WO2024061343A1 - 膜缔合酪氨酸和苏氨酸激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

膜缔合酪氨酸和苏氨酸激酶抑制剂及其应用 Download PDF

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WO2024061343A1
WO2024061343A1 PCT/CN2023/120664 CN2023120664W WO2024061343A1 WO 2024061343 A1 WO2024061343 A1 WO 2024061343A1 CN 2023120664 W CN2023120664 W CN 2023120664W WO 2024061343 A1 WO2024061343 A1 WO 2024061343A1
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cycloalkyl
amino
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祝东星
薛建斌
王伟昆
刘浪
宦响
周亦珂
汪涛
祝伟
李正涛
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先声再明医药有限公司
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Definitions

  • Patent application No. 202211163314.4 submitted to the State Intellectual Property Office of China on September 23, 2022;
  • Patent application No. 202310505509.0 submitted to the State Intellectual Property Office of China on May 6, 2023;
  • Patent application No. 202310799876.6 submitted to the State Intellectual Property Office of China on June 30, 2023;
  • Patent application No. 202311040531.9 filed with the State Intellectual Property Office of China on August 17, 2023.
  • This application belongs to the field of medicine and relates to paracyclic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as PKMYT1 inhibitors, their preparation methods, pharmaceutical compositions containing the compounds or their pharmaceutically acceptable salts, and their use in prevention or treatment Use in PKMYT1-related diseases.
  • PKMYT1 Membrane-associated tyrosine and threonine kinase
  • PKMYT1 Membrane-associated tyrosine and threonine kinase
  • PKMYT1 inhibits the activity of cdc2 by phosphorylating cdc2 Thr-14 and Tyr-15, thereby regulating the cell cycle, causing the cell cycle to stay at the G2-M checkpoint and repair DNA damage.
  • Studies have shown that inhibiting PKMYT1 will lead to the activation of cdc2, forcing cells to enter the mitosis phase prematurely and unable to repair DNA damage, thereby killing rapidly proliferating tumor cells.
  • PKMYT1 inhibitors have the potential to inhibit tumor proliferation, and the development of PKMYT1 inhibitors can provide a new strategy for tumor targeted therapy.
  • the application relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 9 ;
  • X 2 is selected from CR 5 R 6 , NR 5 , CR 5 and N;
  • X 3 is selected from CR 5 'R 6 ', NR 5 ', CR 5 ' and N;
  • X 4 and X 5 are independently selected from (C(R 10 ) 2 ) n , NR 10 and O;
  • R 1 and R 3 are independently selected from hydrogen, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 9 cycloalkyl-O -, 4-9 membered heterocyclyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-C(O)O-, C 3 -C 9 cycloalkyl-C(O)O-, 4-9 membered heterocycle -C(O)O-, P(O)(OH) 2 O- and NH 2 C(O)O-, the C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 9 cycloalkyl-O-, 4-9 membered heterocyclyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-C(O)O-, C 3 -C 9 cycloalkyl-C(O)O -, 4-9 membered heterocyclyl -C
  • R 1 , R 2 and the atoms they are connected together form a 5-8 membered heterocyclic ring or a 5-9 membered heteroaromatic ring;
  • R 5 and R 5 ' and the atoms to which they are connected together form a C 3 -C 9 saturated or partially saturated carbocyclic ring, a C 6 -C 10 aromatic ring, a 5-8 membered heterocyclic ring and a 5-9 membered heteroaromatic ring, so
  • the C 3 -C 9 saturated or partially saturated carbocyclic ring, C 6 -C 10 aromatic ring, 5-8 membered heterocyclic ring or 5-9 membered heteroaromatic ring is optionally substituted by one or more R a ;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, halogen and C 1 -C 6 alkyl, and the C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted by deuterium;
  • R 11 is selected from C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 9 cycloalkyl, 4-9 membered heterocyclyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 9 cycloalkyl-O-, 4-9 membered heterocyclyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-C(O)O-, C 3 -C 9 cycloalkyl-C(O)O-, 4-9 membered heterocyclyl- C(O)O-, P(O)(OH) 2 O, NH 2 C(O)O- and C 1 -C 6 alkyl-OC(O)O-;
  • n is selected from 0, 1 and 2;
  • R a is independently selected from deuterium, halogen, oxo, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aromatic and 5-9 membered heteroaryl, the hydroxyl, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5 -9-membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R b ;
  • R b is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 3 alkyl, NH(C 1 -C 3 alkyl), N(C 1 -C 3 alkyl) 2 , C 3 -C 6 -cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl and 5-9 membered heteroaryl, the C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl or 5-9 membered heteroaryl are optionally substituted by one or more R c ;
  • R c is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano and C 1 -C 3 alkyl.
  • R b is independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1 -C 3 alkyl, NH(C 1 -C 3 alkyl base), N(C 1 -C 3 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl and 5 -9-membered heteroaryl, the C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl or 5-9 membered heteroaryl Optionally substituted by one or more R c ; R c is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano and C 1 -C 3 alkyl.
  • X2 is selected from CR5R6 , NR5 , and CR5 .
  • X2 is selected from CR5R6 and CR5 .
  • X2 is CR5R6 . In some embodiments, X2 is CR5 .
  • X3 is selected from CR5'R6 ', NR5 ', and CR5 ' .
  • X3 is selected from CR5'R6 ' and CR5 '.
  • X3 is CR5'R6 ' . In some embodiments, X3 is CR5 '.
  • X 4 , X 5 are independently selected from bond, C(R 10 ) 2 and O.
  • X 4 is selected from bond and C(R 10 ) 2 .
  • X 4 and X 5 are independently selected from (C(R 10 ) 2 ) n , and n is 0, meaning that X 4 and X 5 are independently selected from bonds.
  • X 4 is a bond, -CH 2 -, -CH(CH 3 )-, or In some embodiments, X4 is a bond. In some embodiments, X 4 is -CH 2 -.
  • X5 is selected from bond and C( R10 ) 2 .
  • X 5 is a bond
  • X5 is a bond, -O-, -CH( CH3 )-, -C( CH3 ) 2- , or
  • both X 4 and X 5 are bonds.
  • X4 is -CH2- and X5 is a bond.
  • R 1 , R 3 are independently selected from hydrogen and hydroxyl. In some embodiments, R 1 is hydroxyl and R 3 is hydrogen.
  • R2 is hydrogen
  • R1 is hydroxyl. In some embodiments, R 2 and R 3 are both hydrogen. In some embodiments, R1 is hydroxyl, and R2 and R3 are both hydrogen.
  • R 1 is selected from hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl-C(O)O-, 4-9 membered heterocyclyl-C(O)O- , P(O)(OH) 2 O- and NH 2 C(O)O-, the C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl -C(O)O-, 4-9
  • the membered heterocyclyl groups -C(O)O-, P(O)(OH) 2 O- and NH 2 C(O)O- are optionally substituted by one or more R 11 .
  • R 11 is selected from C 1 -C 10 alkyl, 4-9 membered heterocyclyl, C 1 -C 6 alkyl-C(O)O-, P(O)(OH) 2 O and C 1 -C 6 alkyl-OC(O)O-.
  • R 1 is selected from hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl-C(O)O-, 5- or 6-membered heterocyclyl-C(O)O -, P(O)(OH) 2 O- and NH 2 C(O)O-, the C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 alkyl-C(O)O-, 5-membered or 6-membered heterocyclyl -C(O)O-, P(O)(OH) 2 O- and NH 2 C(O)O- optionally substituted by one or more R 11 .
  • R 11 is selected from C 1 -C 10 alkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, C 1 -C 6 alkyl-C(O)O-, P(O)(OH) 2 O- and C 1 -C 6 alkyl-OC(O)O-.
  • R1 is -OH
  • R 4 , R 6 , R 6 ', R 10 are independently selected from hydrogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 9 cycloalkyl, 4-9 membered hetero Ring group, C 6 -C 10 aryl group and 5-9 membered heteroaryl group, the amino group, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 9 cycloalkyl group, 4-9 membered heterocyclyl group, C 6 -C 10 aryl or 5-9 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more Ra .
  • R 4 , R 6 , R 6 ', R 10 are independently selected from hydrogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered hetero Ring group and 5-6 membered heteroaryl group, the amino group, hydroxyl group, C 1 -C 3 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, 4-6 membered heterocyclyl group or 5-6 membered heteroaryl group are any is replaced by one or more R a .
  • R 4 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 9 cycloalkyl, 4-9 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl, and 5 -9-membered heteroaryl, the amino group, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 9 cycloalkyl group, 4-9 membered heterocyclyl group, C 6 -C 10 aryl group or 5-9 membered group Heteroaryl groups are optionally substituted with one or more Ra .
  • R 4 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, and 5-6 membered heteroaryl, so The amino group, hydroxyl group, C 1 -C 3 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, 4-6 membered heterocyclyl group or 5-6 membered heteroaryl group are optionally substituted by one or more R a .
  • R 4 is selected from -H, -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -OCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -CF 3 , -CHF 2 , -C(CH 3 ) 2 (OH),
  • R4 is selected from H and Ci - C3 alkyl.
  • R4 is selected from H and methyl.
  • R 4 is H. In some embodiments, R 4 is methyl.
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 5 and R 5 ' and the atoms to which they are connected together form a C 4 -C 7 saturated or partially saturated carbocyclic ring, a benzene ring, a 5-6 membered heterocyclic ring and a 5-6 membered heteroaromatic ring
  • the C 4 -C 7 saturated or partially saturated carbocyclic ring, benzene ring, 5-6 heterocyclic ring or 5-6 membered heteroaromatic ring is optionally substituted by one or more R a .
  • R 5 and R 5 ' and the atoms to which they are connected together form a benzene ring and a 5-6 membered heteroaromatic ring, which are optionally substituted by one or more R a replaces.
  • X2 is CR5
  • X3 is CR5 '
  • X4 and X5 are both bonds.
  • X2 is CR5
  • X3 is CR5 '
  • X4 is -CH2-
  • X5 is a bond.
  • X2 is CR5 , - The 6-membered heteroaromatic ring is optionally substituted with one or more Ra .
  • X2 is CR5 , Pyrrole ring or furan ring, the benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, pyrrole ring or furan ring is optionally substituted by one or more R a .
  • X2 is CR5 , or multiple R a substitutions.
  • R 7 , R 8 are independently selected from halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R 7 , R 8 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl.
  • R 7 and R 8 are both methyl.
  • Xi is N.
  • X 1 is CR 9 .
  • X 1 is CCH 3 .
  • X 1 is N and R 4 is methyl.
  • R 9 is selected from hydrogen, hydroxy, amino, halogen, and C 1 -C 3 alkyl, which is optionally substituted with one or more Ra .
  • R 9 is selected from hydrogen and methyl.
  • R 10 is selected from hydrogen, amino, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, wherein the hydroxy, amino, C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more Ra .
  • R 10 is H.
  • n is selected from 0 and 1.
  • Ra is independently selected from halogen, oxo, hydroxy, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl and 5-9 membered heteroaryl, the hydroxyl, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 Aryl or 5-9 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R b .
  • R is independently selected from cyano, halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl, the hydroxy, amino, C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl optionally substituted by one or more R b .
  • Ra is independently selected from halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl, said hydroxy, amino, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more R b .
  • Ra is independently selected from cyano, halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl, the hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 - C 6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more R b .
  • R is independently selected from halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • Alkyl is optionally substituted with one or more R b .
  • R b is independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, NH(C 1 -C 3 alkyl), N(C 1 -C 3 alkyl) 2 , C 3 -C 6 ring Alkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl and 5-9 membered heteroaryl, the C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 A membered heterocyclyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 6 -C 10 aryl group or a 5-9 membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R c .
  • R b is independently selected from amino, NH(C 1 -C 3 alkyl), N(C 1 -C 3 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered Heterocyclyl and C 1 -C 6 alkoxy, the C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl and C 1 -C 6 alkoxy are optionally substituted by one or more R c .
  • R b is independently selected from halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, N(C 1 -C 3 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered hetero Cyclic group and C 1 -C 6 alkoxy group, the C 1 -C 3 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, 4-7 membered heterocyclyl group and C 1 -C 6 alkoxy group are optionally One or more R c substitutions.
  • R b is independently selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl, said hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl being optionally substituted with one or more R c .
  • R c is independently selected from halogen and C 1 -C 3 alkyl.
  • R c is independently selected from C 1 -C 3 alkyl. In some embodiments, Rc is independently selected from halogen (eg, F).
  • R is independently selected from cyano, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy , C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkylene, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy and hydroxymethyl.
  • R is independently selected from cyano, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 halo Alkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy and hydroxymethyl.
  • Ra is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy and hydroxymethyl.
  • R a is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, and C 1 -C 3 haloalkyl.
  • Ra is independently selected from -OH, -CH3 , -C2H5 , -OCH3, -OCH2CH3 , -CH2CF3, -F, -OCF2H , -OCF3 , -CN , -CF3 , -CH2OH , -OCH2F , -CHF2 , -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)2, -N( CH3 ) 2 , -CH2N(CH3) 2 , -CH2OCH3, -CH ( CH3 ) 2 , -N( CH3 ) 2 , -CH2N( CH3 ) 2 , -CH2OCH3 , -CH( CH3 ) 2 , -CH2CH3, -CH2( CH3) 2 ...
  • R 4 is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the amino, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more Ra ; and Ra is independently selected from halogen (e.g., F), hydroxyl and C 1 -C 6 alkyl (e.g., methyl).
  • halogen e.g., F
  • X2 is CR5 , -
  • the 6-membered heteroaromatic ring is optionally substituted by one or more R a ;
  • R a is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, so The hydroxyl, amino, C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl groups are optionally substituted by one or more R b ;
  • R b is independently selected from halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, N(C 1 -C 3 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl and C 1 -C 6 alkoxy, the C 1 -C 3 alkyl, N ( C 1 -C 3 alkyl) 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl and C
  • X2 is CR5 , Pyrrole ring or furan ring, the benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, pyrrole ring or furan ring is optionally substituted by one or more (for example, 1 or 2) R a ;
  • R a is independently selected from -OH, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -CH 2 CF 3 , -F, -OCF 2 H, -OCF 3 , -CN, -CF 3 , -CH 2 OH , -OCH 2 F , -CHF 2 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -N(CH 3 ) 2 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 OCH 3 ,
  • the 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 4-membered heterocycle, 5-membered heterocycle or 6-membered heterocycle independently contain 1 or 2 independently selected Heteroatom from N or O.
  • the 5-6 membered heteroaryl, 5-9 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroaromatic ring or 5-9 membered heteroaromatic ring each contain, independently of one another, 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the 5-membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 5 membered heteroaromatic ring or 6 membered heteroaromatic ring each contain, independently of one another, 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present application is selected from the group consisting of compounds of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 5 and R 5 ' and the atoms connected to them together form a C 6 -C 10 aromatic ring and a 5-9 membered heteroaromatic ring.
  • the C 6 -C 10 aromatic ring Or the 5-9 membered heteroaromatic ring is optionally substituted by one or more R a ;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , X 1 , X 4 , X 5 , R a are as above defined.
  • the R 5 and R 5 ' and the atoms to which they are connected together form a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, a thiazole ring or an isothiazole ring, and the benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring,
  • the thiazole ring or isothiazole ring is optionally substituted by one or more R a .
  • the R 5 and R 5 ' and the atoms to which they are connected together form a benzene ring, a pyridine ring or a pyrazole ring, and the benzene ring, pyridine ring or pyrazole ring is optionally replaced by one or more R a replaces.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present application is selected from the compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X 6 and -C 3 haloalkoxy substitution are selected from NR a or O; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , X 1 ,
  • X 6 , X 7 in the compound of formula (III) are independently selected from CH, C-(C 1 -C 3 alkyl), C-halogen, or N.
  • X 6 and X 7 in the compound of formula (III) are independently selected from CH, C-halogen or N.
  • the compound of formula (I) of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the present application provides a pharmaceutical composition, which contains the compound of formula (I) of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application provides a method for treating a PKMYT1-mediated disease in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need of the treatment, preferably a human. , or pharmaceutical compositions thereof.
  • the present application provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for preventing or treating PKMYT1-mediated diseases.
  • the present application provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in preventing or treating PKMYT1-mediated diseases.
  • the present application provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for preventing or treating PKMYT1-mediated diseases.
  • the PKMYT1-mediated disease is neoplasia. In some embodiments, the PKMYT1-mediated disease is liver cancer.
  • bonds depicted by solid and dashed lines Represents a single or double bond.
  • tautomer refers to a functional group isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • Compounds of the present disclosure may exhibit tautomerism.
  • Tautomeric compounds can exist in two or more interconvertible species. Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to isolate a single tautomer usually yield a mixture whose physical and chemical properties are consistent with the mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical properties within the molecule. For example, in many aliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the keto form is dominant; in phenols, the enol form is dominant. This disclosure encompasses all tautomeric forms of the compounds.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present disclosure may have asymmetric atoms such as carbon atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, phosphorus atoms, or asymmetric double bonds, and therefore the compounds of the present disclosure may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • Specific geometric or stereoisomeric forms may be cis and trans isomers, E and Z geometric isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S) )-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic or other mixtures thereof, such as enantiomers or diastereomers Enriched mixtures, all of the above isomers and mixtures thereof belong to the compounds of the present disclosure within the definition.
  • the compounds of the present disclosure containing asymmetric atoms can be isolated in an optically active pure form or in a racemic form.
  • the optically active pure form can be resolved from a racemic mixture or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents. .
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by a substituent, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable.
  • the ethyl group is "optionally" substituted by halogen, which means that the ethyl group can be unsubstituted (CH 2 CH 3 ), monosubstituted (CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, etc.), or polysubstituted. (CHFCH 2 F, CH 2 CHF 2 , CHFCH 2 Cl, CH 2 CHCl 2, etc.) or completely substituted (CF 2 CF 3 , CF 2 CCl 3 , CCl 2 CCl 3, etc.). It will be understood by those skilled in the art that any substitution or substitution pattern that is sterically impossible and/or cannot be synthesized will not be introduced for any group containing one or more substituents.
  • any variable eg, n, Ra , Rb
  • its definition in each instance is independent. For example, if a group is replaced by 2 R b , there are independent options for each R b .
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CH 2 ) 0 -, it means that the linking group is a bond.
  • Cm - Cn refers to having an integer number of carbon atoms in the range of mn.
  • C 1 -C 10 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, 8 carbon atoms, 9 carbon atoms or 10 carbon atoms.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula C n H 2n+1 , which alkyl group may be straight or branched.
  • C 1 -C 10 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • alkyl group examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2- Methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-di Methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, etc.; the term "C 1 -C 6 alkyl "can be understood to mean
  • C 1 -C 3 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • C 1 -C 10 alkyl may include “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1 -C 3 alkyl” and other ranges, and the “C 1 -C 6 alkyl” may further include “ C 1 -C 3 alkyl”.
  • C 1 -C 3 haloalkyl refers to a C 1 -C 3 alkyl group substituted by one or more halogens such as F, Cl, Br or I, including mono-substitution, poly-substitution or complete substitution.
  • alkylene refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon radical having 2 residues derived from the removal of two hydrogen atoms from the same carbon atom or two different carbon atoms of the parent alkane, which is Alkylene groups containing 1 to 12 (eg 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms, preferably 1, 2, 3, 4, 5 Or an alkylene group of 6 carbon atoms (i.e., C 1 -C 6 alkylene group), more preferably an alkylene group containing 1, 2 or 3 carbon atoms (i.e., C 1 -C 3 alkylene group).
  • Non-limiting examples of alkylene include, but are not limited to, methylene, -CH(CH 3 )-, -CH 2 CH 2 -, -CH(CH 2 CH 3 )-, -CH 2 CH(CH 3 )- , -CH 2 CH 2 CH 2 -etc.
  • alkoxy refers to a group produced by losing a hydrogen atom on a hydroxyl group of a straight-chain or branched alcohol, and can be understood as “alkyloxy” or “alkyl-O-”.
  • C 1 -C 10 alkoxy is understood to mean “C 1 -C 10 alkyloxy” or “C 1 -C 10 alkyl-O-”;
  • C 1 -C 6 alkoxy is understood to mean “C 1 -C 6 alkyloxy” or "C 1 -C 6 alkyl-O-”.
  • the "C 1 -C 10 alkoxy group” may include the ranges of "C 1 -C 6 alkoxy group” and "C 1 -C 3 alkoxy group”.
  • the "C 1 -C 6 alkoxy group”"C 1 -C 3 alkoxy” may further be included.
  • C 1 -C 3 haloalkoxy refers to C 1 -C 3 haloalkyl-O-.
  • alkenyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond.
  • C 2 -C 10 alkenyl is understood to mean a straight-chain or branched unsaturated hydrocarbon radical containing one or more double bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, "C 2 -C 10 alkenyl” is preferably "C 2 -C 6 alkenyl", more preferably "C 2 -C 4 alkenyl", and even more preferably C 2 or C 3 alkenyl.
  • alkenyl group contains more than one double bond
  • the double bonds may be separated or conjugated to each other.
  • alkenyl group include, but are not limited to, vinyl, allyl, (E)-2-methylvinyl, (Z)-2-methylvinyl, (E)-but-2-enyl , (Z)-but-2-enyl, (E)-but-1-enyl, (Z)-but-1-enyl, isopropenyl, 2-methylprop-2-enyl, 1 -Methylprop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, (E)-1-methylprop-1-enyl or (Z)-1-methylprop-1-enyl wait.
  • alkynyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one triple bond.
  • C 2 -C 10 alkynyl is understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • Examples of “C 2 -C 10 alkynyl” include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propynyl (-C ⁇ CCH 3, -CH 2 C ⁇ CH), but-1-ynyl, butyl -2-alkynyl or but-3-ynyl.
