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Verfahren zur Darstellung öllöslicher Wismutsalze, Es ist bekannt, neutrale, in fetten Ölen leicht lösliche, therapeutisch wertvolle Wismutsalze disubstituierter Essigsäuren herzustellen (deutsche Patentschrift Nr. 559630). Diese Verbindungen haben sich aber nicht einzuführen vermocht, da sie therapeutisch nicht besonders wirkungsvoll sind.
Auch ist es bekannt, dass die normalen und basischen Wismutsalze der Cyclohexylmalonalkylestersäuren (britische Patentschrift Nr. 381362) öllöslich sind. Diese Säuren haben eyelisehe Reste, welche die Brauchbarkeit der Verbindungen herabsetzen. Jedenfalls ist der Komplex der Wirkungen derartiger Verbindungen ein ganz anderer als der von Verbindungen, die lediglich alkylsubstituiert sind.
Schliesslich ist es bereits bekannt, öllösliche, ein-und zweibasisehe Wismutsalze von alkylsubstituierten Malonestersäuren mit neutraler Reaktion herzustellen (britische Patentschrift Nr. 356550).
Voraussetzung für die Öllöslichkeit dieser Salze ist, dass der Alkylrest mindestens sieben Kohlenstoffatome und eine oder mehrere Seitenketten hat.
Es wurde nun gefunden, dass neutrale Wismutsalze von Diearbonsäuremonoalkylestern bzw. von N. N-Dialkylsubstitutionsprodukten von Dicarbonsäuremonoamiden der allgemeinen Formeln R' (R") CH. CH (COOR). COOH bzw. R' (R") CH. CH (CO. NR). COOH [worin R, R'und R"gleiche oder verschiedene Alkylreste bedeuten in Fettlösungsmitteln, z. B. organischen Lösungsmitteln, in fetten Ölen oder andern flüssigen Fettsäureestern löslich sind, während sie in Wasser unlöslich sind. Das für die Wirkung derartiger Verbindungen wesentliche Verhältnis zwischen Öl-und Wasserlöslichkeit ist daher ausserordentlich günstig. Ausserdem zeichnen sich die neuen Verbindungen dadurch aus, dass Lösungen derselben in obigen Mitteln sterilisierbar und ausserordentlich lange haltbar sind. Besonders wertvoll sind vor allem die Produkte, in welchen R"einen Rest mit höchstens 3 C-Atomen, also z.
B. die Äthyl-oder die Allylgruppe darstellt. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Wismutsalze sind vollkommen beständig gegen Luftfeuchtigkeit und können daher in reinem Zustand wie in Lösung monatelang an der Luft stehen, ohne dass eine Trübung auftritt. Man kann sie lange Zeit mit Wasser schütteln, ohne dass eine Abspaltung von Wismut eintritt. In allen diesen Eigenschaften übertreffen sie weitgehend die bekannten Wismutsalze.
Die Herstellung der Wismutsalze erfolgt durch Umsetzung der genannten Estersäuren bzw.
Amidsäuren mit anorganischen Wismutsalzen oder Wismutoxyd im Molekularverhältnis 3 : 1. Die Umsetzung selbst wird nach den für die Gewinnung von Wismutsalzen organischer Säuren üblichen Methoden ausgeführt, also zweckmässig mit der Lösung eines anorganischen Wismutsalzes, insbesondere des Nitrats, in einem mehrwertigen Alkohol, wie z. B. Glycerin oder Mannit.
Beispiel 1 : Zu einer aus 56 Gew.-Teilen Atzkali und 1280 Gew.-Teilen wasserfreiem Alkohol bereiteten alkoholischen Kalilauge gibt man vorsichtig 230 Gew. -Teile [et. -Methyl-butyl]-malonsäurediäthylester, lässt das homogen gerührte Gemisch etwa einen Tag bei gewöhnlicher Temperatur stehen und destilliert dann im Vakuum den Alkohol ab. Der kristalline Rückstand wird in Wasser gelöst, die erhaltene Lösung durch Ausschütteln mit Benzol von wenig unverändertem Diäthylester befreit und anschliessend mit Salzsäure übersättigt. Die [α-Methyl-butyl]-malonäthylestersäure scheidet sich als Öl ab. Sie wird in Äther aufgenommen und getrocknet, nach Abdampfen des Äthers hinterbleibt sie als nahezu farbloses, dickflüssiges Öl.
121'2 Gew.-Teile [a-Methyl-butyl]-malonäthylestersäure werden in 600 Raumteilen n-Natronlauge gelöst. In diese Lösung wird allmählieh unter lebhaftem Rühren eine Wismutnitrat-Glyeerinlösung eingetragen, welche aus 97 Gew.-Teilen krist. Wismutnitrat, 200 Gew.-Teilen Glycerin und 400 Teilen Wasser bereitet wurde. Das ölig abgeschiedene Reaktionsprodukt wird in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung mehrmals mit Wasser geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdunsten des Benzols unter vermindertem Druck wird das neutrale Wismutsalz der [ (x-Methyl-butyl]malonäthylestersäure der Formel [CH,. CH2. CH2. CH (CH,). CH (COO. C2Hs). COOL, BU als dickes Öl in einer Ausbeute von 140 Gew.-Teilen erhalten. Das Salz löst sich sehr leicht in organischen Lösungmitteln und in jedem Verhältnis in fetten Ölen ; der Wismutgehalt beträgt 25-7%.
