WO2023160577A1 - 含有吡咯啉酮的稠合双环化合物 - Google Patents

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WO2023160577A1
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张寅生
高勇
殷缘
施伟
王承启
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正大天晴药业集团股份有限公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present application relates to pyrrolinone-containing fused bicyclic compounds, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing the compounds, and their use in the treatment of diseases such as cancer.
  • Hematopoietic progenitor kinase 1 also known as mitogen-activated protein kinase 1 (MAP4K1)
  • MAP4K1 mitogen-activated protein kinase 1
  • MAPK1 mitogen-activated protein kinase 1
  • MAP4K mitogen-activated protein kinase 1 family
  • GCK/MAP4K2 GLK/MAP4K3
  • HPK1 mainly acts through c-Jun N-terminal kinase (c-Jun N-terminal kinase, JNK) and extracellular signal-regulated kinase (Extracellular regulated protein kinases, ERK) signaling pathways to inhibit immune cell responses.
  • c-Jun N-terminal kinase JNK
  • extracellular signal-regulated kinase Extracellular regulated protein kinases
  • HPK1 In T cells, after T cell receptor (TCR) protein activation, HPK1 interacts with a large number of TCRs and is phosphorylated by tyrosine kinases Lck and Zap70, and the activated HPK1 further phosphorylates T cell receptors
  • the adapter protein SLP-76 which establishes a docking site for the negative regulator 14-3-3, ultimately destabilizes the TCR signaling complex (lato-gads-SLP76) and impedes downstream mitogen-activated protein (MAP) kinase signaling
  • MAP mitogen-activated protein
  • B cell receptor B cell receptor
  • BCR B cell receptor
  • HPK1 B cell linker protein
  • the present application relates to a compound of formula (II), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is selected from N or CH
  • Y is selected from a bond, -O-, -S-, -NR a -, -C(R a ) 2 -, -S(O) 2 -, -S(O) 2 NR a -, -S(O) -, -S(O)NR a -, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR a -, -C(O)N(R a )O-, -OC (O)-, -OC(O)NR a -, -N(R a )C(O)O-, -N(R a )C(O)- or -N(R a )S(O) 2 -;
  • Ring A is selected from 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • Each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NHR d , -N(R d ) 2 , -OH, -OR d , -CN, halogen, -COOR d , -OCOR d , -N(R d )C (O)(R d ), -CONH(R d ), -CON(R d ) 2 , -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), -SO 2 N(R d ) 2 , -PO(R d ) 2 ⁇ C 1-6 alkyl, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 3-10 membered heterocyclic group, wherein the C 1-6 alkyl, C 5-10 aryl, 5-10 A membered heteroaryl group or a 3-10 membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more R b ;
  • Each R d is independently selected from C 1-4 alkyl or C 3-7 cycloalkyl
  • R is selected from a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group, or a 9-14 membered saturated, partially saturated or aromatic tricyclic ring, wherein the tricyclic ring contains 0-6 heterocyclic rings independently selected from N, O or S atom, said R 2 is optionally substituted by one or more R c ;
  • R 3 are each independently selected from halogen, C 1-4 alkyl or halogenated C 1-4 alkyl;
  • Each R a is independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R b are each independently selected from deuterium, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, -CN, halogen, C 1-4 alkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OC 1-4 alkyl , C 1-4 alkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally replaced by one or more deuterium, halogen or substituent substitution;
  • Each R c is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, halogen, Or C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more deuteriums;
  • n is selected from 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • Each X, Y , ring A, R1 , Rd , R2 , R3 , Ra, Rb or Rc is independently optionally substituted with one or more substituents.
  • the present application relates to a compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is selected from N or CH
  • Y is selected from a bond, -O-, -S- or -NR a -;
  • Ring A is selected from C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • Each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, -CN, halogen, C 1-6 alkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl and 3-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R b ;
  • R is selected from 5-6 membered monocyclic heteroaryl, or 9-14 membered saturated, partially saturated, aromatic tricyclic rings, wherein the tricyclic rings contain 0-6 heterocyclic rings independently selected from N, O or S atom, said R 2 is optionally substituted by one or more R c ;
  • R is selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • Each R b is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, -CN, halogen, Or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OC 1-4 alkyl and 3-6 membered heterocycle Alkyl is optionally replaced by one or more deuterium, halogen or substituent substitution;
  • Each R c is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, halogen, Or C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more deuteriums;
  • n is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • the present application relates to the compound of formula (II), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,
  • X is selected from N or CH
  • Y is selected from a bond, -O-, -S- or -NR a -;
  • Ring A is selected from C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • Each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NHR d , -N(R d ) 2 , -OH, -OR d , -CN, halogen, -COOR d , -OCOR d , -N(R d )C (O)(R d ), -CONH(R d ), -CON(R d ) 2 , -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), -SO 2 N(R d ) 2 , -PO(R d ) 2 ⁇ C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl and 3-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R b ;
  • Each R d is independently selected from C 1-4 alkyl or C 3-7 cycloalkyl
  • R is selected from a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group, or a 9-14 membered saturated, partially saturated or aromatic tricyclic ring, wherein the tricyclic ring contains 0-6 heterocyclic rings independently selected from N, O or S atom, said R 2 is optionally substituted by one or more R c ;
  • R 3 is selected from halogen, C 1-4 alkyl or halogenated C 1-4 alkyl
  • R is selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R b are each independently selected from deuterium, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, -CN, halogen, C 1-4 alkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OC 1-4 alkyl , C 1-4 alkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally replaced by one or more deuterium, halogen or substituent substitution;
  • Each R c is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, halogen, Or C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more deuteriums;
  • n is selected from 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • said Y is selected from a bond, -O-, -S-, or -NR a -; ring A is selected from C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NHR d , -N(R d ) 2 , -OH, -OR d , -CN, halogen, -COOR d , -OCOR d , -N(R d )C(O)(R d ), -CONH(R d ), -CON(R d ) 2 , -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), -SO 2 N(R d ) 2 , -PO(R d ) 2 , C 1-6 alkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl and 3-10 membered heterocycloalkyl are
  • the heteroaryl and heterocycloalkyl groups contain 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, O, S, or P, with the remaining ring atoms selected from carbon. In some embodiments, the heteroaryl and heterocycloalkyl groups contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S, with the remaining ring atoms selected from carbon. In some embodiments, the heteroaryl and heterocycloalkyl groups contain 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N or O, with the remaining ring atoms selected from carbon. In some embodiments, the heteroaryl and heterocycloalkyl groups contain 1 or 2 heteroatoms selected from N or O, with the remaining ring atoms selected from carbon.
  • X is selected from CH. In some embodiments, X is selected from N.
  • Ra is selected from hydrogen
  • Y is selected from a bond, -O-, -S-, or -NR a -.
  • Y is selected from -NR a -. In some embodiments, Y is selected from -NH-.
  • Ring A is selected from C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  • ring A is selected from C 5-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl.
  • ring A is selected from C 5-6 aryl or 5-6 membered heteroaryl.
  • Ring A is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl; or 5-8 membered heterocycloalkyl; or 5-6 membered heterocycloalkyl.
  • Ring A is phenyl or a 5-6 membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
  • Ring A is phenyl or a 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms.
  • Ring A is phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thiazolyl, imidazolyl, or oxazolyl.
  • Ring A is phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, or pyrazinyl.
  • Ring A is phenyl, pyridyl or thiazolyl.
  • Ring A is phenyl or pyridyl.
  • Ring A is pyridyl
  • Ring A is thiazolyl
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(R d ), -N(R d ) 2 , halogen, -N(R d )C(O)(R d ), -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), PO(R d ) 2 , C 1-6 alkyl, 5-8 membered heteroaryl or 3-10 membered heterocyclic group containing heteroatoms selected from N, O, S or P, wherein the C 1-6 alkyl, 5-8 A membered heteroaryl, or a 3-10 membered heterocyclyl containing a heteroatom selected from N, O, S or P is optionally substituted with one or more Rb .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(R d ), -N(R d ) 2 , halogen, -N(R d )C(O)(R d ), -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), PO(R d ) 2 , C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocycloalkenyl, wherein the C 1-6 alkyl, 3-10 membered heterocycloalkane
  • the radical, 5-6 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocycloalkenyl is optionally substituted by one or more R b .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NHR d , -N(R d ) 2 , -OH, -OR d , -CN, halogen, -COOR d , -OCOR d , - N(R d )C(O)(R d ), -CONH(R d ), -CON(R d ) 2 , -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), -SO 2 N (R d ) 2 , -PO(R d ) 2 , C 1-6 alkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl and 3-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R b .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(R d ), -N(R d ) 2 , halogen, -N(R d )C(O)(R d ), - NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), PO(R d ) 2 , C 1-6 alkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl and 3-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R b .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(R d ), -N(R d ) 2 , F, Cl, Br, -N(R d )C(O)( R d ), -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), -PO(R d ) 2 , C 1-4 alkyl, 5-10 membered heterocycloalkyl, or 5-8 membered heterocycloalkenyl, wherein the C 1-4 alkyl, 5-10 membered heterocycloalkyl or 5-8 membered heterocycloalkenyl Cycloalkenyl is optionally substituted with one or more Rb .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(R d ), -N(R d ) 2 , F, Cl, Br, -N(R d )C(O)(R d ), -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), -PO(R d ) 2 , C 1-4 alkyl or 5-10 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-4 alkyl and 5-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R b .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(R d ), -N(R d ) 2 , -N(R d )C(O)(R d ), -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), -PO(R d ) 2 , C 1-3 alkyl, 5-9 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkenyl, wherein the C 1-3 alkyl, 5-9 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heterocycle Alkenyl is optionally substituted with one or more Rb .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(R d ), -N(R d ) 2 , -N(R d )C(O)(R d ), -NHSO 2 (R d ), -SO 2 NH(R d ), -PO(R d ) 2 , C 1-3 alkyl, 5-9 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl, 5-9 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more R b .
  • the heteroatoms in the heterocyclyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl in R 1 are selected from N, O, S or P; or, selected from N, O, S.
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydroimidazolyl, nitrogen oxide Heterobicycloheptyl, Nitroxybisheterospirononyl, Nitroxybisheptanyl, -N(CH 3 )C(O)CH 3 , -NHSO 2 (CH 3 ), -SO 2 NH( CH 3 ), -PO(CH 3 ) 2 , Oxazolidinyl, phosphoxybis-cycl
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, tert-butyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydroimidazolyl, azaoxa Bicycloheptyl, Nitroxybispirononyl, Nitroxybisheptanyl, -N(CH 3 )C(O)CH 3 , -NHSO 2 (CH 3 ), -SO 2 NH(CH 3 ), -PO(CH 3 ) 2 , Oxazolidinyl, phosphoxybis-cyclohex
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , F, methyl, ethyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydroimidazole Base, -N(CH 3 )C(O)CH 3 , Nitroxabicycloheptyl, Nitroxybisheterospirononyl, Nitroxybisheptyl, Phosphoroxybishexyl, Nitroxybiscyclohexyl, Phosphazabiscyclohexyl, Oxazolidinyl, -NHSO 2 (CH 3 ), -SO 2 NH(CH 3 ), -PO(CH 3 ) 2 , Among them, methyl, ethyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholiny
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , F, methyl, ethyl, Wherein said methyl, ethyl, Optionally substituted with 1, 2 or 3 R b .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , F, methyl, ethyl, Wherein said methyl, ethyl, Optionally substituted with 1, 2 or 3 R b .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , halogen, C 1-6 alkyl, or 3 -10 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl and 3-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R b .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-2 alkyl), -N(C 1-2 alkyl) 2 , halogen, C 1-4 alkyl, or 5 -6 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-4 alkyl and 5-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R b .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, tert-butyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuran Base, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl are optionally
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , F, methyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, or morpholinyl, wherein the methyl, Tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl and morpholinyl are optionally substituted with one or more Rb .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , F, methyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, or morpholinyl, wherein the methyl, Tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl and morpholinyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R b .
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , F, methyl, Wherein said methyl, Optionally substituted with 1, 2 or 3 R b .
  • each R is independently selected from C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
  • each R is independently selected from C 1-2 alkyl or C 3-4 cycloalkyl.
  • each R is independently selected from C 1-2 alkyl. In some embodiments, each R is independently selected from C 3-4 cycloalkyl.
  • each R b is independently selected from deuterium, -OH, C 1-4 alkyl, halogen, -N(C 1-4 alkyl) 2 or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein said -N(C 1-4 alkyl) 2 and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally replaced by one or more deuterium, halogen or Substituents replace.
  • each R b is independently selected from deuterium, -OH, C 1-3 alkyl, F, Cl, Br, -N(C 1-4 alkyl) 2 or 5-membered heterocycloalkyl, wherein the -N(C 1-4 alkyl) 2 and 5-membered heterocycloalkyl are optionally replaced by one or more deuterium, F , Cl, Br or Substituents replace.
  • each Rb is independently selected from deuterium, -OH, CH3 , F, -N(CH 3 ) 2 , -N(CH 3 CH 2 ) 2 , -N(CH 3 CH 2 CH 2 ) 2 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -N(CH 3 )C(CH 3 ) 2 , tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydrothienyl, wherein -N(CH 3 ) 2 , -N(CH 3 CH 2 ) 2 , -N(CH 3 CH 2 CH 2 ) 2 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -N(CH 3 )C(CH 3 ) 2 , tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydrothiophenyl are optionally replaced by one or more deuterium, F, Cl, Br or Substituent
  • each Rb is independently selected from deuterium, -OH, CH3 , F, -N(CH 3 ) 2 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -N(CH 3 )C(CH 3 ) 2 or tetrahydropyrrolyl, wherein -N(CH 3 ) 2 , tetrahydro Pyrrolyl or -N(CH 3 )CH 2 CH 3 is optionally replaced by one or more deuterium, F, Cl, Br or Substituents replace.
  • each Rb is independently selected from deuterium, -OH, CH3 , F, -N(CH 3 ) 2 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -N(CH 3 )C(CH 3 ) 2 or tetrahydropyrrolyl, wherein the -N(CH 3 ) 2 is optionally Substituted by 6 deuteriums, the tetrahydropyrrolyl or -N(CH 3 )CH 2 CH 3 Optionally be 2 F or 1 Substituents replace.
  • each Rb is independently selected from deuterium, -OH, CH3 , F, -N(CH 3 ) 2 , -N(CD 3 ) 2 ,
  • each R b is independently selected from -OH, halogen, -N(C 1-4 alkyl) 2 or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein said -N(C 1-4 alkyl) 2 and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally replaced by one or more deuterium, halogen or Substituents replace.
  • each R b is independently selected from -OH, F, Cl, Br, -N(C 1-4 alkyl) 2 or 5-membered heterocycloalkyl, wherein the -N(C 1-4 alkyl) 2 and 5-membered heterocycloalkyl are optionally replaced by one or more deuterium, halogen or Substituents replace.
  • each R b is independently selected from -OH, F, -N(CH 3 ) 2 , -N(CH 3 CH 2 ) 2 , -N(CH 3 CH 2 CH 2 ) 2 , tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiophenyl, wherein -N(CH 3 ) 2 , -N(CH 3 CH 2 ) 2 , -N(CH 3 CH 2 CH 2 ) 2 , tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydrothiophenyl are optionally replaced by one or more deuterium, halogen or Substituents replace.
  • each R b is independently selected from -OH, F, -N(CH 3 ) 2 or tetrahydropyrrolyl, wherein the -N(CH 3 ) 2 and tetrahydropyrrolyl are optionally replaced by one or more deuterium, halogen or Substituents replace.
  • each R b is independently selected from -OH, F, -N(CH 3 ) 2 or tetrahydropyrrolyl, wherein the -N(CH 3 ) 2 is optionally substituted by 3 deuteriums, and the tetrahydropyrrolyl is optionally substituted by 2 F or 1 replace.
  • each R b is independently selected from -OH, F, -N(CH 3 ) 2 , -N(CD 3 ) 2 ,
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , F,
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , F,
  • each R 1 is independently selected from -NH 2 , F,
  • n is selected from 1, 2 or 3.