  • C 2 -C 10 alkynyl may include “C 2 -C 3 alkynyl", and examples of “C 2 -C 3 alkynyl” include ethynyl (-C ⁇ CH), prop-1-ynyl (-C ⁇ CCH 3 ), prop-2-ynyl (-CH 2 C ⁇ CH).
  • cycloalkyl refers to a saturated carbocyclic ring in the form of a monocyclic, cyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is generally a 3- to 10-membered ring.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl is understood to mean a saturated monocyclic, cyclic, spirocyclic or bridged ring having 3 to 10 (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) carbon atoms.
  • cycloalkyl examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, adamantyl, spiro[4.5]decyl, and the like.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl may include "C 3 -C 6 cycloalkyl".
  • C 3 -C 6 cycloalkyl may be understood to mean a saturated monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • cycloalkyloxy is understood to mean “cycloalkyl-O-”.
  • heterocyclyl or “heterocycle” refers to a saturated or partially saturated (not heteroaromatic as a whole aromatic) monocyclic, paracyclic, spirocyclic or bridged cyclic group whose ring atoms contain 1-5 heteroatoms or heteroatom groups (that is, atomic groups containing heteroatoms).
  • 4-9 membered heterocyclyl refers to a heterocyclic group with 4, 5, 6, 7, 8 or 9 ring atoms, and its ring atoms contain 1, 2, 1-3 or 1- 5 independently selected from the heteroatoms or heteroatom groups described above.
  • 4-7-membered heterocyclyl and “4-9-membered heterocyclyl” may each contain 1-3 (1, 2 or 3) heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • “4-9-membered heterocyclyl” includes “4-7-membered heterocyclyl", wherein specific examples of 4-membered heterocyclyl include but are not limited to azetidinyl or oxetanyl; 5-membered heterocyclyl Specific examples of heterocyclyl include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, 4,5-dihydroxazolyl or 2, 5-dihydro-1H-pyrrolyl; specific examples of 6-membered heterocyclic groups include but are not limited to tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl , trithiyl, tetrahydropyridyl or 4H-[1,3,4]thiadiazinyl; specific examples of 7-member
  • the heterocyclic group may also be a bicyclic group, wherein specific examples of 5,5-membered bicyclic groups include but are not limited to hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl; 5,6-membered bicyclic groups. Specific examples include, but are not limited to, hexahydropyrro[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]pyrazinyl or 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazinyl.
  • the heterocyclic group may be a benzo-fused cyclic group of the above-mentioned 4-7 membered heterocyclic group, and specific examples include but are not limited to dihydroisoquinolyl and the like.
  • “4-9 membered heterocyclyl” may include “5-9 membered heterocyclyl", “4-7 membered heterocyclyl”, “5-6 membered heterocyclyl”, “6-8 membered heterocyclyl” , "4-9 membered heterocycloalkyl”, “5-9 membered heterocycloalkyl”, “4-7 membered heterocycloalkyl”, “5-6 membered heterocycloalkyl”, “6-8 membered "Heterocycloalkyl” and other scopes, "4-7 membered heterocyclyl” may further include "4-6 membered heterocyclyl", “5-6 membered heterocyclyl”, “4-7 membered heterocyclyl” , “4-6 membered heterocycloalkyl", "5-6
  • heterocycloalkyl refers to a saturated cyclic group that exists in the form of a monocyclic ring, a paracyclic ring, a bridged ring or a spirocyclic ring, and its ring contains 1, 2, or 1-3 ring atoms. Or 1-5 heteroatoms or heteroatom groups (that is, atomic groups containing heteroatoms).
  • the term "4-9 membered heterocycloalkyl” refers to a heterocycloalkyl group with a number of ring atoms of 4, 5, 6, 7, 8 or 9, and its ring atoms contain 1 to 5 independently selected from the above. of heteroatoms or heteroatom groups.
  • “4-7-membered heterocycloalkyl” and “4-9-membered heterocycloalkyl” may each contain 1-3 (1, 2 or 3) heteroatoms independently selected from N, O and S. .
  • "4-9-membered heterocycloalkyl” includes “4-7-membered heterocycloalkyl", wherein specific examples of 4-membered heterocycloalkyl include but are not limited to azetidinyl, oxetanyl or thibutanyl; Specific examples of 5-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl or tetrahydrofuranyl.
  • 6-membered heterocycloalkyl include but are not limited to piperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-thioxanyl , 1,4-dioxanyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl or 1,4-dithianyl; specific examples of 7-membered heterocycloalkyl include but are not limited to aza Cycloheptyl, oxeptanyl or thieptanyl.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated ⁇ electron system.
  • Aryl groups can have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms, 6-12 or 6-10 carbon atoms.
  • C 6 -C 20 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • a ring with 6 carbon atoms for example phenyl; or a ring with 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), for example indanyl or indenyl; or a ring with 10 or a ring of 13 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl; or a ring of 13 carbon atoms (“C 13 aryl”), such as fluorenyl; or is a ring having 14 carbon atoms (“C 14 aryl”), such as anthracenyl.
  • C 6 -C 10 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • a ring with 6 carbon atoms (“C 6 aryl”), for example phenyl; or a ring with 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), for example indanyl or indenyl; or a ring with 10
  • a ring of 10 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl.
  • heteroaryl or “heteroaryl ring” refers to an aromatic monocyclic or fused polycyclic ring system containing at least one (1, 2 or 3) rings selected from N, O, S atoms, and the remaining ring atoms are aromatic ring groups of C.
  • heteroaryl is understood to include monocyclic or bicyclic aromatic ring systems having 5, 6, 7, 8 or 9 ring atoms, in particular 5 or 6 or 9 ring atoms , and it contains 1-5, preferably 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heteroaryl group is selected from the group consisting of thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl or thiazolyl Diazolyl, etc.
  • benzo derivatives such as benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzotriazole base, indazolyl, indolyl or isoindolyl, etc.; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or triazinyl, etc. and their benzo derivatives, such as quinolyl, quinazole Phyllinyl or isoquinolinyl, etc.; or azocinyl, indolizinyl, purinyl, etc.
  • 5-6 membered heteroaryl refers to an aromatic ring system having 5 or 6 ring atoms and containing 1-3, preferably 1-2 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxymethyl refers to -CH2OH .
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • cyano refers to the -CN group.
  • mercapto refers to the -SH group.
  • amino refers to the -NH group.
  • nitro refers to the -NO2 group.
  • terapéuticaally effective amount means: (i) treating a specified disease, condition, or disorder, (ii) reducing, ameliorating, or eliminating one or more symptoms of a specified disease, condition, or disorder, or (iii) delaying the symptoms described herein. a specific disease, condition or disorder described or an amount of a compound of the present disclosure that induces the onset of multiple symptoms.
  • the amount of a compound of the present disclosure that constitutes a "therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by one skilled in the art. based on its own knowledge and the contents of this disclosure.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue without multiple toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts of pharmaceutically acceptable acids or bases, including salts of compounds with inorganic or organic acids, and salts of compounds with inorganic or organic bases.
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present disclosure or their salts and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present disclosure to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no obvious irritating effect on the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc.
  • the present disclosure also includes isotopically labeled compounds that are the same as those described herein, but in which one or more atoms are replaced by an atom having an atomic weight or mass number different from that typically found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 respectively N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl, etc.
  • Certain isotopically labeled compounds of the present disclosure can be used in compound and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated (i.e., 3 H) and carbon-14 (i.e., 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes, such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present disclosure can generally be prepared by the following procedures similar to those disclosed in the schemes and/or examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for an unlabeled reagent.
  • compositions of the present disclosure can be prepared by combining the compounds of the present disclosure with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, they can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders , granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes of administration of the compounds of the present disclosure, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be manufactured using methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolution methods, granulation methods, emulsification methods, freeze-drying methods, etc.
  • the pharmaceutical composition is in an oral form.
  • the pharmaceutical compositions may be formulated by mixing the active compounds with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present disclosure to be formulated into tablets, pills, dragees, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, etc., for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions may be prepared by conventional mixing, filling or tableting methods. For example, it can be obtained by the following method: mixing the active compound with solid excipients, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules to obtain tablets Or sugar-coated core.
  • suitable excipients include, but are not limited to: binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants or flavoring agents, etc.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in suitable unit dosage forms.
  • the daily dosage is 0.01 mg/kg to 200 mg/kg body weight, preferably 0.05 mg/kg to 50 mg/kg body weight, more preferably 0.1 mg/kg to 30 mg/kg body weight, singly or divided Dosage form.
  • the compounds of the present disclosure can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by their combination with other chemical synthesis methods, and methods well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present disclosure.
  • DCM dichloromethane
  • LiHMDS lithium bis(trimethylsilyl)amide
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • TsOH ⁇ H 2 O p-toluene sulfonate Acid monohydrate
  • LiTMP lithium tetramethylpiperidine
  • B(OiPr) 3 triisopropyl borate
  • B(OMe) 3 trimethyl borate
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • DME ethylene glycol Dimethyl ether
  • KOAc potassium acetate
  • AcOH acetic acid
  • t BuOH tert-butyl alcohol
  • NaO t Bu sodium tert-butoxide
  • t BuLi tert-butyl lithium
  • n-BuLi n-butyl lithium
  • dppf 1, 1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene
  • the ratios expressed for mixed solvents are volumetric mixing ratios.
  • % refers to wt %.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the units of NMR shifts are 10 -6 (ppm).
  • the solvents measured by NMR are deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform, deuterated methanol, etc., and the internal standard is tetramethylsilane (TMS); "IC 50 " refers to the half inhibitory concentration, which refers to the concentration when half of the maximum inhibitory effect is achieved. concentration.
  • the eluent below can be a mixed eluent formed from two or more solvents, and the ratio is the volume ratio of each solvent.
  • Dissolve compound 1d (62mg, 0.19mmol) and 2-aminophenylboronic acid 1e (52mg, 0.38mmol) in a mixed solution of 1,4-dioxane (3mL)/water (0.3mL) at room temperature, and then Add tris(bisbenzylideneacetone)bispalladium (8.7 mg, 9.5 ⁇ mol), 1,3,5,7-tetramethyl-6-phenyl-2,4,8-trioxa-6-phosphoryl Adamantane (11 mg, 38 ⁇ mol), cesium carbonate (0.19 g, 0.57 mmol), replace the air with nitrogen, and then react at 100°C for 3 hours.
  • Step 3 6-amino-4-(2-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)phenyl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl) Synthesis of -2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (3d)
  • compound 3b (90 mg, 0.24 mmol), compound 3c (0.12 g, 0.36 mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (22 mg, 24 ⁇ mol), 1,3,5,7-tetramethyl -6-Phenyl-2,4,8-trioxa-6-phosphoryladamantane (28mg, 96 ⁇ mol) and cesium carbonate (0.16g, 0.48mmol) were dissolved in 1,4-dioxane/water ( 2mL/0.4mL), replace the air with nitrogen three times. The reaction was then moved to 100°C for 16 hours.
  • Step 5 2-amino-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,10,12-tetraaza Synthesis of benzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (3f)
  • Step 6 2-amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,10,12-tetraazabenzo Synthesis of [4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (3)
  • Dissolve compound 5a (1.2g, 5.8mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (15mL) at room temperature, replace the air with nitrogen three times, then place the reaction at -78°C, and slowly add tert-butyl to the system dropwise.
  • Lithium 11 mL, 1.3 mol/L pentane solution
  • Trimethyl borate 2.4 g, 23 mmol was slowly added dropwise to the system. After the dropwise addition was completed, the reaction was moved to room temperature for 16 hours. Under ice bath, slowly add saturated ammonium chloride aqueous solution to the reaction solution to quench the reaction.
  • Step 1 Synthesis of ((2-bromopyridin-3-yl)methyl)carbamic acid tert-butyl ester (6b)
  • Example 7 2-Amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,8,10,12-pentaza Preparation of heterobenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (compound 7)
  • Example 8 2-Amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-7,10-dimethyl-1,4,5,7-tetrahydro-3H-1,4 , Preparation of 6,7,9,11-hexaazacyclopenta[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3-one (compound 8)
  • compound 8a (1.0g, 5.4mmol), pinacol diboronate (1.6g, 6.4mmol), 2-dicyclohexylphosphine-2',4',6'-triisopropyl bis- Benzene (0.23g, 0.54mmol), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2-aminoethyl Phenyl)] palladium (II) (0.40g, 0.54mmol) and potassium acetate (1.1g, 11mmol) were dissolved in 1,4-dioxane, the air in it was replaced with nitrogen three times, and then placed under nitrogen protection The reaction was carried out at 95°C for 5 hours.
  • compound 3b (0.37g, 1.0mmol), compound 8b (0.3g, 1.3mmol), bis(dibenzylideneacetone)palladium (91mg, 99 ⁇ mol), 1,3,5,7-tetramethyl Base-6-phenyl-2,4,8-trioxa-6-phosphoryladamantane (0.12g, 0.40mmol) and cesium carbonate (0.65g, 2.0mmol) were dissolved in 1,4-dioxane /water (4mL/0.8mL), replace the air with nitrogen three times. The reaction was then moved to 100°C for 16 hours. After the reaction solution is cooled to room temperature, the insoluble matter is removed by filtration, and the filtrate is spun to dryness.
  • compound 9a (1.0g, 5.1mmol), pinacol diboronate (1.9g, 7.6mmol), 2-dicyclohexylphosphine-2',4',6'-triisopropylbis Benzene (0.22g, 0.51mmol), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2-aminoethyl Phenyl)] palladium (II) (0.37g, 0.51mmol) and potassium acetate (1.0g, 10mmol) were dissolved in anhydrous 1,4-dioxane (20mL), and the air in it was replaced with nitrogen three times.
  • compound 10b (0.83g, 4.0mmol), pinacol diboronate (1.5g, 6.0mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium dichloride (0.29g, 0.40mmol) and potassium acetate (0.78g, 8.0mmol) were dissolved in 1,4-dioxane, the air in it was replaced with nitrogen three times, and then reacted at 85°C for 12 hours under nitrogen protection. .
  • compound 3b (0.29g, 0.78mmol)
  • compound 10c (0.40g, 1.6mmol)
  • tris(dibenzylideneacetone)dipalladium 72mg, 78 ⁇ mol
  • 1,3,5,7-tetramethyl Base-6-phenyl-2,4,8-trioxa-6-phosphoryladamantane (92mg, 0.32 mmol)
  • cesium carbonate (0.51g, 1.6mmol) were dissolved in 1,4-dioxane/water (2mL/0.4mL), and the air in it was replaced with nitrogen three times. The reaction was then moved to 100°C for 4 hours.
  • Step 4 Synthesis of methyl 6-amino-4-(2-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-3-ethylphenyl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (10e)
  • Dissolve compound 11a (4g, 19mmol) in anhydrous tetrahydrofuran, then add isopropylmagnesium chloride lithium chloride (16mL, 1.3M) in tetrahydrofuran solution dropwise at -70°C. After the dropwise addition is completed, react at 0°C for 1 hour. After that, trimethylborate (2.2g, 21mmol) was added dropwise at -70°, and then moved to room temperature to react for 12 hours.
  • Step 5 Synthesis of methyl 6-amino-7-(3-(benzyloxy)-2,6-dimethylphenyl)-4-(2-(((tert-butyloxycarbonyl)amino)methyl)-3-methoxyphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (11h)
  • compound 11g (0.13g, 0.36mmol), compound 11c (0.10g, 0.36mmol), bis(dibenzylideneacetone)palladium (32mg, 36 ⁇ mol), 1,3,5,7-tetramethyl -6-Phenyl-2,4,8-trioxa-6-phosphoryladamantane (42mg, 0.14mmol) and cesium carbonate (0.23g, 0.71mmol) were dissolved in 1,4-dioxane/water (5mL/1mL), replace the air with nitrogen three times. The reaction was then moved to 100°C for 16 hours.
  • Step 7 2-amino-1-(3-(benzyloxy)-2,6-dimethylphenyl)-6-methoxy-11-methyl-4,5-dihydro-1,4 ,Synthesis of 10,12-tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (11j)
  • Step 8 2-amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-6-methoxy-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,10,12 -Synthesis of tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (compound 11)
  • Step 1 Synthesis of N-(4-bromo-2-methyl-pyrazol-3-yl)-N-tert-butoxycarbonyl-carbamic acid tert-butyl ester (12b)
  • Step 2 N-tert-butoxycarbonyl-N-[2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl )Synthesis of pyrazol-3-yl]carbamic acid tert-butyl ester (12c)
  • compound 12b (3.0g, 8.0mmol), pinacol boron diborate (3.0g, 12mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium dichloride (0.59g, 0.80mmol) and potassium acetate (1.6g, 16mmol) were dissolved in anhydrous 1,4-dioxane, the air in it was replaced with nitrogen three times, and then reacted at 95°C for 5 times under nitrogen protection. Hour.
  • Step 1 Synthesis of (4-bromo-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)carbamic acid tert-butyl ester (13b)
  • Step 1 Synthesis of (5-bromo-2-fluoropyridin-4-yl)carbamic acid tert-butyl ester (15b)
  • Step 2 5-amino-8-fluoro-4-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,7-dihydro-6H-1,3,4 ,Synthesis of 7,10-pentaazadibenzo[cd,f]azulen-6-one (16c)
  • compound 16b (0.20g, 0.84mmol), compound 3b (0.17g, 0.47mmol), bis(dibenzylideneacetone)palladium (43mg, 47 ⁇ mol), 1,3,5,7-tetramethyl -6-Phenyl-2,4,8-trioxa-6-phosphoryladamantane (54mg, 0.19mmol) and cesium carbonate (0.30g, 0.93mmol) were dissolved in 1,4-dioxane/water (5mL/1mL), replace the air with nitrogen three times. The reaction was then moved to 110°C for 2 hours.
  • Step 3 5-amino-8-fluoro-4-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,7-dihydro-6H-1,3,4,7 ,Synthesis of 10-pentaazadibenzo[cd,f]azulen-6-one (16)
  • Step 1 (3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-4-yl)carbamic acid tert-butyl ester (19b) synthesis
  • Compound 21 was prepared by replacing compound 8a with compound 21a in a manner similar to Example 8.
  • Step 1 Synthesis of ((3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)methyl)carbamic acid tert-butyl ester ((22b)
  • compound 22a (1.0g, 4.1mmol) was dissolved in anhydrous methanol (10mL), and then di-tert-butyl dicarbonate (0.90g, 4.1mmol) and sodium bicarbonate (0.70g, 8.2) were added to the system. mmol), react at room temperature for 2 hours, add water (20mL) to the reaction to quench the reaction, extract 3 times with ethyl acetate (100mL*3), combine the organic phases, wash with saturated sodium chloride aqueous solution (50mL), and anhydrous sodium sulfate After drying, filtering, and concentrating the filtrate, the obtained crude compound 22b can be directly used in the next step without purification.
  • Step 2 Synthesis of ((5-fluoro-3-(tri-n-butyltinyl)pyridin-2-yl)methylcarbamic acid tert-butyl ester (22c)
  • Step 3 6-Amino-4-(2-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-5-fluoropyridin-3-yl)-7-(3-methoxy-2,6 Synthesis of -dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (22d)
  • compound 22c (0.15g, 0.28mmol), compound 3b (73mg, 0.19mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (22mg, 19 ⁇ mol), copper iodide (7.4mg, 39 ⁇ mol), tris Phenylphosphine (64 mg, 0.24 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (1 mL). After replacing the air with nitrogen three times, the reaction was moved to 100°C for 12 hours.
  • n-butyllithium (2.5M, 7.1mmol, 2.8mL) was added dropwise to a solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (1.1g, 7.8mmol) in tetrahydrofuran (10mL) medium, then raised to 0°C for 30 minutes. Then, a tetrahydrofuran solution (5 mL) of 3-cyano-2-methoxypyridine (23a, 0.50 g, 3.7 mmol) was added dropwise at -78°C. After stirring for 30 minutes, boric acid was added dropwise. A solution of trimethyl ester (1.4g, 7.5mmol) in tetrahydrofuran was added, and the reaction was continued for another 30 minutes.
  • Step 1 Synthesis of 6-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyanopyridine (24b)
  • compound 24a (1.0g, 4.7mmol), pinacol diboronate (1.8g, 7.0mmol), 2-dicyclohexylphosphine-2',4',6'-triisopropyl bis- Benzene (0.20g, 0.47mmol), chlorine (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2-aminoethyl Phenyl)] palladium (II) (0.35g, 0.47mmol) and potassium acetate (0.92g, 9.4mmol) were dissolved in anhydrous 1,4-dioxane (20mL), and the air was replaced with nitrogen three times , and then reacted at 95°C for 10 hours under nitrogen protection.
  • compound 25b (1.0g, 4.0mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (30mL), and then a borane solution in tetrahydrofuran (1M, 20mL) was added dropwise. After the addition was completed, the temperature was raised to 70°C for reaction. 3 hours. After the reaction was cooled to room temperature, methanol (20 mL) was added dropwise in an ice bath to quench the reaction, and the reaction solution was concentrated. The obtained product compound 25c could be used directly in the next reaction without purification.
  • Step 4 (2-(difluoromethoxy)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)carbamic acid Synthesis of tert-butyl ester (25e)
  • Step 4 (2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-6-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamic acid Synthesis of tert-butyl ester (26e)
  • compound 26e was used to replace compound 3c, and a method similar to step 3 to step 6 of example 3 was used to prepare compound 26.
