitzen in wässeriger Lösung ohne gleichzeitiges Neutralisieren der freiwerdenden Mineralsäure durchführt :
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In Ausgestaltung des Verfahrens des Stammpatentes wurde nun gefunden, dass man ss-Lactame der allgemeinen Formel
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in der Reinen Kohlenwasserstoffrest und R', R"und R' Kohlenwasserstofreste und bzw. oder Wasserstoffatome bedeuten, vorteilhaft auch dadurch herstellen kann, indem man die entsprechenden -LactamN-sulfochloride innerhalb eines pH-Bereiches von 1 bis 12, vorzugsweise bei pH-Werten von 2 bis 10, bei Temperaturen von 0 C bis 60 C, vorzugsweise bei 20 C bis 30 C, unter Anwendung säurebindender Mittel und gegebenenfalls in Gegenwart lösungsvermittelnder Stoffe im Sinne der Gleichung
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zu den freien ss-Lactamen hydrolisiert, ohne dabei reduzierend wirkende Mittel anzuwenden.
In den Formeln kommen den Resten R, R', R"und R"'vorzugsweise folgende Bedeutungen zu :
R kann ein gesättigter Alkylrest mit insbesondere 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, der auch verzweigt sein kann, ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenylrest, der ausserdem noch durch niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder eine Nitrogruppe oder eine Nitrogruppe und ein Halogenatom substituiert sein kann, der Rest
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oder eine durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierte Alkylgruppe, wie z. B. der Rest
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wobei n Werte von 1 bis 20 annehmen kann, sein.
R', R"und R'"können für ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten Alkylrest mit insbesondere 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, der auch verzweigt sein kann, stehen, wobei jedoch für den Fall, dass R ein aromatischer Rest ist, R', R" und R"' Wasserstoffatome sein müssen und wobei für den Fall, dass R ein aliphatischer Rest ist, R'ebenfalls ein Alkylrest sein muss.
Weiterhin können jeweils zwei der Reste R, R', R"und R'"zu einem cycloaliphatischen Ring mit 5-8, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Ring verbunden sein. Weiterhin ist es auch möglich, dass die Gruppierung
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zweimal im gleichen Molekül des als Ausgangsstoff verwendeten ss-Lactam-N-sulfochlorids enthalten ist.
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SOstoffatom.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten ss-Lactam-N-sulfochloride können beispielsweise durch Umsetzung von Olefinen der allgemeinen Struktur
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wobei R, R', R"und R'"die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit N-Carbonylsulfamidsäurechlorid erhalten werden. ss-Lactam-N-sulfochloride der vorstehenden Konstitution, bei denen R ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Rest oder der Rest
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ist, können beispielsweise auch aus aromatischen Aldehyden auf dem Wege über die nach dem Formelschema
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erhältlichen Zwischenprodukte durch Umsetzung mit Carbomethylen erhalten werden :
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Als ss-Lactam-N-sulfochloride kommen im übrigen die im Hauptpatent beschriebenen Verbindungen in Betracht.
Die Umsetzung gemäss der Erfindung wird vorteilhaft durchgeführt, indem man das -Lactam-N- sulfochlorid unter ständigem Rühren anteilweise oder kontinuierlich in Wasser oder in einen Teil eines Hydrolysengemisches aus einem vorhergehenden Ansatz einträgt und die freiwerdende Salzsäure und Schwefelsäure durch Zusatz von säurebindenden Stoffen fortlaufend bindet. Zweckmässig gibt man hiebei zu dem Reaktionsgemisch anfangs ein geeignetes Puffersalz, wie z. B.
Natriumacetat oder-citrat oder Dinatriumphosphat, vorteilhaft in Mengen von etwa 0, 02 bis 0, 1 Mol des Salzes pro Mol ss-Lactam- N-sulfochlorid und fügt dann im weiteren Verlauf der Umsetzung unter laufender Kontrolle des pH-Wertes das säurebindende Mittel zu und sorgt durch geeignete Kühlung des Reaktionsgemisches dafür, dass die Temperatur 600 C nicht übersteigt.