  • n is selected from 2.
  • m is selected from 0, 1 or 2.
  • m is selected from 0 or 1.
  • m is selected from zero.
  • R 3 is selected from halogen, C 1-3 alkyl, or haloC 1-3 alkyl.
  • R 3 is selected from F, Cl, Br, or C 1-3 alkyl.
  • R is selected from F or methyl.
  • one, two or three of the tricyclic rings are aromatic rings.
  • one or both of the tricyclic rings are aromatic rings.
  • the tricyclic and formula (I) Partially connected single rings are aromatic rings.
  • the tricyclic and formula (I) or of formula (II) Partially connected single rings are aromatic rings.
  • the tricyclic and formula (I) or of formula (II) Partially linked monocyclic rings are aromatic rings containing N atoms.
  • any two adjacent rings in the tricyclic rings are optionally fused rings, bridged rings or spiro rings.
  • the tricyclic and formula (I) A partially connected single ring is a fused ring with its adjacent ring.
  • the tricyclic and formula (I) or of formula (II) A partially connected single ring is a fused ring with its adjacent ring.
  • R is selected from 6-membered monocyclic heteroaryl, or 9-14 membered saturated, partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein the tricyclic rings contain 0-6 members independently selected from N, O or a heteroatom of S, said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from 9-14 membered saturated, partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein said tricyclic rings contain 0-6 heteroatoms independently selected from N, O or S, said R 2 is optionally substituted with one or more Rc .
  • R is selected from a 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 or 2 N atoms, or a 9-14 membered saturated, partially saturated or aromatic tricyclic ring, wherein the tricyclic ring contains 1- 6 heteroatoms independently selected from N, O or S, said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from 9-14 membered saturated, partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein said tricyclic rings contain 1-6 heteroatoms independently selected from N, O or S, said R 2 is optionally substituted with one or more Rc .
  • the heteroatoms in the tricyclic ring mentioned in R 2 are selected from N or O.
  • the heteroatoms in the tricyclic ring mentioned in R 2 are selected from N.
  • R is selected from a 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 or 2 N atoms, or a 9-14 membered saturated, partially saturated or aromatic tricyclic ring, wherein the tricyclic ring contains 1- 6 heteroatoms independently selected from N or O, said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R 2 is selected from 9-14 membered saturated, partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein the tricyclic rings contain 1-6 heteroatoms independently selected from N or O, and any of the R 2 is optionally substituted with one or more Rc .
  • R is selected from a 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 or 2 N atoms, or a 9-14 membered partially saturated tricyclic ring, wherein the tricyclic ring contains 1-6 independently A heteroatom selected from N or O, said R 2 is optionally substituted with one or more R c .
  • R 2 is selected from 9-14 membered partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein said tricyclic rings contain 1-6 heteroatoms independently selected from N or O, said R 2 optionally is substituted by one or more R c .
  • R is selected from a 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 N atom, or a 9-14 membered partially saturated or aromatic tricyclic ring, wherein the tricyclic ring contains 1-6 independently selected A heteroatom from N or O, said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from a 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 N atom, or a 9, 11, 12, 13, 14-membered partially saturated tricyclic ring, wherein the tricyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from N or O, said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from 9, 10, 11, 12, 13, 14 membered partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein the tricyclic rings contain 1-4 heteroatoms independently selected from N or O , said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from 9, 11, 12, 13, 14 membered partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein the tricyclic rings contain 1-4 heteroatoms independently selected from N or O, so Said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • the heteroatoms in the tricyclic ring mentioned in R 2 are selected from N, O or S.
  • the heteroatoms in the tricyclic ring mentioned in R 2 are selected from N or S.
  • R 2 is selected from a 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 or 2 N atoms, or a 9-14 membered saturated, partially saturated, aromatic tricyclic ring, wherein the tricyclic ring contains 1 -6 heteroatoms independently selected from S, said R2 being optionally substituted with one or more Rc .
  • R is selected from 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 or 2 N atoms, or a 9-14 membered partially saturated tricyclic ring, wherein the tricyclic ring contains 1-6 independent is optionally selected from a heteroatom of S, said R 2 being optionally substituted by one or more R c .
  • R 2 is selected from 9-14 membered partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein said tricyclic rings contain 1-6 heteroatoms independently selected from S, said R 2 is optionally replaced by One or more R c substitutions.
  • R is selected from 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 N atom, or 9-14 membered partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein the tricyclic rings contain 1-6 independently A heteroatom selected from S, said R 2 is optionally substituted with one or more R c .
  • R is selected from 6-membered monocyclic heteroaryls containing 1 N atom, or 9, 11, 12, 13, 14-membered partially saturated and tricyclic rings, wherein the tricyclic rings contain 1-6 heteroatoms independently selected from S, and the R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from 9, 10, 11, 12, 13, 14 membered partially saturated or aromatic tricyclic rings, wherein said tricyclic rings contain 1-4 heteroatoms independently selected from S, Said R2 is optionally substituted with one or more Rc .
  • R is selected from wherein said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from wherein said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from wherein said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from wherein said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R is selected from wherein said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from wherein said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • R is selected from wherein said R 2 is optionally substituted by one or more R c .
  • each R c is independently selected from Or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more deuteriums.
  • each R c is independently selected from Or C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more deuteriums.
  • each R c is independently selected from Or methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl optionally substituted with one or more deuteriums.
  • each R c is independently selected from Or methyl optionally substituted with one or more deuteriums.
  • each R c is independently selected from methyl or -CD3 .
  • R is selected from
  • the compound of formula (II), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt are selected from The following formula (Ia), formula (Ib), formula (Ic) or formula (Id) compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • X, ring A, R 1 , R 2 and n are as described in this application.
  • the present application encompasses the above-defined variables and embodiments thereof, as well as any combination thereof.
  • X is selected from N or CH
  • Y is selected from a bond, -O-, -S- or -NR a -;
  • Ring A is selected from C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • Each R 1 is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, -CN, halogen, C 1-6 alkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl and 3-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more R b ;
  • R is selected from 5-6 membered monocyclic heteroaryl, or 9-14 membered saturated, partially saturated, aromatic tricyclic rings, wherein the tricyclic rings contain 0-6 heterocyclic rings independently selected from N, O or S atom, said R 2 is optionally substituted by one or more R c ;
  • R is selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • Each R b is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, -CN, halogen, Or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OC 1-4 alkyl and 3-6 membered heterocycle Alkyl is optionally replaced by one or more deuterium, halogen or substituent substitution;
  • Each R c is independently selected from -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -OH, -OC 1-4 alkyl, halogen, Or C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more deuteriums;
  • n is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • each R b is independently selected from -OH, halogen, -N(C 1-4 alkyl) 2 or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein said -N(C 1-4 alkyl) 2 and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally replaced by one or more deuterium, halogen or Substituents are substituted; or, R b are each independently selected from -OH, F, Cl, Br, -N(C 1-4 alkyl) 2 or 5-membered heterocycloalkyl, wherein the -N(C 1-4 alkyl) 2 and 5-membered heterocycloalkyl are optionally replaced by one or more deuterium, halogen or Substituents are substituted; or, R b are each independently selected from -OH, F, Cl, Br, -N(C 1-4 alkyl) 2 or 5-membered heterocycloalkyl, wherein the -N(C 1-4 alkyl) 2 and 5-membered
  • the partly linked monocyclic rings are aromatic rings; or, any adjacent two rings in the tricyclic rings are optionally fused rings, bridged rings or spiro rings; or, in the tricyclic rings, the A partially connected single ring is a fused ring with its adjacent ring.
  • the compound of formula (I) as described in any one of the preceding paragraphs [1]-[9], its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R is selected from 6 Membered monocyclic heteroaryl, or 9-14 membered saturated, partially saturated, aromatic tricyclic rings, wherein the tricyclic rings contain 0-6 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the R 2 is any is optionally substituted by one or more R ; or, R is selected from a 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 or 2 N atoms, or a 9-14 membered saturated, partially saturated, aromatic tricyclic ring, wherein The tricyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from N, O or S, and the R 2 is optionally substituted by one or more R c ; or, R 2 is selected from the group consisting of 1 or 2 A 6-membered monocyclic heteroaryl group of N atoms, or a 9-14 membered saturated, partially
  • each R c is independently selected from or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more deuteriums; or, each R c is independently selected from or C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more deuteriums; or, each R c is independently selected from or methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl optionally substituted with one or more deuteriums; or, each Rc is independently selected from or methyl optionally substituted with one or more deuteriums; or, each Rc is independently selected from methyl or -CD3 .
  • X, ring A, R 1 , R 2 and n are as described in any one of the aforementioned paragraphs [1]-[2] or paragraphs [5]-[11].
  • the heteroatoms in the heterocycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl are selected from N, O, S or P, and the number of heteroatoms is selected from 1, 2, 3 , 4 or 5; or, the number of heteroatoms is selected from 1, 2, 3 or 4; or, the number of heteroatoms is selected from 1, 2 or 3; or, the number of heteroatoms is selected from 1 or 2 .
  • the compound of formula (II), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt are selected from The following compounds, their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present application provides a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound of the present application, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present application further includes pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application provides a method for treating a disease associated with HPK1 kinase in a mammal, the method comprising administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound, its stereoisomer body or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present application provides the use of the above-mentioned compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition in preparing a medicine for treating diseases related to HPK1 kinase.
  • the present application provides the use of the above compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition in treating diseases related to HPK1 kinase.
  • the present application provides the above-mentioned compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for treating diseases related to HPK1 kinase.
  • the disease associated with HPK1 kinase is selected from cancer.
  • the cancer is selected from solid tumors, leukemia, lymphoma and the like.
  • the compound of the present application has at least one of the following effects: improved or excellent HPK1 kinase inhibitory activity and Jurkat cell p-SLP76 phosphorylation inhibitory activity, improved or excellent drug efficacy in vivo, and good pharmacokinetics in vivo and in vitro biological properties, such as the metabolic stability of liver microsomes in mice and humans.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on the specified atom are replaced by substituents, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • substituted includes all substituents mentioned in the context of this text, such as the terms “halogen”, “deuterium” and “-NH 2 ", “-NH(C 1-4 alkyl)", “-N(C 1-4 alkyl) 2 ", “-OH”, “-OC 1-4 alkyl”, “- CN”, “C 1-4 alkyl”, “3-6 membered heterocycloalkyl”, etc., and corresponding non-limiting or exemplary groups, wherein some non-limiting examples of the "substituent” include mercapto , nitro, nitroso, cyano, azide, sulfoxide, sulfone, sulfonamide, carboxyl, aldehyde, imine, alkyl, halo-alkyl, ring Alkyl, halo-cycloalkyl, alkenyl, halo-alkenyl, cycloalkenyl, halo-cycloalkenyl, alky
  • the substituents are selected from deuterium, tritium, hydroxyl, mercapto, halogen, amino, nitro, nitroso, cyano, azide, sulfoxide, sulfone, Sulfonamide group, carboxyl group, aldehyde group, imine group, C 1-12 alkyl group, halogenated-C 1-12 alkyl group, 3-12 membered cycloalkyl group, halogenated-3-12 membered cycloalkyl group , C 2-12 alkenyl, halo-C 2-12 alkenyl, 3-12 membered cycloalkenyl, halo-3-12 membered cycloalkenyl, C 2-12 alkynyl, halo-C 2- 12- alkynyl, 8-12-membered cycloalkynyl, halo-8-12-membered cycloalkynyl, C 1-12 heteroalkyl, halo-
  • an ethyl group is "optionally" substituted with halogen, meaning that the ethyl group can be unsubstituted (-CH 2 CH 3 ), mono-substituted (such as -CH 2 CH 2 F), polysubstituted (such as -CHFCH 2 F, -CH 2 CHF 2 , etc.) or fully substituted (-CF 2 CF 3 ). It will be appreciated by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no sterically impossible and/or synthetically impossible substitution or substitution pattern is introduced.
  • C mn herein, is that the moiety has an integer number of carbon atoms in the given range.
  • C 1-6 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms
  • C 1-3 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms or 3 carbon atoms.
  • One or more herein refers to an integer ranging from one to ten. For example, “one or more” means one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine or ten; alternatively, “one or more” means one, two , three, four, five, or six; or, “one or more” means one, two, or three.
  • variable e.g, R
  • R any variable
  • its definition is independent at each occurrence. So, for example, if a group is substituted by 2 R's, each R has independent options.
  • the substituent When a bond of a substituent crosses between two atoms on a ring, the substituent may be bonded to any atom on the ring.
  • the structural unit It means that it can be substituted at any position on cyclohexyl or cyclohexadiene.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydroxyl refers to a -OH group.
  • amino refers to a -NH2 group.
  • nitro refers to a -NO2 group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula CnH2n +1 .
  • the alkyl group may be linear or branched.
  • C 1-6 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms (such as methyl, ethyl, n - propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • the alkyl portion (ie, alkyl group) of alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl and alkylthio has the same definition as above.
  • alkoxy refers to -O-alkyl
  • monocyclic refers to a cyclic group containing one ring, which may be fully saturated, partially saturated or aromatic.
  • the monocyclic ring may consist entirely of C atoms and may contain one or more heteroatoms, eg selected from N, O, S or P.
  • bicyclic refers to a cyclic group containing two rings, which may be fully saturated, partially saturated or aromatic.
  • the bicyclic ring may consist entirely of C atoms and may contain one or more heteroatoms, eg selected from N, O, S or P.
  • the bicyclic ring may be a fused ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • tricyclic refers to a cyclic group containing three rings, which may be fully saturated, partially saturated or aromatic.
  • the tricyclic ring may consist entirely of C atoms and may contain one or more heteroatoms, eg selected from N, O, S or P. Any two adjacent single rings in the three rings may be fused rings, bridged rings or spiro rings.
  • cycloalkyl refers to a fully saturated carbocyclic ring. Unless otherwise indicated, the carbocycle is typically a 3 to 10 membered ring. Unless otherwise indicated, the cycloalkyl group may be monocyclic, bicyclic or tricyclic. Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, adamantyl Alkyl etc.
  • heterocyclyl refers to a non-aromatic ring that is fully saturated or partially unsaturated (but not fully unsaturated heteroaromatic) and that can exist as a monocyclic, bridged, fused or spiro ring.
  • the heterocycle usually contains 1 to 3 independently selected from sulfur, oxygen, nitrogen, phosphorus, silicon 3 to 20, 3 to 15, 3 to 12 or 3 to 10 membered rings (e.g.
  • heterocyclyl include, but are not limited to, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl , pyrazolidinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothiophenyl, etc.
  • cycloalkenyl refers to a non-aromatic carbocyclic ring which is not fully saturated and which may exist as a monocyclic, bicyclic bridged or spiro ring.
  • the carbocyclic ring is usually a 4-16-membered ring, a 4-12-membered ring, a 4-10-membered ring, or a 4-8-membered ring (specifically, for example, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered , 10-membered or 11-membered ring).
  • Non-limiting examples of cycloalkenyl include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, and the like.
  • monocycloalkyl refers to a cycloalkyl group that exists as a single ring.
  • spirocycle refers to a fully saturated or partially unsaturated polycyclic ring system that shares one carbon atom (called a spiro atom) between monocyclic rings, including carbocyclic and heterocyclic rings. Unless otherwise indicated, the spiro ring is 5 to 20 membered, preferably 6 to 14 membered, more preferably 9 to 14 membered.
  • the spiro ring is a heterocyclic ring
  • one or more ring atoms in the polycyclic ring are selected from N, O, S(O) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2) heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms), and the remaining ring atoms are carbon atoms.
  • spirocycloalkyl refers to fully saturated all-carbon polycyclic rings that share one carbon atom (called a spiro atom) between the monocyclic rings. Unless otherwise indicated, the spirocycloalkyl group is 5 to 20 membered, preferably 6 to 14 membered, more preferably 9 to 14 membered.