  • Example 27 2-amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-3-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,4 , Preparation of 10,12-tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]indene-6-carbonitrile (compound 27)
  • Step 3 Synthesis of methyl 6-amino-4-(2-cyano-3-(methoxymethoxy)phenyl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (27d)
  • Step 4 6-amino-4-(2-(aminomethyl)-3-(methoxymethoxy)phenyl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl) )-2-Methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (27e)
  • Step 5 2-amino-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-6-(methoxymethoxy)-11-methyl-4,5-dihydro- Synthesis of 1,4,10,12-tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (27f)
  • Step 6 2-amino-6-hydroxy-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,10,12 -Synthesis of tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (27g)
  • Step 8 2-Amino-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-3-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1, Synthesis of 4,10,12-tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]indene-6-carbonitrile (27i)
  • Step 9 2-amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-3-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,4, Synthesis of 10,12-tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]indene-6-carbonitrile (27)
  • Example 28 2-amino-7-cyclopropyl-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,6, Preparation of 10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (compound 28)
  • Compound 32 was prepared by replacing compound 28b with compound 32c in a manner similar to Example 28.
  • Step 4 N-(1-cyclopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole-5 Synthesis of -ethyl)acetamide (33e)
  • Step 5 Synthesis of methyl 4-(5-acetylamino-1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-amino-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (33f)
  • Step 6 5-amino-8-cyclopropyl-4-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7,8-dihydro-1,3,4 ,Synthesis of 7,8,9-hexaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulene-6(4H)-one (33g)
  • Step 7 5-amino-8-cyclopropyl-4-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7,8-dihydro-1,3,4,7 ,Synthesis of 8,9-hexaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulene-6(4H)-one (33)
  • Step 3 (1,3-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole-5 Synthesis of -tert-butyl carbamate (34d)
  • Step 3 6-amino-4-(3-cyano-2-vinylpyridin-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (35d)
  • Step 4 6-amino-4-(3-(aminomethyl)-2-ethylpyridin-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2 -Methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (35e)
  • Step 5 2-amino-6-ethyl-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,7, 10,12-Pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (35f)
  • Step 6 2-amino-6-ethyl-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,7,10, 12-Pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (35)
  • Example 36 2-amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-6,11-dimethyl-4,5-dihydro-1,4,7,10,12 - Preparation of pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (compound 36)
  • Step 2 6-amino-4-(3-cyano-2-methylpyridin-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (36c)
  • compound 36b (39 mg, 0.24 mmol), compound 3b (30 mg, 80 ⁇ mol), methanesulfonic acid [n-butyldi(1-adamantyl)phosphine] (2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl) palladium (II) (5.8 mg, 8.0 ⁇ mol) and cesium carbonate (52 mg, 0.16 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane/water (5 mL/0.5 mL), the air was replaced with nitrogen three times, and then moved to 85°C for 2 hours.
  • methanesulfonic acid [n-butyldi(1-adamantyl)phosphine] (2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl) palladium (II)
  • cesium carbonate 52 mg, 0.16 mmol
  • Step 3 6-amino-4-(3-(aminomethyl)-2-methylpyridin-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (36d)
  • Step 4 2-amino-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-6,11-dimethyl-4,5-dihydro-1,4,7,10, 12-Pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (36e)
  • Step 5 2-amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-6,11-dimethyl-4,5-dihydro-1,4,7,10,12- Pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one(36)
  • Dissolve isothiazole-5-carboxylic acid 37a (1.0g, 7.7mmol), diphenylphosphoryl azide (2.1g, 7.7mmol), and triethylamine (0.78g, 7.7mmol) in tert-butanol at room temperature. in, and then raised to 100°C to react for 12 hours. After the reaction was cooled to room temperature, concentrate in vacuum to remove tert-butanol, then dissolve the residue in water, extract 3 times with ethyl acetate (100mL*3), combine the organic phases, and The phase was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Step 3 (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isothiazol-5-yl)carbamic acid tert-butyl ester (37d)
  • Step 4 6-Amino-4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)isothiazol-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl) -2-Methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (37e)
  • Step 5 6-amino-4-(5-aminoisothiazol-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (37f)
  • Step 6 5-amino-4-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,7-dihydro-6H-8-thia-1,3, 4,7,9-pentaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulen-6-one (37g)
  • Step 7 5-amino-4-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,7-dihydro-6H-8-thia-1,3,4, 7,9-Pentaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulen-6-one(37)
  • Example 38 5-amino-4-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,7-dihydro-6H-8-thia-1,3,4 , Preparation of 7,10-pentaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulen-6-one (compound 38)
  • Step 1 (4-bromothiazol-5-yl)carbamic acid tert-butyl ester (38b)
  • Step 3 6-Amino-4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)thiazol-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)- 2-Methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (38d)
  • Step 4 6-amino-4-(5-aminothiazol-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (38e)
  • Step 5 5-Amino-4-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,7-dihydro-6H-8-thia-1,3, 4,7,10-pentaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulen-6-one (38f)
  • Step 6 5-amino-4-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,7-dihydro-6H-8-thia-1,3,4, 7,10-pentaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulen-6-one(38)
  • Step 4 2-((2-(difluoromethoxy)-4-iodopyridin-3-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (39e)
  • Step 5 ((2-(Difluoromethoxy)-4-iodopyridin-3-yl)methylcarbamic acid tert-butyl ester (39f)
  • Step 6 ((2-(difluoromethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3- Methyl)tert-butylcarbamate (39g)
  • Step 7 6-amino-7-(3-(benzyloxy)-2,6-dimethylphenyl)-4-(3-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)- 2-(Difluoromethoxy)pyridin-4-yl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (39h)
  • Step 8 6-amino-4-(3-(aminomethyl)-2-(difluoromethoxy)pyridin-4-yl)-7-(3-(benzyloxy)-2,6-di Methyl phenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (39i)
  • Step 9 2-amino-1-(3-(benzyloxy)-2,6-dimethylphenyl)-6-(difluoromethoxy)-11-methyl-4,5-dihydro -1,4,7,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (39j)
  • Step 10 2-amino-6-(difluoromethoxy)-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4 ,7,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (39)
  • Example 40 2-amino-6-(fluoromethoxy)-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4 , Preparation of 7,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (compound 40)
  • Step 1 2-((2-(fluoromethoxy)-4-iodopyridin-3-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (40a)
  • Step 1 2-((4-iodo-2-(trifluoromethoxy)pyridin-3-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (41a)
  • compound 41a was used to replace compound 39e, and a method similar to step 5 to step 10 of example 39 was used to prepare compound 41.
  • Step 1 4-Bromo-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester (42b)
  • Step 4 (1-(difluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyra Azol-5-yl)carbamic acid tert-butyl ester (42e)
  • Step 5 6-amino-4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7-(3-methoxy Methyl-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (42f)
  • Step 6 6-Amino-4-(5-amino-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylbenzene methyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (42g)
  • Step 7 5-amino-8-(difluoromethyl)-4-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7,8-dihydro-1, 3,4,7,8,9-Hexaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulene-6(4H)-one (42h)
  • Step 8 5-amino-8-(difluoromethyl)-4-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-7,8-dihydro-1,3, 4,7,8,9-Hexaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulene-6(4H)-one(42)
  • Step 4 (1-(2-methoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl )-1H-pyrazol-5-yl)carbamic acid tert-butyl ester (43e)
  • Step 5 6-amino-7-(3-(benzyloxy)-2,6-dimethylphenyl)-4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1-(2 -Methoxyethyl methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (43f)
  • Step 6 5-amino-4-(3-(benzyloxy)-2,6-dimethylphenyl)-8-(2-methoxyethyl)-2-methyl-7,8- Dihydro-1,3,4,7,8,9-hexaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulene-6(4H)-one (43g)
  • Step 7 Preparation of 5-amino-4-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-8-(2-methoxyethyl)-2-methyl-7,8-dihydro-1,3,4,7,8,9-hexaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulene-6(4H)-one (Compound 43)
  • Step 4 3-Bromo-4-chloro-N-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5,6-dimethylpyridin-2-amine (44e)
  • Step 5 2-amino-4-chloro-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b] Pyridine-3-carbonitrile (44f)
  • Step 7 (3-Bromo-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)carbamic acid tert-butyl ester (44i)
  • Step 8 tert-Butyl (1-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (44j)
  • Step 9 (3-(2-amino-3-cyano-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2 ,3-b]pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)carbamic acid tert-butyl ester (44k)
  • the crude product compound 44j (0.25g, 0.77mmol), compound 44f (90mg, 0.26mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (24mg, 26 ⁇ mol), 1,3,5, 7-Tetramethyl-6-phenyl-2,4,8-trioxa-6-phosphoryladamantane (30 mg, 0.10 mmol) and cesium carbonate (0.17 g, 0.52 mmol) were dissolved in 1,4-di In oxyhexanes/water (5mL/1mL), replace the air with nitrogen three times. The reaction was then moved to 100°C for 2 hours.
  • Step 10 5-amino-4-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-1,2,9-trimethyl-7,9-dihydro-3,4,7, 9,10-pentaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulene-6(4H)-one (44l)
  • Step 11 5-amino-4-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-1,2,9-trimethyl-7,9-dihydro-3,4,7,9, 10-Pentaazabenzo[cd]cyclopenta[f]azulene-6(4H)-one(44)
  • Dissolve compound 45b (1.5g, 7.5mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30mL), add the tetrahydrofuran solution of borane tetrahydrofuran complex (1mol/L, 15mL), replace the air with nitrogen three times, and then react Move to 50°C and react for 2 hours. After the reaction was cooled to room temperature, dilute hydrochloric acid (1 mol/L, 50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The organic phase was separated and discarded. The crude product compound 45c obtained after concentrating the aqueous phase could be used directly in the next reaction without purification. m/z(ESI):203.0[M+H] + .
  • Step 4 ((4-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborohexan-2-yl)-2-hydroxypyridin-3-yl)methyl)carbamic acid tert-butyl ester (45e)
  • Step 5 6-Amino-4-(3-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-2-hydroxypyridin-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6 -Dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (45f)
  • Step 6 6-amino-4-(3-(aminomethyl)-2-hydroxypyridin-4-yl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2- Methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (45g)
  • Step 7 2-amino-6-hydroxy-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,7,10 ,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (45h)
  • Step 8 2-amino-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-3-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,4,7,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-6-yl trifluoromethanesulfonate (45i)
  • Step 9 2-amino-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-3-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1, 4,7,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]indene-6-carbonitrile (45j)
  • Step 10 2-amino-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-3-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,4, 7,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]indene-6-carbonitrile (45)
  • Example 46 2-amino-6-cyclopropyl-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,7, Preparation of 10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (compound 46)
  • Step 1 2-amino-6-cyclopropyl-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,7 ,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (46a)
  • Step 2 2-amino-6-cyclopropyl-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,7,10 ,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (compound 46)
  • Example 47 2-amino-6-ethoxy-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,7, Preparation of 10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (compound 47)
  • Example 48 2-amino-6-hydroxy-1-(3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4,7,10, Preparation of 12-pentaazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (compound 48)
  • Step 3 (3-Fluoro-2-hydroxy-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)carbamic acid tert. Butyl ester(49d)
  • Step 4 6-amino-4-(2-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-4-fluoro-3-hydroxyphenyl)-7-(3-methoxy-2, 6-Dimethylphenyl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (49e)
  • compound 49d (67 mg, 0.18 mmol), compound 3b (45 mg, 0.12 mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (11 mg, 12 ⁇ mol), 1,3,5,7-tetramethyl- 6-Phenyl-2,4,8-trioxa-6-phosphoryladamantane (3.5 mg, 12 ⁇ mol) and cesium carbonate (117 mg, 0.36 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane/water (5 mL /0.5mL), replace the air with nitrogen three times, and then move the reaction to 80°C for 6 hours. The reaction was cooled to room temperature, insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated.
  • Step 5 6-amino-4-(2-(aminomethyl)-4-fluoro-3-hydroxyphenyl)-7-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2 -Methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate (49f)
  • Step 6 2-amino-7-fluoro-6-hydroxy-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-1,4 ,10,12-tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-3(1H)-one (49g)
  • Step 7 2-Amino-7-fluoro-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-3-oxo-1,3,4,5-tetrakis Hydrogen-1,4,10,12-tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]inden-6-yl trifluoromethanesulfonate (49h)
  • Step 8 2-Amino-7-fluoro-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-3-oxo-1,3,4,5-tetrakis Hydrogen-1,4,10,12-tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraena[1,2,3-cd]indene-6-carbonitrile (49i)
  • Step 9 2-Amino-7-fluoro-1-(3-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-11-methyl-3-oxo-1,3,4,5-tetrakis Hydrogen-1,4,10,12-tetraazabenzo[4,5]cyclooctatetraeno[1,2,3-cd]indene-6-carbonitrile (49)
  • Experimental method Use the Echo pipetting system to dilute the compound to be tested in dimethyl sulfoxide (DMSO) to different concentrations and transfer it to a 384-well plate so that the final concentration of the compound in the reaction system starts from 1 ⁇ M and is diluted 3 times in a gradient. , the final concentration of DMSO is 1%.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the final concentration of enzyme MYT1 in the reaction was 2ng/ ⁇ L, the final concentration of ATP was 25 ⁇ M, and the final concentration of substrate CDK1 was 20ng/ ⁇ L.
  • After reacting for 40 minutes add 5 ⁇ L/well of ADP-Glo reagent and incubate for 40 minutes. Then add 10 ⁇ L/well of kinase reaction detection reagent, incubate for 30 minutes, and read the fluorescence signal with an Envision microplate reader.
  • the experiment set up a blank group and a DMSO group the reaction system of the blank group was 1% DMSO and reaction mixture solution, and the compound inhibition rate was considered to be 100% at this time; the reaction system of the DMSO group was 1% DMSO, PKMYT1 (2nM/ ⁇ L) and reaction mixture solution, and the compound inhibition rate was considered to be 0 at this time.
  • Compound inhibition percentage (100-100*(experimental well-blank well)/(DMSO group-blank well))%
  • the experimental well, blank well, and DMSO group refer to the fluorescence signals read by the experimental group, blank group, and DMSO group respectively.
  • the inhibitory activity of the compound of the present application on PKMYT1 was measured through the above test, and the measured IC 50 value is shown in Table 1.
  • Test Example 2 Experiment on the inhibition of tumor cell proliferation by compounds
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the experiment set up blank wells and DMSO wells.
  • the blank wells were 100 ⁇ L of RPMI Medium 1640 medium containing 10% FBS. It was considered that the inhibitory rate of the compound on tumor cell growth was 100% at this time; the DMSO wells were 0.25% DMSO added to the cell wells. It was considered that At this time, the inhibitory rate of the compound on tumor cell growth was 0.
  • Compound inhibition percentage (100*(DMSO well-experimental well)/(DMSO well-blank well))%
  • the growth inhibition of tumor cells by the compound of the present application was measured through the above test.
  • the measured IC 50 value is shown in Table 2 below.

Abstract

本公开涉及式(I)所示PKMYT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、以及其在预防或治疗PKMYT1相关疾病中的用途。式(I)中的X1至X5、R1至R4、R7和R8如说明书中所定义。

Description

膜缔合酪氨酸和苏氨酸激酶抑制剂及其应用
相关申请的交叉引用
本申请要求以下4件中国发明专利申请的权益和优先权，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中：
2022年9月23日向中国国家知识产权局提交的第202211163314.4号专利申请；
2023年5月6日向中国国家知识产权局提交的第202310505509.0号专利申请；
2023年6月30日向中国国家知识产权局提交的第202310799876.6号专利申请；以及
2023年8月17日向中国国家知识产权局提交的第202311040531.9号专利申请。
技术领域
本申请属于医药领域，涉及作为PKMYT1抑制剂的并环化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、以及其在预防或治疗与PKMYT1相关的疾病中的用途。
背景技术
细胞的基因组DNA持续暴露在多种来自体内或体外的有害因素中可能会造成DNA损伤。因此细胞进化出一系列复杂的DNA损伤响应机制来应对这些有害因素，从而维持基因组的完整性，避免由于基因组不稳定性导致的包括肿瘤在内的疾病的发生。细胞周期检查点通路的激活是其中一个重要的机制，细胞周期检查点包括G1、S、G2和M期的检查点。与正常细胞不同，肿瘤细胞的生存通常依赖于DNA损伤修复的错误调控。许多肿瘤细胞由于存在p53基因突变而失去了G1检查点，从而更依赖于G2检查点来进行DNA损伤的修复，从而维持肿瘤细胞的生存。
膜缔合酪氨酸和苏氨酸激酶(Myt1激酶，也称为PKMYT1)是由PKMYT1基因编码的。PKMYT1通过对cdc2 Thr-14和Tyr-15的磷酸化，抑制cdc2的活性，进而调控细胞周期，使细胞周期停留在G2-M检查点，对DNA损伤进行修复。研究表明，抑制PKMYT1将会导致cdc2的激活，迫使细胞过早进入有丝***期而无法修复DNA损伤，从而杀死快速增殖的肿瘤细胞。
因此，PKMYT1抑制剂存在抑制肿瘤增殖的潜力，PKMYT1抑制剂的开发可以为肿瘤靶向治疗提供一个全新的策略。
发明内容
一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X1选自N或者CR9；
表示单键或双键；
X2选自CR5R6、NR5、CR5和N；
X3选自CR5’R6’、NR5’、CR5’和N；
X4、X5独立地选自(C(R10)2)n、NR10和O；
R1、R3独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C9环烷基-O-、4-9元杂环基-O-、C1-C6烷基-C(O)O-、C3-C9环烷基-C(O)O-、4-9元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O-和NH2C(O)O-，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C9环烷基-O-、4-9元杂环基-O-、C1-C6烷基-C(O)O-、C3-C9环烷基-C(O)O-、4-9元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O-或NH2C(O)O-任选被一个或多个R11取代；
R2选自氢、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C(＝O)H、C2-C6烯基和C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C(＝O)H、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个Ra取代；
或R1、R2及其连接的原子共同形成5-8元杂环或5-9元杂芳环；
R4、R6、R6’、R10独立地选自氢、氘、氨基、羟基、巯基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和--C(＝O)NH2，所述氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-C(＝O)NH2任选被一个或多个Ra取代；
R5和R5’及其连接的原子共同形成C3-C9饱和或部分饱和的碳环、C6-C10芳环、5-8元杂环和5-9元杂芳环，所述C3-C9饱和或部分饱和的碳环、C6-C10芳环、5-8元杂环或5-9元杂芳环任选被一个或多个Ra取代；
R7、R8独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被氘取代；
R9选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C(＝O)H，所述羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C(＝O)H任选被一个或多个Ra取代；
R11选自C1-C10烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C1-C6烷氧基、C3-C9环烷基-O-、4-9元杂环基-O-、C1-C6烷基-C(O)O-、C3-C9环烷基-C(O)O-、4-9元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O、NH2C(O)O-和C1-C6烷基-OC(O)O-；
n选自0、1和2；
Ra独立选自氘、卤素、氧代、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rb取代；
Rb独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
Rc独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R4、R6、R6’、R10独立地选自氢、氨基、羟基、巯基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和-C(＝O)NH2，所述氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-C(＝O)NH2任选被一个或多个Ra取代；R7、R8独立地选自卤素和C1-C6烷基；Ra独立选自卤素、氧代、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rb取代；Rb独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，Rb独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、NH(C1-C3烷 基)、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；Rc独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，X2选自CR5R6、NR5和CR5。
在一些实施方案中，X2选自CR5R6和CR5。
在一些实施方案中，X2为CR5R6。在一些实施方案中，X2为CR5。
在一些实施方案中，X3选自CR5’R6’、NR5’和CR5’。
在一些实施方案中，X3选自CR5’R6’和CR5’。
在一些实施方案中，X3为CR5’R6’。在一些实施方案中，X3为CR5’。
在一些实施方案中，X4、X5独立地选自键、C(R10)2和O。
在一些实施方案中，X4选自键和C(R10)2。
在一些实施方案中，X4、X5独立地选自(C(R10)2)n，且n为0，即表示X4、X5独立地选自键。
在一些实施方案中，X4为键、-CH2-、-CH(CH3)-或在一些实施方案中，X4为键。在一些实施方案中，X4为-CH2-。
在一些实施方案中，X5选自键和C(R10)2。
在一些实施方案中，X5为键。
在一些实施方案中，X5为键、-O-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
在一些实施方案中，X4和X5均为键。
在一些实施方案中，X4为-CH2-且X5为键。
在一些实施方案中，R1、R3独立地选自氢和羟基。在一些实施方案中，R1为羟基，R3为氢。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R1为羟基。在一些实施方案中，R2和R3均为氢。在一些实施方案中，R1为羟基，且R2和R3均为氢。
在一些实施方案中，R1选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C(O)O-、4-9元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O-和NH2C(O)O-，所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C(O)O-、4-9元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O-和NH2C(O)O-任选被一个或多个R11取代。在一些实施方案中，R11选自C1-C10烷基、4-9元杂环基、C1-C6烷基-C(O)O-、P(O)(OH)2O和C1-C6烷基-OC(O)O-。
