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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalaninderivate und deren Salze.
Die neue Klasse von Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden
EMI1.1
worin R. Wasserstoff, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-und Hexylgruppe oder den Benzylrest, R2 die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-und Hexyloxygruppen, niedermolekulare Acyloxygruppen, wie Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy- und Butyryloxygruppen, Aryloxygruppe, wie Phenoxy-und substituierte Phenoxygruppen oder Aryhnethoxygruppen, wie Benzyloxy- und substituierte Benzyloxygruppen, R3 Carboxy-, niedermolekulare Carbalkoxy-, Cyano- oder Carboxamidogruppen und R1 Wasserstoff, Hydroxyl-, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
Amyl- und Hexylgruppen, oder niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy- und Hexyloxygruppen bedeuten.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen wertvolle Medikamente, insbesondere raschwirkende analgetische Mittel von niedriger Toxizität darstellen. Sie können oral oder parenteral in Form der freien Verbindungen, deren ungiftigen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., oder in Form von Alkalimetallsalzen der freien Carboxylverbindungen verabreicht werden. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von racemischen Mischungen der d-und 1-Form therapeutisch verwendet werden, wie sie bei der Synthese erhalten werden. Sie können auch in die entsprechenden aktiven Modifikationen gespalten werden, welche ihrerseits in der Therapie zur Verwendung gelangen können.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man substituierte Benzylmalonamidsäureester der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Reine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Benzylrest bedeutet und R2, R3 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihypohalogenit nach Hofmann behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können durch Kondensation von Halogenmethylverbindungen der allgemeinen Formel
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worin Hal ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet und R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, mit Metallverbindungen von Cyanessigsäureestern und partielle Hydrolyse der erhaltenen substituierten Benzylcyanessigsäureester erhalten werden.
Als Möglichkeit für die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II soll noch die Kondensation von Formylverbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R, Rg und R die oben gegebene Bedeutung haben, mit Cyanessigsäureestern und nachfolgende Reduktion der substituierten Benzylidencyanessigsäureester zu substituieren Benzylcyanessigsäureestern, welche, wie oben erwähnt, weiter umgewandelt werden können, erwähnt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben.
Teile bedeuten darin Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) (3-Carboxy-4-methoxybenzyl)-cyanessigsäureäthylester :
Zu einer gekühlten Lösung von 2, 3 Teilen (0, 1 Mol) Natrium in 50 Vol.-Teilen Äthanol werden unter kräftigem Rühren 22, 6 Teile (0, 2 Mol) Cyanessigester und nach zirka 2 Minuten eine Lösung bestehend aus 10 Teilen (0, 05 Mol) 5-Chlormethyl-2-methoxy-benzoesäure, gelöst in 100 Vol.-Teilen Benzol, hinzugefügt. Nach zirka 30 Minuten werden einige zusätzliche Vol.-Teile Äthanol zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abdestilliert und der gekühlte Rückstand in Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern scheiden sich ein Öl und ein festes weisses Produkt ab ; die ganze Mischung wird dann mit Chloroform extrahiert. Der grösste Teil der Kristalle ist in Chloroform unlöslich und wird abfiltriert.
F. des Rohproduktes 190-195 . Es konnte als dialkyliertes Produkt identifiziert werden.
Der klare Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird noch etwas dialkyliertes Produkt ausgeschieden. Aus der Mutterlauge fällt nach Zugabe von wenigen Vol.-Teilen Äther der (3-Carboxy-4-methoxybenzyl)-cyanessigsäureäthylester als kristalline weisse Verbindung aus,
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Schwefelsäure 5 Stunden auf 50-60'erhitzt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Da kein Niederschlag entsteht, wird die Lösung bis zur Trockne eingedampft.
Der trockne Rückstand wird mit Isopropylalkohol extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Isopropylalkohols erhält man 0, 05 Teile einer festen Verbindung. Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt sie bei 149-150 . c) 3-Carboxy-4-methoxyphenylalanin:
Einer gekühlten Lösung von 2, 4 Teilen Natriumhydroxyd in 10 Vol.-Teilen Wasser werden unter Rühren 2, 7 Teile Brom hinzugefügt. Zu dieser Lösung werden allmählich 4 Teile et. - (3-Carboxy-4- methoxybenzyl)-malonsäuremonoamid gegeben und die Mischung wird unter Rühren 1 Stunde auf 60-70 erhitzt (pH 8). Die Reaktionsmischung wird, zwecks Zerstörung des überschüssigen Natriumhypobromits, mit einer Lösung von l Teil Natriummetabisulfit in 5 Vol.-Teilen Wasser versetzt.
Der pH der Reaktionsmischung wird dann mit konzentrierter Salzsäure auf 3, 2 eingestellt, wobei sich eine sirupartige Flüssigkeit ausscheidet, welche, nach Waschen mit Wasser durch Dekantation, in 150 Vol.- Teilen Äthanol gelöst und mit Holzkohle behandelt wird. Die äthanolische Lösung wird, bis zum Erscheinen der ersten Trübung, mit Äther verdünnt und in einem Kühlschrank bis zur Kristallisation stehen gelassen. Das ausgefallene 3-Carboxy-4-methoxyphenyl-alanin schmilzt bei 220-243 und ergibt eine positive Ninhydrinprobe. d) 3-Carboxy-4-methoxyphenylalanin-hydrochlorid :
Das erhaltene 3-Carboxy-4-methoxy-phenylalanin wird in 10 Vol. - Teilen n-Salzsäure gelöst und die Lösung unter Vakuum eingeengt.
Der kristalline Rückstand schmilzt bei 214-216 , ergibt eine positive Ninhydrinprobe und unterscheidet sich von dem durch Hydrolyse von Acetamido-(3-carboxy-4-methoxy- benzyl)-malonsäurediäthylester erhaltenen 3-Carboxy-4-methoxyphenylalaninhydrochlorid nicht.