  • the spirocycloalkyl group is divided into a single spirocycloalkyl group, a double spirocycloalkyl group or a multi-spirocycloalkyl group, preferably a single spirocycloalkyl group and a double spirocycloalkyl group, More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl include
  • spiroheterocycloalkyl refers to a fully saturated polycyclic ring that shares one carbon atom (called a spiro atom) between monocyclic rings, and one or more ring atoms in the polycyclic ring are selected from N, O, S (O ) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2) heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms), and the remaining ring atoms are carbon atoms.
  • the spiroheterocycloalkyl group is 5 to 20 membered, preferably 6 to 14 membered, more preferably 6 to 10 membered.
  • the spiro heterocycle is divided into single spiro heterocycle, double spiro heterocycle or polyspiro heterocycle, preferably single spiro heterocycle or double spiro heterocycle, more preferably 4-membered/ 4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered single spiro heterocycle.
  • Non-limiting examples of spiroheterocycloalkyl include wait.
  • bridged ring refers to a fully saturated or partially unsaturated polycyclic ring system in which two rings share three or more atoms, including carbocyclic and heterocyclic rings. Unless otherwise indicated, the bridging ring has 5-14 members, preferably 6-14 members, more preferably 6-10 members. According to the number of rings can be divided into double Cyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably bicyclic.
  • one or more ring atoms in the polycyclic ring are heteroatoms selected from N, O, S(O) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2) (preferably 1 or 2 heteroatoms), and the remaining ring atoms are carbon atoms.
  • bridged cycloalkyl refers to a fully saturated all-carbon polycyclic ring in which two rings share three or more atoms. Unless otherwise indicated, the bridged cycloalkyl group has 5-14 members, preferably 6-14 members, more preferably 6-10 members. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridging rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably bicyclic.
  • Non-limiting examples of bridged cycloalkyl groups include: wait.
  • bridged heterocycloalkyl is a fully saturated polycyclic ring in which two rings share three or more atoms, and one or more ring atoms are selected from the group consisting of N, O, S(O) n , P(O ) n (wherein n is 0, 1 or 2), the remaining ring atoms are carbon atoms.
  • the bridged heterocycloalkyl group has 5-14 members, preferably 6-14 members, more preferably 6-10 members. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridging rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably bicyclic.
  • Non-limiting examples of bridged heterocycloalkyl groups include: wait.
  • heterocycloalkyl refers to a fully saturated cyclic group containing heteroatoms. Unless otherwise indicated, the heterocycloalkyl is usually a heteroatom containing 1 to 3 independently selected from N, O, S(O) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2) ( Rings of 1 or 2 heteroatoms) are preferred. Unless otherwise indicated, the heterocycloalkyl group can be monocyclic, bicyclic or tricyclic. Unless otherwise indicated, the heterocycloalkyl group includes, but is not limited to, a 3- to 12-membered ring, a 3- to 8-membered ring, or a 5- to 8-membered ring.
  • 3-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxiranyl, thioethyl, cycloazaethyl
  • 4-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetyl, Cyclic, thiabutanyl
  • 5-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidine , imidazolidinyl, tetrahydropyrazolyl
  • 6-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazin
  • heterocycloalkenyl includes cycloalkenyl groups in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms, specifically for example, wherein up to 3 carbon atoms, up to 2 carbon atoms, and in one embodiment 1 carbon atom are each independently Cycloalkenyl replaced by N, O or S(O), provided that at least one cycloalkenyl carbon-carbon double bond remains.
  • the heterocycloalkenyl group can be a cyclic group with a monocyclic ring, a bridged ring or a spiro ring, and can be a 3-16-membered ring (such as a 3-12-membered, 5-8-membered ring, specifically such as a 5-membered, 6-membered, 7, 8, 9, 10 or 11 rings).
  • heterocycloalkenyl groups include, but are not limited to, dihydropyridyl, dihydropyrrolyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroazepinyl, or azaspirooctene.
  • the term "monoheterocycloalkyl" refers to A heterocycloalkyl group in which a single ring exists.
  • fused ring refers to a polycyclic compound formed by the fusion of two or more carbocyclic or heterocyclic rings with two atoms in common, including fully saturated, partially saturated and aromatic ones. Unless otherwise indicated, the fused ring has 5-20 members, preferably 6-14 members, more preferably 9-14 members. Non-limiting examples of fused rings include, but are not limited to, naphthalene, anthracene, phenanthrene, wait.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated ⁇ -electron system. Unless otherwise indicated, aryl groups can have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms, or 6-12 carbon atoms. Non-limiting examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, tetralin, and the like.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from N, O, S(O) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2), The remaining ring atoms are C and have at least one aromatic ring.
  • the heteroaryl group may be monocyclic, bicyclic or tricyclic.
  • the heteroaryl group can have a single 5 to 8 membered ring, or multiple fused rings containing 6 to 14, especially 6 to 10 ring atoms.
  • heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolyl , tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, etc.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to improve or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating a particular disease, condition or disorder described herein, (ii) alleviating, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described herein , or (iii) an amount of a compound of the application that prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described herein.
  • the amount of a compound of the present application that constitutes a "therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by a person skilled in the art according to its own knowledge and this disclosure.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms, which are within the scope of sound medical judgment. It is suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. .
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or their salts and pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no obvious stimulating effect on the organism and will not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water and the like.
  • the compounds of the invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and their racemic and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which are subject to the present within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • keys with wedge-shaped solid lines and dotted wedge keys Indicates the absolute configuration of a stereocenter, with a straight solid-line bond and straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers as well as D and L-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliary agents, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereoisomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, and then a diastereomeric salt is formed by a conventional method known in the art. Diastereomeric resolution is performed and the pure enantiomers are recovered. Furthermore, the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography using chiral stationary phases, optionally in combination with chemical derivatization methods (e.g. amines to amino groups formate).
  • the present application also includes those identical to those described herein, but one or more atoms by atomic mass or mass number are different from those normally found in nature.
  • the isotope-labeled compounds of the present application that are replaced by atomic weights or mass numbers.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl, etc.
  • Certain isotopically labeled compounds of the present application are useful in compound and/or substrate tissue distribution assays.
  • Tritiated (ie3H ) and carbon-14 (ie14C ) isotopes are especially preferred for their ease of preparation and detectability.
  • Positron-emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F, can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present application can generally be prepared by following procedures similar to those disclosed in the Schemes and/or Examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium may confer certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (eg, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements), and thus in certain It may be preferred in some cases, where deuterium substitution can be partial or complete, partial deuterium substitution means that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium, full deuterium substitution means that all hydrogens on the group are replaced by deuterium, such as methyl The group (-CH 3 ) is completely replaced by deuterium, which is -CD 3 .
  • tautomer or tautomeric form refers to structural isomers of different energies that can interconvert via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • proton tautomers include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations.
  • a specific example of a proton tautomer may be the imidazole moiety, where the proton can migrate between the two ring nitrogens.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with suitable pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • Typical routes of administering a compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, topical, inhalation, parenteral, intranasal, intraocular, intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be produced by methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolving methods, granulating methods, dragee-making methods, pulverizing methods, emulsifying methods, freeze-drying methods and the like.
  • the dose administered per day is 0.001 to 2000 mg/kg body weight, in single or divided doses.
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and the methods well known to those skilled in the art In an equivalent alternative, preferred implementations include but are not limited to the examples of the present application.
  • the compound of formula II of the present application can be prepared by those skilled in the art of organic synthesis with reference to the following route:
  • Z is selected from groups such as halogen, OH, NH 2 or NH (C 1-6 alkyl);
  • Re is selected from groups such as halogen, NH 2 , boric acid or borate ester;
  • R f is selected from groups such as halogen, boronic acid or boronic ester.
  • ring A, R 1 , X, Y, R 2 , R 3 , m, n are as defined in the present application.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • THF tetrahydrofuran
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • NBS N-bromosuccinimide
  • CCl4 carbon tetrachloride
  • DMF stands for N,N- Dimethylformamide
  • HOVEYDA-GRUBBS stands for (1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene)dichloro(o-isopropoxybenzylidene) Ruthenium
  • Boc represents tert-butoxycarbonyl
  • Ms represents methanesulfonyl
  • Ts represents p-toluenesulfonyl
  • Cbz represents benzyloxycarbonyl.
  • the compounds of the present application can be obtained by the similar preparation methods of the examples, including but not limited to adjusting the raw materials, reagents or process parameters with similar structures.
  • the compounds of the present application can obtain their structure confirmation information by MS or 1 H NMR.
  • the compounds of the present application can also obtain results by the same effect test method.
  • intermediate 7A-1 (5 g), acetonitrile (50.0 mL), and 2,4-dinitrophenylhydroxylamine (8.5 g) to the reaction flask in sequence. After the addition is complete, stir and react at 40°C. After the reaction was complete, the reaction solution was filtered, washed, and the filter residue was dried to obtain intermediate 7A-2 (9.8 g), which was directly used in the next reaction.
  • intermediate 7A-2 (5g), potassium carbonate (3g), ethyl propiolate (3.2g), N,N-dimethylformamide (60mL) to the reaction flask in turn, after the addition is complete, stir the reaction at room temperature .
  • intermediate 7A-3 (3.4g), lithium hydroxide monohydrate (6g), methanol (60mL) and water (6mL) to the reaction flask in turn, after the addition is complete, stir the reaction at 60°C, the reaction is complete, and add to the reaction solution
  • 1M dilute hydrochloric acid to adjust to acidity (pH about 5)
  • Embodiment 1 the preparation of compound I-1
  • Embodiment 2 the preparation of compound 1-2
  • Embodiment 3 the preparation of compound 1-3
  • Embodiment 4 the preparation of compound 1-4
  • Embodiment 5 the preparation of compound 1-5
  • Embodiment 1-6 the preparation of compound 1-6
  • Embodiment 7 the preparation of compound 1-7
  • Embodiment 8 the preparation of compound 1-8
  • Embodiment 9 the preparation of compound I-9
  • Embodiment 10 the preparation of compound I-10
  • Embodiment 11 Preparation of Compound I-11
  • Embodiment 12 Preparation of compound 1-12
  • Embodiment 13 Preparation of Compound I-13
  • Embodiment 14 Preparation of Compound I-14
  • Embodiment 15 Preparation of compound 1-15
  • Embodiment 16 Preparation of Compound I-16
  • Embodiment 17 Preparation of Compound I-17
  • Embodiment 18 Preparation of Compound I-18
  • Embodiment 19 Preparation of Compound I-19
  • Embodiment 20 Preparation of Compound I-20
  • Embodiment 21 Preparation of Compound I-21
  • Embodiment 22 Preparation of Compound I-22
  • Embodiment 23 Preparation of Compound I-23
  • Embodiment 24 Preparation of Compound I-24
  • Embodiment 25 Preparation of Compound I-25
  • Embodiment 26 Preparation of Compound I-26
  • Embodiment 27 Preparation of Compound I-27
  • Embodiment 28 Preparation of compound 28
  • Embodiment 29 Preparation of Compound I-29
  • Embodiment 30 Preparation of Compound I-30

Abstract

本申请属于药物化学领域，涉及含有吡咯啉酮的稠合双环化合物，具体涉及式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物以及其在治疗疾病（例如癌症）中的用途。

Description

含有吡咯啉酮的稠合双环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求向中国国家知识产权局提交的下述中国专利申请的优先权和权益，所述中国专利申请的内容通过援引整体并入本文：
于2022年02月23日提交的第202210166821.7号中国专利申请；
于2022年10月18日提交的第202211272746.9号中国专利申请；以及
于2023年02月14日提交的第202310115154.4号中国专利申请。
技术领域
本申请涉及含有吡咯啉酮的稠合双环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗疾病(例如癌症)中的用途。
背景技术
造血祖细胞激酶1(Hematopoietic progenitor kinase 1,HPK1)，又称有丝***原激活蛋白激酶1(Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1,MAP4K1)，是一种哺乳动物Ste20相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于微管相关蛋白，也是有丝***原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase，MAP4K)家族成员之一，该家族中还包括GCK/MAP4K2，GLK/MAP4K3，HGK/MAP4K4，KHS1/MAP4K5以及MINK1/MAP4K6五种亚型；不同于其他五种MAP4K亚型在组织细胞中的广泛表达，HPK1仅表达于造血组织细胞中，其可以通过介导多种细胞信号通路(包括MAPK信号、抗原受体信号和细胞因子信号等)，参与调节包括淋巴细胞在内的造血***的信号传导。