在一些实施方案中，R1选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C(O)O-、5元或6元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O-和NH2C(O)O-，所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C(O)O-、5元或6元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O-和NH2C(O)O-任选被一个或多个R11取代。在一些实施方案中，R11选自C1-C10烷基、5元或6元杂环基、C1-C6烷基-C(O)O-、P(O)(OH)2O-和C1-C6烷基-OC(O)O-。
在一些实施方案中，R1为-OH、
在一些实施方案中，R4、R6、R6’、R10独立地选自氢、氨基、羟基、巯基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和-C(＝O)NH2，所述氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-C(＝O)NH2任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R4、R6、R6’、R10独立地选自氢、氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R4、R6、R6’、R10独立地选自氢、氨基、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，所述氨基、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R4选自氢、氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R4选自氢、氨基、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，所述氨基、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R4选自-H、-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-C(CH3)2(OH)、
在一些实施方案中，R4选自H和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R4选自H和甲基。
在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为甲基。
在一些实施方案中，每个R10独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R5和R5’及其连接的原子共同形成C4-C7饱和或部分饱和的碳环、苯环、5-6元杂环和5-6元杂芳环，所述C4-C7饱和或部分饱和的碳环、苯环、5-6杂环或5-6元杂芳环任选被一个或多个Ra取代。在一些实施方案中，R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环和5-6元杂芳环，所述苯环或5-6元杂芳环任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，X2为CR5，X3为CR5’，X4和X5均为键。
在一些实施方案中，X2为CR5，X3为CR5’，X4为-CH2-，X5为键。
在一些实施方案中，X2为CR5，X3为CR5’，且R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环和5-6元杂芳环，所述苯环或5-6元杂芳环任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，X2为CR5，X3为CR5’，且R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环、吡啶环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、吡咯环或呋喃环，所述苯环、吡啶环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、吡咯环或呋喃环任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，X2为CR5，X3为CR5’，且R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环或吡啶环，所述苯环或吡啶环任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R7、R8独立地选自卤素和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R7、R8独立地选自C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R7和R8均为甲基。
在一些实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，X1为CR9。
在一些实施方案中，X1为CCH3。
在一些实施方案中，X1为N，R4为甲基。
在一些实施方案中，R9选自氢、羟基、氨基、卤素和C1-C3烷基，所述羟基、氨基、C1-C3烷基任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R9选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R10选自氢、氨基、羟基、C1-C3烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、氨基、C1-C3烷基或C3-C6环烷基任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R10为H。
在一些实施方案中，n选自0和1。
在一些实施方案中，Ra独立选自卤素、氧代、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，Ra独立选自氰基、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、氨基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，Ra独立选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、氨基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，Ra独立选自氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，Ra独立选自卤素、羟基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，Rb独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，Rb独立地选自氨基、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基，所述C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，Rb独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基，所述C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，Rb独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、C1-C3烷基和C3-C6环烷基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，Rc独立地选自卤素和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，Rc独立地选自C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rc独立地选自卤素(例如，F)。
在一些实施方案中，Ra独立地选自氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3亚烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基和羟甲基。
在一些实施方案中，Ra独立地选自氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代 烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基和羟甲基。
在一些实施方案中，Ra独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基和羟甲基。
在一些实施方案中，Ra独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra独立地选自-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2CF3、-F、-OCF2H、-OCF3、-CN、-CF3、-CH2OH、-OCH2F、-CHF2、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CH2OCH3、
在一些实施方案中，R4选自氢、氨基、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，所述氨基、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Ra取代；且Ra独立地选自卤素(例如，F)、羟基和C1-C6烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，X2为CR5，X3为CR5’，且R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环和5-6元杂芳环，所述苯环或5-6元杂芳环任选被一个或多个Ra取代；Ra独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、氨基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选被一个或多个Rb取代；Rb独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基，所述C1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基任选被一个或多个Rc取代；Rc独立地选自卤素。
在一些实施方案中，X2为CR5，X3为CR5’，且R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环、吡啶环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、吡咯环或呋喃环，所述苯环、吡啶环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、吡咯环或呋喃环任选被一个或多个(例如，1个或2个)Ra取代；Ra独立地选自-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2CF3、-F、-OCF2H、-OCF3、-CN、-CF3、-CH2OH、-OCH2F、-CHF2、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CH2OCH3、
在一些实施方案中，5-6元杂环基、4-7元杂环基、4-9元杂环基、4-6元杂环、5-6元杂环或5-8元杂环彼此独立地含有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、4元杂环、5元杂环或6元杂环彼此独立地含有1个或2个独立地选自N或O的杂原子。
在一些实施方案中，5-6元杂芳基、5-9元杂芳基、5-6元杂芳环或5-9元杂芳环彼此独立地含有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂芳环或6元杂芳环彼此独立地含有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R5和R5’及其连接的原子共同形成C6-C10芳环和5-9元杂芳环，所述C6-C10芳环 或5-9元杂芳环任选被一个或多个Ra取代；R1、R2、R3、R4、R7、R8、X1、X4、X5、Ra如上文所定义。
在一些实施方案中，所述R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环、吡啶环、吡唑环、噻唑环或异噻唑环，所述苯环、吡啶环、吡唑环、噻唑环或异噻唑环任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环、吡啶环或吡唑环，所述苯环、吡啶环或吡唑环任选被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X6、X7独立地选自CH或N，所述CH任选被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基取代；X选自NRa或O；R1、R2、R3、R4、R7、R8、X1、X4、X5、Ra如上文所定义。
在一些实施方案中，式(III)化合物中的X6、X7独立地选自CH、C-(C1-C3烷基)、C-卤素或N。
在一些实施方案中，式(III)化合物中的X6、X7独立地选自CH、C-卤素或N。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐，











另一方面，本申请提供药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供治疗哺乳动物的由PKMYT1介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗PKMYT1介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗PKMYT1介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请提供预防或者治疗PKMYT1介导的疾病的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，PKMYT1介导的疾病为肿瘤。在一些实施方案中，PKMYT1介导的疾病为肝癌。
术语定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的术语具有下列含义，本公开中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中表示连接位点。
本文中，由实线和虚线描绘的键表示单键或双键。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本公开的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本公开化合物的 定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本公开化合物的定义范围之内。本公开的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如n、Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为键。
当其中一个变量选自化学键或不存在时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表键时表示该结构实际上是A-Z。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1至6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C3烷基”可理解为表示具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C3烷基”。术语“C1-C3卤代烷基”是指被一个或多个卤素如F、Cl、Br或I取代的C1-C3烷基，包括单取代、多取代或完全被取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的亚烷基，优选含有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基(即C1-C6亚烷基)，更优选含有1、2或3个碳原子的亚烷基(即C1-C3亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-等。
术语“烷氧基”是指直链或支链醇类失去羟基上的氢原子产生的基团，可理解为“烷基氧基”或“烷基-O-”。术语“C1-C10烷氧基”可理解为“C1-C10烷基氧基”或“C1-C10烷基-O-”；术语 “C1-C6烷氧基”可理解为“C1-C6烷基氧基”或“C1-C6烷基-O-”。所述“C1-C10烷氧基”可以包含“C1-C6烷氧基”和“C1-C3烷氧基”等范围，所述“C1-C6烷氧基”可以进一步包含“C1-C3烷氧基”。术语“C1-C3卤代烷氧基”是指C1-C3卤代烷基-O-。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C2-C10烯基”优选“C2-C6烯基”，进一步优选“C2-C4烯基”，更进一步优选C2或C3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C2-C10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡CCH3、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C2-C10炔基”可以包含“C2-C3炔基”，“C2-C3炔基”实例包括乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(-CH2C≡CH)。
术语“环烷基”是指饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。术语“C3-C10环烷基”可理解为表示饱和的单环、并环、螺环或桥环，其具有3～10个(3、4、5、6、7、8、9或10个)碳原子。所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”，术语“C3-C6环烷基”可理解为表示饱和的单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“环烷基氧基”可理解为“环烷基-O-”。
术语“杂环基”或“杂环”是指饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“4-9元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8或9的杂环基，且其环原子中含有1个、2个、1-3个或1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“4-7元杂环基”和“4-9元杂环基”可以分别包含1-3个(1个、2个或3个)独立地选自N、O和S的杂原子。“4-9元杂环基”包括“4-7元杂环基”，其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-9元杂环基”可以包含“5-9元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-9元杂环烷基”、“5-9元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本公开中尽管 有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“杂环烷基”是指饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的环状基团，其环的环原子中含有1个、2个、1-3个或1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“4-9元杂环烷基”是指环原子数目为4、5、6、7、8或9的杂环烷基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“4-7元杂环烷基”和“4-9元杂环烷基”可以分别包含1-3个(1个、2个或3个)独立地选自N、O和S的杂原子。“4-9元杂环烷基”包括“4-7元杂环烷基”，其中，4元杂环烷基的具体实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基或噻丁环基；5元杂环烷基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基或四氢吡唑基；6元杂环烷基的具体实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基或1,4-二噻烷基；7元杂环烷基的具体实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基或硫杂环庚烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子、6-12个或6-10个碳原子。术语“C6-C20芳基”可理解为具有6～20个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。术语“C6-C10芳基”可理解为具有6～10个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“杂芳基”或“杂芳环”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个(1个、2个或3个)选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-9元杂芳基”可理解为包括这样的单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8或9个环原子，特别是5或6或9个环原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1-3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“羟甲基”是指-CH2OH。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“治疗有效量”意指：(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种 或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，优选为0.05mg/kg到50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg到30mg/kg体重，以单独或分开 剂量的形式。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本公开采用下述缩略词：DCM：二氯甲烷；LiHMDS：二(三甲基硅)氨基锂；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；TsOH·H2O：对甲基苯磺酸一水合物；LiTMP：四甲基哌啶锂；B(OiPr)3：硼酸三异丙酯；B(OMe)3：硼酸三甲酯；NMP：N-甲基吡咯烷酮；DME：乙二醇二甲醚；KOAc：醋酸钾；AcOH：醋酸；tBuOH：叔丁醇；NaOtBu：叔丁醇钠；tBuLi：叔丁基锂；n-BuLi：正丁基锂；dppf：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；Pd(dppf)Cl2·DCM：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；Pd2(dba)3：三(双亚苄基丙酮)双钯；Pd(dba)2：二(二亚苄基丙酮)钯；rt：室温；min：分钟；h：小时；Me：甲基；MeOH：甲醇；EtOH：乙醇；iPr：异丙基；Boc：叔丁氧羰基；(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；TEA/Et3N：三乙胺；Xphos：2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；Xphos Pd G1：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)；SPhos：2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；t-BuXPhos-Pd-G3：甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；PPh3：三苯基膦；Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯；meCgPPh：1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷；dioxane：1,4-二氧六环；Ni-Raney：雷尼镍；DMAP：4-二甲氨基吡啶；B2Pin2：联硼酸频哪醇酯；Tf：三氟甲磺酰基；DPPA：叠氮磷酸二苯酯；Sn2 nBu6：六正丁基二锡；Dess-Martin：戴斯-马丁氧化剂；Et3SiH：三乙基硅烷；Pd(OAc)2:醋酸钯；PCy3:三环己基膦；MOMO：甲氧基甲氧基；PhNTf2：N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺；DPPF：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；TMSCN：三甲基氰硅烷；ACN：乙腈；NBS：N-溴代丁二酰亚胺；AcCl：乙酰氯；DMAP：4-二甲氨基吡啶；tBuONO：亚硝酸叔丁酯；cataCXium A Pd G3：甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；TEMP：2,2,6,6-四甲基哌啶；NIS：N-碘代丁二酰亚胺；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；TMSI：三甲基碘硅烷；DCE：1,2-二氯乙烷；PhNTf2：N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺；xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；ATP：三磷酸腺苷；CDK1：细胞周期蛋白依赖性激酶1；ADP：二磷酸腺苷；FBS：胎牛血清。
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本公开的任何不利限制。本文已经详细地描述了本公开，其中也公开了其具体实施方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下针对本公开具体实施方式进行的各种改变将是显而易见的。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指wt％。
化合物经手工或软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
下文的洗脱剂可由两种或多种溶剂形成混合洗脱剂，其比值为各溶剂的体积比。
实施例1:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-4,7-二氢-6H-1,3,4,7-四氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(化合物1)的制备
步骤1:6-氯-5-碘-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)嘧啶-4-胺(1c)的合成
将4,6-二氯-5-碘嘧啶1a(2.0g,7.3mmol)溶于无水N-甲基吡咯烷酮(4mL)中，加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺1b(2.3g,15mmol)以及对甲基苯磺酸一水合物(14mg,73μmol)，然后在150℃条件下反应1小时。将反应液冷却至室温，反应液直接经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物1c(1.5g,收率53％)。m/z(ESI):390.1[M+H]+。
步骤2:6-氨基-4-氯-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(1d)的合成
将丙二腈(0.066g,1.0mmol)溶入无水乙二醇二甲醚(2mL)中，加入叔丁醇钠(0.15g,1.5mmol)，室温搅拌30分钟后加入1c(0.10g,0.25mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8.1mg,10μmol)。用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下90℃反应3小时。待反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液旋干，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)纯化得化合物1d(62mg,产率73％)。m/z(ESI):328.1[M+H]+。
步骤3:6-氨基-4-(2-氨基苯基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(1f)的合成
室温下，将化合物1d(62mg,0.19mmol)，2-氨基苯硼酸1e(52mg,0.38mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)/水(0.3mL)的混合溶液中,然后加入三(双亚苄基丙酮)双钯(8.7mg,9.5μmol),1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(11mg,38μmol),碳酸铯(0.19g,0.57mmol),用氮气置换其中的空气，然后在100℃条件下反应3小时。待反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液旋干，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物1f(43mg,产率59％)。m/z(ESI):385.4[M+H]+。
步骤4:5-氨基-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-4,7-二氢-6H-1,3,4,7-四氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(1g)的合成
将化合物1f(43mg,0.11mmol)溶于盐酸甲醇(7N,10mL)溶液中,110℃条件下于封管中反应8小时。待反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物1g(19mg,产率45％)。m/z(ESI):386.3[M+H]+。
步骤5:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-4,7-二氢-6H-1,3,4,7-四氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(化合物1)的合成
室温条件下，将化合物1g(19mg,49μmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，然后加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L,0.5mL)并搅拌30分钟。反应液用甲醇(1mL)淬灭，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得白色固体化合物 1(10mg,产率55％)。m/z(ESI):372.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),9.14(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.13-6.93(m,6H),1.79(s,3H),1.70(s,3H).
实施例2:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-1,3,4,7-四氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(化合物2)的制备
以化合物2a替换化合物1a，采用与实施例1类似的方法，制得化合物2。
m/z(ESI):386.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),9.07(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.01-6.89(m,4H),2.44(s,3H),1.79(s,3H),1.70(s,3H).
实施例3：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物3)的制备
步骤1:6-氯-5-碘-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺(3a)的合成
室温下，将4,6-二氯-5-碘-2甲基嘧啶2a(5.8g,20mmol)以及3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺1b(6.0g,40mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，再加入对甲基苯磺酸一水合物(0.19g,1.0mmol)，然后在100℃搅拌48h。待反应冷却至室温，向反应中加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)得到白色固体化合物3a(1.8g,收率22％)。m/z(ESI):404.1[M+H]+。
步骤2:6-氨基-4-氯-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(3b)的合成
将氰基乙酸甲酯(1.6g,16mmol)溶于无水乙二醇二甲醚(20mL)中，加入碳酸铯(7.8g,24mmol)，室温条件下搅拌30分钟后加入化合物3a(1.6g,4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.33g,0.4mmol)。用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下于85℃反应2小时。待反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:2)得产物化合物3b (0.79g,收率53％)。m/z(ESI):375.2[M+H]+。
步骤3:6-氨基-4-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(3d)的合成
室温下，将化合物3b(90mg,0.24mmol)、化合物3c(0.12g,0.36mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg,24μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(28mg,96μmol)以及碳酸铯(0.16g,0.48mmol)溶于1,4-二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，用氮气置换其中空气三次。然后将反应移至100℃反应16小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，加入饱和食盐水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1)得产物化合物3d(110mg,收率84％)。m/z(ESI):546.3[M+H]+。
步骤4:6-氨基-4-(2-(氨基甲基)苯基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(3e)的合成
室温条件下，将化合物3d(90mg,0.16mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M in EtOAc,4mL)中，然后在该条件下反应16小时。待反应结束。将反应液浓缩，所得固体残余物化合物3e可不经纯化直接用于下一步。
步骤5:2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(3f)的合成
将上一步得到的化合物3e(45mg,0.10mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(2ml/2mL/2mL)中，然后加入氢氧化锂一水合物(42mg,1.0mmol)，然后将该反应置于50℃条件下反应12小时,浓缩反应液，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物3f(30mg,收率72％)。LC-MS:m/z(ESI):414.2[M+H]+。
步骤6:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(3)的合成
室温下，将化合物3f(30mg,72μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三溴化硼(1mol/L,2mL)的二氯甲烷溶液，并搅拌30分钟。反应液用甲醇(5mL)淬灭，然后将反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物3(15mg，收率51％)。
m/z(ESI):400.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80-7.78(m,1H),7.54-7.52(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.17-7.14(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.21-5.16(m,1H),4.22-4.18(m,1H),2.63(s,3H),2.03-1.98(m,3H),1.84-1.78(m,3H).
实施例4：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,6,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物4)的制备
步骤1:(2-氰基吡啶-3-基)硼酸(4b)的合成
-78℃条件下，将四甲基哌啶锂(28.4mL,1M)溶于无水四氢呋喃中,再向其中滴加硼酸三异丙酯(2.4g,13mmol),然后逐滴加入2-氰基吡啶(1.4g,13mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液,滴加完毕后，将反应移至室温继续反应12小时，向反应中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得固体经正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～0:1)得产物 化合物4b(1.5g,收率77％)。m/z(ESI):149.2[M+H]+。
步骤2:(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶-3-基)硼酸(4c)的合成
室温条件下，将化合物4b(1.5g,10mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(4.4g,20mmol)以及Pd/C(10％,30mg)，然后用氢气抽换其中的空气，将反应置于50℃油浴中40psi的压力条件下反应12小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:3)得产物化合物4c(1.4g，收率55％)。m/z(ESI):253.2[M+H]+。
以化合物4c替换化合物3c，采用与实施例3类似的方法，制得化合物4。
m/z(ESI):401.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.18-8.14(m,1H),8.07(t,J＝7.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),7.05(s,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),4.11-4.06(m,1H),2.50(m,3H),1.92-1.79(m,3H),1.71-1.58(m,3H).
实施例5：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物5)的制备
步骤1:(3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶-4-基)硼酸(5b)的合成
室温下，将化合物5a(1.2g,5.8mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，用氮气置换其中的空气三次，然后将反应置于-78℃条件下，向体系中缓慢滴加叔丁基锂(11mL,1.3mol/L戊烷溶液)，滴加完毕后，将体系缓慢升温至-20℃搅拌30分钟。再向体系中缓慢滴加硼酸三甲酯(2.4g,23mmol)，滴加完毕后，反应移至室温反应16小时。冰浴下，向反应液中缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。用二氯甲烷/甲醇(3/1，20mL)混合溶液萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得化合物5b(1.2g，产率54.53％)，直接用于下一步。m/z(ESI):253.2[M+H]+。
以化合物5b替换化合物3c，采用与实施例3类似的方法，制得化合物5。
m/z(ESI):401.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67-8.65(m,1H),8.56(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.17-7.11(m,1H),6.97-6.95(m,1H),5.24-5.20(m,1H),4.32-4.28(m,1H),2.60(s,3H),2.00-1.93(m,3H),1.81-1.73(m,3H).
实施例6：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,9,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物6)的制备
步骤1:((2-溴吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6b)的合成
室温条件下，将化合物6a(0.50g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入二碳酸二叔丁 酯(0.88g,4mmol)和三乙胺(0.54g，5.4mmol)。搅拌30分钟，真空浓缩，粗品经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～0:1)得化合物6b(0.70g，产率96％)。
步骤2:((2-(三丁基锡)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6c)的合成
室温下，将化合物6b(0.36g,1.3mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，用氮气置换其中空气三次，后将反应移至-70℃。向体系中缓慢滴加正丁基锂(1.1mL，2.5mol/L四氢呋喃溶液)，滴加完毕后，在该温度下继续搅拌30分钟。然后再向体系滴加三正丁基氯化锡(0.90g,2.8mmol)，滴加完毕后在-70℃继续搅拌2小时。向体系中加入氟化钾饱和溶液淬灭反应，并在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品经硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：0～10：1)得化合物6c(0.20g,产率32％)。
以化合物6c替换化合物3c，采用与实施例3类似的方法，制得化合物6。
m/z(ESI):401.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.64(m,1H),7.78(t,J＝7.2Hz,1H),7.65(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.40(dd,J＝4.4,7.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,13.6Hz,1H),6.98(br s,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.33-6.13(m,1H),4.92-4.86(m,1H),4.03(dd,J＝6.4,14.8Hz,1H),2.47(br s,3H),1.85-1.74(m,3H),1.64-1.53(m,3H).
实施例7：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,8,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物7)的制备
以化合物7a替换化合物4b，采用与实施例4类似的方法，制得化合物7。
m/z(ESI):401.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.64(m,1H),7.78(t,J＝7.2Hz,1H),7.65(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.40(dd,J＝4.4,7.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,13.6Hz,1H),6.98(br s,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.33-6.13(m,1H),4.89(ddd,J＝3.2,7.6,14.8Hz,1H),4.03(dd,J＝6.4,14.8Hz,1H),2.47(br s,3H),1.85-1.74(m,3H),1.64-1.53(m,3H).
实施例8：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-7,10-二甲基-1,4,5,7-四氢-3H-1,4,6,7,9,11-六氮杂环戊二烯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3-酮(化合物8)的制备
步骤1:1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈(8b)的合成
室温条件下，将化合物8a(1.0g,5.4mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.6g,6.4mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.23g,0.54mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(0.40g,0.54mmol)以及醋酸钾(1.1g,11mmol)溶于1,4-二氧六环中，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下95℃反应5小时。待反应液冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:3)得到化合物8b(0.60,产率47％)。m/z(ESI):234.3[M+H]+。
步骤2:6-氨基-4-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(8c)的合成
室温条件下，将化合物3b(0.37g,1.0mmol)、化合物8b(0.3g,1.3mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(91mg,99μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(0.12g,0.40mmol)以及碳酸铯(0.65g,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水(4mL/0.8mL)中，用氮气置换其中的空气三次。然后将反应移至100℃反应16小时。待反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液旋干，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:3)得产物化合物8c(0.20mg,收率44％)。m/z(ESI):446.2[M+H]+。
步骤3:6-氨基-4-(3-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(8d)的合成
冰浴条件下，将化合物8c(0.20g,0.45mmol)以及六水合氯化钴(0.53g.2.2mmol)溶于无水甲醇中，再加入硼氢化钠(85mg,2.2mmol),然后升至室温反应2小时。向反应中加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得固体可不经纯化用于下一步。m/z(ESI):450.2[M+H]+。
以化合物8d替换化合物3e，采用与实施例3类似的方法，制得化合物8。
m/z(ESI):404.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.07(s,1H),7.83(t,J＝6.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,2H),4.68-4.45(m,1H),4.10-3.92(m,1H),3.87(s,3H),2.40(s,3H),1.90-1.54(m,6H).