In analoger Weise wird beispielsweise aus dem sek.-Amylmalonsäurediäthylester durch Halbverseifung die entsprechende Estersäure (farbloses 01) und hieraus das neutrale Wismutsalz der sek.Amylmalonäthylestersäure gewonnen ; es stellt ein viskoses Öl dar mit einem Wismutgehalt von 28-6%.
Beispiel 2 : 108 Gew.-Teile sek.-Butylmalonsäurediäthylester werden analog Beispiel 1 mit 28 Gew.-Teilen Ätzkali in 800 Raumteilen Alkohol zur sek.-Butylmalonäthylestersäure, einem schwach gelblich gefärbten Öl, verseift.
Zu einer gekühlten Lösung von 282 Gew.-Teilen sek.-Butylmalonäthylestersäure in 750 Raumteilen Natronlauge (8% ig) lässt man eine Lösung von 157'7 Gew. -Teilen Wismuttrichlorid in 11 Glycerin
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seinen Eigenschaften den vorgenannten Wismutsalzen gleicht.
Beispiel 3 : Durch Einwirken einer aus 17 Gew.-Teilen Ätzkali und 500 Raumteilen Alkohol
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146'4 Gew.-Teile dieser Estersäure werden in 500 Gew.-Teilen Benzol gelöst und in dieser- Lösung mit 55 gew.-Teilen fein zerriebenem Wismutoxyd mehrere Stunden unter Rückfluss und lebhaftem Rühren
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Wismutoxyd abgetrennt und dann das Benzol im Vakuum restlos abdestilliert. Es hinterbleibt das neutrale Wismutsalz der sek.-Caprylmalonäthylestersäure als dickes, zähflüssiges Öl mit einem Wismutgehalt von
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herausdestillierte Fraktion des [α-Methyl-butyl]-malonsäureäthylester-N. N-diäthylamids (kip, =110 bis 114 ) wird mit einer 56 Gew.-Teile Kaliumhydroxyd enthaltenden alkoholischen Kalilauge verseift.
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geschieden.
229 Gew.-Teile dieser ölig-viskosen Säure werden in 1000 Raumteilen n-Natronlauge gelöst und hiezu allmählich unter lebhaftem Rühren eine Wismutnitrat-Glycerinlösung gegeben, welche aus 162 Gew.-Teilen kristallisiertem Wismutnitrat, 320 Gew.-Teilen Glycerin und 700 Teilen Wasser bereitet wurde. Das ölig abgeschiedene Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mehrmals mit Wasser geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdunsten des Äthers - zum Schluss unter vermindertem Druck-wird das neutrale Wismutsalz der [α-Methyl-butyl]- malon-N. N-diäthylamidsäure als dickes 01 in einer Ausbeute von 244 Gew.-Teilen erhalten.
Das Salz löst sich sehr leicht in organischen Lösungsmitteln und in fetten Ölen ; der Wismutgehalt beträgt 23'4%.
Von sek.-Amyl-malonsäurediäthylester ausgehend, wird in analoger Weise über das sek.-Amylmalonsäureäthylester-N. N-diäthylamid (flüssig, Kip, =109-113') und die daraus durch Verseifung gewonnene ölige sek.-Amyl-malon-N. N-diäthylamidsäure das neutrale Wismutsalz dieser Säure als dickes, nahezu farbloses Öl mit einem Wismutgehalt von 23'4% erhalten.
Beispiel 5 : Aus 202 Gew.-Teilen Isopropylmalonsäure-diäthylester und. 110 Gew.-Teilen Diäthylamin wird gemäss Beispiel 4 das Isopropylmalonsäureäthylester-N. N-diäthylamid vom Kpi= 107-110 erhalten, aus dem durch Verseifung mit der 1 Mol entsprechenden Menge Kaliumhydroxyd in alkoholischer Lösung das Kaliumsalz und aus diesem nach Abdunsten des Alkohols, Lösen in Wasser durch Ansäuern die Isopropylmalon-N. N-diäthylamidsäure in öliger Form gewonnen.
Nach Aufnehmen in Äther, Trocknen der ätherischen Lösung und Abdestillieren des Äthers erstarrt sie nach kurzem Stehen kristallinisch ; F=90-91 .
Zu einer Lösung von 150 Gew.-Teilen dieser Säure in 745 Raumteilen 4% iger Natronlauge lässt man eine Lösung von 78-8 Gew.-Teilen Wismuttrichlorid in 50 Raumteilen Glycerin unter gutem Rühren zufliessen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 4. Man erhält das neutrale Wismutsalz der Isopropylmalon-N. N-diäthylamidsäure als leicht gelb gefärbtes, viskoses Öl mit einem Wismutgehalt von 25-8%.
Auf gleichem Wege wird aus dem sek.-Butylmalonsäureäthylester-N.N-diäthylamid (Kp7=145. bis 148 ) über die Amidsäure deren neutrales Wismutsalz als viskoses Öl mit einem Wismutgehalt von 25-1% erhalten.
PATENT-ANSPRUCHE :
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alkylestern, dadurch gekennzeichnet, dass man Dicarbonsäuremonoalkylester der allgemeinen Formel
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[worin R, R'und R"gleiche oder verschiedene Alkylreste bedeuten] mit anorganischen Wismutsalzen oder Wismutoxyd im Molekularverhältnis 3 : 1 umsetzt.