研究发现，HPK1主要通过c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和细胞外信号调节激酶(Extracellular regulated protein kinases,ERK)信号通路发挥作用，抑制免疫细胞反应。在T细胞中，T细胞受体(T cell receptor,TCR)蛋白活化后，HPK1与大量TCR相互作用，并被酪氨酸激酶Lck和Zap70磷酸化，活化后的HPK1进一步磷酸化T细胞受体适配器蛋白SLP-76，为负调节因子14-3-3建立一个对接位点，最终破坏TCR信号复合物(lato-gads-SLP76)的稳定，并阻碍下游丝裂原活化蛋白(MAP)激酶信号的传递，负向调节TCR信号传导，继而抑制T细胞增殖。在B细胞中，同样存在着类似的负反馈机制，B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号通过HPK1介导的磷酸化和活化的B细胞连接蛋白(B-cell linker protein,BLNK)，进而阻碍下游信号传递，抑制B细胞增殖。除此以外，HPK1对NK细胞(Natural killer)和树突状细胞(Dendritic cells,DC)同样存在着负反馈调节作用。
目前针对HPK1靶点尚未有药物上市，本领域仍需开发具有选择性抑制活性、或更好的药效学、或更好的药代动力学的化合物。
发明内容
一方面，本申请涉及式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自N或CH；
Y选自键、-O-、-S-、-NRa-、-C(Ra)2-、-S(O)2-、-S(O)2NRa-、-S(O)-、-S(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRa-、-C(O)N(Ra)O-、-OC(O)-、-OC(O)NRa-、-N(Ra)C(O)O-、-N(Ra)C(O)-或-N(Ra)S(O)2-；
环A选自3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基；
R1各自独立地选自-NH2、-NHRd、-N(Rd)2、-OH、-ORd、-CN、卤素、-COORd、-OCORd、-N(Rd)C(O)(Rd)、-CONH(Rd)、-CON(Rd)2、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-SO2N(Rd)2、-PO(Rd)2、C1-6烷基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基任选地被一个或多个Rb取代；
Rd各自独立地选自C1-4烷基或C3-7环烷基；
R2选自5-6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
R3各自独立地选自卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
Ra各自独立地选自氢或C1-4烷基；
Rb各自独立地选自氘、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、-CN、卤素、C1-4烷基、或3-6元杂环烷基，其中所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、C1-4烷基和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；
Rc各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、卤素、或任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基；
n选自1、2、3或4；
m选自0、1或2；
每个X、Y、环A、R1、Rd、R2、R3、Ra、Rb或Rc各自独立任选地被一个或多个取代基取代。
另一方面，本申请涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自N或CH；
Y选自键、-O-、-S-或-NRa-；
环A选自C5-10芳基或5-10元杂芳基；
R1各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、-CN、卤素、C1-6烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
R2选自5-6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和、芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
Ra选自氢或C1-4烷基；
Rb各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、-CN、卤素、或3-6元杂环烷基，其中所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；
Rc各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、卤素、或任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基；
n选自1、2、3或4。
在一些实施方案中，本申请涉及的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
X选自N或CH；
Y选自键、-O-、-S-或-NRa-；
环A选自C5-10芳基或5-10元杂芳基；
R1各自独立地选自-NH2、-NHRd、-N(Rd)2、-OH、-ORd、-CN、卤素、-COORd、-OCORd、-N(Rd)C(O)(Rd)、-CONH(Rd)、-CON(Rd)2、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-SO2N(Rd)2、-PO(Rd)2、C1-6烷基、3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
Rd各自独立地选自C1-4烷基或C3-7环烷基；
R2选自5-6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
R3选自卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
Ra选自氢或C1-4烷基；
Rb各自独立地选自氘、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、-CN、卤素、C1-4烷基、或3-6元杂环烷基，其中所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、C1-4烷基和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；
Rc各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、卤素、或任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基；
n选自1、2、3或4；
m选自0、1或2。
在一些实施方案中，所述Y选自键、-O-、-S-或-NRa-；环A选自C5-10芳基或5-10元杂芳基；R1各自独立地选自-NH2、-NHRd、-N(Rd)2、-OH、-ORd、-CN、卤素、-COORd、-OCORd、-N(Rd)C(O)(Rd)、-CONH(Rd)、-CON(Rd)2、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-SO2N(Rd)2、-PO(Rd)2、C1-6烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；R3选自卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；Ra选自氢或C1-4烷基。
在一些实施方案中，所述杂芳基和杂环烷基包含1、2、3或4个选自N、O、S或P的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂芳基和杂环烷基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂芳基和杂环烷基包含1、2或3个选自N或O的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂芳基和杂环烷基包含1个或2个选自N或O的杂原子，其余环原子选自碳。
在一些实施方案中，X选自CH。在一些实施方案中，X选自N。
在一些实施方案中，Ra选自氢。
在一些实施方案中，Y选自键、-O-、-S-或-NRa-。
在一些实施方案中，Y选自-NRa-。在一些实施方案中，Y选自-NH-。
在一些实施方案中，环A选自C5-10芳基或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，环A选自C5-8芳基或5-8元杂芳基。
在一些实施方案中，环A选自C5-6芳基或5-6元杂芳基。
在另外一些实施方案中，环A选自3-10元杂环烷基；或者5-8元杂环烷基；或者5-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，环A为苯基或含1个或2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基或含1个或2个N原子的6元杂芳基。
在另外一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基或噁唑基。
在一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
在另外一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基或噻唑基。
在一些实施方案中，环A为苯基或吡啶基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基。
在另外一些实施方案中，环A为噻唑基。
在另外一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、卤素、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、PO(Rd)2、C1-6烷基、5-8元杂芳基或含有选自N、O、S或P的杂原子的3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、5-8元杂芳基、或含有选自N、O、S或P的杂原子的3-10元杂环基任选地被一个或多个Rb取代。
在另外一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、卤素、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、PO(Rd)2、C1-6烷基、3-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或5-10元杂环烯基，其中所述C1-6烷基、3-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或5-10元杂环烯基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NHRd、-N(Rd)2、-OH、-ORd、-CN、卤素、-COORd、-OCORd、-N(Rd)C(O)(Rd)、-CONH(Rd)、-CON(Rd)2、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-SO2N(Rd)2、-PO(Rd)2、C1-6烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、卤素、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、PO(Rd)2、C1-6烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代。
在另外一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、F、Cl、Br、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-PO(Rd)2、C1-4烷基、5-10元杂环烷基、或5-8元杂环烯基，其中所述C1-4烷基、5-10元杂环烷基或5-8元杂环烯基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、F、Cl、Br、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-PO(Rd)2、C1-4烷基或5-10元杂环烷基，其中所述C1-4烷基和5-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代。
在另外一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-PO(Rd)2、C1-3烷基、5-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中所述C1-3烷基、5-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-PO(Rd)2、C1-3烷基、5-9元杂环烷基，其中所述C1-3烷基、5-9元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代。
在另外一些实施方案中，所述R1中的杂环基、杂环烷基或杂环烯基中的杂原子选自N、O、S或P；或者，选自N、O、S。
在另外一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢咪唑基、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、-N(CH3)C(O)CH3、-NHSO2(CH3)、-SO2NH(CH3)、-PO(CH3)2、噁唑烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基、磷氮双杂环己烷基、二氢吡啶基、呋喃基或噻嗪基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢咪唑基、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、噁唑烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基、磷氮双杂环己烷基、二氢吡啶基、呋喃基和噻嗪基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢咪唑基、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、-N(CH3)C(O)CH3、-NHSO2(CH3)、-SO2NH(CH3)、-PO(CH3)2、噁唑烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基或磷氮双杂环己烷基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢咪唑基、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、噁唑烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基或磷氮双杂环己烷基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、乙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、四氢咪唑基、-N(CH3)C(O)CH3、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基、磷氮双杂环己烷基、噁唑烷基、-NHSO2(CH3)、-SO2NH(CH3)、-PO(CH3)2、其中所述甲基、乙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、四氢咪唑基、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基、磷氮双杂环己烷基或噁唑烷基任选地被1个、2个或3个Rb取代。
在另外一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、乙基、 其中所述甲基、乙基、 任选地被1个、2个或3个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、乙基、 其中所述甲基、乙基、 任选地被1个、2个或3个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、卤素、C1-6烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、卤素、C1-4烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-4烷基和5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃 基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，其中所述甲基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，其中所述甲基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基任选地被1个、2个或3个Rb取代。
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、 其中所述甲基、任选地被1个、2个或3个Rb取代。
在一些实施方案中，Rd各自独立地选自C1-4烷基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，Rd各自独立地选自C1-2烷基或C3-4环烷基。
在一些实施方案中，Rd各自独立地选自C1-2烷基。在一些实施方案中，Rd各自独立地选自C3-4环烷基。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自氘、-OH、C1-4烷基、卤素、-N(C1-4烷基)2或3-6元杂环烷基，其中所述-N(C1-4烷基)2和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自氘、-OH、C1-3烷基、F、Cl、Br、-N(C1-4烷基)2或5元杂环烷基，其中所述-N(C1-4烷基)2和5元杂环烷基任选被一个或多个氘、F、Cl、Br或取代基取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自氘、-OH、CH3、F、-N(CH3)2、-N(CH3CH2)2、-N(CH3CH2CH2)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)C(CH3)2、四氢吡咯基、四氢呋喃基或四氢噻吩基，其中所述-N(CH3)2、-N(CH3CH2)2、-N(CH3CH2CH2)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)C(CH3)2、四氢吡咯基、四氢呋喃基和四氢噻吩基任选被一个或多个氘、F、Cl、Br或取代基取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自氘、-OH、CH3、F、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)C(CH3)2或四氢吡咯基，其中所述-N(CH3)2、四氢吡咯基或-N(CH3)CH2CH3任选被一个或多个氘、F、Cl、Br或取代基取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自氘、-OH、CH3、F、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)C(CH3)2或四氢吡咯基，其中所述-N(CH3)2任选地被6个氘取代，所述四氢吡咯基或-N(CH3)CH2CH3 任选被2个F或1个取代基取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自氘、-OH、CH3、F、-N(CH3)2、-N(CD3)2、
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自-OH、卤素、-N(C1-4烷基)2或3-6元杂环烷基，其中所述-N(C1-4烷基)2和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自-OH、F、Cl、Br、-N(C1-4烷基)2或5元杂环烷基，其中所述-N(C1-4烷基)2和5元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自-OH、F、-N(CH3)2、-N(CH3CH2)2、-N(CH3CH2CH2)2、四氢吡咯基、四氢呋喃基或四氢噻吩基，其中所述-N(CH3)2、-N(CH3CH2)2、-N(CH3CH2CH2)2、四氢吡咯基、四氢呋喃基和四氢噻吩基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自-OH、F、-N(CH3)2或四氢吡咯基，其中所述-N(CH3)2和四氢吡咯基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自-OH、F、-N(CH3)2或四氢吡咯基，其中所述-N(CH3)2任选地被3个氘取代，所述四氢吡咯基任选被2个F或1个取代。
在一些实施方案中，Rb各自独立地选自-OH、F、-N(CH3)2、-N(CD3)2、
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、F、
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、F、
在一些实施方案中，R1各自独立地选自-NH2、F、
在一些实施方案中，n选自1、2或3。
在一些实施方案中，n选自2。
在一些实施方案中，m选自0、1或2。
在一些实施方案中，m选自0或1。
在一些实施方案中，m选自0。
在一些实施方案中，R3选自卤素、C1-3烷基或卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，R3选自F、Cl、Br或C1-3烷基。
在一些实施方案中，R3选自F或甲基。
在另外一些实施方案中，所述三环中的一个、两个或三个环是芳香环。
在一些实施方案中，所述三环中的一个或两个环是芳香环。
在一些实施方案中，所述三环中与式(I)的部分相连的单环是芳香环。
在一些实施方案中，所述三环中与式(I)的或式(II)的部分相连的单环是芳香环。
在一些实施方案中，所述三环中与式(I)的或式(II)的部分相连的单环是含有N原子的芳香环。
在一些实施方案中，所述三环中任意相邻两环任选地是稠合环、桥环或螺环。
在一些实施方案中，所述三环中与式(I)的部分相连的单环与其相邻的环是稠合环。
在一些实施方案中，所述三环中与式(I)的或式(II)的部分相连的单环与其相邻的环是稠合环。
在一些实施方案中，R2选自6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2中所述的三环中的杂原子选自N或O。
在另外一些实施方案中，R2中所述的三环中的杂原子选自N。
在一些实施方案中，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。在一些实施方案中，R2选自9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元部分饱和的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自9-14元部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自含有1个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自含有1个N原子的6元单环杂芳基、或9、11、12、13、14元部分饱和的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自9、10、11、12、13、14元部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-4个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自9、11、12、13、14元部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-4个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2中所述的三环中的杂原子选自N、O或S。
在另外一些实施方案中，R2中所述的三环中的杂原子选自N或S。
在另外一些实施方案中，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和、芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元部分饱和的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2选自9-14元部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2选自含有1个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2选自含有1个N原子的6元单环杂芳基、或9、11、12、13、14元部分饱 和的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2选自9、10、11、12、13、14元部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-4个独立地选自S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在另外一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在一些实施方案中，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的甲基。
在一些实施方案中，Rc各自独立地选自甲基或-CD3。
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，本申请的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，X、环A、R1、R2和n如本申请所述。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
[1]另一方面，本申请提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自N或CH；
Y选自键、-O-、-S-或-NRa-；
环A选自C5-10芳基或5-10元杂芳基；
R1各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、-CN、卤素、C1-6烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
R2选自5-6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和、芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
Ra选自氢或C1-4烷基；
Rb各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、-CN、卤素、或3-6元杂环烷基，其中所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；
Rc各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、卤素、或任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基；
n选自1、2、3或4。
[2]在一些实施方案中，如前述段落[1]所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中X选自CH；或者，X选自N。
[3]在一些实施方案中，如前述段落[1]或[2]所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Ra选自氢。
[4]在一些实施方案中，如前述段落[1]-[3]任一段所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Y选自-NRa-；或者，Y选自-NH-。
[5]在一些实施方案中，如前述段落[1]-[4]任一段所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A选自C5-8芳基或5-8元杂芳基；或者，环A选自C5-6芳基或5-6元杂芳基；或者，环A为苯基或含1个或2个N原子的6元杂芳基；或者，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；或者，环A为苯基或吡啶基。
[6]在一些实施方案中，如前述段落[1]-[5]任一段所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、卤素、C1-6烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；或者，R1各自独立地选自-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、卤素、C1-4烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-4烷基和5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；或者，R1各自独立地选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基任选地被一个或多个Rb取代；或者，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，其中所述甲基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基任选地被一个或多个Rb取代；或者，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、其中所述甲基、任选地被1个、2个或3个Rb取代；或者，R1各自独立地选自-NH2、F、
[7]在一些实施方案中，如前述段落[1]-[6]任一段所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中n选自1、2或3；或者，n选自2。
[8]在一些实施方案中，如前述段落[1]-[7]任一段所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Rb各自独立地选自-OH、卤素、-N(C1-4烷基)2或3-6元杂环烷基，其中所述-N(C1-4烷基)2和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；或者，Rb各自独立地选自-OH、F、Cl、Br、-N(C1-4烷基)2或5元杂环烷基，其中所述-N(C1-4烷基)2和5元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；或者，Rb各自独立地选自-OH、F、-N(CH3)2、-N(CH3CH2)2、-N(CH3CH2CH2)2、四氢吡咯基、四氢呋喃基或四氢噻吩基，其中所述-N(CH3)2、-N(CH3CH2)2、-N(CH3CH2CH2)2、四氢吡咯基、四氢呋喃基和四氢噻吩基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代； 或者，Rb各自独立地选自-OH、F、-N(CH3)2或四氢吡咯基，其中所述-N(CH3)2和四氢吡咯基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；或者，Rb各自独立地选自-OH、F、-N(CH3)2、-N(CD3)2、
[9]在一些实施方案中，如前述段落[1]-[8]任一段所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述三环中的一个或两个环是芳香环；或者，所述三环中与式(I)的部分相连的单环是芳香环；或者，所述三环中任意相邻两环任选地是稠合环、桥环或螺环；或者，所述三环中与式(I)的部分相连的单环与其相邻的环是稠合环。