实施例9：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-7,11-二甲基-4,5-二氢-1,4,6,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物9)的制备
步骤1:6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)氰基吡啶(9b)的合成
室温条件下，将化合物9a(1.0g,5.1mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.9g,7.6mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.22g,0.51mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(0.37g,0.51mmol)以及醋酸钾(1.0g,10mmol)溶于无水1,4-二氧六环(20mL)中，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下100℃反应10小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～10:1)得产物化合物9b(0.65g,收率52％)。m/z (ESI):245.1[M+H]+。
步骤2:(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(9c)的合成
室温条件下，将化合物9b(0.5g,2.0mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.89g,4.1mmol)以及Pd/C(10％,50mg)，然后用氢气抽换其中的空气，将反应置于50℃油浴中50psi的压力条件下反应10小时。待反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～1:1)得产物化合物9c(0.12g，收率22％)。m/z(ESI):267.2[M+H]+。
以化合物9c替换化合物3c，采用与实施例3类似的方法，制得化合物9。
m/z(ESI):415.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13-8.11(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.32-5.28(m,1H),4.22-4.18(m,1H),2.64(s,3H),2.59(s,3H),2.00-1.94(m,3H),1.79-1.74(m,3H).
实施例10：2-氨基-6-乙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物10)的制备
步骤1:2-溴-6-乙烯基苯甲腈(10b)的合成
室温下，将化合物10a(2.0g,6.5mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(0.30g,1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)/水(4mL)的混合溶液中,加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.47g,0.65mmol)、碳酸钾(2.7g,19mmol),用氮气抽换其中的空气3次，然后在80℃条件下反应12小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～99:1)得产物化合物10b(0.90g,收率67％)。
步骤2:2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-6-乙烯基苯甲腈(10c)的合成
室温条件下，将化合物10b(0.83g,4.0mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.5g,6.0mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.29g,0.40mmol)、醋酸钾(0.78g,8.0mmol)溶于1,4-二氧六环中，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下85℃反应12小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～20:1)纯化得产物化合物10c(0.95g,收率93％)。
步骤3：6-氨基-4-(2-氰基-3-乙烯基苯基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(10d)的合成
室温下，将化合物3b(0.29g,0.78mmol)、化合物10c(0.40g,1.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(72mg,78μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(92mg,0.32 mmol)以及碳酸铯(0.51g,1.6mmol)溶于1,4-二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，用氮气置换其中的空气三次。然后将反应移至100℃反应4小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，加入饱和食盐水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)得产物化合物10d(0.25g,收率65％)。m/z(ESI):468.2[M+H]+。
步骤4：6-氨基-4-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-乙基苯基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(10e)的合成
室温条件下，将化合物10d(0.25g,0.53mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.17g,0.80mmol)以及雷尼镍(10mg,53μmol),然后用氢气抽换其中的空气，然后在室温条件下45psi的压力条件下反应3小时。过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:3)得产物化合物10e(0.25g，收率82％)。m/z(ESI):574.5[M+H]+。
以化合物10e替换化合物3d，采用与实施例3类似的方法，制备得到化合物10。
m/z(ESI):428.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83-9.69(m,1H),8.26(d,J＝6.4Hz,1H),7.67-7.57(m,5H),7.14(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.68(s,3H),1.98-1.83(m,3H),1.78-1.58(m,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例11：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物11)的制备
步骤1:(2-氰基-3-甲氧苯基)硼酸(11b)的合成
将化合物11a(4g,19mmol)溶于无水四氢呋喃中，然后在-70℃逐滴加入异丙基氯化镁氯化锂(16mL,1.3M)的四氢呋喃溶液,滴加完毕后，0℃反应1小时后，再在-70°条件下逐滴加入三甲基硼酸酯(2.2g,21mmol)，再移至室温条件下反应12小时。向反应中加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～20:1)纯化得产物化合物11b(2.5g,收率53％)。
步骤2:(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯基)硼酸(11c)的合成
室温条件下，将化合物11b(2g,11mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯 (4.9g,13mmol)以及雷尼镍(66mg,1.1mmol)，然后用氢气抽换其中的空气，将反应置于50℃油浴中40psi的压力条件下反应12小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:3)得产物化合物11c(1.4g，收率32％)。m/z(ESI):280.2[M-H]-。
步骤3:N-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-氯-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺(11f)的合成
室温下，将化合物11d(5.0g,17mmol)以及化合物11e(4.7g,21mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中，再加入对甲基苯磺酸一水合物(0.60g,3.5mmol)，然后在105℃搅拌12h。待反应冷却至室温，向反应中加水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得到目标产物化合物11f(1.2g,收率14％)。m/z(ESI):480.1[M+H]+。
步骤4:6-氨基-7-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(11g)的合成
将氰基乙酸甲酯(0.50g,5.0mmol)溶于无水乙二醇二甲醚(12mL)中，加入碳酸铯(2.4g,7.4mmol)，室温条件下搅拌30分钟后加入化合物11f(0.60g,1.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(92mg,0.12mmol)。用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下85℃反应3小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液旋干，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)纯化得化合物11g(0.21g,收率35％)。m/z(ESI):451.1[M+H]+。
步骤5:6-氨基-7-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲氧苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(11h)的合成
室温下，将化合物11g(0.13g,0.36mmol)、化合物11c(0.10g,0.36mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(32mg,36μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(42mg,0.14mmol)以及碳酸铯(0.23g,0.71mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)中，用氮气置换其中的空气三次。然后将反应移至100℃反应16小时。待反应冷却至室温，向反应中加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到目标产物化合物11h(0.10g,收率48％)。m/z(ESI):652.4[M+H]+。
步骤6:6-氨基-4-(2-(氨基甲基)-3-甲氧苯基)-7-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(11i)的合成
室温条件下，将化合物11h(50mg,87μmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯(4M in EtOAc,4.8mL)溶液中，然后在该条件下反应2小时。待反应结束，将反应液浓缩，所得固体残余物化合物11i(40mg)可不经纯化直接用于下一步。
步骤7:2-氨基-1-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(11j)的合成
将上一步得到的化合物11i(40mg,84μmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(2ml/2mL/2mL)中，然后加入氢氧化锂一水合物(10mg,0.42mmol)，然后将该反应置于室温条件下反应3小时,浓缩反应液，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物11j(35mg,收率89％)。LC-MS:m/z(ESI):520.3[M+H]+。
步骤8:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物11)的合成
室温条件下，将化合物11j(35mg,79μmol)溶于无水甲醇(5mL)中，然后加入Pd/C(10％,7.2mg),然后用氢气抽换其中的空气，将反应置于40psi的压力条件下室温反应12小时。过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化 合物11(21mg,收率62％)。
m/z(ESI):430.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84-8.66(m,1H),7.55-7.40(m,2H),7.04-6.92(m,2H),6.80-6.60(m,1H),6.06-5.99(m,2H),5.01(br dd,J＝8.8,14.8Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),3.95(s,3H),2.82(s,3H),2.02-1.88(m,3H),1.84-1.70(m,3H).
实施例12：5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,8-二甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(化合物12)的制备
步骤1:N-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)-N-叔-丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(12b)的合成
室温条件下，将化合物12a(2.0g,11mmol)溶于无水二氯甲烷溶液中，然后依次加入二碳酸二叔丁酯(3.7g,17mmol)、三乙胺(2.3g,23mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.14g,1.1mmol),然后继续在该条件下反应5小时，向反应中加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得产物化合物12b(3.1g,收率73％)。
步骤2:N-叔-丁氧基羰基-N-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12c)的合成
室温条件下，将化合物12b(3.0g,8.0mmol)、联硼酸频哪醇硼酯(3.0g,12mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.59g,0.80mmol)、醋酸钾(1.6g,16mmol)溶于无水1,4-二氧六环中，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下95℃反应5小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～20:1)纯化得产物化合物12c(1.8g,收率53％)。m/z(ESI):424.2[M+H]+。
以化合物12c替换化合物3c，采用与实施例3类似的方法，制得化合物12。
m/z(ESI):390.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,2H),3.74(s,3H),2.35(s,3H),1.80(s,3H),1.71(s,3H).
实施例13：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-6,9-二甲基-4,6-二氢-1,4,5,6,8,10-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-3(1H)-酮(化合物13)的制备
步骤1:(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(13b)的合成
室温下，将化合物13a(0.3g,1.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再向体系中加入二碳酸二叔丁酯(2.2g,10mmol)、4-二甲氨基吡啶(20mg,0.2mmol)。反应移至60℃反应2小时后真空浓缩去除溶剂，将粗品溶于乙醇(10mL)，并向反应中加入氢氧化钠溶液(2mL,20％ 水溶液)。在室温下继续反应3小时，真空浓缩去除溶剂，粗品经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物13b(0.32g，产率67％)。m/z(ESI):220.0[M+H-tBu]+。
步骤2:(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(13c)的合成
室温下，将化合物13b(320mg,1.2mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.61g,2.4mmol)、醋酸钾(0.35g,3.6mmol)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(90mg,0.12mmol)溶于二氧六环(10mL)中，用氮气置换其中的空气三次，加热至80℃反应2小时。待体系降至室温，将反应液过滤，真空浓缩，所得粗品不经纯化直接用于下一步。
以化合物13c替换化合物3c，采用与实施例3类似的方法，制得化合物13。
m/z(ESI):390.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.54(s,1H),8.11(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(s,2H),3.74(s,3H),2.35(s,3H),1.78(s,3H),1.69(s,3H).
实施例14：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-9-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氢-1,4,5,6,8,10-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-3(1H)-酮(化合物14)的制备
步骤1:4-溴-3-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(14b)的合成
冰浴条件下，将化合物14a(2.0g，10mmol)溶于DMF(5mL)中，然后加入碳酸铯(6.8g,21mmol)以及2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.9g,10mmol)，然后升至室温反应3小时。向反应中加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):273.7[M+H]+。
步骤2：4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(14c)的合成
将化合物14b(2.7g,9.7mmol)溶于甲醇(20mL)中，然后依次加入铁粉(2.7g,49mmol)和醋酸(5.8g,97mmol)，然后升温至70℃反应2小时。待反应冷却至室温，向反应中加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品经硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～20:1)得到目标化合物14c(1.5g,收率62％)。m/z(ESI):244.3[M+H]+。
以化合物14c替换化合物13a，采用与实施例13类似的方法，制得化合物14。
m/z(ESI):458.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.58(s,1H),8.28(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.01-6.89(m,3H),2.54(s,2H),2.38(s,3H),1.79(s,3H),1.70(s,3H).
实施例15:5-氨基-9-氟-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-1,3,4,7,10-五氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(化合物15)的制备
步骤1:(5-溴-2-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(15b)的合成
将化合物15a(0.90g,4.1mmol)溶于叔丁醇中，再加入叠氮磷酸二苯酯(1.7g,6.1mmol)以及三乙胺(0.83g,1.1mL,8.2mmol)，然后将该反应置于100℃条件下反应16小时。真空浓缩除去溶剂，所得粗品经正向色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～20:1)得化合物15b(1.2g，收率82％)。
步骤2:(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(15c)的合成
室温下，将化合物15b(1.0g,3.4mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.7g,6.9mmol)、醋酸钾(1.0g,10mmol)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.25g,0.34mmol)溶于二氧六环(10mL)中，用氮气置换其中的空气三次，加热至85℃反应2小时。待体系降至室温，将反应液过滤，真空浓缩，所得粗品经正向色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～20:1)得化合物15c(0.95g，收率83％)。
以化合物15c替换化合物3c，采用与实施例3类似的方法，制得化合物15。
m/z(ESI):405.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.62(s,1H),9.17(s,1H),7.11(s,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(s,1H),2.45(s,3H),1.80(s,3H),1.71(s,3H).
实施例16:5-氨基-8-氟-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-1,3,4,7,10-五氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(化合物16)的制备
步骤1:3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-4-胺(16b)的合成
室温下，将化合物16a(0.50g,2.6mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.86g,3.4mmol)、醋酸钾(0.64g,6.5mmol)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.19g,0.26mmol)溶于二氧六环(15mL)中，用氮气置换其中空气三次，加热至100℃反应16小时。待反应降至室温，过滤，滤液浓缩，所得粗品经正向色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～20:1)得化合物16b(0.30g，收率48％)。m/z(ESI):238.2[M-H]-。
步骤2:5-氨基-8-氟-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-1,3,4,7,10-五氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(16c)的合成
室温下，将化合物16b(0.20g,0.84mmol)、化合物3b(0.17g,0.47mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(43mg,47μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(54mg,0.19mmol)以及碳酸铯(0.30g,0.93mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)中，用氮气置换其中的空气三次。然后将反应移至110℃反应2小时。待反应冷却至室温，向反应中加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得 到目标产物化合物16c(0.15g,收率77％)。m/z(ESI):451.2[M+H]+。
步骤3:5-氨基-8-氟-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-1,3,4,7,10-五氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(16)的合成
室温下，将化合物16c(0.15g,0.36mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三溴化硼(1mol/L,2mL)的二氯甲烷溶液，并搅拌30分钟。反应液用甲醇(5mL)淬灭，然后将反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物16(3.4mg，收率2.4％)。
m/z(ESI):405.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),2.56(s,3H),1.92(s,3H),1.87(s,3H).
实施例17:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-1,3,4,7,8-五氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(化合物17)的制备
以化合物17a替换化合物16b，采用与实施例16类似的方法，制得化合物17。
m/z(ESI):387.2[M+H]+。
实施例18:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-1,3,4,7,9-五氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(化合物18)的制备
以化合物18a替换化合物16b，采用与实施例16类似的方法，制得化合物18。
m/z(ESI):387.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.31(s,1H),8.36(s,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),2.46(s,3H),1.79(s,3H),1.71(s,3H).
实施例19:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-1,3,4,7,10-五氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(化合物19)的制备
步骤1：(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(19b)的合成
室温下，将化合物19a(5.0g,18mmol)、联硼酸频哪醇酯(7.0g,27mmol)、醋酸钾(3.6 g,37mmol)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(1.3g,1.8mmol)以及2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.87g,1.8mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，用氮气置换其中的空气三次，加热至100℃反应12小时。待反应降至室温，过滤，滤液浓缩，所得粗品依次使用乙腈和乙酸乙酯重结晶得产物化合物19b(2.0g，产率34％)。m/z(ESI):319.2[M-H]-。
以化合物19b替换化合物3c，采用与实施例3类似的方法，制备得到化合物19。
m/z(ESI):387.2[M+H]+。
实施例20:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-1,3,4,7,11-五氮杂二苯并[cd,f]薁-6-酮(化合物20)的制备
以化合物20a替换化合物16b，采用与实施例16类似的方法，制得化合物20。
m/z(ESI):387.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.83-8.81(m,2H),8.24(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),7.05(s,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),2.46(s,3H),1.81(s,3H),1.72(s,3H).
实施例21:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-6,10-二甲基-1,4,5,6-四氢-3H-1,4,6,7,9,11-六氮杂环戊二烯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3-酮(化合物21)的制备
以化合物21a替换化合物8a，采用与实施例8类似的方法，制得化合物21。
m/z(ESI):404.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.71(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-6.90(m,3H),4.74(brs,1H),4.28(brs,1H),3.91(s,3H),2.42(s,3H),1.87-1.61(m,6H).
实施例22:2-氨基-8-氟-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,6,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物22)的制备
步骤1:((3-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯((22b)的合成
室温下，将化合物22a(1.0g,4.1mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，再向体系中加入二碳酸二叔丁酯(0.90g,4.1mmol)以及碳酸氢钠(0.70g,8.2mmol)，室温反应2小时，向反应中加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品化合物22b可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):251.0[M+H-C4H9]+。
步骤2:((5-氟-3-(三正丁基锡基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(22c)的合成
将化合物22b(1.0g,3.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0.38g,0.33mmol)、六正丁基二锡(3.8g,6.6mmol)、氯化锂(0.42g,9.9mmol)溶于无水1,4-二氧六环(15mL)中，用氮气置换其中的空气三次，加热至110℃反应16小时。待体系降至室温，向反应中加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～7:1)纯化得产物化合物22c(0.15g,收率7％)。m/z(ESI):517.2[M+H]+。
步骤3:6-氨基-4-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(22d)的合成
室温条件下，将化合物22c(0.15g,0.28mmol)、化合物3b(73mg,0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg,19μmol)、碘化亚铜(7.4mg,39μmol)、三苯基膦(64mg,0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。用氮气置换其中的空气三次后，反应移至100℃反应12小时。向反应中加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取3次,合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～1:2)纯化得产物化合物22d(95g,收率88％)。m/z(ESI):565.3[M+H]+.
以化合物22d替换化合物3d，采用与实施例3类似的方法，制得化合物22。
m/z(ESI):419.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(dt,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,13.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(dd,J＝4.0,14.4Hz,1H),4.29(d,J＝14.8Hz,1H),2.61(s,3H),2.02-1.92(m,3H),1.83-1.71(m,3H).
实施例23：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物23)的制备
步骤1:(3-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(23b)的合成
-30℃条件下，将正丁基锂(2.5M,7.1mmol,2.8mL)滴加到2,2,6,6-四甲基哌啶(1.1g,7.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，然后升至0℃反应30分钟。然后再在-78℃条件下向其中滴加3-氰基-2-甲氧基吡啶(23a，0.50g,3.7mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，搅拌30分钟后，向其中逐滴加入硼酸三甲酯(1.4g,7.5mmol)的四氢呋喃溶液，再继续反应30分钟。-78℃条件下，向反应中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液浓缩，然后向溶液中滴加甲酸将溶液的pH调至5，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物化合物23b(0.40g,纯度55％)可不经纯化直接用于下一步。
步骤2:6-氨基-7-(3-苄氧基-2,6-二甲基苯基)-4-(3-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(23c)的合成
室温下，将化合物11g(0.20g,0.44mmol)、化合物23b(55％纯度)(0.19g,0.58mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(19mg,44μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(13mg,44μmol)以及碳酸铯(0.29g,0.89mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)中，用氮气置换其中的空气三次,然后将反应移至100℃反应2小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产物化合物23c(0.14g,收率54％)。m/z(ESI):549.2[M+H]+。
步骤3:6-氨基-4-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-7-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(23d)的合成
冰浴条件下，将化合物23c(0.14g,0.24mmol)以及六水合氯化钴(0.29g.1.2mmol)溶于无水甲醇中，再加入硼氢化钠(46mg,1.2mmol),然后升至室温反应1小时。向反应中加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得固体可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):553.2[M+H]+。
然后以化合物23d替换化合物11i，采用与实施例11步骤7和步骤8类似的方法，制得化合物23。
m/z(ESI):431.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(t,J＝6.8Hz,1H),7.28(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),7.16-7.04(m,3H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.86-4.80(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.97(s,3H),2.50(s,3H),1.90-1.78(m,3H),1.71-1.58(m,3H).
实施例24:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-7-甲氧基-11-甲基-4,5-二氢-1,4,6,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物24)的制备
步骤1:6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)氰基吡啶(24b)的合成
室温条件下，将化合物24a(1.0g,4.7mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.8g,7.0mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.20g,0.47mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(0.35g,0.47mmol)以及醋酸钾(0.92g,9.4mmol)溶于无水1,4-二氧六环(20mL)中，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下95℃反应10小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～10:1)纯化得产物化合物24b(0.70g,收率57％)。m/z(ESI):261.1[M+H]+。
然后以化合物24b替换化合物23b，采用与实施例23类似的方法，制得化合物24。
m/z(ESI):431.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.02(m,2H),7.11-7.06(m,1H),6.98-6.92(m,4H),5.07-5.00(m,1H),3.97(s,3H),3.94-3.90(m,1H),2.49(s,3H),1.90-1.81(m,3H),1.70-1.61(m,3H).
实施例25:2-氨基-6-(二氟甲氧基)-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物25)的制备
步骤1:2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲腈(25b)的合成
将化合物25a(2.0g,10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(18mL)和水(2mL)的混合溶液中，再依次加入二氟氯乙酸钠(3.0g,20mmol)以及碳酸钾(1.6g,12mmol),然后升至100℃反应3小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(20mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-10:1)得到产物化合物25b(1.0g,收率40％)。m/z(EI):246.8[M]+；
步骤2:(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(25c)的合成
冰浴条件下，将化合物25b(1.0g,4.0mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，然后向其中滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1M,20mL)，滴加完毕后升至70℃反应3小时。待反应冷却至室温后，冰浴条件下滴加甲醇(20mL)淬灭反应，反应液浓缩，所得产物化合物25c可不经纯化直接用于下一步反应。
步骤3:(2-溴-6-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(25d)的合成
将上一步的产物化合物25c(1.0g,4.0mmol)溶于无水甲醇中，再依次加入三乙胺(0.60g,6.0mmol)以及二碳酸二叔丁酯(1.7g,8.0mmol)，室温反应12小时。反应液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～10:1)纯化得产物化合物25d(1.2g,收率85％)。m/z(ESI):296.0[M-56+H]+；
步骤4:(2-(二氟甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(25e)的合成
将化合物25d(0.50g,1.4mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.54g,2.1mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.10g,0.14mmol)以及醋酸钾(0.27g,2.8mmol)溶于无水1,4-二氧六环(15mL)中，然后用氩气抽换其中的空气，再在氩气保护的条件下80℃反应16小时。待反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，并用乙酸乙酯(30mL)洗涤，滤液浓缩，所得产物化合物25e可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):344.1[M-56+H]+。
然后以化合物25e替换化合物11c，采用与实施例11步骤5至步骤8类似的方法，制得化合物25。
m/z(ESI):466.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.10-7.07(m,3H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.87-4.80(m,1H),4.45-4.31(m,1H),2.54(s,3H),1.91-1.82(m,3H),1.70-1.61(m,3H).