In einigen Fällen, in denen die Hydrolyse im wässerigen Medium mit einer für praktische Bedürfnisse zu geringen Geschwindigkeit verläuft, kann man dem Reaktionsgemisch vorteilhaft eine geringe Menge eines wasserlöslichen anorganischen Jodides, insbesondere eines Alkalijodides, zusetzen. Die Jodide kommen im allgemeinen in katalytischen Mengen von etwa 0, 001-0, 1, vorzugsweise 0, 005-0, 01 Mol Jodid pro Mol ss-Lactam-N-sulfbchlorid zur Anwendung.
Die Umsetzung kann insbesondere dann, wenn die als Endprodukte erhaltenen ss-Lactame in Wasser schwer löslich sind, an Stelle in rein wässeriger Phase vorteilhaft in wasserhaltigen niedermolekularen Alkoholen durchgeführt werden. Als Alkohole kommen insbesondere solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder deren Mischungen in beliebigem Verhältnis, in Betracht. Der Alkoholanteil in dem Alkohol/Wasser-Gemisch kann bis zu 95 Vol.-% betragen.
Als säurebindende Mittel können vorzugsweise Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bi- carbonate, insbesondere die entsprechenden Kalium- und Natriumverbindungen, angewandt werden.
Es können jedoch auch organische, insbesondere tertiäre Basen, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin, zur Anwendung kommen.
Beim Arbeiten in wässerigem Reaktionsmedium werden dabei pro Mol Lactamsulfochlorid 3 Äquivalente der Basen benötigt. Beim Arbeiten in höherprozentigen alkoholischen Lösungen sind dagegen infolge mehr oder minder vorwiegender Bildung von Alkylschwefelsäure bereits geringere Mengen an säurebindenden Mitteln, u. zw. 2-3 Äquivalente ausreichend.
Die Hydrolyse im Sinne der Bildung des freien ss-Lactams erfolgt besonders leicht bei dem aus Isobutylen und N-Carbonylsulfamidsäurechlorid erhältlichen 4, 4-Dimethyl-acetidinon- (2)-N-sulfochlorid. Aber selbst in diesem Falle zeigt es sich, dass die Hydrolyse zum -Lactam wesentlich rascher als anfangs, solange noch fast reines Wasser als Hydrolysiermittel vorliegt, dann erfolgt, wenn-beispielsweise bei Anwendung von Natronlauge oder Soda als säurebindendes Mittel-Natriumchlorid und Natriumsulfat in hinreichen- der Konzentration entstanden sind, so dass in der wässerigen Lösung Bedingungen erreicht werden, bei denen sich das gebildete 4, 4-Dimethylacetidinon- (2) bzw. ein Teil desselben als zweite flüssige Phase
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ausscheidet.
In dieser Lactamphase ist nunmehr das zu hydrolysierende ss-Lactam-N-sulfochlorid wesentlich leichter löslich als in Wasser. Da die ausgeschiedene Lactamphase ihrerseits auch eine beträchtliche Menge Wasser gelöst enthält, erfolgt die Hydrolyse des ss-Lactam-N-sulfochlorides nunmehr vorwiegend in dieser Schicht in homogener Phase. Das bei der Hydrolyse des ss-Lactam-N-sulfochlorides gebildete -Lactam wirkt somit durch seine Eigenschaft, als Lösungsvermittler zu wirken, reaktionsbeschleunigend. Diesen Effekt kann man sich nun mit besonderem Vorteil bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens dadurch zunutze machen, dass man an Stelle von reinem Wasser einen Teil der Reaktionsmischung aus einem vorhergehenden Ansatz vorlegt.