[10]在一些实施方案中，如前述段落[1]-[9]任一段所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R2选自6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和、芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；或者，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和、芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；或者，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和、芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；或者，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元部分饱和的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；或者，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取 代；或者，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取代；或者，R2选自
[11]在一些实施方案中，如前述段落[1]-[10]任一段所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基；或者，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的C1-4烷基；或者，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；或者，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的甲基；或者，Rc各自独立地选自甲基或-CD3。
[12]在一些实施方案中，如前述段落[1]-[10]任一段所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中自以下式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，X、环A、R1、R2和n如前述段落[1]-[2]或段落[5]-[11]任一项所述。
应理解，如以上所述的本申请的化合物的任何实施方案和本文关于如以上所述的本公开的化合物中的特定X、Y、环A、R1、R2、R3取代基所阐述的任何具体取代基可以独立地与本申请的其它实施方案和/或化合物的取代基组合以形成以上未具体阐述的本发明的实施方案。此外，在具体实施方案和/或权利要求中关于任何特定X、Y、环A、R1、R2、R3取代基公开了取代基范围的情况下，应理解，可以从该范围中删除一个或多个取代基，并且剩余的取代基范围也应被认为是本申请的实施方案。
在一些实施方案中，所述杂环烯基、杂环烷基、杂环基或杂芳基中的杂原子选自N、O、S或P，杂原子个数选自1、2、3、4或5个；或者，杂原子个数选自1、2、3或4个；或者，杂原子个数选自1、2或3个；或者，杂原子个数选自1或2个。
在一些实施方案中，本申请的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：








另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含本申请的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供了一种治疗哺乳动物中与HPK1激酶相关的疾病的方法，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供了上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗与HPK1激酶相关的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供了上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗与HPK1激酶相关的疾病中的用途。
另一方面，本申请提供了治疗与HPK1激酶相关的疾病的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述与HPK1激酶相关的疾病选自癌症。优选地，所述癌症选自实体瘤、白血病、淋巴瘤等。
本申请的化合物具备以下效果中的至少一种：改善的或优异的HPK1激酶抑制活性和Jurkat细胞p-SLP76磷酸化抑制活性，改善的或优异的体内药效，以及具有良好体内外药代动力学性质，例如小鼠和人的肝微粒体代谢稳定。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
本文所述的“取代基”包括本文上下文中所提及的所有取代基，例如下文提及的术语“卤素”、“氘”、“-NH2”、“-NH(C1-4烷基)”、“-N(C1-4烷基)2”、“-OH”、“-OC1-4烷基”、“-CN”、“C1-4烷基”、“3-6元杂环烷基”等，及相应的非限制性或示例性基团，其中所述“取代基”一些非限制性实例包括巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、醛基、亚胺基团、烷基、卤代-烷基、环烷基、卤代-环烷基、烯基、卤代-烯基、环烯基、卤代-环烯基、炔基、卤代-炔基、环炔基、卤代-环炔基、杂烷基、卤代-杂烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基亚烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷硫基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基、脲基、环氧基团、酯基团和氧代等，所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷 基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
在本文的部分实施方案中，所述取代基选自氘、氚、羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、醛基、亚胺基团、C1-12烷基、卤代-C1-12烷基、3-12元环烷基、卤代-3-12元环烷基、C2-12烯基、卤代-C2-12烯基、3-12元环烯基、卤代-3-12元环烯基、C2-12炔基、卤代-C2-12炔基、8-12元环炔基、卤代-8-12元环炔基、C1-12杂烷基、卤代-C1-12杂烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、6-10元芳基、6-10元芳基氧基、6-10元芳基硫基、6-10元芳基C1-12亚烷基、6-10元芳基C1-12烷氧基、6-10元芳基C1-12烷硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、5-10元杂芳基亚烷基、5-10元杂芳基烷氧基、5-10元杂芳基烷硫基、3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基硫基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基C1-12烷氧基、3-12元杂环基C1-12烷硫基、C1-12酰基、C1-12酰氧基、氨基甲酸酯基团、C1-12酰胺基、脲基、环氧基团、C2-12酯基团和氧代，所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、卤代C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、羧基、-C(O)O-C1-12烷基、-OC(O)-C1-12烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-12烷基、-C(O)N(C1-12烷基)2、-NHC(O)-C1-12烷基、-C(O)-C1-12烷基、-S(O)-C1-12烷基、-S(O)2-C1-12烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-C1-12烷基、-S(O)2N(C1-12烷基)2、3-12元环烷基、3-12元环烷基C1-12亚烷基、3-12元环烷基氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烷基C1-12亚烷基、3-12元杂环烷基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-12亚烷基、5-10元杂芳基氧基、6-10元芳基、6-10元芳基C1-12亚烷基或6-10元芳基氧基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(-CH2CH3)、单取代的(如-CH2CH2F)、多取代的(如-CHFCH2F、-CH2CHF2等)或完全被取代的(-CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C1-3”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子或3个碳原子。
本文中的“一个或多个”指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子之间时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“单环”指含有一个环的环状基团，其可以是完全饱和、部分饱和或芳香的。所述单环可以全部由C原子组成，可以含有一个或多个例如选自N、O、S或P的杂原子。
术语“双环”指含有两个环的环状基团，其可以是完全饱和、部分饱和或芳香的。所述双环可以全部由C原子组成，可以含有一个或多个例如选自N、O、S或P的杂原子。所述双环可以是稠合环、桥环或螺环。
术语“三环”指含有三个环的环状基团，其可以是完全饱和、部分饱和或芳香的。所述三环可以全部由C原子组成，可以含有一个或多个例如选自N、O、S或P的杂原子。所述三环中任意相邻的两个单环可以是稠合环、桥环或螺环。
术语“环烷基”是指完全饱和的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。除非另有指示，所述环烷基可以是单环、双环或三环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环、并环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅 和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至20元环、3至15元环、3至12元环或3至10元环(例如3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元)、4至8元环、5至8元环或5至6元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、双环桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为4至16元环、4至12元环、4至10元环或4至8元环(具体例如5元、6元、7元、8元、9元、10元或11元环)。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“单环烷基”是指以单环存在的环烷基。
术语“螺环”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的完全饱和、或部分不饱和的多环***，包括碳环和杂环。除非另有指示，所述螺环为5至20元，优选为6至14元，更优选为9至14元。当螺环为杂环时，该多环中一个或多个环原子选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)，其余环原子为碳原子。
术语“螺环烷基”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的完全饱和的全碳多环。除非另有指示，所述螺环烷基为5至20元，优选为6至14元，更优选为9至14元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括
术语“螺杂环烷基”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的完全饱和的多环，且该多环中一个或多个环原子选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)，其余环原子为碳原子。除非另有指示，所述螺杂环烷基为5至20元，优选为6至14元，更优选为6至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环分为单螺杂环、双螺杂环或多螺杂环，优选为单螺杂环或双螺杂环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环。螺杂环烷基的非限制性实例包括等。
术语“桥环”是指两个环共用三个或三个以上原子的完全饱和、或部分不饱和的多环***，包括碳环和杂环。除非另有指示，所述桥环为5～14元，优选6～14元，更优选6～10元。根据成环的数目可以分为双 环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。当桥环为杂环时，该多环中一个或多个环原子选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)，其余环原子为碳原子。
术语“桥环烷基”是指两个环共用三个或三个以上原子的完全饱和的全碳多环。除非另有指示，所述桥环烷基为5～14元，优选6～14元，更优选6～10元。根据成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。桥环烷基非限制性实例包括： 等。
术语“桥杂环烷基”是两个环共用三个或三个以上原子的完全饱和的多环，并且其中一个或多个环原子选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳原子。除非另有指示，所述桥杂环烷基为5～14元，优选6～14元，更优选6～10元。根据成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。桥杂环烷基非限制性实例包括： 等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的含有杂原子的环状基团。除非另有指示，该杂环烷基通常为含有1至3个独立地选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)的环。除非另有指示，所述杂环烷基可以是单环、双环或三环基。除非另有指示，所述杂环烷基包括但不限于3至12元环、3至8元环或者5至8元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基或1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂环烯基”包括一个或多个碳原子被杂原子取代的环烯基，具体例如其中至多3个碳原子、至多2个碳原子、在一个实施方案中1个碳原子各自独立地被N、O或S(O)代替的环烯基，条件是保留至少一个环烯基碳-碳双键。杂环烯基可以是以单环、桥环或螺环存在的环状基团，可以是3至16元环(例如3至12元、5至8元环，具体如5元、6元、7元、8元、9元、10元或11元环)。杂环烯基的实例包括但不限于二氢吡啶基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂卓基或氮杂螺环辛烯。术语“单杂环烷基”是指以 单环存在的杂环烷基。
术语“稠合环”是指两个或两个以上碳环或杂环以共有两个原子骈合而形成的多环化合物，包括完全饱和的、部分饱和的和芳香的。除非另有指示，所述稠合环为5～20元，优选6～14元，更优选9～14元。稠合环的非限制性实例包括但不限于萘、蒽、菲、 等。
如本申请所述，以为例，“所述三环中与式(I)的部分相连的单环是芳香环”中所述“单环”指三环中的吡啶基。又以为例，“所述三环中与式(I)的部分相连的单环是芳香环”中所述“单环”指三环中的1,2,4-***基。
如本申请所述，以为例，所述“三环中与式(I)的部分相连的单环与 其相邻的环是稠合环”指三环中的吡啶基和吡咯基形成稠合环又以为例，所述“三环中与式(I)的部分相连的单环与其相邻的环是稠合环”指三环中的吡啶基和四氢吡咯基形成稠合环
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。除非另有指示，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。除非另有指示，所述杂芳基可以是单环、双环或三环基。除非另有指示，所述杂芳基可以具有单个5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、***基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗本文中所述的特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范 围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
除非另外特别说明，否则单数术语涵盖复数术语，并且复数术语涵盖单数术语。除非另外特别说明，否则词语“一个”或“一种”意指“至少一个”或“至少一种”。除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发 现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H或D))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，完全氘取代是指基团上的所有氢均被氘取代，例如甲基(-CH3)完全被氘取代即为-CD3。
本申请的和化合物可以以其互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例可以是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、吸入、肠胃外、鼻内、眼内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本文所述的通式II化合物的所有给予方法中，每天给药的剂量为0.001到2000mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护 基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.，将本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请的式II化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下路线来制备：
制备路线1：
制备路线2：
其中，Z选自卤素、OH、NH2或NH(C1-6烷基)等基团；Re选自卤素、NH2、硼酸或硼酸酯等基团；
Rf选自卤素、硼酸或硼酸酯等基团。
其中环A、R1、X、Y、R2、R3、m、n的定义如本申请所述。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本申请的具体化合物列于下述表中，所述具体化合物可以通过本申请的制备方法制备得到:





















本申请采用下述缩略词：
DMSO代表二甲基亚砜；THF代表四氢呋喃；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；CCl4代表四氯化碳；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；HOVEYDA-GRUBBS代表(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌；Boc代表叔丁氧羰基；Ms代表甲磺酰基；Ts代表对甲苯磺酰基；Cbz代表苄氧羰基。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下，针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易 见的。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本申请的化合物可以通过实施例的类似制备方法得到，包括但不限于调整结构类似的原料、试剂或工艺参数。本申请的化合物可以通过MS或1H NMR获得其结构确认信息。本申请的化合物也可以通过相同的效果试验方法得到结果。
中间体的制备
中间体例1：中间体1A的制备
步骤A：中间体1A-1的制备
向反应瓶中依次加入化合物6-氨基-3-溴吡啶甲酸甲酯(100g)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(10.6g)、二碳酸二叔丁酯(170g)以及四氢呋喃(600mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入10％柠檬酸水溶液(200mL，w/w)淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得中间体1A-1(120.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:331.1。
步骤B：中间体1A-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-1(85g)、四氢呋喃(300mL)和硼氢化锂(6.2g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得中间体1A-2(60.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:303.1。
步骤C：中间体1A-3的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-2(54.2g)、N,N-二异丙基乙胺、二氯甲烷(200mL)和甲烷磺酸酐(78g)。加毕，-15℃搅拌反应。反应完全，反应液无需处理，直接用于下一步。
步骤D：中间体1A-4的制备
向反应瓶中依次加入二甲胺四氢呋喃溶液(446mL，2M)、二氯甲烷(200mL)和中间体1A-3反应液，室温搅拌反应。反应完全，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得中间体1A-4(38.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:330.1。
步骤E：中间体1A-5的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-4(38.2g)、碳酸钾(36.0g)、四(三苯基膦)钯(15.0g)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(23.7g)、水(80mL)以及二氧六环(400mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得中间体1A-5(24.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:334.0。
步骤F：中间体1A-6制备
反应瓶中依次加入中间体1A-5(24.5g)、10wt％氢氧化钯碳(24.5g)和甲醇(100mL)。加毕，氢气条件下，35℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，得中间体1A-6(22.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:336.0。
步骤G：中间体1A-7的制备
反应瓶中依次加入中间体1A-6(22.0g)、盐酸1,4-二氧六环溶液(164mL，4M)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，浓缩，得中间体1A-7(13.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:236.3。
步骤H：中间体1A-8的制备
反应瓶中依次加入化合物5-溴-2-氯-3-甲基吡啶-4-甲酸(50.0g)、碳酸钾(54.2g)、碘甲烷(14.0mL)以及N,N-二甲基甲酰胺(500mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入水(1000mL)，乙酸乙酯萃取，浓缩，得中间体1A-8(41.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:264.2。
步骤I：中间体1A-9的制备
反应瓶中依次加入中间体1A-8(41.2g)、N-溴代丁二酰亚胺(42.0g)、过氧化二苯甲酰甲烷(0.6g)和1,2-二氯乙烷(500mL)。加毕，90℃搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得中间体1A-9(54.5g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),4.53(s,2H),4.05(s,3H)。
步骤J：中间体1A-10的制备
反应瓶中依次加入中间体1A-9(54.5g)、氨的甲醇溶液(60mL，7M)和甲醇(500mL)。加毕，75℃搅拌反应。反应完全，反应液过滤，干燥得中间体1A-10(29.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.67(d,J＝2.7Hz,1H),4.41(s,2H)。
步骤K：中间体1A-11的制备
反应瓶中依次加入中间体1A-10(29.2g)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.5g)、二碳酸二叔丁酯(28.0g)和二氧 六环(200mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得中间体1A-11(35.3g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),4.73(s,2H),1.54(s,9H)。
步骤L：中间体1A的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-7(1.2g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(244.6mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(258.3mg)、碳酸铯(1.8g)、中间体1A-11(1.1g)和1,4-二氧六环(100mL)，加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体1A(1.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:502.3。
中间体例2：中间体2A的制备
步骤A：中间体2A-1的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-2(112.2g)、二氯甲烷(450mL)、N,N-二异丙基乙胺(162.0mL)和甲烷磺酸酐(162.0g)。加毕，-15℃搅拌反应。反应完全，将3,3-二氟吡咯烷(118.5g)分次加入反应液中，加毕，室温搅拌反应。反应完全，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得中间体2A-1(95.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:392.3。
步骤B：中间体2A-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体2A-1(30.0g)、碳酸钾(31.5g)、四(三苯基膦)钯(10.5g)、2,5-二氢呋喃-3-频哪醇硼酸酯(19.5g)、水(100mL)以及二氧六环(500mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得中间体2A-2(23.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:382.5。
步骤C：中间体2A-3的制备
向反应瓶中依次加入中间体2A-2(15.0g)、10wt％氢氧化钯碳(15.0g)和甲醇(225mL)。加毕，氢气条件 下，35℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，得中间体2A-3(14.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:384.8。
步骤D：中间体2A-4的制备
向反应瓶中依次加入中间体2A-3(14.5g)、盐酸1,4-二氧六环溶液(122.4mL，4M)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，浓缩，得中间体2A-4(7.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:284.1。
步骤E：中间体2A的制备
向反应瓶中依次加入中间体2A-4(1.0g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(244.6mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(258.3mg)、碳酸铯(1.8g)、中间体1A-11(1.1g)和1,4-二氧六环(100mL)，加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体2A(1.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:550.3。
中间体例3：中间体3A的制备
步骤A：中间体3A-1的制备
-10℃下，向反应瓶中依次加入7-氨基-4-氯异吲哚-1-酮(10g)和48％溴化氢的甲醇溶液(90mL，w/w)。加毕，将溶有亚硝酸钠的水溶液(7.6g，65mL)缓慢滴加至反应液中。加毕，搅拌反应1h。将溶有溴化亚铜的48％溴化氢水溶液(8.6g，90mL)缓慢滴加至反应液中。加毕，80℃搅拌反应。反应完全，反应液倒入冰水中，充分搅拌，过滤，洗涤滤饼，干燥滤饼，得中间体3A-1(8.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:245.9。
步骤B：中间体3A-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-1(8.5g)、四氢呋喃(150mL)、4-二甲氨基吡啶(1.0g)和二碳酸二叔丁酯(11.2g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入10％柠檬酸水溶液(200mL，w/w)淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得中间体3A-2(9.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:345.9。
步骤C：中间体3A-3的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(2.5g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(612mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(645.3mg)、碳酸铯(5.8g)、中间体2A-4(4.6g)和1,4-二氧六环(100mL)，加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体3A-3(4.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:549.3。
步骤D：中间体3A的制备
向微波管中依次加入中间体3A-3(2.0g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(573.0mg)、联硼酸频那醇酯(1.9g)、碳酸钾(1.0g)和1,4-二氧六环(60mL)，加毕，置换氮气，90℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体3A(2.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:641.5。
中间体例4：中间体4A的制备
步骤A：中间体4A-1的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-4(25.2g)、碳酸钾(31.5g)、四(三苯基膦)钯(10.5g)、2,5-二氢呋喃-3-频哪醇硼酸酯(19.6g)、水(100mL)和1,4-二氧六环(500mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得中间体4A-1(20.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:320.5。
步骤B：中间体4A-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体4A-1(15.0g)、10wt％氢氧化钯碳(15.0g)和甲醇(225mL)。加毕，氢气条件下，35℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，得中间体4A-2(14.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:322.8。
步骤C：中间体4A-3的制备