实施例26:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-6-(三氟甲氧基)-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物26)的制备
步骤1:(2-溴-6-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(26b)的合成
冰浴条件下，将化合物26a(1.0g,3.5mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，然后向其中滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1M,14mL)，滴加完毕后升至50℃反应16小时。待反应冷却至室温后，冰浴条件下滴加1M盐酸溶液(20mL)淬灭反应，反应液浓缩，加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得产物化合物26b可不经纯化直接用于下一步反应。
步骤2:2-溴-6-(三氟甲氧基)苯甲醛(26c)的合成
将化合物26b(0.90g,3.3mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，然后再分批次加入戴斯-马丁氧化剂(2.1g,5.0mmol)，然后室温反应2小时。向反应中依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)以及硫代硫酸钠(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(40mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化得产物化合物26c(0.42g,收率44％)。m/z(EI):267.9[M]+；
步骤3:(2-溴-6-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(26d)的合成
将化合物26c(0.40,1.5mmol)溶于无水乙腈中，然后依次加入氨基甲酸叔丁酯(0.53g,4.5mmol)、三乙基硅烷(0.52g,4.5mmol)、三氟乙酸(0.34g,3.0mmol)，室温反应16小时。反应液浓缩，加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～10:1)纯化得产物化合物26d(0.24g,收率44％)。m/z(ESI):313.9[M-56+H]+；
步骤4:(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-6-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(26e)的合成
将化合物26d(37mg,0.10mmol)、联硼酸频哪醇酯(31mg,0.12mmol),醋酸钯(4.5mg,20μmol),三环己基膦(5.6mg,20μmol)以及醋酸钾(20mg,0.20mmol)溶于无水1,4-二氧六环(2mL)中，然后用氩气抽换其中的空气，再在氩气保护的条件下100℃反应3小时。待反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，所得产物化合物26e可不经纯化直接用于下一步。
然后以化合物26e替换化合物3c，采用与实施例3步骤3至步骤6类似的方法，制得化合物26。
m/z(ESI):484.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(brs,1H),7.96(t,J＝7.2Hz,1H),7.75(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),7.13-7.07(m,3H),H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),4.38-4.32(m,1H),2.50(s,3H),1.90-1.81(m,3H),1.69-1.60(m,3H).
实施例27:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-甲腈(化合物27)的制备
步骤1:2-溴-6-(甲氧基甲氧基)苯甲腈(27b)的合成
冰浴条件下，将化合物27a(1.0g,5.1mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入60％的钠氢(0.61g,15mmol)，反应30分钟后，再加入溴甲基甲基醚(1.3g,10mmol)，再升至室温反应6小时。加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-10:1)得到产物化合物27b(1.2g,收率99％)。
步骤2:2-(甲氧基甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲腈(27c)的合成
将化合物27b(0.12g,0.5mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.15g,0.60mmol)、醋酸钯(22mg,0.10mmol)、三环己基膦(28mg,0.10mmol)以及醋酸钾(98mg,1.0mmol)溶于无水1,4-二氧六环(5mL)中，然后用氩气抽换其中的空气，再在氩气保护的条件下100℃反应2小时。待反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，所得产物化合物27c可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):290.1[M+H]+。
步骤3:6-氨基-4-(2-氰基-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(27d)的合成
室温下，将化合物3b(80mg,0.21mmol)、化合物27c(0.12g,0.43mmol)、二(二亚苄基丙酮)钯(24mg,43μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(12mg,43μmol)以及碳酸铯(0.14g,0.43mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)中，用氮气置换其中的空气三次,然后将反应移至80℃反应6小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物27d(82mg,收率76％)。m/z(ESI):502.2[M+H]+。
步骤4:6-氨基-4-(2-(氨基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(27e)的合成
室温条件下，将化合物27d(50mg,0.10mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入雷尼镍(10mg,53μmol),然后用氢气抽换其中的空气，然后在室温条件下45psi的压力条件下反应8小时。过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物27e(50mg，收率99％)。m/z(ESI):506.2[M+H]+。
步骤5:2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-(甲氧基甲氧基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(27f)的合成
将化合物27e(50mg,0.10mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(2ml/2mL/2mL)中，然后加入氢氧化锂一水合物(42mg,1.0mmol)，然后将该反应置于50℃油浴中反应8小时,反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物27f(47mg,收率99％)。m/z(ESI):474.2[M+H]+。
步骤6:2-氨基-6-羟基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(27g)的合成
室温条件下，将化合物27f(47mg,0.10mmol)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4mL)中，然后在该条件下反应2小时。待反应结束，将反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物27g(40mg,收率93％)。m/z(ESI):430.2[M+H]+。
步骤7:中间体27h的合成
将化合物27g(20mg,46μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(23mg,70μmol)以及N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(22mg,60μmol)，室温反应2小时。将反应液直接反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物27h(22mg,收率84％)。m/z(ESI):562.1[M+H]+。
步骤8:2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-甲腈(27i)的合成
将化合物27h(20mg,36μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入锌(1.2mg,18μmol),氰化锌(4.2mg,36μmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(3.2mg,3.6μmol),1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.0mg,3.6μmol),用氮气置换其中的空气三次,然后将反应移至130℃反应6小时。待反应液冷却至室温，将反应液直接反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物27i(12mg,收率76％)。
步骤9:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-甲腈(27)的合成
室温下，将化合物27i(12mg,27μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三溴化硼(1mol/L,2mL)的二氯甲烷溶液，并搅拌30分钟。反应液用甲醇(5mL)淬灭，然后将反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物27(9.6mg，收率84％)。
m/z(ESI):425.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(t,J＝6.8Hz,1H)8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.07(m,3H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.11-5.06(m,1H),4.39-4.33(m,1H),1.90-1.81(m,3H),1.70-1.61(m,3H).
实施例28:2-氨基-7-环丙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,6,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物28)的制备
步骤1:5-溴-2-环丙基吡啶-1-氧化物(28b)的合成
冰浴条件下，将化合物28a(2.5g,12.6mmol)溶于无水二氯甲烷中，再加入间氯过氧苯 甲酸(2.6g,12.6mmol)，然后升至室温反应12小时。向反应中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，再用1M的NaOH溶液调节至pH＝11，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物化合物28b可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):214.0[M+H]+；
步骤2:3-溴-6-环丙基氰基吡啶(28c)的合成
将化合物28b(1.5g,7.0mmol)溶于无水乙腈(5mL)中，依次加入三乙胺(2.1g,21mmol)和三甲基氰硅烷(2.8g,28mmol)，然后升至95℃反应12小时。向反应中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，然后用1M的NaOH溶液调节至pH＝11，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～10:1)纯化得产物化合物28c(1.0g,收率64％)。m/z(ESI):223.0[M+H]+；
然后以化合物28c替换化合物8a，采用与实施例8类似的方法，制得化合物28。
m/z(ESI):441.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J＝5.6Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),6.98-6.94(m,3H),5.06-5.00(m,1H),3.98-3.93(m,1H),2.48(s,3H),2.21-2.15(m,1H),1.89-1.80(m,3H),1.70-1.61(m,3H),1.05-1.00(m,4H).
实施例29:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,4,6,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物29)的制备
以化合物29a替换化合物8a，采用与实施例8类似的方法，制得化合物29。
m/z(ESI):469.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝6.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.14-8.11(m,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.26-5.20(m,1H),4.19-4.13(m,1H),2.52(s,3H),1.90-1.81(m,3H),1.70-1.62(m,3H).
实施例30:2-氨基-7-氟-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物30)的制备
步骤1:6-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲腈(30b)的合成
室温条件下，将化合物30a(1.0g,4.6mmol)溶于无水甲醇中，然后加入30％的甲醇钠(1.0g,5.5mmol)，室温反应16小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再将反应液浓缩除去甲醇，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得产物化合物30b可不经纯化直接用于下一步反应。m/z(EI): 228.9[M]+；
然后以化合物30b替换化合物25b，采用与实施例25类似的方法，制得化合物30。
m/z(ESI):448.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48-7.46(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.40-5.29(m,1H),4.98-4.87(m,1H),4.07(s,3H),2.58(s,3H),1.99-1.93(m,3H),1.79-1.74(m,3H).
实施例31:2-氨基-7-环丙氧基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,6,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物31)的制备
步骤1:3-溴-6-环丙氧基氰基吡啶(31b)的合成
冰浴条件下，将环丙醇(0.64g,11mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，向其中加入60％的钠氢(0.76g,19mmol)，并在该条件下继续反应30分钟，然后再加入化合物31a(2.0g,9.2mmol),升至室温继续反应3小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化得产物化合物31b(1.6g,收率72％)。m/z(ESI):238.9[M+H]+；
步骤2:6-环丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)氰基吡啶(31c)的合成
将化合物31b(1.0g,4.2mmol),联硼酸频哪醇酯(1.6g,6.3mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.31g,0.42mmol)以及醋酸钾(1.0g,10mmol)溶于无水1,4-二氧六环(10mL)中，然后用氩气抽换其中的空气，再在氩气保护的条件下于100℃反应3小时。待反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，并用乙酸乙酯(30mL)洗涤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～2:1)纯化得产物化合物31c(0.73g,收率61％)。m/z(ESI):205.1[M-C6H10+H]+.
然后以化合物31c替换化合物8b，采用与实施例8类似的方法，制得化合物31。
m/z(ESI):457.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(t,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),7.07-6.93(m,4H),5.05-5.00(m,1H),4.33-4.29(m,1H),3.96-3.90(m,1H),2.48(s,3H),1.89-1.80(m,3H),1.70-1.61(m,3H),0.85-0.73(m,2H).
实施例32:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-7-(羟甲基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,6,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物32)的制备
步骤1:5-溴-2-(羟甲基)吡啶-1-氧化物(32b)的合成
冰浴条件下，将化合物32a(5.0g,27mmol)溶于无水二氯甲烷中，再加入间氯过氧苯甲酸(8.1g,40mmol)，然后升至室温反应12小时。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(20mL)，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:2)纯化得产物化合物32b(2.2g,收率40％)。m/z(ESI):187.9[M-OH+H]+；
步骤2:5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶-1-氧化物(32c)的合成
冰浴条件下，将化合物32b(1.2g,5.9mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，加入60％的钠氢(0.48g,12mmol)，升至室温反应1小时。然后在冰浴条件下加入碘甲烷(1.3g,8.8mmol),加完升至70℃反应3小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得产物化合物32c(0.7g,收率54％)。
以化合物32c替换化合物28b，采用与实施例28类似的方法，制得化合物32。
m/z(ESI):431.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.03(m,3H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.5(brs,1H),5.10-5.06(m,1H),4.65(s,2H),4.06-4.00(m,1H),2.54(m,3H),1.89-1.81(m,3H),1.70-1.61(m,3H).
实施例33:5-氨基-8-环丙基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(化合物33)的制备
步骤1:1-环丙基-1H-吡唑-5-胺(33b)的合成
将环丙基肼双盐酸33a(0.96g,6.3mmol)以及3,3-二乙氧基丙腈(0.9g,6.3mmol)溶于乙醇(15mL)中，然后移至80℃反应10小时。待反应冷却至室温，真空浓缩，所得残余物经硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到目标产物化合物33b(0.28g,收率36％)。m/z(ESI):124.1[M+H]+。
步骤2:4-溴-1-环丙基-1H-吡唑-5-胺(33c)的合成
将化合物33b(0.28g,2.3mmol)溶入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.41g,2.3mmol)，室温搅拌5分钟，所得反应液经反相色谱柱(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)纯化得产物化合物33c(0.40g,收率79％)。m/z(ESI):202.1[M+H]+。
步骤3:N-(4-溴-1-环丙基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(33d)的合成
冰浴条件下，将化合物33c(0.40g,2.0mmol)，三乙胺(0.40g,4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后缓慢滴加乙酰氯(0.24g,3mmol)。升至室温继续反应5分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得产物化合物33d (0.31g,收率64％)。m/z(ESI):244.2[M+H]+。
步骤4:N-(1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(33e)的合成
室温下，将化合物33d(0.10g,0.41mmol)，联硼酸频哪醇酯(0.21g,0.82mmol),醋酸钾(0.12g,1.2mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(32mg,0.04mmol)溶于无水二氧六环(5mL)中，用氮气置换其中空气三次，将反应移至90℃反应2小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液旋干，所得粗品直接用于下一步。
步骤5:4-(5-乙酰氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-氨基-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(33f)的合成
室温条件下，将化合物33e粗品溶于乙腈/水(5mL/1mL)中，搅拌下加入3b(75mg,0.20mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(16mg,0.04mmol)，碳酸钾(83mg,0.6mmol)。将反应移至70℃反应2小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液旋干，所得粗品经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得产物化合物33f(50mg,产率25％)。m/z(ESI):504.6[M+H]+。
步骤6:5-氨基-8-环丙基-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(33g)的合成
冰浴下向乙醇(10mL)中缓慢滴加乙酰氯(5mL)，再加入化合物33f(50mg,99μmol)。反应移至60℃反应4小时，减压蒸馏除去溶剂。用氨水(25％氨的水溶液)调节pH到中性，经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得目标产物化合物33g(41mg,产率96％)。m/z(ESI):430.2[M+H]+。
步骤7:5-氨基-8-环丙基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(33)的合成
将化合物33g(13mg,30μmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢滴加三溴化硼(1.0mL,1mol/L二氯甲烷溶液)。室温下反应2小时，用甲醇(5mL)淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂。用氨水(25％氨的水溶液)调节pH到中性，经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物33(10mg,产率79％)。
m/z(ESI):416.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.53(s,1H),8.11(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.98-6.86(m,3H),3.63(tt,J＝7.5,3.9Hz,1H),2.36(s,3H),1.78(s,3H),1.69(s,3H),1.11-1.03(m,2H),0.95-0.90(m,2H).
实施例34:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5,7,9-三甲基-4,5-二氢-1,4,5,6,8,10-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-3(1H)-酮(化合物34)的制备
步骤1：(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(34b)的合成
室温下，将化合物34a(1.0g,9.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再向体系中加入二碳酸二叔丁酯(3.0g,13.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.11g,0.9mmol)，然后在60℃条件下反应2小时后真空浓缩去除溶剂，将粗品溶于乙醇(10mL)，并向反应中加入氢氧化钠溶液(3mL,20％水溶液)。在室温下继续反应3小时，真空浓缩去除溶剂，粗品经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物34b(1.6g，产率82％)。m/z(ESI):212.1[M+H]+。
步骤2：(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(34c)的合成
将化合物34b(1.6g,7.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(1.6g,9.1mmol)，室温反应2小时。真空浓缩去除溶剂，粗品经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物34c(2.0g，产率91％)。m/z(ESI):290.0[M+H]+。
步骤3：(1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(34d)的合成
将化合物34c(0.12g,6.9mmol),联硼酸频哪醇酯(2.3g,9.0mmol),二(二亚苄基丙酮)钯(0.39g,0.69mmol),三环己基膦(0.39g,1.4mmol)以及醋酸钾(1.4g,14mmol)溶于无水1,4-二氧六环(10mL)中，然后用氩气抽换其中的空气，再在氩气保护的条件下90℃反应2小时。待反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，滤液浓缩所得粗产物化合物34d可不经纯化直接用于下一步。
然后以化合物34d替换化合物3c，采用与实施例3步骤3至步骤6类似的方法，制得化合物34。
m/z(ESI):404.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.11(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,2H),3.67(s,3H),2.44(s,3H),2.36(s,3H),1.79(s,3H),1.70(s,3H).
实施例35:2-氨基-6-乙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物35)的制备
步骤1：2-乙烯基尼古丁腈(35b)
室温条件下，将化合物35a(2.0g,14mmol)，乙烯基频那醇硼酸酯(3.3g,22mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.0g,1.4mmol)和碳酸钾(4.0g,29mmol)溶于1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)中，用氮气置换其中的空气3次,然后将反应移至90℃反应6小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物35b(1.7g,收率92％)。m/z(ESI):131.2[M+H]+。
步骤2：(3-氰基-2-乙烯基吡啶-4-基)硼酸(35c)
将2,2,6,6-四甲基哌啶(0.23g,1.6mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，用氩气抽换其中的空气，然后降温至-78℃，并在该条件下缓慢滴加正丁基锂(1.6M,1.0mL)。滴加完毕升温至0℃搅拌30分钟，然后在-78℃条件下缓慢滴加化合物35b(0.10g,0.76mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完毕后继续搅拌30分钟，然后再在-78℃条件下滴加硼酸三甲酯(0.16g,1.5mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完毕后继续搅拌30分钟，反应升至室温反应3小时，然后用6M盐酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品化合物35c可不经纯化直接用于下一步反应。
步骤3：6-氨基-4-(3-氰基-2-乙烯基吡啶-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(35d)
室温条件下，将化合物35c(45mg,0.26mmol)、化合物3b(32mg,85μmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6.2mg,8.5μmol)以及碳酸铯(56mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环/水(3mL/0.3mL)中，用氮气置换其中的空气3次,然后在氮气保护的氛围下85℃反应6小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物35d(35mg,收率87％)。m/z(ESI):469.2[M+H]+。
步骤4：6-氨基-4-(3-(氨基甲基)-2-乙基吡啶-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(35e)
室温条件下，将化合物35d(35mg,74.71μmol)溶于无水甲醇(10mL)中，再加入雷尼镍(10mg,53μmol),用氢气抽换其中的空气，然后在室温条件下反应8小时。过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物35e(10mg，收率28％)。m/z(ESI):475.3[M+H]+。
步骤5：2-氨基-6-乙基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(35f)
将化合物35e(10mg,21μmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(1ml/5mL/1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(9.0mg,0.21mmol)，然后在60℃条件下反应8小时,反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物35f(8mg,收率85％)。m/z(ESI):443.2[M+H]+。
步骤6：2-氨基-6-乙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(35)
室温条件下，将化合物35f(8mg,18μmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，然后加入三溴化硼(1mol/L,2mL)的二氯甲烷溶液，并在该条件下反应30分钟。用甲醇(5mL)淬灭反应，然后将反应液浓缩，再用氨水调节pH＝14，然后经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物35(5mg，收率64％)。
m/z(ESI):429.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝9.6Hz,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.15-7.07(m,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.13-2.93(m,2H),2.50(m,3H),1.90-1.81(m,3H),1.69-1.60(m,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例36：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-6,11-二甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物36)的制备
步骤1：(3-氰基-2-甲基吡啶-4-基)硼酸(36b)
将2,2,6,6-四甲基哌啶(2.2g,15mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后用氩气抽换其中的空气，然后降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.6M,9.5mL)。滴加完毕后升温至0℃搅拌30分钟，然后在-78℃缓慢滴加化合物36a(0.90g,7.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后搅拌30分钟，然后再在-78℃条件下滴加硼酸三甲酯(2.4g,23mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后继续搅拌30分钟，然后升至室温反应3小时，用6M盐酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得粗品化合物36b可不经纯化直接用于下一步。
步骤2：6-氨基-4-(3-氰基-2-甲基吡啶-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(36c)
室温条件下，将化合物36b(39mg,0.24mmol),化合物3b(30mg,80μmol),甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(5.8mg,8.0μmol)和碳酸铯(52mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)中，用氮气置换其中的空气3次,然后移至85℃反应2小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物36c(30mg，收率82％)。m/z(ESI):457.2[M+H]+。
步骤3：6-氨基-4-(3-(氨基甲基)-2-甲基吡啶-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(36d)
室温条件下，将化合物36c(30mg,66μmol)溶于无水甲醇(15mL)中,再加入雷尼镍(10mg)。用氢气抽换其中的空气，然后在室温条件下反应8小时。过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物36d(10mg,收率33％)。m/z(ESI):461.2[M+H]+。
步骤4：2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6,11-二甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(36e)
室温条件下，将化合物36d(5mg,11μmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)中,然后加入氢氧化锂一水合物(4.6mg,0.11mmol)和水(1mL)。然后在60℃下反应3小时，待反应冷却至室温，用1M盐酸调节至pH＝6-7，减压浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物36e(2mg，收率42％)。m/z(ESI):429.2[M+H]+。
步骤5：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-6,11-二甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(36)
室温条件下，将化合物36e(2mg,4.7μmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中,加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mL,1M)，然后在室温下反应30分钟。待反应结束用甲醇(1mL)淬灭。反 应液浓缩，再用氨水调节pH＝13-14,然后经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物36(1mg，收率51％)。
m/z(ESI):415.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(brs,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(t,J＝6.8Hz,1H),7.49(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.15-7.07(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),4.28-4.22(m,1H),2.67(s,1H),2.52(s,3H),1.90-1.81(m,3H),1.69-1.60(m,3H).