Danach hält man zweckmässig durch passende Wahl des Verhältnisses des im Verlaufe der Hydrolyse zuzusetzenden Wassers und säurebindenden Mittels die Salzkonzentration annähernd konstant. Man erreicht dadurch von Anfang an eine maximale Hydrolysiergeschwindigkeit, so dass die Hydrolyse einer gegebenen Menge vow -Lactam-N-sulfochlorid im Zeitraum von wenigen Minuten bis zu einer halben Stunde durchgeführt werden kann, soweit es die Möglichkeiten der Wärmeabfuhr der Reaktionsapparatur gestatten. An Stelle des ss-Lactams können dem Reaktionsgemisch auch geeignete lösungsvermittelnd wirkende indifferente organische Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, Methylacetamid oder Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die indifferenten organischen Lösungsmittel werden im Gemisch mit Wasser verwendet, wobei das Gemisch bis zu 90 Vol.-Teilen aus dem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung verschiedener indifferenter organischer Lösungsmittel bestehen kann.
Bei den durch höhere Alkylreste substituierten ss-Lact31îl-N-sulfochloriden, wie z. B. bei den aus 2-Methylpenten- (1) oder Diisobutylen erhältlichen 5-Lactam-N-sulfochloriden, geht die Hydrolyse innerhalb des einzuhaltenden Temperaturbereiches anfangs in Wasser allein nur so langsam vor sich,
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Bei solchen ss-Lactam-N-sulfochloriden, deren Lactame kristallisiert und in Wasser nur wenig löslich sind, wie beispielsweise bei den aus Styrol oder Tetramethyläthylen erhältlichen ss-Lactam-N-sulfochlo- riden, kann man als lösungsvermittelnde Stoffe entweder andere nach dem beanspruchten Verfahren erhältliche flüssige ss-Lactame, wie beispielsweise 4, 4-Dimethylacetidinon- (2), und bzw. oder mit besonderem Vorteil andere als Lösungsvermittler bekannte Stoffe, wie beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylacetamid oder Tetrahydrofuran, zusetzen.
Die Isolierung der ss-Lactame aus dem Reaktionsgemisch ist an sich sehr einfach. In manchen Fällen kristallisieren die ss-Lactame aus dem Reaktionsgemisch, je nach dem gewählten Lösungsmittel, von selbst aus oder aber sie scheiden sich als Öle ab, die in einfacher Weise von dem Lösungsmittel abgetrennt werden können. Gegebenenfalls kann man auch vor Abtrennung der ss-Lactame aus dem Reaktionsgemisch einen Teil der bei der Reaktion entstehenden Salze durch Abkühlen zur Abscheidung bringen. Die -Lactame können auch durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methylenchlorid, Di- äthyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat oder Chloroform, dem Reaktionsgemisch entzogen werden.
Hiebei haben sich Äthylacetat und Methylenchlorid besonders gut bewährt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben die ss-Lactame als in Wasser mehr oder weniger leicht lösliche ölige oder kristalline Produkte, die durch Destillation unter vermindertem Druck bzw. durch Umkristallisieren gereinigt werden können.
Die Verfahrensprodukte dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Textilhilfsmitteln, Arzneimitteln, Schädlingsbekämpfungsmitteln und Kunststoffen. Eine besonders vorteilhafte Verwendung der ss-Lactame der vorliegenden Erfindung, insbesondere der niedere Alkylrest enthaltenden ss-Lactame,
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Die geringe Eigenflüchtigkeit der genannten ss-Lactame ist, zusammen mit dem hohen Trennfaktor, für die Trennung von Äthylen/Acetylen-Gemischen von besonderem Wert.
Beispiel 1 : In eine Lösung von 14 g Natriumacetat in 250 cm3 Wasser trägt man unter Rühren bei 25-30 C anteilweise insgesamt 395 g (2 Mole) 4, 4-Dimethylacetidinon- (2)-N-sulfochlorid ein und hält den pH-Wert der Reaktionsmischung durch gleichzeitiges Zutropfen von 10 n-Lauge zwischen 4 und 6.
Wenn etwa die Hälfte des ss-Lactams-N-sulfbchlorides im Laufe einer Stunde umgesetzt ist, erfolgt die Hydrolyse der zweiten Hälfte des ss-Lactam-N-sulfochlorides ungleich rascher und ist bei gleichzeitig verstärkter Kühlung etwa innerhalb von 15 Minuten beendet. Dabei werden zur Bindung der freiwerdenden Salz- und Schwefelsäure 600 cm3 10 n-Natronlauge verbraucht. Man rührt bei 30 C kurze Zeit nach, bis das auf PH 7 eingestellte Gemisch praktisch keine Änderung seines pH-Wertes mehr zeigt. Das Reaktionsgemisch bildet bei Abstellen des Rührens ein zweiphasig-flüssiges Gemisch, wobei das gebildete -Lactam vorwiegend in der leichteren, meist etwas gelblichen, Flüssigkeitsschicht enthalten ist.