向反应瓶中依次加入中间体4A-2(14.8g)和盐酸1,4-二氧六环溶液(122.4mL，4M)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，浓缩，得中间体4A-3(8.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:222.1。
步骤D：中间体4A-4的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(2.5g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(612mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(645.3mg)、碳酸铯(5.8g)、中间体4A-3(3.6g)和1,4-二氧六环(100mL)，加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体4A-4(4.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:487.4。
步骤E：中间体4A的制备
向微波管中依次加入中间体4A-4(2.0g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(585.0mg)、联硼酸频那醇酯(2.1g)、碳酸钾(1.2g)和1,4-二氧六环(60mL)，加毕，置换氮气，90℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体4A(2.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:579.5。
中间体例5：中间体5A的制备
步骤A：中间体5A-1的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(2.5g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(612mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(645.3mg)、碳酸铯(5.8g)、中间体1A-7(3.8g)和1,4-二氧六环(100mL)，加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体5A-1(4.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:501.3。
步骤B：中间体5A的制备
向微波管中依次加入中间体5A-1(2.1g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(585.0mg)、联硼酸频那醇酯(2.1g)、碳酸钾(1.2g)和1,4-二氧六环(60mL)，加毕，置换氮气，90℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体5A(2.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:593.3。
中间体例6：中间体6A的制备
步骤A：中间体6A-1的制备
向反应瓶中依次加入化合物5-氯呋喃[3,2-B]吡啶(9.5g)、甲苯(150.0mL)、二苯甲酮亚胺(13.5g)、叔丁醇钠(11.9g)、三(二亚苄基亚酮)(2.8g)、1,1-联萘-2,2-双二苯膦(1.9g)。加毕，100℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得中间体6A-1(15.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:299.12。
步骤B：中间体6A-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体6A-1(15.2g)、二氯甲烷(20.0mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,191.0mL)。加毕，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得中间体6A-2(5.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:135.2。
步骤C：中间体6A-3的制备
向反应瓶中依次加入中间体6A-2(5.1g)、溴代乙醛缩二乙醛(36.7g)、甲醇(10.0mL)、盐酸(3M,12.2mL)。加毕，35℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得中间体6A-3(5.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:159.1。
步骤D：中间体6A的制备
向反应瓶中依次加入中间体6A-3(5.3g)、二甲基亚砜(30.0mL)、2,5-二溴-4,4-二甲基环戊烷-1,3-二酮(3.8g)、碳酸钠(2.8g)。加毕，氮气保护，室温搅拌反应。反应完全，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，有机相分离后浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得中间体6A-4(4.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:237.4。
中间体例7：中间体7A的制备
步骤A：中间体7A-1的制备
向反应瓶中依次加入化合物4-氯呋喃基吡啶(10g)、乙酸(130mL)、锌粉(10.0g)，加毕，100℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，乙酸乙酯萃取，有机相分离后洗涤、干燥、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得中间体7A-1(5.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:120.0。
步骤B：中间体7A-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体7A-1(5g)、乙腈(50.0mL)、2,4-二硝基苯基羟胺(8.5g)，加毕，40℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，洗涤，滤渣干燥，得中间体7A-2(9.8g)，直接用于下一步反应。
步骤C：中间体7A-3的制备
向反应瓶中依次加入中间体7A-2(5g)、碳酸钾(3g)、丙炔酸乙酯(3.2g)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL),加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相分离，经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得中间体7A-3(3.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:231.0。
步骤D：中间体7A-4的制备
向反应瓶中依次加入中间体7A-3(3.4g),氢氧化锂一水合物(6g)，甲醇(60mL)和水(6mL),加毕，60℃搅拌反应，反应完全，向反应液中加入1M稀盐酸调节至酸性(pH约为5),乙酸乙酯萃取，有机相分离，经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得中间体7A-4(2.9g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:203.2。
步骤E：中间体7A的制备
向反应瓶中依次加入中间体7A-4(2.9g)、N-溴代丁二酰亚胺(2.56g)、碳酸氢钠(3.6g)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，加毕，室温反应，反应完全，向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，有机相分离，经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得中间体7A(3.08g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:237.0。
中间体例8：中间体8A的制备
步骤A：中间体8A-1的制备
向反应瓶中依次加入4-甲氧基苄胺(10.00g)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(6.60g)、碳酸钾(20.15g)、氯乙腈(6.05g)和乙腈(100mL)。加毕，60℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得中间体8A-1(10.72g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:177.1。
步骤B：中间体8A-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体8A-1(10.00g)、盐酸的二氧六环溶液(4M，20mL)和二氯甲烷(100mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，干燥，得中间体8A-2(11.53g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:177.1。
步骤C：中间体8A-3的制备
0℃条件下，向反应瓶中，依次加入中间体8A-2(10.00g)、氯苯(75mL)和草酰氯(17.90g)。加毕，室温反应0.5h。继续向反应液中加入三乙胺盐酸盐(32.40g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得中间体8A-3(10.60g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:285.2。
步骤D：中间体8A-4的制备
向反应瓶中，依次加入中间体8A-3(8.4g)、碘化亚铜(0.56g)、双三苯基磷二氯化钯(2.07g)、三甲基硅乙炔(5.50g)、三乙胺(24mL)和N,N-二甲基甲酰胺(24mL)，加毕，置换氮气，80℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，分离有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得中间体8A-4(9.10g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:347.1。
步骤E：中间体8A-5的制备
向反应瓶中依次加入中间体8A-4(9.10g)、二氯甲烷(150mL)、三氟甲烷磺酸银(0.40g)和三氟乙酸(9.75mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得中间体8A-5(4.26g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:227.4。
步骤F：中间体8A-6的制备
-78℃条件下，向反应瓶中依次加入中间体8A-5(1.42g)、四氢呋喃(25mL)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，7.52mL)。加毕，-78℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相分离，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得中间体8A-6(0.89g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:155.1。
步骤G：中间体8A-7的制备
向反应瓶中，依次加入中间体8A-6(0.57g)、二苯甲酮亚胺(0.80g)、叔丁醇钠(0.71g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.17g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.11g)和1,4-二氧六环(30mL)，加毕，置换氮气，80℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得中间体8A-7(0.46g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:300.1。
步骤H：中间体8A-8的制备
向反应瓶中依次加入中间体8A-7(0.46g)、盐酸的二氧六环溶液(4M，5.76mL)和二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得中间体8A-8(0.17g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:136.0。
步骤I：中间体8A-9的制备
向反应瓶中依次加入溴代乙醛缩二乙醇(2.47g)、甲醇(2mL)和盐酸(3M,4mL)。加毕，80℃反应1h。然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH至8，继续向反应液中加入中间体8A-8(0.11g)，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体8A-9(0.12g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:160.2。
步骤J：中间体8A的制备
向反应瓶中依次加入二溴海因(108mg)、二甲亚砜(2mL)、碳酸钠(160mg)和中间体8A-9(120mg)。加毕，60℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，有机相分离，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得中间体8A(178mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:238.0。
中间体例9：中间体9A的制备
步骤A：中间体9A-1的制备
向反应瓶中加入吡唑(10.0g)、60wt％氢化钠(11g)、N,N-二甲基甲酰胺(120mL)，0℃下，缓慢加入1,1-双-溴甲基环丙烷(10.0g)，加毕，室温反应，反应完全，反应液中加入1M稀盐酸调节至中性(pH约为7)，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得中间体9A-1(8.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:215.1。
步骤B：中间体9A-2的制备
在-78℃下，向装有中间体9A-1(8.6g)和四氢呋喃(100mL)的反应瓶中，缓慢滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2M，41mL)，加毕，室温反应，反应完全，淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得中间体9A-2(2.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:135.1。
步骤C：中间体9A的制备
冰水浴下，向反应瓶中加入中间体9A-2(2.6g)、N-溴代丁二酰亚胺(4g)、二氯甲烷(40mL)，加毕，室温反应，反应完全，淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得中间体9A(2.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:213.1。
实施例1：化合物I-1的制备
步骤A：化合物1a的制备
向反应瓶中依次加入化合物4-溴-2-氟吡啶(23.3g)、乙腈(300mL)、N,N-二异丙基乙胺(70mL)和甲基肼硫酸盐(19g)。加毕，90℃下搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，然后乙酸乙酯溶解残留物，水洗，干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物1a(12.09g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:201.8。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝5.4Hz,1H),7.22(d,J＝1.4Hz,1H),6.72(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.27(s,3H)。
步骤B：化合物1b的制备
向反应瓶中依次加入化合物1a(6.28g)、环戊酮(3.02mL)和甲醇(20mL)，加毕，60℃搅拌反应，反应完全，直接浓缩反应液得化合物1b(6.34g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:268.3。
步骤C：化合物1c的制备
向35mL微波管中依次加入化合物1b(3g)、二乙二醇(18mL)，245℃微波搅拌0.5h。反应完全，将反 应液倒入水中，过滤，得化合物1c(1.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:251.1。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.11-3.02(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.49(dt,J＝10.2,7.1Hz,2H)。
步骤D：化合物1d的制备
向微波管中依次加入化合物1c(0.075g)、中间体3A(0.200g)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.012g)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(0.020g)、磷酸三钾(0.212g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，100℃反应3小时。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物1d(0.082g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:685.45。
步骤E：化合物I-1的制备
向反应瓶中依次加入化合物1d(0.082g)、二氯甲烷(4mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液(w/w)，调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-1(0.035g)。
HRMS(ESI，[M-H]-)m/z:583.26408。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),8.86(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(dd,J＝16.2,8.5Hz,2H),6.99(d,J＝4.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(s,1H),4.38(s,2H),4.08(dt,J＝8.3,6.5Hz,2H),3.96–3.80(m,6H),3.73(ddd,J＝22.7,14.5,6.8Hz,2H),3.01(dd,J＝13.2,11.5Hz,2H),2.95–2.82(m,4H),2.55(t,J＝6.7Hz,2H),2.38(ddd,J＝12.7,11.7,6.0Hz,3H),2.32–2.20(m,2H),1.93(dd,J＝12.4,7.5Hz,1H)。
实施例2：化合物I-2的制备
步骤A：化合物2a的制备
向反应瓶中依次加入化合物4-溴-1H-吡咯[2,3-B]嘧啶-2(3H)-酮(1g)、二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(2g)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.14g)以及三氟甲烷磺酸锌(1.71g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，分相，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物 2a(0.65g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:239.0。
步骤B：化合物2b的制备
向反应瓶中依次加入化合物2a(0.55g)、二氯甲烷(40mL)以及二异丁基氢化铝(21mL,1.5M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，甲醇淬灭，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝49/1)得化合物2b(0.26g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:225.0。
步骤C：化合物2c的制备
向微波管中依次加入化合物2b(0.26g)、二(三苯基膦)二氯化钯(100mg)、联硼酸新戊二醇酯(385mg)、乙酸钾(403mg)以及1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，90℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物2c(203mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:191.1。
步骤D：化合物2d的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-3(221mg)、化合物2c(102mg)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(40mg)、磷酸钾(214mg)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)。加毕，氮气保护，80℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)得化合物2d(85mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:659.43。
步骤E：化合物I-2的制备
向反应瓶中依次加入化合物2d(85mg)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-2(22mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:559.26292
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(d,1H),8.80(m,1H),7.52-7.57(m,1H),6.91(s,1H),6.80(q,1H),6.28(t,1H),4.19(d,2H),3.84-3.94(m,6H),3.68-3.75(m,4H),2.96-3.02(m,2H),2.25-2.38(m,3H),1.88-1.95(m,1H),0.56-1.25(m,5H)。
实施例3：化合物I-3的制备
步骤A：化合物3a的制备
向反应瓶中依次加入化合物2c(68mg)、中间体2A(185mg)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(27mg)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(16mg)、磷酸钾(142mg)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mLL)。加毕，氮气保护，85℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物3a(98mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:660.44。
步骤E：化合物I-3的制备
向反应瓶中依次加入化合物3a(98mg)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-3(50mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:560.25881
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.56(d,1H),7.38(t,1H),6.80(d,1H),6.36(d,1H),4.27(s,2H),3.63-3.87(m,10H),2.81-2.94(m,2H),2.18-2.35(m,3H),1.85-1.89(m,1H),1.18(s,3H),0.82(s,2H)。
实施例4：化合物I-4的制备
步骤A：化合物4a的制备
向反应瓶中依次加入化合物N-苄氧羰基-L-脯氨酸(20.0g)、碘苯二乙酸(51.7g)、碘(10.2g)和二氯甲烷(200mL)。加毕，氮气保护下室温搅拌反应。反应完全，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得化合物4a(14.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:236.4。
步骤B：化合物4b的制备
向反应瓶中依次加入化合物4a(14.8g)、二氯甲烷(200mL)、N,N-二异丙基乙胺(14.0mL)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(14.8g)。加毕，氮气保护，室温搅拌反应。反应完全，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得化合物4b(10.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:204.1。
步骤C：化合物4c的制备
向反应瓶中依次加入化合物4b(10.6g)、***(300mL)、氯碘甲烷(7.86mL)以及二乙基锌(51.2mL)，加毕，氮气保护，0℃下搅拌反应。反应完全，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1),得化合物4c(5.00g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:218.3。
步骤D：化合物4d的制备
向反应瓶中依次加入化合物4c(5.00g)、乙醇(100mL)、10wt％钯碳(2.00g)、盐酸1,4-二氧六环溶液(2.30mL，4M)，加毕，氢气条件下，室温搅拌反应。反应完全，过滤，洗涤，浓缩，得化合物4d(2.31g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:84.1。
步骤E：化合物4e的制备
向反应瓶中依次加入化合物4d(2.31g)、四氢呋喃(30.0mL)、碳酸钠(6.64g)以及二碳酸二叔丁酯(7.61 mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1),得化合物4e(3.00g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:184.1。
步骤F：化合物4f的制备
向反应瓶中依次加入化合物4e(2.31g)、二氧化钌(0.300g)、高碘酸钠(23.3g)、乙酸乙酯(30.0mL)和水(30.0mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得化合物4f(1.47g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:198.1。
步骤G：化合物4g的制备
向反应瓶中依次加入化合物4f(1.47g)、盐酸1,4-二氧六环溶液(5.00mL，4M)以及二氯甲烷(30.0mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩得化合物4g(1.25g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:98.1。
步骤H：化合物4h的制备
向反应瓶中依次加入化合物4g(2.31g)、二氯甲烷(20.0mL)、三甲基氧鎓四氟硼酸(3.20g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1),得化合物4h(0.71g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:112.3。
步骤I：化合物4i的制备
向微波管中依次加入化合物4h(0.71g)、正丁醇(20.0mL)、甲酰肼(0.36g)和乙酸(0.18g)，加毕，氮气保护，120℃搅拌反应。反应完全，浓缩。柱层析(二氯甲烷醚/甲醇＝2/1)得化合物4i(0.15g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:122.0。
步骤J：化合物4j的制备
向反应瓶中依次加入化合物4i(0.15g)、N-溴代丁二酰亚胺(0.18g)、四氯化碳(5.00mL)及乙酸(5.00mL)，加毕，氮气保护，80℃搅拌反应。反应完全，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物4j(0.11g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:200.0。
步骤K：化合物4k的制备
反应瓶中依次加入化合物4j(0.15g)、中间体3A(0.18g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.03g)、磷酸钾(0.09g)、水(2.00mL)及二氧六环(8.00mL)，加毕，氮气保护，85℃搅拌反应。反应完全，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物4k(0.07g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:634.4。
步骤L：化合物I-4的制备
反应瓶中依次加入化合物4k(0.07g)、二氯甲烷(10.0mL)以及盐酸1,4-二氧六环溶液(2.00mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取， 浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-4(0.036g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:534.24245。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(s,1H),4.95(d,J＝19.1Hz,1H),4.76(d,J＝19.1Hz,1H),4.17-3.99(m,3H),3.97-3.80(m,3H),3.72(dq,J＝14.7,7.0Hz,2H),3.27(dd,J＝17.3,6.8Hz,1H),3.16-2.96(m,3H),2.86(m,2H),2.34(dtt,J＝43.8,14.4,6.3Hz,4H),1.93(dq,J＝14.8,7.7Hz,1H),1.42(q,J＝6.7Hz,1H),0.80(d,J＝6.2Hz,1H)。
实施例5：化合物I-5的制备
步骤A：化合物5a的制备
氮气保护，0℃条件下，向反应瓶中依次加入吗啉-3-酮(0.965g)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、氢化钠(0.51g)。加毕，室温搅拌反应1h。加入1-溴-2-氟-3-硝基苯(2g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物5a(0.39g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:301.0。
步骤B：化合物5b的制备
向反应瓶中依次加入化合物5a(0.39g)、铁粉(0.36g)、氯化铵(0.035g)、乙醇(12mL)和水(3mL)，加毕，80℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩得化合物5b(0.32g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:271.0。
步骤C：化合物5c的制备
向反应中依次加入化合物5b(0.32g)和乙酸(10mL)，加毕，110℃搅拌反应。反应完全，浓缩得化合物5c(0.11g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:253.0。
步骤D：化合物5d的制备
向微波管中依次加入化合物5c(0.11g)、中间体5A(0.33g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.041g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.068g)、磷酸三钾(0.15g)、1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)，加毕，氮气保护，85℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯 甲烷/甲醇＝20/1)得化合物5d(0.20g)。