实施例37:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-8-硫杂-1,3,4,7,9-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6-酮(化合物37)的制备
步骤1:异噻唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(37b)
室温条件下，将异噻唑-5-羧酸37a(1.0g,7.7mmol)，叠氮磷酸二苯酯(2.1g,7.7mmol),三乙胺(0.78g,7.7mmol)溶于叔丁醇中，然后升至100℃反应12小时，待反应冷却至室温，真空浓缩除去叔丁醇，然后将残余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取3次(100mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得产物化合物37b(0.55g,收率36％)。m/z(ESI):201.0[M+H]+；
步骤2:(4-碘异噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(37c)
将化合物37b(0.40g,2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入N-碘代丁二酰亚胺(0.54g,2.4mmol)，室温反应12小时。向反应中加入饱和氯化钠水溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(20mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正向色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得产物化合物37c(0.61g,收率94％)。m/z(ESI):326.9[M+H]+；
步骤3:(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)异噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(37d)
将化合物37c(0.40g,1.2mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.47g,1.8mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(57mg,0.12mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(89mg,0.12mmol)以及醋酸钾(0.24g,2.4mmol)溶于无水1,4-二氧六环(10mL)中，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下100℃反应8小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残余物化合物37d可不经纯化直接用于下一步反应。
步骤4：6-氨基-4-(5-((叔-丁氧基羰基)氨基)异噻唑-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(37e)
将上一步的粗产物37d(0.30g,0.92mmol)、化合物3b(0.34g,0.92mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(84mg,92μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(54mg,0.19mmol)以及碳酸铯(0.90g,2.8mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)中，用氮气置换其中的 空气3次。然后将反应移至80℃反应2小时。待反应冷却至室温，向反应中加水(5mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:2)得产物化合物37e(90mg,收率18％)。m/z(ESI):539.3[M+H]+。
步骤5：6-氨基-4-(5-氨基异噻唑-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(37f)
将化合物37e(90mg,0.17mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(2M in EtOAc,3mL)中，然后在室温条件下反应16小时,待反应结束。将反应液浓缩，所得粗产物化合物37f可不经纯化直接用于下一步。
步骤6：5-氨基-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-8-硫杂-1,3,4,7,9-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6-酮(37g)
将上一步得到的化合物37f(70mg,0.15mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(2ml/2mL/2mL)中，然后加入氢氧化锂一水合物(63mg,1.5mmol)，60℃条件下反应12小时。反应液浓缩，所得残余物直接经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物37g(40mg,收率67％)。m/z(ESI):407.3[M+H]+。
步骤7：5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-8-硫杂-1,3,4,7,9-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6-酮(37)
将化合物37g(30mg,74μmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，然后加入三溴化硼(1mol/L,2mL)的二氯甲烷溶液，室温反应30分钟。反应液用甲醇(5mL)淬灭，然后将反应液浓缩，再用氨水调节pH＝13-14,然后经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物37(12mg，收率41％)。
m/z(ESI):393.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.91(m,3H),2.38(s,3H),1.79(s,3H),1.70(s,3H).
实施例38:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-8-硫杂-1,3,4,7,10-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6-酮(化合物38)的制备
步骤1:(4-溴噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(38b)
将化合物38a(0.45g,2.3mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.36g,2.0mmol)，室温条件下反应5分钟。反应液直接经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得产物化合物38b(0.55g,收率88％)。m/z(ESI):279.1[M+H]+。
步骤2:[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)噻唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(38c)
将化合物38b(0.25g,0.90mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(0.46g,1.8mmol),氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.14g,0.18mmol)以及醋酸钾(0.26g,2.7mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，用氮气置换其中空气3次。然后在氮气保护的氛围下100℃反应2小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得粗产物化合物38c可不经纯化直接用于下一步反应。m/z(ESI):327.2[M+H]+。
步骤3:6-氨基-4-(5-((叔-丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(38d)
将上一步粗品化合物38c(0.26g,0.80mmol)，化合物3b(0.10g,0.27mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(25mg,27μmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(16mg,53μmol)以及碳酸铯(0.26g,0.80mmol)溶于1,4-二氧六环和水(5mL/0.5mL)中，用氮气置换其中空气三次,然后在氮气保护的氛围下100℃反应12小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得产物化合物38d(19mg,产率14％)。m/z(ESI):539.2[M+H]+。
步骤4：6-氨基-4-(5-氨基噻唑-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(38e)
将化合物38d(19mg,35μmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，冰浴条件下，向该反应液中加入氯化氢的二氧六环溶液(3mL,4M)。然后升至室温反应1小时，反应液浓缩除去溶剂，然后用氨水(25％氨的水溶液)调节pH到中性，再经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物38e(15mg,产率97％)。m/z(ESI):439.3[M+H]+。
步骤5：5-氨基-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-8-硫杂-1,3,4,7,10-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6-酮(38f)
将化合物38e(15mg,35μmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合液中，加入氢氧化锂一水合物(43mg,1.0mmol)，然后移至50℃反应1小时，待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得粗品经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物38f(8mg,产率58％)。m/z(ESI):407.2[M+H]+。
步骤6：5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-4,7-二氢-6H-8-硫杂-1,3,4,7,10-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6-酮(38)
将化合物38f(8mg,20μmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，冰浴条件下缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.1mL,1mol/L)。然后移至室温反应2小时，用甲醇(2mL)淬灭反应，反应液浓缩除去溶剂，然后用氨水(25％氨的水溶液)调节pH到中性，再经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物38(3.8mg,产率49％)。
m/z(ESI):393.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.60(s,1H),8.47(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(s,2H),2.37(s,3H),1.79(s,3H),1.71(s,3H).
实施例39：2-氨基-6-(二氟甲氧基)-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物39)的制备
步骤1：(4-碘-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(39b)
将化合物39a(10g,38mmol)溶于无水乙醇(120mL)中，冰浴条件下向反应液中缓慢加入硼氢化钠(2.1g,57mmol)，然后移至室温条件下反应3小时。向反应体系中缓慢加入少量的水(10mL)淬灭反应后，反应液浓缩除去乙醇。然后用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物化合物39b(9.6g,收率95％)。m/z(ESI):266.0[M+H]+。
步骤2:2-((4-碘-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(39c)
将化合物39b(6.0g,23mmol)溶于无水四氢呋喃(80mL)中，依次加入邻苯二甲酰亚胺(4.0g,27mmol)和三苯基磷(12g,45mmol)，用氮气抽换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下冷却至0℃，再缓慢滴入偶氮二甲酸二异丙酯(9.2g,45mmol)，然后升至室温反应16小时。反应液浓缩，然后将残余物溶于水中，乙酸乙酯萃取(60mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正向色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～3:2)纯化得化合物39c(6.0g,收率67％)。m/z(ESI):394.9[M+H]+。
步骤3：2-((2-羟基-4-碘吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(39d)
将化合物39c(6.0g,15mmol)溶于无水乙腈(80mL)中，加入三甲基碘硅烷(12g,60mmol)，然后升至60℃反应4小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(60mL)淬灭反应，反应液浓缩除去乙腈，然后用乙酸乙酯萃取3次(60mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正向色谱柱(二氯甲烷:甲醇＝10:1～10:2)纯化得化合物39d(4.7g,收率80％)。m/z(ESI):380.9[M+H]+。
步骤4：2-((2-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(39e)
将化合物39d(4.7g,12mmol)溶于无水乙腈(60mL)中，依次加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(4.9g,18mmol)和氟化钾(1.5g,24mmol)，然后升温至60℃反应16小时。反应液浓缩除去乙腈，然后将残余物溶于水(30mL)中，用乙酸乙酯进行萃取(60mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正向色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1～3:2)得化合物39e(2.8g,收率53％)。m/z(ESI):430.9[M+H]+。
步骤5：((2-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(39f)
将化合物39e(2.8g,6.5mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入85％水合肼(1.1g,33mmol)，然后升温至45℃反应2小时。待反应冷却至室温再依次加入二叔丁基二碳酸酯(2.0g,6.5mmol)，三乙胺(0.21g,20mmol)以及4-二甲氨基吡啶(1.4g,6.5mmol)，室温条件下继续反应3小时。反应液浓缩除去有机溶剂，然后将残余物溶于水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正向色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)得化合物39f(1.7g,收率65％)。
步骤6:((2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(39g)
将化合物39f(40mg,0.10mmol)、联硼酸频哪醇酯(31mg,0.12mmol),醋酸钯(4.5mg,20μmol),三环己基膦(5.6mg,20μmol)以及醋酸钾(29mg,0.30mmol)溶于无水1,4-二氧六环(2mL)中，然后用氩气抽换其中的空气，再在氩气保护的条件下95℃反应2小时。待反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得粗产物化合物39g可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):401.4[M+H]+。
步骤7:6-氨基-7-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-(3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(39h)
将上一步的粗产物化合物39g(40mg,0.1mmol),化合物11g(40mg,88μmol)、二(二亚苄基丙酮)钯(5.0mg,8.8μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(5.2mg,18μmol)以及碳酸钾(0.29g,0.89mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)中，用氮气置换其中的空气3次,然后将反应移至80℃反应3小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物39h(12mg,收率20％)。m/z(ESI):689.8[M+H]+。
步骤8:6-氨基-4-(3-(氨基甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-7-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(39i)
将化合物39h(12mg,17μmol)溶于无水甲醇(5mL)中，然后在冰浴条件下向该溶液中滴加乙酰氯(5mL)，待滴加完毕后，移至室温反应2小时。待反应结束，将反应液浓缩，所得粗产物化合物39i(8mg)可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):589.8[M+H]+。
步骤9:2-氨基-1-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(39j)
将上一步得到的化合物39i(8mg,14μmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(5ml/5mL/5mL)中，然后加入氢氧化锂一水合物(5.7mg,0.14mmol)，室温条件下反应3小时,反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物39j(5.1mg,收率67％)。m/z(ESI):557.6[M+H]+。
步骤10：2-氨基-6-(二氟甲氧基)-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(39)
将化合物39j(5.1mg,79μmol)溶于无水甲醇(5mL)中，再加入Pd/C(10％,1.1mg),然后用氢气抽换其中的空气，室温条件下反应8小时。过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物39(2.8mg,收率65％)。
m/z(ESI):467.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.02(t,J＝7.0Hz,1H),7.81(t,J＝72.6Hz,1H),7.59(d,J＝5.3Hz,1H),7.21(s,2H),7.13(dd,J＝12.0,8.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.00-4.88(m,1H),4.40-4.26(m,1H),2.53(s,3H),1.94-1.81(m,3H),1.74-1.63(m,3H).
实施例40:2-氨基-6-(氟甲氧基)-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物40)的制备
步骤1:2-((2-(氟甲氧基)-4-碘吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(40a)
室温下，将化合物39d(2.0g,5.3mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入4-甲基苯磺酸氟甲基酯(4.3g,21mmol)以及氟化钾(1.2g,21mmol)，然后升温至40℃反应2小时。待反应冷却至室温，过滤，滤液用水稀释(20mL)，然后用乙酸乙酯萃取3次(50mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次(20mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经正相色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)纯化得化合物40a(0.18g,收率8.3％)。m/z(ESI):413.1[M+H]+。
然后以化合物40a替换化合物39e，采用与实施例39步骤5至步骤10类似的方法，制得化合物40。
m/z(ESI):449.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(t,J＝6.8Hz,1H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.13-7.05(m,3H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.16(td,J＝52.8,2.4Hz,2H),4.92-4.87(m,1H),4.38-4.32(m,1H),2.53(s,3H),1.89-1.80(m,3H),1.69-1.60(m,3H).
实施例41：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-6-(三氟甲氧基)-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物41)的制备
步骤1:2-((4-碘-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(41a)
将化合物39d(1.4g,3.7mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，再加入1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.7g,5.2mmol)，然后升温至80℃反应16小时。将反应液浓缩除去溶剂，所得残余物直接经反相色谱柱(C18,0.05％甲酸:乙腈＝20:1～1:20)纯化得化合物41a(0.17g，收率12％)。m/z(ESI):448.9[M+H]+。
然后以化合物41a替换化合物39e，采用与实施例39步骤5至步骤10类似的方法，制得化合物41。
m/z(ESI):485.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),7.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.25-7.15(m,3H),7.12-7.08(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),4.33-4.27(m,1H),2.53(s,3H),1.90-1.81(m,3H),1.70-1.61(m,3H).
实施例42:5-氨基-8-(二氟甲基)-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(化合物42)的制备
步骤1：4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(42b)
将化合物42a(5.0g,23mmol)溶于无水乙腈(4mL)中，依次加入二氟氯乙酸钠(7.1g,46mmol)，碳酸钾(6.3g,46mmol)，然后加热至85℃反应16小时。待反应冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正向色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化得目标化合物42b(0.68g,收率11％)。m/z(ESI):269.0[M+H]+。
步骤2:4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(42c)
将化合物42b(0.48g,1.8mmol)溶于EtOH:H2O＝1:1(4mL)中，加入氢氧化钠(0.14g,3.6mmol)，室温条件下反应0.5小时。反应结束后，用1N盐酸调节pH至2-3，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产物化合物42c可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):240.9[M+1]+。
步骤3：(4-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(42d)
将化合物42c(0.38g,1.6mmol)溶于叔丁醇中(8mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.31g,2.4mmol)，叠氮磷酸二苯酯(0.65g,2.4mmol)，然后升至85℃反应16小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残余物经正向色谱柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得化合物42d(0.17g，收率34％)。m/z(ESI):312.1[M+1]+。
步骤4：(1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(42e)
将化合物42d(0.50g,1.6mmol),4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环硼烷(0.81g,3.2mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.25g,0.32mmol)以及碳酸钠(0.33g,3.2mmol)溶于1,4-二氧六环中(10mL)，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下80℃反应2小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残余物化合物42e可不经纯化直接用于下一步反应。m/z(ESI):360.4[M+H]+。
步骤5:6-氨基-4-(5-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(42f)
将上一步得到的化合物42e(0.35g,0.97mmol),化合物3b(0.33g,0.88mmol)，醋酸钯(42mg,0.19mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯(77mg,0.19mmol)以及碳酸铯(0.61g,1.9mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)中，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下85℃反应2小时。待反应液冷却至室温,过滤，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％甲酸:乙腈＝20:1～1:20)纯化得化合物42f(0.30g,收率60％)。m/z(ESI):572.3[M+H]+。
步骤6：6-氨基-4-(5-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(42g)
将化合物42f(0.30g,0.52mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，然后缓慢加入盐酸二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温条件下反应2小时。反应结束后，反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％甲酸:乙腈＝20:1～1:20)纯化得化合物42g(0.16g，收率65％)。m/z(ESI):472.3[M+H]+。
步骤7:5-氨基-8-(二氟甲基)-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(42h)
将化合物42g(40mg,85μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺：甲醇＝1：5(2mL)中，然后加入碳酸钾(24mg,0.17mol)，室温条件下反应2小时。反应结束后，反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％甲酸:乙腈＝20:1～1:20)纯化得化合物42h(30mg，收率80％)。m/z(ESI):440.3[M+H]+。
步骤8:5-氨基-8-(二氟甲基)-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(42)
将化合物42h(15mg,34μmol)溶于二氯甲烷中，然后加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(2mL,2moL/L)，室温条件下反应2小时。反应结束后，冰浴条件下向反应液缓慢滴加甲醇(5mL)以淬灭反应，然后用氨水调节pH至14。反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％甲酸:乙腈＝20:1～1:20)纯化得化合物42(2.3mg，收率16％)。
m/z(ESI):426.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.66-7.37(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),2.38(s,3H),1.79(s,3H),1.74(s,3H).
实施例43:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(化合物43)的制备
步骤1：1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-胺(43b)
将化合物43a(1.0g,6.1mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，然后加入氰基乙醛缩二乙醇(0.87g,6.1mmol)，90℃反应12小时。真空浓缩去除溶剂，所得粗品化合物43b可不经纯化直接用于下一步。
步骤2：(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(43c)
将上一步得到的粗品化合物43b溶于乙醇(20mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(1.3g,61mmol)和三乙胺(6.1g,61mmol)，50℃反应1小时。真空浓缩去除溶剂，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物43c(0.99g,两步收率67％)。m/z(ESI):242.2[M+H]+。
步骤3：(4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(43d)
将化合物43c(0.99g,4.1mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.73g,4.1mmol)，室温下反应1小时。反应液直接经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物43d(1.1g,收率87％)。m/z(ESI):320.2[M+H]+。
步骤4：(1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(43e)
将化合物43d(0.60g,1.9mmol)，联硼酸频那醇酯(0.97g,3.8mmol)，三环己基膦(0.11g,0.38mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18g,0.2mmol)以及醋酸钾(0.56g,5.7mmol)溶于无水1,4-二氧六环中。用氩气抽换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下80℃反应2小时。待反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得粗品化合物43e可不经纯化直接用于下一步反应。
步骤5：6-氨基-7-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-(5-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-(2-甲氧基乙 基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(43f)
将上一步得到的粗品化合物43e(0.70g,1.9mmol)，化合物11g(0.13g,0.28mmol)，醋酸钯(6.3mg,28μmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(23mg,56μmol)以及碳酸钾(0.12g,0.84mmol)溶于乙腈和水(10ml/1mL))中，用氩气抽换其中的空气3次，然后将该反应置于70℃油浴中反应2小时，待反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物43f(20mg,收率11％)。m/z(ESI):656.8[M+H]+。
步骤6:5-氨基-4-(3-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(43g)
冰浴条件下，将化合物43f(20mg，31μmol)溶于无水甲醇中，然后向其中缓慢滴加乙酰氯(5mL)，滴加完毕后升至室温反应4小时。真空浓缩去除溶剂，然后将固体残余物溶于四氢呋喃/水(5mL/5mL)中，再加入氢氧化锂一水合物(84mg,2mmol)，60℃反应8小时，真空浓缩除去溶剂，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物43g(12mg,收率75％)。m/z(ESI):524.6[M+H]+。
步骤7：5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-7,8-二氢-1,3,4,7,8,9-六氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(化合物43)的制备
将化合物43g(12mg,23μmol)溶于甲醇(5mL)中，加入钯/碳(10mg,10％Pd，含水约55％)，用氢气置换其中空气3次，室温反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物43(7mg,收率70％)。
m/z(ESI):434.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.53(s,1H),8.10(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.00-6.84(m,3H),4.14(t,J＝5.2Hz,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.26(s,3H),2.36(s,3H),1.79(s,3H),1.70(s,3H).
实施例44：5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-1,2,9-三甲基-7,9-二氢-3,4,7,9,10-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(化合物44)的制备
步骤1：4-羟基-5,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(44b)
将化合物44a(30g,142mmol)溶于水(300mL)中,向其中加入氢氧化钠(57g,1.4mol),然后升至120℃反应2小时，待反应冷却至室温，然后用6N的盐酸将反应液中和至pH＝7,过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得化合物44b(16g,收率80％).m/z(ESI):140.0[M+H]+。
步骤2：3-溴-5,6-二甲基吡啶-2,4-二醇(44c)
将化合物44b(11.5g,82.6mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，冰浴条件下，向其中缓慢滴加液溴(13.2g,82.6mmol),滴加完毕后，升至室温反应2小时。反应用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭反应，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，固体烘干即为产物化合物44c(13g,收率73％)。m/z(ESI):217.9[M+H]+。
步骤3:3-溴-2,4-二氯-5,6-二甲基吡啶(44d)
将化合物44c(9.9g,45mmol)溶于三氯氧磷(6mL)中,然后向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.16g,2.3mmol),然后升至110℃反应2小时。反应液浓缩除去大部分三氯氧磷，然后加水(100mL)搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)得到化合物44d(7.1g,收率62％)。m/z(ESI):253.8[M+H]+。
步骤4:3-溴-4-氯-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5,6-二甲基吡啶-2-胺(44e)
将化合物44d(1.0g,3.9mmol),3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺1b(0.88g,5.9mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.23g,0.39mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.36g,0.39mmol)以及碳酸铯(2.6g,7.9mmol)溶于无水1,4-二氧六环中，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下100℃反应12小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩旋干，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)纯化得化合物44e(0.25g,收率17％)。m/z(ESI):369.0[M+H]+。
步骤5:2-氨基-4-氯-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(44f)
将丙二腈(0.18g,2.7mmol)溶于无水乙二醇二甲醚(12mL)中，加入叔丁醇钠(0.39g,4.1mmol)，室温条件下搅拌30分钟后加入化合物44e(0.25g,0.67mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(54mg,67μmol)。用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下80℃反应2小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液旋干，所得残余物经反相色谱柱(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)纯化得化合物44f(0.12g,收率46％)。m/z(ESI):355.2[M+H]+。
步骤6:3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(44h)
室温条件下，将化合物44g(1.0g,4.8mmol)以及氯化铵(1.6g,29mmol)溶于乙醇(15mL)和水(15mL)的混合溶液中,加入铁粉(1.6g,29mmol),然后升至70℃反应2小时，过滤除去不溶物，再用乙醇洗涤，滤液浓缩，所得粗产物化合物44h可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):175.9[M+H]+。
步骤7：(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(44i)
将化合物44h(0.85g,4.8mmol)以及碳酸氢钠(3.3g,39mmol)溶于乙醇(25mL)和水(25mL)的混合溶液中，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.6g,7.2mmol),室温反应16小时，反应液浓缩除去乙醇，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)得到产物化合物44i(0.70g,收率52％)。m/z(ESI):275.9[M+H]+。
步骤8：(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(44j)
室温条件下，将化合物44i(0.25g,0.91mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.25g,1.0mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(67mg,91μmol)以及醋酸钾(0.18g,1.8mmol)溶于无水乙二醇二甲醚(10mL)中，用氮气置换其中的空气3次，然后在氮气保护的条件下100℃反应3小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残余物化合物44j可不经纯化直接用于下一步反应。
步骤9：(3-(2-氨基-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(44k)
室温下，将上一步的粗产物化合物44j(0.25g,0.77mmol)、化合物44f(90mg,0.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg,26μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(30mg,0.10mmol)以及碳酸铯(0.17g,0.52mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)中，用氮气置换其中的空气3次。然后将反应移至100℃条件下反应2小时。待反应冷却至室温，向反应中加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用正相色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～4:1)得到目标产物化合物44k(70mg,收率52％)。m/z(ESI):516.3[M+H]+。
步骤10:5-氨基-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1,2,9-三甲基-7,9-二氢-3,4,7,9,10-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(44l)
室温下，将化合物44k(70mg,0.14mmol)溶于甲醇(5mL)，然后加入浓盐酸(5mL)。反应液在115℃封管条件下反应20小时，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物44l(3mg,收率5％)。m/z(ESI):417.4[M+H]+。
步骤11:5-氨基-4-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-1,2,9-三甲基-7,9-二氢-3,4,7,9,10-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[f]薁-6(4H)-酮(44)
室温条件下，将化合物44l(3.0mg,7.2μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后加入三溴化硼 (180mg,72μmol)并搅拌1小时。反应液用甲醇(5mL)淬灭，然后将反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物44(2.3mg，收率79％)。
m/z(ESI):403.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.94(s,1H),7.29(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,2H),3.79(s,3H),2.57(s,3H),2.27(s,3H),1.78(s,3H),1.69(s,3H).