Kühlt man die Reaktionsmischung unter Rühren auf etwa 10 C, so scheidet sich der grösste Teil des auf das
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150 cm3 Diäthyläther und 142 g (1 Mol) N-Carbonylsulfamidsäurechlorid
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wird anfangs durch Kühlung, gegen Ende durch gelindes Erwärmen 6 Stunden lang bei 30 C gehalten. Das homogene, nicht kristallisierende Reaktionsgemisch enthält danach neben Äther im wesentlichen 4- Methyl-4-carbomethoxymethylacetidinon- (2) - N -sulfochlorid.
Zur Überführung des Sulfochloride in das 4-Methyl-4-carbomethoxymethylacetidinon- (2) tropft man das oben beschriebene Reaktionsgemisch im Laufe einer Stunde unter ständigem Rühren und unter Kühlung bei 20 C in eine Lösung von 20 g Natriumacetat in 200 cm3 Wasser und hält den pH-Wert der Hydrolysiermischung durch Zusatz von insgesamt etwa 300 cm 10 n-Natronlauge bei 5-7. Die Hydrolyse dieses ss-Lactam-N-sulfochlorides erfolgt offenbar wegen der etwas hydrophilen Estergruppe ausserordentlich
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CNa2S04. 10 H20 abgesaugt. Der Filterrückstand wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Filtrat wiederholt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten Methylenchloridauszüge hinterlassen nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels einen öligen Rückstand, der bei 0, 1 Torr bei 115-116 C als farbloses kristallisierendes Öl übergeht. Die Ausbeute beträgt 80 g. Das Produkt löst sich in 150 cm3 warmem Tetrachlorkohlenstoff und liefert nach Versetzen mit 200 cm3 Äther beim Abkühlen etwa 70 g
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Die Lösung der Verbindung in konzentrierter Salzsäure erhitzt sich spontan.
Beispiel 5 : In 1500 cm3 Methanol, das mit einer Lösung von 8 g Kaliumjodid in 20 cm3 Wasser versetzt wurde, werden anteilweise im Laufe von 2 Stunden bei 30 C (unter Kühlung) 1200 g 4-Phenyl- acetidinon- (2)-N-sulfochlorid eingetragen und mit 12 n-Natronlauge, die freiwerdende Säure gebunden. Die Laugenzugabe wird so vorgenommen, dass in der Lösung ein pH-Wert von 1, 5 bis 2, 0 aufrechterhalten bleibt. Hiebei erfolgt eine fortlaufende Kontrolle des pH-Bereiches mit Hilfe eines elektrischen pH-Messgerätes. Die insgesamt benötigte Laugenmenge beträgt etwa 810 cm3. Nachdem das ss-Lactam-N-sulfb- chlorid umgesetzt ist, werden durch Zusatz von etwas Natriumbisulfat Spuren freien Jods gebunden, das Reaktionsgemisch auf pH 7 eingestellt und auf 60 C erhitzt.
Das Gemisch wird bei dieser Temperatur mit 2, 7 1 Wasser versetzt. Aus der klaren Lösung kristallisiert beim Abkühlen das 4-Phenylacetidinon- (2), das abgesaugt und mit Wasser bis zur Chloridfreiheit gewaschen wird. Nach dem Trocknen erhält man 510 g des 4-Phenylacetidinon- (2) als farbloses Kristallpulver. Aus der verbleibenden Mutterlauge können noch 30-40 g des ss-Lactams durch Extraktion gewonnen werden.
Die vorstehende Arbeitsweise hat sich als besonders vorteilhaft bei der Herstellung der durch aromatische Kohlenwasserstolfreste substituierten ss-Lactame erwiesen.