步骤E：化合物I-5的制备
反应瓶中依次加入化合物5d(0.20g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物I-5(0.035g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:539.2762。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.78-7.69(m,1H),7.49(dd,J＝22.7,8.5Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(s,1H),5.06-4.99(m,2H),4.30(d,J＝17.6Hz,1H),4.12-4.01(m,3H),3.98-3.87(m,2H),3.78-3.71(m,1H),3.64(t,J＝11.5Hz,1H),3.56(dd,J＝22.5,11.8Hz,3H),3.44-3.37(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.31(d,J＝6.3Hz,6H),1.80-1.67(m,4H)。
实施例I-6：化合物I-6的制备
步骤A：化合物6a的制备
向反应瓶中依次加入化合物1c(0.95g)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(309mg)、联硼酸频那醇酯(1.921g)、乙酸钾(743mg)以及1,4-二氧六环(50mL)，氮气保护，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物6a(1.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:299.19。
步骤B：化合物6b的制备
向反应瓶中依次加入化合物6a(101mg)、中间体1A(210mg)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(28mg)、磷酸钾(216mg)、1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)。加毕，氮气保护，85℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝18/1)得化合物6b(110mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:638.45。
步骤C：化合物I-6的制备
向反应瓶中依次加入化合物6b(0.11g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得化合物I-6(23mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:538.2923。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.22(d,1H),7.58(d,1H),7.31(s,1H),7.11(s,1H),6.88(d,1H),4.53(s,2H),4.09(dd,2H),3.78-3.82(m,5H),3.57-3.62(m,5H),2.66(t,2H),2.45(s,6H),1.72-1.83(m,4H)。
实施例7：化合物I-7的制备
步骤A：化合物7a的制备
向反应瓶中依次加入化合物2a(488mg)、中间体5A(500mg)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(103mg)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(63mg)、磷酸钾(553mg)、1,4-二氧六环(50mL)和水(5mL)。加毕，氮气保护，85℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝18/1)得化合物7a(156mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:625.41。
步骤B：化合物I-7的制备
向反应瓶中依次加入化合物7a(0.156g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(0.65mL，4M)，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)，得化合物I-7(30mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:525.2609。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),9.89(s,1H),8.73(s,1H),8.60(d,1H),8.06(d,1H),7.64(d,1H),7.36(d,1H),6.91(d,1H),6.85(d,1H),4.10(s,2H),3.94-3.97(m,2H),3.56(s,2H),3.40-3.45(m,2H),3.15-3.21(m,1H),2.21(s,6H),1.61-1.71(m,4H),1.23-1.33(m,4H)。
实施例8：化合物I-8的制备
步骤A：化合物8a的制备
向微波管中依次加入化合物1c(0.115g)、中间体4A(0.300g)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.020g)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(0.033g)、磷酸三钾(0.176g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，100℃反应3小时。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物8a(0.125g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:623.41。
步骤B：化合物I-8的制备
反应瓶中依次加入化合物8a(0.125g)、二氯甲烷(4mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(1mL，4M)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液(v/v)，调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-8(0.045g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:523.2814。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),8.86(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(t,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.30(s,1H),4.37(s,2H),4.14-4.04(m,2H),3.97-3.87(m,2H),3.84(d,J＝9.7Hz,3H),3.68(dd,J＝13.5,6.4Hz,2H),3.58(d,J＝12.3Hz,1H),2.91(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(t,J＝6.8Hz,2H),2.43-2.35(m,3H),2.32(d,J＝16.9Hz,6H),1.93(dq,J＝12.5,7.6Hz,1H)。
实施例9：化合物I-9的制备
步骤A：化合物9a的制备
向微波管中依次加入中间体4A-4(0.127g)、2-甲基-4-吡啶硼酸(0.300g)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(0.048g)、磷酸三钾(0.523g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，100℃反应3小时。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物9a(0.132g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:544.34。
步骤B：化合物I-9的制备
向反应瓶中依次加入化合物9a(0.132g)、二氯甲烷(4mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(1mL，4mol/L)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液(v/v)，调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-9(0.043g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:444.2396。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),8.90(d,J＝8.7Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(dd,J＝24.4,8.6Hz,2H),7.23(s,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),4.55(s,2H),4.08(ddd,J＝13.3,12.1,6.4Hz,2H),3.98-3.83(m,2H),3.72-3.64(m,2H),3.57(d,J＝12.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.42-2.33(m,1H),2.30(s,6H),1.98-1.89(m,1H)。
实施例10：化合物I-10的制备
步骤A：化合物10a的制备
向反应瓶中加入中间体1A-4(12g)和四氢呋喃(150mL)，加毕，氮气保护，-78℃条件下，缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(55mL，2M)，搅拌反应2小时后，缓慢加入四氢吡喃酮(4.73g)，加毕，室温搅拌反应。反应完毕，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，得化合物10a(11.75g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:352.21。
步骤B：化合物10b的制备
向反应瓶中依次加入化合物10a(1g)、二氯甲烷(10mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，浓缩，得化合物10b(0.626g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:252.22。
步骤C：化合物10c的制备
向反应瓶中依次加入化合物10b(0.400g)、中间体1A-11(0.553g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.146g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.111g)、碳酸钾(0.660g)以及甲苯(10mL)，100℃反应3小时。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得化合物10c(0.165g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:518.30。
步骤D：化合物10d的制备
向微波管中依次加入化合物10c(0.165g)、化合物6a(0.114g)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(0.025g)、磷酸三钾(0.203g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，100℃反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物10d(0.123g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:654.39。
步骤E：化合物I-10的制备
向反应瓶中依次加入化合物10d(0.123g)、二氯甲烷(4mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(1mL，4mol/L)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-10(0.023g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:554.2880。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),9.39(s,1H),8.26(d,J＝4.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝4.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(s,1H),4.57(s,2H),4.05(t,J＝11.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.86(dd,J＝10.9,4.3Hz,2H),3.83(s,3H),2.93(t,J＝7.1Hz,2H),2.70(t,J＝6.9Hz,2H),2.43(dd,J＝14.0,7.1Hz,2H),2.29(s,6H),2.07(td,J＝12.8,4.9Hz,2H),1.81(d,J＝12.6Hz,2H)。
实施例11：化合物I-11的制备
步骤A：化合物11a的制备
向反应瓶中，依次加入化合物呋喃[2,3-c]吡啶(5g)、乙腈(50.0mL)、2,4-二硝基苯基羟胺(8.5g)，加毕，40℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，洗涤，得化合物11a(9.8g)，直接用于下一步反应。
步骤B：化合物11b的制备
向反应瓶中，依次加入化合物11a(5g)、碳酸钾(3g)、丙炔酸乙酯(3.2g)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL),加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取、有机相经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得化合物11b(3.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:231.0。
步骤C：化合物11c的制备
向反应瓶中依次加入化合物11b(3.4g)、氢氧化锂一水合物(6g)、甲醇(60mL)和水(6mL),加毕，60℃搅拌反应，反应完全，加入稀盐酸调节至酸性(pH约为5),向反应液中加入乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物11c(2.9g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:203.2。
步骤D：化合物11d的制备
向反应瓶中依次加入化合物11c(2.9g)、N-溴代丁二酰亚胺(2.56g)、碳酸氢钠(3.6g)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL),加毕，室温搅拌反应，反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得化合物11d(3.08g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:237.0。
步骤E：化合物11e的制备
向反应瓶中，依次加入化合物11d(0.2g)、中间体5A(0.3g)、磷酸钾(0.1g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.04g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物11e(0.11g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:623.1。
步骤F：化合物I-11的制备
向反应瓶中，依次加入化合物11e(0.11g)、盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，1mL)和二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-11(0.01g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:523.2455。
1H NMR(500MHz,CD3Cl:CD3OD＝10:1)δ8.83(d,J＝8.6Hz,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.89–6.81(m,2H),4.47(s,2H),4.17–4.03(m,2H),3.69(s,2H),3.57(td,J＝11.6,2.2Hz,2H),3.19(s,1H),2.38(s,6H),1.85–1.67(m,4H)。
实施例12：化合物I-12的制备
步骤A：化合物12a的制备
向反应瓶中依次加入2-氯-5-氟吡啶-6-甲醛(5.00g)、碳酸钾(21.66g)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、(R)-3-吡咯烷醇(5.46g)和四丁基碘化铵(2.32g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物12a(2.56g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:227.11。
步骤B：化合物12b的制备
向反应瓶中依次加入化合物12a(2.54g)、甲醇(40mL)、乙酸(0.34g)和二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，8.41mL)，加毕，0℃反应0.5h。继续向反应液中加入氰基硼氢化钠(1.41g)，温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物12b(1.57g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:256.13。
步骤C：化合物12c的制备
向反应瓶中依次加入4-氯-7-硝基异吲哚啉-1-酮(5.00g)、4-二甲氨基吡啶(3.45g)、二碳酸二叔丁酯(7.70g)和四氢呋喃(100mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物12c(2.57g)。
MS(ESI，[M+Na]+)m/z:335.07。
步骤D：化合物12d的制备
向反应瓶中依次加入化合物12c(2.00g)、锌粉(2.09g)、氯化铵(2.05g)、乙醇(30mL)、和水(6mL)，加毕，70℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得化合物12d(1.77g)。
MS(ESI，[M+Na]+)m/z:305.09。
步骤E：化合物12e的制备
向反应瓶中依次加入化合物12d(0.27g)、化合物6a(0.30g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.08g)、磷酸三钾(0.61mg)、1,4-二氧六环(12.0mL)和水(2.5mL)，氮气保护，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物12e(0.37g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:419.32。
步骤F：化合物12f的制备
向反应瓶中依次加入化合物12e(150mg)、化合物12b(110mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(56mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(43mg)、碳酸钾(149mg)和1,4-二氧六环(15mL)，氮气保护，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物12f(87mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:638.44。
步骤G：化合物I-12的制备
向反应瓶中依次加入化合物12f(87mg)、二氯甲烷(10mL)及盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M，2mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-12(15mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:538.2923。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),8.73(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.13(s,1H),4.43(t,J＝3.8Hz,1H),4.37(s,2H),3.83(s,3H),3.74(s,2H),3.43(d,J＝7.5Hz,1H),3.28(d,J＝9.9Hz,1H),3.20(dd,J＝9.9,3.9Hz,1H),3.07(q,J＝4.1Hz,1H),2.91(t,J＝7.0Hz,2H),2.55(t,J＝7.0Hz,2H),2.40(q,J＝7.0Hz,2H),2.33(s,6H),2.20(tt,J＝8.9,5.2Hz,2H)。
实施例13：化合物I-13的制备
步骤A：化合物13a的制备
向反应瓶中依次加入2-氯-5-氟吡啶-6-甲酸(2g)、乙醇(20mL)、2滴浓硫酸,加毕，氮气保护,80℃反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得到化合物13a(2.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:204.6。
步骤B：化合物13b的制备
向反应瓶中依次加入化合物13a(2.1g)、吗啉(1.72g)、碳酸钾(4.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL),加毕，氮气保护,80℃反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得到化合物13b(2.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:271.4。
步骤C：化合物13c的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物13b(2.2g)、硼氢化钠(400mg)、甲醇(40mL),加毕,70℃反应，反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物13c(1.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:229.2。
步骤D：化合物13d的制备
冰水浴下，向反应瓶中依次加入化合物13c(1.8g)、甲烷磺酸酐(2.8g)、N,N-二异丙基乙胺(3.1g)、二氯甲烷(40mL)，加毕，冰水浴下反应。反应完全，将二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，30mL)加入反应液中，加毕，室温反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物13d(1.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:256.2。
步骤E：化合物13e的制备
向反应瓶中依次加入化合物13d(1.6g)、环丙基甲酰胺(1.2g)、碳酸铯(3.8g)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.2g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.2g)、1,4-二氧六环(15mL)，加毕,氮气保护,100℃反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物13e(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:277.1。
步骤F：化合物13f的制备
冰水浴下向反应瓶中依次加入化合物13e(1.3g)、一水合氢氧化锂(1.9g)、甲醇(20mL)和水(2mL),加毕，氮气保护，60℃反应，反应完全，向反应液中加入1M稀盐酸调节至酸性(pH约为6)，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物13f(1.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:237.4。
步骤G：化合物13g的制备
向反应瓶中依次加入化合物13f(1.1g)、7-溴-4-氯-1-氧杂-1,3-二氢-2氢-吡咯基[3,4-c]吡啶-2-氨基甲酸叔丁基(0.8g)、碳酸铯(2.1g)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.3g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.3g)、1,4-二氧六环(20mL)，加毕,氮气保护，100℃反应，反应完全，有机相经浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物13g(0.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:503.1。
步骤H：化合物13h的制备
向反应瓶中依次加入化合物13g(0.4g)、化合物6a(0.8g)、磷酸钾(0.3g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.08g)、1,4-二氧六环(20mL)，加毕，氮气保护，100℃反应，反应完全，有机相经浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物13h(0.12g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:639.4。
步骤I：化合物I-13的制备
向反应瓶中依次加入化合物13h(0.12g)、盐酸的1，4-二氧六环溶液(4M，1mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕室温反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-13(0.042g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:539.2878。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ10.17(s,1H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝5.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.54(s,2H),3.88(s,5H),3.82(s,4H),2.95(d,J＝14.0Hz,8H),2.79(s,3H),2.68(t,J＝6.9Hz,3H),2.45–2.38(m,3H),1.24(d,J＝17.1Hz,1H)。
实施例14：化合物I-14的制备
步骤A：化合物14a的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-2(5g)、N,N-二异丙基乙胺(4g)、二氯甲烷(30mL)和甲烷磺酸酐(7.2g)。加毕，-15℃搅拌反应。反应完全，向反应瓶中缓慢加入二甲基-D6-胺(10g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物14a(3.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:336.1。
步骤B：化合物14b的制备
向反应瓶中依次加入化合物14a(3.8g)、碳酸钾(3.6g)、四(三苯基膦)钯(1.5g)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(2.3g)、水(8mL)以及1,4-二氧六环(40mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物14b(2.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:340.0。
步骤C：化合物14c制备
向反应瓶中依次加入化合物14b(2.6g)、10wt％氢氧化钯碳(2.6g)和甲醇(12mL)。加毕，氢气条件下，室温搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，得化合物14c(2.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:342.0。
步骤D：化合物14d的制备
向反应瓶中依次加入化合物14c(2.2g)、盐酸1,4-二氧六环溶液(16.4mL，4M)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物14d(1.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:242.3。
步骤E：化合物14e的制备
向反应瓶中依次加入化合物14d(1.4g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(246mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(258mg)、碳酸铯(1.8g)、中间体1A-11(1.3g)和1,4-二氧六环(100mL)，加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩得粗品，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物14e(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:508.3。
步骤F：化合物14f的制备
向反应瓶中依次加入化合物6a(101mg)、化合物14e(211mg)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(29mg)、磷酸钾(219mg)、1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)。加毕，氮气保护，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝18/1)得化合物14f(101mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:644.4。
步骤G：化合物I-14的制备
反应瓶中依次加入化合物14f(0.101g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得化合物I-14(40mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:544.3300
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.36(brs,1H),9.81(s,1H),6.60(s,2H),5.20(s,1H),4.81(s,1H),4.25-4.23(m,2H),3.80-3.76(m,1H),3.67(s,2H),3.23-3.16(m,1H),2.93-2.91(m,2H),2.50(s,3H),2.52-2.44(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.94-1.87(m,4H),1.13-1.11(m,6H)。
实施例15：化合物I-15的制备
步骤A：化合物15a的制备
向反应瓶中依次加入化合物4-溴-2-肼基吡啶(0.92g)、环戊酮(0.412)、甲醇(5mL)，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩得化合物15a(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:254.1。
步骤B：化合物15b的制备
向微波管中依次加入化合物15a(1.3g)，二乙二醇(10mL)，加毕，置于245℃下微波搅拌反应。反应完全，反应液倒入水中，过滤，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物15b(0.17g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:237.06。
步骤C：化合物15c的制备