实施例45:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-甲腈(化合物45)的制备
步骤1:4-溴-2-羟基尼古丁腈(45b)
将化合物45a(2.0g,9.2mmol)溶于冰醋酸(30mL)中，加热至100℃反应16小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％甲酸:乙腈＝20:1～1:20)得化合物45b(1.5g,收率82％)。m/z(ESI):199.0[M+H]+。
步骤2:3-(氨基甲基)-4-溴吡啶-2-酚(45c)
将化合物45b(1.5g,7.5mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，加入硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(1mol/L,15mL)，用氮气置换其中的空气3次,然后将反应移至50℃反应2小时。待反应冷却至室温，加入稀盐酸(1mol/L,50mL)，室温搅拌20分钟，分出有机相并弃去，水相浓缩后得到的粗产物化合物45c可不经纯化直接用于下一步反应。m/z(ESI):203.0[M+H]+。
步骤3:((4-溴-2-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(45d)
将化合物45c(1.5g,7.5mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，加入三乙胺(1.5g,15mmol)以及二碳酸二叔丁酯(3.2g,15mmol)，室温反应30分钟。将反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物45d(0.88g,收率40％)。m/z(ESI):303.0[M+H]+。
步骤4:((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼己环-2-基)-2-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (45e)
将化合物45d(0.15g,0.5mmol),联硼酸新戊二醇酯(0.17g,0.75mmol),醋酸钯(22mg,0.10mmol),三环己基膦(28mg,0.10mmol)以及醋酸钾(98mg,1.0mmol)溶于无水1,4-二氧六环(5mL)中，然后用氩气抽换其中的空气，再在氩气保护的条件下95℃反应2小时。待反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，所得产物化合物45e可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):337.2[M+H]+。
步骤5:6-氨基-4-(3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-羟基吡啶-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(45f)
将化合物45e(0.11g,0.31mmol)、化合物3b(0.10g,0.28mmol)、二(二亚苄基丙酮)钯(24mg,43μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(12mg,43μmol)以及碳酸铯(0.14g,0.43mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)中，用氮气置换其中的空气3次,然后将反应移至100℃反应2小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物45f(42mg,收率24％)。m/z(ESI):563.3[M+H]+。
步骤6:6-氨基-4-(3-(氨基甲基)-2-羟基吡啶-4-基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(45g)
将化合物45f(42mg,75μmol)溶于氯化氢-二氧六环溶液(4mol/L,2mL)中，室温反应30分钟。待反应完全后，将反应液浓缩，所得产物化合物45g可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):463.2[M+H]+。
步骤7:2-氨基-6-羟基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(45h)
将化合物45g(35mg,75μmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(2ml/2mL/2mL)中，加入氢氧化锂一水合物(42mg,1.0mmol)，然后将该反应转至50℃反应1小时,反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物45h(25mg,收率78％)。m/z(ESI):431.2[M+H]+。
步骤8:2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-基三氟甲磺酸酯(45i)
将化合物45h(5.0mg,12μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(4.2mg,13μmol)以及N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(4.4mg,12μmol)，室温反应10分钟。反应液直接经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物45i(5.8mg,收率89％)。m/z(ESI):563.2[M+H]+。
步骤9:2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-甲腈(45j)
将化合物45i(5.0mg,8.9μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入锌(0.6mg,8.9μmol),氰化锌(1.0mg,8.9μmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.8mg,0.89μmol),1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.20mg,0.17μmol),用氮气置换其中的空气3次,然后将反应移至90℃反应3小时。待反应液冷却至室温，反应液直接经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物45j(3.2mg,收率82％)。
步骤10:2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-甲腈(45)
室温下，将化合物45j(3.2mg,7.3μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三溴化硼(1mol/L,2mL)的二氯甲烷溶液，并搅拌10分钟。反应液用甲醇(5mL)淬灭，然后将反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物45(1.0mg，收率32％)。
m/z(ESI):426.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(t,J＝6.8Hz,1H),8.03(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.24(brs,2H),7.11(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),4.45-4.39(m,1H),2.51(s,3H),1.90-1.81(m,3H),1.70-1.61(m,3H).
实施例46:2-氨基-6-环丙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物46)的制备
步骤1:2-氨基-6-环丙基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(46a)
将化合物45i(8.6mg,15μmol),环丙基硼酸(13mg,0.15mmol),二(二亚苄基丙酮)钯(0.87mg,1.5μmol),1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(0.89mg,3.1μmol)以及碳酸钾(6.3mg,46μmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)中，用氮气置换其中的空气3次。然后将反应移至90℃反应0.5小时。待反应冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物46a(3.6mg,收率52％)。m/z(ESI):455.4[M+H]+。
步骤2:2-氨基-6-环丙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物46)
将化合物46a(3.6mg,7.3μmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入三溴化硼(1mol/L,2mL)的二氯甲烷溶液，室温条件下反应30分钟。反应液用甲醇(5mL)淬灭，用氨水调节pH＝14，然后将反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物46(2.2mg，收率63％)。
m/z(ESI):441.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(d,J＝9.6Hz,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.21-7.08(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.16–5.06(m,1H),4.52-4.48(m,1H),2.53(s,3H),2.05-1.95(m,1H),1.91-1.82(m,3H),1.70-1.61(m,3H),0.90-0.78(m,4H).
实施例47：2-氨基-6-乙氧基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物47)的制备
以化合物47a替换化合物23a，采用与实施例23类似的方法，制得化合物47。
m/z(ESI):445.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(brs,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(t,J＝6.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.84–4.78(m,1H), 4.40(q,J＝6.8Hz,2H),4.33-4.28(m,1H),2.53(s,3H),1.89-1.80(m,3H),1.69-1.60(m,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例48：2-氨基-6-羟基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,7,10,12-五氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(化合物48)的制备
将化合物45h(5.0mg,12μmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢滴加三溴化硼(0.50mL,1mol/L二氯甲烷溶液)。室温下反应2小时，用甲醇(5mL)淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂。用氨水(25％氨的水溶液)调节pH到中性，经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物48(4mg,产率80％)。
m/z(ESI):417.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(t,J＝6.8Hz,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.14-7.02(m,3H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.47(m,1H),4.68-4.46(m,1H),4.35-4.17(m,1H),2.48(s,3H),1.89-1.75(m,3H),1.72-1.55(m,3H).
实施例49:2-氨基-7-氟-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-甲腈(化合物49)的制备
步骤1:2-(苄氧基)-6-溴-3-氟苯甲腈(49b)
冰浴条件下，将苯甲醇(0.25g,2.3mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后加入60％的钠氢(0.12g,3.0mmol)，反应30分钟后，再加入化合物49a(0.50g,2.3mmol)，再升至50℃反应1小时。向反应体系中加水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到产物化合物49b(0.51g,收率72％)。
步骤2:(6-溴-3-氟-2-羟基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(49c)
室温下，将化合物49b(0.20g,0.65mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，然后加入硼烷四 氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(3.3mL,1M,3.27mmol)，用氮气置换其中的空气3次,然后将反应移至50℃反应2小时。待反应冷却至室温，加入1N盐酸淬灭，然后继续搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，旋干后溶于二氯甲烷(10mL)，室温下加入三乙胺(0.28g,2.7mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.40g,1.8mmol)，室温搅拌30分钟。过滤，滤液浓缩所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物49c(0.12g,收率44％)。m/z(ESI):320.2[M+H]+。
步骤3:(3-氟-2-羟基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(49d)
将化合物49c(50mg,0.16mmol)、联硼酸频哪醇酯(79mg,0.31mmol)、醋酸钯(3.5mg,16μmol)、三环己基膦(4.4mg,16μmol)以及醋酸钾(46mg,0.47mmol)溶于无水1,4-二氧六环(5mL)中，然后用氩气抽换其中的空气，再在氩气保护的条件下100℃反应2小时。待反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，所得产物49d可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):368.2[M+H]+。
步骤4:6-氨基-4-(2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟-3-羟基苯基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(49e)
室温下，将化合物49d(67mg,0.18mmol)、化合物3b(45mg,0.12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(11mg,12μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(3.5mg,12μmol)以及碳酸铯(117mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)中，用氮气置换其中的空气3次,然后将反应移至80℃反应6小时。待反应冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物49e(31mg,收率45％)。m/z(ESI):580.2[M+H]+。
步骤5:6-氨基-4-(2-(氨基甲基)-4-氟-3-羟基苯基)-7-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(49f)
室温条件下，将化合物49e(25mg,43μmol)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL)中，然后在该条件下反应2小时。待反应结束，将反应液浓缩，所得产物49f可不经纯化直接用于下一步。m/z(ESI):480.2[M+H]+。
步骤6:2-氨基-7-氟-6-羟基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-4,5-二氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-3(1H)-酮(49g)
将化合物49f(21mg,43μmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(2ml/2mL/2mL)中，然后加入氢氧化锂一水合物(52mg,1.2mmol)，然后将该反应置于50℃油浴中反应1小时,反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物49g(19mg,收率97％)。m/z(ESI):448.2[M+H]+。
步骤7:2-氨基-7-氟-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-基三氟甲磺酸酯(49h)
将化合物49g(19mg,42μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(28mg,85μmol)以及N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(23mg,64μmol)，室温反应1小时。反应液直接反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物49h(22mg,收率88％)。m/z(ESI):580.2[M+H]+。
步骤8:2-氨基-7-氟-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-甲腈(49i)
将化合物49h(10mg,17μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入锌(0.6mg,8.7μmol),氰化锌(2mg,17μmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(1.6mg,1.8μmol),1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1mg,1.8μmol),用氮气置换其中的空气3次,然后将反应移至90℃反应30分钟。待反应液冷却至室温，将反应液直接反相色谱柱纯化(C18，0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得到目标化合物49i(6mg,收率76％)。m/z(ESI):457.2[M+H]+。
步骤9:2-氨基-7-氟-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-11-甲基-3-氧代-1,3,4,5-四氢-1,4,10,12-四氮杂苯并[4,5]环辛四烯并[1,2,3-cd]茚-6-甲腈(49)
室温下，将化合物49i(6mg,14μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三溴化硼(1mol/L,1mL)的二氯甲烷溶液，并搅拌30分钟。反应液用甲醇(5mL)淬灭，用氨水调节pH＝14，然后将反应液浓缩，所得残余物经反相色谱柱纯化(C18,0.05％氨水:乙腈＝20:1～1:20)得化合物49(4.5mg，收率71％)。
m/z(ESI):443.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.16-8.13(m,2H),7.63(t,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.07(m,3H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),4.35-4.29(m,1H),2.49(s,3H),1.90-1.81(m,3H),1.70-1.61(m,3H).
生物学活性及相关性质测试例
测试例1：PKMYT1酶活性抑制实验
实验原理：PKMYT1与化合物共同孵育后，在ATP的作用下对底物CDK1进行磷酸化。使用Promega公司的ADP-GloTM检测试剂盒对反应产生的ADP进行定量，从而反映酶活性。
实验仪器：Labcyte公司Echo550移液***；Perkin Elmer公司Envision酶标仪；Eppendorf公司5810R离心机。
实验材料：
实验方法：用Echo移液***将待测化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释到不同浓度，转移至384孔板中，使反应体系中化合物终浓度由1μM起始，3倍梯度稀释，DMSO终浓度为1％。加入50nL/孔的待测化合物溶液，加入3μL/孔由Kinase Dilution Buffer稀释的MYT1，孵育15分钟后，加入2μL/孔的由Kinase Dilution Buffer稀释的底物CDK1和Kinase Assay Buffer III稀释的ATP组成的反应混合物溶液，启动酶反应。反应中酶MYT1的终浓度为2ng/μL，ATP的终浓度为25μM，底物CDK1的终浓度为20ng/μL。反应40分钟后，加入5μL/孔的ADP-Glo试剂，孵育40分钟。然后加入10μL/孔的激酶反应检测试剂，孵育30分钟后，用Envision酶标仪读取荧光信号。
数据分析：
计算化合物抑制(Compound inhibition)百分数，使用XLfit软件拟合得到化合物的IC50值。
实验设置空白组和DMSO组：空白组反应体系为1％DMSO和反应混合物溶液，认为此时化合物抑制率为100％；DMSO组反应体系为1％DMSO、PKMYT1(2nM/μL)和反应混合物溶液，认为此时化合物抑制率为0。
化合物抑制百分数＝(100-100*(实验孔-空白孔)/(DMSO组-空白孔))％
其中，实验孔、空白孔、DMSO组分别指的是由实验组、空白组、DMSO组读取的荧光信号。
本申请化合物的对PKMYT1的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1化合物对PKMYT1活性抑制的IC50值
测试例2：化合物对肿瘤细胞增殖抑制实验
实验原理简介：将化合物与肿瘤细胞共同孵育7天后，使用Promega公司的CTG试剂盒对活细胞中的ATP进行定量，从而反映化合物对肿瘤细胞增殖的影响。
实验仪器：Perkin Elmer公司Envision酶标仪；Eppendorf公司5810R离心机，Countstar公司自动细胞计数仪。
实验材料：
实验方法：将培养细胞重悬(贴壁细胞需用PBS润洗，用0.25％Trypsin-EDTA消化)后计数以获得细胞的密度和活力信息。将3000个/孔的HCC1569细胞用含有10％FBS的RPMI Medium 1640培养基稀释后加入96孔板中(90μL/孔)，置于37℃、5％CO2培养箱中培养24小时。将待测化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释到不同浓度后，加入96孔板中，使反应体系中化合物终浓度由25μM起始，4倍梯度稀释，DMSO终浓度为0.25％。化合物与细胞在37℃、5％CO2培养箱中继续孵育7天后，加入50μL/孔CTG测量化合物对肿瘤细胞的生长抑制，并计算抑制率、半数抑制浓度(IC50)。
数据分析：
计算％化合物抑制(Compound inhibition)，并使用XLfit软件拟合得到化合物的IC50。
实验设置空白孔和DMSO孔，空白孔为100μL含有10％FBS的RPMI Medium 1640培养基，认为此时化合物对肿瘤细胞生长的抑制率为100％；DMSO孔为细胞孔中加入0.25％DMSO，认为此时化合物对肿瘤细胞生长的抑制率为0。
化合物抑制百分数＝(100*(DMSO孔-实验孔)/(DMSO孔-空白孔))％
本申请化合物对肿瘤细胞的生长抑制通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表2。
表2化合物对HCC1569细胞生长抑制的IC50

Claims (19)

  1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
    其中：
    X1选自N或者CR9；
    表示单键或双键；
    X2选自CR5R6、NR5、CR5和N；
    X3选自CR5’R6’、NR5’、CR5’和N；
    X4、X5独立地选自(C(R10)2)n、NR10和O；
    R1、R3独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C9环烷基-O-、4-9元杂环基-O-、C1-C6烷基-C(O)O-、C3-C9环烷基-C(O)O-、4-9元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O和NH2C(O)O-，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C9环烷基-O-、4-9元杂环基-O-、C1-C6烷基-C(O)O-、C3-C9环烷基-C(O)O-、4-9元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O或NH2C(O)O-任选被一个或多个R11取代；
    R2选自氢、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C(＝O)H、C2-C6烯基和C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C(＝O)H、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个Ra取代；
    或R1、R2及其连接的原子共同形成5-8元杂环或5-9元杂芳环；
    R4、R6、R6’、R10独立地选自氢、氘、氨基、羟基、巯基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和-C(＝O)NH2，所述氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-C(＝O)NH2任选被一个或多个Ra取代；
    R5和R5’及其连接的原子共同形成C3-C9饱和或部分饱和的碳环、C6-C10芳环、5-8元杂环和5-9元杂芳环，所述C3-C9饱和或部分饱和的碳环、C6-C10芳环、5-8元杂环或5-9元杂芳环任选被一个或多个Ra取代；
    R7、R8独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被氘取代；
    R9选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C(＝O)H，所述羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C(＝O)H任选被一个或多个Ra取代；
    R11选自C1-C10烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C1-C6烷氧基、C3-C9环烷基-O-、4-9元杂环基-O-、C1-C6烷基-C(O)O-、C3-C9环烷基-C(O)O-、4-9元杂环基-C(O)O-、P(O)(OH)2O、NH2C(O)O-和C1-C6烷基-OC(O)O-；
    n选自0、1和2；
    Ra独立选自氘、卤素、氧代、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rb取代；
    Rb独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；
    Rc独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基和C1-C3烷基。
  2. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，X2选自CR5R6、NR5和CR5，或者X2选自CR5R6和CR5，或者X2为CR5R6，或者X2为CR5。
  3. 权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，X3选自CR5’R6’、NR5’和CR5’，或者X3选自CR5’R6’和CR5’，或者X3为CR5’R6’，或者X3为CR5’。
  4. 权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，X4、X5独立地选自键、C(R10)2和O；或者X4为键、-CH2-、-CH(CH3)-或或者X5为键、-O-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或或者X4和X5均为键；或者X4为-CH2-且X5为键。
  5. 权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3独立地选自氢和羟基；或者R1为羟基，R3为氢。
  6. 权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢。
  7. 权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R6、R6’、R10独立地选自氢、氨基、羟基、巯基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和-C(＝O)NH2，所述氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-C(＝O)NH2任选被一个或多个Ra取代；或者
    R4、R6、R6’、R10独立地选自氢、氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Ra取代，或者，R4、R6、R6’、R10独立地选自氢、氨基、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基，所述氨基、羟基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选被一个或多个Ra取代；或者
    R4选自氢、氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Ra取代；或者
    R4选自-H、-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-C(CH3)2(OH)、 或者
    R4选自H和甲基；或者
    每个R10独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
  8. 权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R5’及其连接的原子共同形成C4-C7饱和或部分饱和的碳环、苯环、5-6杂环和5-6元杂芳环，所述C4-C7饱和或部分饱和的碳环、苯环、5-6杂环或5-6元杂芳环任选被一个或多个Ra取代，或 者，R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环和5-6元杂芳环，所述苯环或5-6元杂芳环任选被一个或多个Ra取代；或者
    X2为CR5，X3为CR5’，且R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环或5-6元杂芳环，所述苯环或5-6元杂芳环任选被一个或多个Ra取代；或者
    X2为CR5，X3为CR5’，且R5和R5’及其连接的原子共同形成苯环、吡啶环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、吡咯环或呋喃环，所述苯环、吡啶环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、吡咯环或呋喃环任选被一个或多个Ra取代。
  9. 权利要求1-8任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7、R8独立地选自卤素和C1-C6烷基；或者，R7、R8独立地选自C1-C3烷基；或者R7和R8均为甲基。
  10. 权利要求1-9任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1选自N；或者X1选自CR9，且
    R9选自氢、羟基、氨基、卤素和C1-C3烷基，所述羟基、氨基、C1-C3烷基任选被一个或多个Ra取代，或者，R9选自氢和甲基。
  11. 权利要求1-10任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，n选自0和1。
  12. 权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra独立选自卤素、氧代、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rb取代；或者，Ra独立选自氰基、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、氨基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选被一个或多个Rb取代；或者，Ra独立选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选被一个或多个Rb取代；或者，Ra独立地选自氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3亚烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基和羟甲基；或者，Ra独立地选自氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基；或者，Ra独立地选自-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2CF3、-F、-OCF2H、-OCF3、-CN、-CF3、-CH2OH、-OCH2F、-CHF2、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CH2OCH3、
  13. 权利要求1-12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；或者，Rb独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-9元杂芳基，所述C3-C6环烷基、4-7元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或5-9元杂芳基任选被一个或多个Rc取代；或者，Rb独立地选自氨基、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基，所述C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基任选被一个或多个Rc取代；或者，Rb独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基和C3-C6环烷基，所述羟基、C1-C3烷基和C3-C6环烷基任选被一个或多个Rc取代；或者，Rb独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基，所述C1-C3烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基和C1-C6烷氧基任选被一个或多个Rc取代。
  14. 权利要求1-13任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rc独立地选自卤素和C1-C3烷基，或者Rc选自C1-C3烷基，或者Rc独立地选自卤素。
  15. 权利要求1-14任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，选自式(II)化 合物或其药学上可接受的盐，
    其中，R5和R5’及其连接的原子共同形成C6-C10芳环和5-9元杂芳环，所述C6-C10芳环或5-9元杂芳环任选被一个或多个Ra取代；R1、R2、R3、R4、R7、R8、X1、X4、X5、Ra如权利要求1-14任一项所定义。
  16. 权利要求1-14任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，选自式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，X6、X7独立地选自CH或N，所述CH任选被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基取代；X选自NRa或O；R1、R2、R3、R4、R7、R8、X1、X4、X5、Ra如权利要求1-14任一项所定义。
  17. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物或其药学上可接受的盐：











  18. 药物组合物，包含权利要求1-17任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
  19. 治疗哺乳动物的由PKMYT1介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的权利要求1-17任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求18所述的药物组合物。
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