0℃下，向装有化合物15b(0.17g)和DMF(5mL)的反应瓶中，加入60wt％氢化钠(0.215g)，加毕搅拌0.5小时。随后向反应瓶中滴加氘代碘甲烷(1.039g)，加毕，移至室温搅拌过夜。反应完全，淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取反应液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得化合物15c(0.12g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:254.1。
步骤D：化合物15d的制备
向反应瓶中依次加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.039g)、化合物15c(0.12g)、联硼酸频那醇酯(0.24g)、乙酸钾(0.093g)、1,4-二氧六环(5mL)，加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物15d(0.107g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:302.39。
步骤E：化合物15e的制备
向反应瓶中依次加入化合物14e(0.15g)、化合物15d(0.107g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.023g)、磷酸三钾(0.188g)、1,4-二氧六环(5mL)、水(1mL)，加毕，置换氮气，105℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物15e(0.103g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:647.51。
步骤F：化合物I-15的制备
向反应瓶中依次加入化合物15e(0.103g)、二氯甲烷(1mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-15(0.035g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:547.3490。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),9.34(s,1H),8.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(s,1H),4.57(s,2H),4.09(dd,J＝11.3,2.9Hz,2H),3.56(t,J＝10.7Hz,2H),3.22(d,J＝5.9Hz,1H),3.04(d,J＝7.0Hz,2H),2.93(t,J＝7.0Hz,2H),2.72(t,J＝6.9Hz,2H),2.42(dd,J＝14.0,7.1Hz,2H),1.78(dd,J＝12.5,3.2Hz,2H),1.37(s,2H)。
实施例16：化合物I-16的制备
步骤A：化合物16a的制备
氮气保护下，向反应瓶中，依次加入中间体1A-1(8.00g)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(6.60g)、碳酸钾(10.02g)、四三苯基膦钯(5.58g)、1,4-二氧六环(100mL)和水(15mL)。加毕，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物16a(7.06g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:335.11。
步骤B：化合物16b的制备
向反应瓶中，依次加入化合物16a(7.06g)、甲醇(50mL)、10wt％氢氧化钯碳(7.41g)，加毕，氢气保护，室温搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，得化合物16b(5.19g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:337.12。
步骤C：化合物16c的制备
0℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物16b(5.14g)、四氢呋喃(100mL)和氘代氢化锂铝(1.60g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，加水淬灭反应，过滤，加乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物16c(2.76g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:311.17。
步骤D：化合物16d的制备
-10℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物16c(2.76g)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(1.80g)、甲基磺酸酐(3.10g)，加毕，0℃搅拌反应。反应完毕，-10℃条件下，将反应液滴加到40％二甲胺水溶液(20.04g)中，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1),得化合物16d(1.17g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:336.26。
步骤E：化合物16e的制备
向反应瓶中，依次加入化合物16d(1.17g)、二氯甲烷(10mL)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,20mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，减压干燥除去溶剂，得化合物16e(1.13g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:238.25。
步骤F：化合物16f的制备
氮气保护下，向反应瓶中，加入化合物16e(1.00g)、中间体1A-11(0.86g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.26g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.20g)、碳酸铯(2.82g)、1,4-二氧六环(30mL)，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物16f(0.85g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:503.33。
步骤G：化合物16g的制备
向微波管中，依次加入化合物16f(150mg)、化合物6a(107mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(24mg)、磷酸三钾(190mg)、1,4-二氧六环(3.0mL)和水(0.5mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物16g(167mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:639.52。
步骤H：化合物I-16的制备
向反应瓶中，依次加入化合物16g(167mg)、二氯甲烷(10.00mL)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(1.00mL,4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷醚/甲醇＝10/1)得化合物I-16(35mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:539.3097。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.86(d,J＝8.6Hz,1H),8.23(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝5.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.08(s,1H),4.37(s,2H),4.14–4.06(m,2H),3.83(s,3H),3.58–3.53(m,2H),3.22–3.18(m,1H),2.96–2.87(m,2H),2.54(dd,J＝8.1,5.8Hz,2H),2.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.33(s,6H),1.85–1.70(m,4H)。
实施例17：化合物I-17的制备
步骤A：化合物17a的制备
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物16e(879mg)、中间体1A-11(500mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(193mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(146mg)、碳酸钾(873mg)、甲苯(20mL)，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物17a(237mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:504.27。
步骤B：化合物17b的制备
向微波管中依次加入化合物17a(150mg)、化合物6a(106mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(23mg)、磷酸三钾(190mg)、1,4-二氧六环(8.0mL)和水(1.5mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物17b(103mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:640.40。
步骤C：化合物I-17的制备
向反应瓶中，依次加入化合物17b(103mg)、二氯甲烷(10.00mL)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(1.00mL,4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷醚/甲醇＝10/1)得化合物I-17(25mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:540.3049。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),9.34(s,1H),8.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),4.57(s,2H),4.15–4.05(m,2H),3.83(s,3H),3.60–3.52(m,2H),3.25–3.19(m,1H),2.93(t,J＝7.1Hz,2H),2.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.42(p,J＝7.3Hz,2H),2.33(s,6H),1.84–1.71(m,4H)。
实施例18：化合物I-18的制备
步骤A：化合物18a的制备
向反应瓶中依次加入2-氯-6,7-二氢-5H-2,3-环戊烯并吡啶(5.5g)和85％水合肼(10mL)，加毕，120℃搅拌反应。反应完全，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物18a(5.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:150.2
步骤B：化合物18b的制备
向反应瓶中依次加入化合物18a(5.2g)、N,N-二甲基甲酰胺(25mL)和咪唑盐酸盐(0.4g)，加毕，170℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物18b(4.9g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:160.0
步骤C：化合物18c的制备
向反应瓶中依次加入化合物18b(4.9g)、NBS(6.1g)和四氯化碳(50mL)，加毕，60℃搅拌反应。反应完全，淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物18c(5.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:238.4
步骤D：化合物18d的制备
向反应瓶中依次加入化合物18c(0.18g)、中间体5A(0.17g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.03g)、磷酸钾(0.09g)、水(2.00mL)及1,4-二氧六环(15mL)，加毕，氮气保护，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物18d(0.12g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:624.4。
步骤E：化合物I-18的制备
反应瓶中依次加入化合物18d(0.12g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物I-18(40mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:524.2768
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.75(s,1H),8.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dt,J＝8.5,3.1Hz,3H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(s,2H),3.97(dd,J＝10.6,4.1Hz,2H),3.59(s,2H),3.44(td,J＝11.4,2.6Hz,2H),3.25–3.14(m,1H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.23(s,6H),2.11–1.99(m,2H),1.66(dt,J＝15.5,11.6Hz,4H)。
实施例19：化合物I-19的制备
步骤A：化合物19a的制备
向反应瓶中依次加入化合物1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(4g)、碳酸铯(13.38g)、N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)和3-溴丙烯(4.30g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝17/3)得化合物19a(3.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:187.15。
步骤B：化合物19b的制备
氮气保护下，向装有甲基三苯基溴化膦(7.3g)和四氢呋喃(100mL)的反应瓶中，缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(5.0g)，加毕，室温搅拌30min。反应完全，加入化合物19a(3.4g)，室温搅拌。反应完全，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物19b(2.85g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:185.14。
步骤C：化合物19c的制备
向反应瓶中依次加入化合物19b(2.35g)、HOVEYDA-GRUBBS
催化剂(1.42g)和二氯甲烷(40mL)。加毕，氮气保护，40℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)得化合物19c(0.56g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:157.13。
步骤D：化合物19d的制备
向反应瓶中依次加入化合物19c(0.56g)、10wt％钯碳(0.38g)、甲酸铵(6.6g)和乙醇(20mL)。加毕，氮气保护，70℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)得化合物19d(0.392g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:159.1。
步骤E：化合物19e的制备
冰浴下，向反应瓶中依次加入化合物19d(0.392g)、N-溴代丁二酰亚胺(0.485g)、二氯甲烷(20mL)。加毕，氮气保护，搅拌反应。反应完全，加入50mL水，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物19e(0.307g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:237.1。
步骤F：化合物19f的制备
向反应瓶中依次加入化合物19e(0.17g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(16mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(27mg)、磷酸三钾(0.143g)、中间体5A(0.25g)、1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)，加毕，置换氮气，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/7)得化合物19f(0.185g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:623.44。
步骤F：化合物I-19的制备
向反应瓶中依次加入化合物19f(0.185g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(1mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/2)得化合物I-19(50mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:523.2818
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝16.0,8.4Hz,2H),7.04(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(s,1H),4.36–4.26(m,4H),4.09(dd,J＝11.1,4.1Hz,2H),3.64(s,2H),3.56(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),3.20(tt,J＝11.8,4.0Hz,1H),3.04(t,J＝7.3Hz,2H),2.69(p,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,6H),1.78–1.71(m,4H)。
实施例20：化合物I-20的制备
步骤A：化合物20a的制备
向反应瓶中依次加入化合物4-肼基-6-羟基嘧啶(5.0g)、环戊酮(3.33g)、甲醇(25mL)，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩得化合物20a(8.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:193.16。
步骤B：化合物20b的制备
向微波管中依次加入化合物20a(8.3g)、二乙二醇(50mL)，加毕，置于245℃下微波搅拌反应。反应完全，反应液倒入水中，过滤，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物20b(2.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:176.10。
步骤C：化合物20c的制备
向反应瓶中依次加入化合物20b(1.0g)、DMF(8mL)、三溴氧磷(3.48mL)，加毕80℃搅拌反应。反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得化合物20c(0.54g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:238.0。
步骤D：化合物20d的制备
0℃下，向含有化合物20c(0.50g)和DMF(5mL)的反应瓶中，缓慢加入60wt％氢化钠(0.126g)，加毕，搅拌0.5小时。随后向反应液中滴加碘甲烷(0.328g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得化合物20d(0.203g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:252.02。
步骤E：化合物20e的制备
向微波管中依次加入2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.020g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.033g)、磷酸三钾(0.179g)、化合物20d(0.117g)、中间体5A (0.250g)、1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)，加毕，置换氮气，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物20e(0.106g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:638.47。
步骤F：化合物I-20的制备
向反应瓶中依次加入化合物20e(0.106g)、二氯甲烷(2mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-20(40mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:538.2919。
实施例21：化合物I-21的制备
步骤A：化合物21a的制备
0℃，氮气保护下，向反应瓶中依次加入吡咯烷-2-酮(0.85g)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和60wt％氢化钠(0.55g)，加毕，0℃搅拌1小时。向反应瓶中加入1-溴-3-氟-2-硝基苯(2.0g)，加毕，0℃搅拌反应。反应完全，加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物21a(1.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:285.0
步骤B：化合物21b的制备
向反应瓶中依次加入化合物21a(1.0g)、还原铁粉(0.9g)、氯化铵(0.9g)、乙醇(12mL)和水(3mL)，加毕，80℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩得化合物21b(0.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:255.0
步骤C：化合物21c的制备
向反应瓶中依次加入化合物21b(0.8g)和乙酸(20mL)，加毕，110℃搅拌反应。反应完全，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-9，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物21c(0.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:237.1
步骤D：化合物21d的制备
向微波管中依次加入化合物21c(0.4g)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环丁烷)(0.57g)、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.24g)、乙酸钾(0.33g)和1,4-二氧六环(15mL)，加毕，125℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩得化合物21d(0.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:203.2
步骤E：化合物21e的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A(0.22g)、化合物21d(0.3g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.3g)、磷酸三钾(0.28g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，加毕，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物21e(120mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:624.4
步骤F：化合物I-21的制备
向反应瓶中依次加入化合物21e(120mg)、二氯甲烷(10mL)及盐酸的1,4二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物I-21(8mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:524.2767
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.29(d,J＝16.1Hz,1H),9.34(d,J＝14.7Hz,1H),7.52(s,2H),7.34(s,1H),7.23(s,1H),6.80(s,1H),6.36(d,J＝14.1Hz,1H),4.73(d,J＝16.2Hz,2H),4.12(d,J＝46.4Hz,4H),3.59(d,J＝42.9Hz,4H),3.22(s,1H),3.07(s,2H),2.74(s,2H),2.29(s,6H),1.25(s,3H),0.84(s,1H).
实施例22：化合物I-22的制备
步骤A：化合物22a的制备
向反应瓶中依次加入化合物2-碘苯胺(25.0g)、二氯甲烷(500.0mL)、三乙胺(17.3g)、三氟乙酸酐(28.8g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液用二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物22a(34.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:316.2。
步骤B：化合物22b的制备
向反应瓶中依次加入化合物22a(34.2g)、二甲基亚砜(500.0mL)、碳酸钾(29.8mL)、L-脯氨酸(2.4mL)、丙二腈(8.6mL)、碘化亚铜(2.0mL)。加毕，氮气置换，60℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物22b(15.9g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:158.2。
步骤C：化合物22c的制备
反应瓶中依次加入化合物22b(15.9g)、原甲酸三乙酯(105.0g)、乙腈(150.0mL)。加毕，95℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物22c(14.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:214.2。
步骤D：化合物22d的制备
向反应瓶中依次加入化合物22c(14.4g)、氨的甲醇溶液(96.0mL,7M)和甲醇(10mL)。加毕，105℃搅拌反应。反应完全，反应液用二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物22d(14.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:185.2。
步骤E：化合物22e的制备
向反应瓶中依次加入化合物22d(14.4g)、水(500.0mL)、乙酸(150.0mL)和亚硝酸钠(26.9g)。加毕，60℃搅拌反应。反应完全，反应液中加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物22e(12.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:186.3。
步骤F：化合物22f的制备
向反应瓶中依次加入化合物22e(12.0g)、三氯氧磷(150.0mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物22f(6.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:204.2。
步骤G：化合物22g的制备
向反应瓶中依次加入化合物22f(0.16g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、磷酸钾(0.3g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.07g)、中间体5A(0.4g)、水(3.0 mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物22g(0.08g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:634.4。
步骤H：化合物I-22的制备
向反应瓶中依次加入化合物22g(0.08g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸的1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物I-22(0.013g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:534.2617。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.00–8.85(m,2H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.11(dd,J＝11.6,3.9Hz,2H),3.67(s,2H),3.60(d,J＝11.6Hz,2H),3.38(s,1H),3.26–3.13(m,1H),2.37(s,6H),2.02(t,J＝6.6Hz,1H),0.87(dd,J＝15.8,8.7Hz,2H)。
实施例23：化合物I-23的制备
步骤A：化合物23a的制备
向反应瓶中依次加入3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(20g)，三乙胺(30g)，二碳酸二叔丁酯(52g)和二氯甲烷(300mL)，加毕，室温反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝45/1)得化合物23a(32g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:184.3。
步骤B：化合物23b的制备
向反应瓶中依次加入化合物23a(15g)、二氧化钌(2.5g)、高碘酸钠(90g)、乙酸乙酯(300mL)和水(100mL),加毕，室温搅拌反应，反应完全，将反应液过滤，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝45/1)得化合物23b(12g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:198.2。
步骤C：化合物23c的制备
向反应瓶中依次加入化合物23b(10g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,10mL、二氯甲烷(100mL),加毕，室温反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物23c(6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:98.3。
步骤D：化合物23d的制备
冰水浴下，向反应瓶中依次加入化合物23c(6g)，三甲基氧鎓四氟硼酸(12g)，二氯甲烷(80mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相干燥、过滤、浓缩得化合物23d(5.9g)。浓缩粗品直接用于下一步反应。
步骤E：化合物23e的制备
向反应瓶中依次加入化合物23d(5g)，甲酸肼(2.7g)，乙酸(0.6mL)，正丁醇(25mL)，加毕，氮气保护，120℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝45/1)得化合物23e(2.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:122.3。
步骤F：化合物23f的制备
向反应瓶中依次加入化合物23e(2g)，N-溴代丁二酰亚胺(3.2g)、碳酸钠(1.8g)、氯仿(30mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，二氯甲烷萃取，有机相干燥，过滤，浓缩得化合物23f(1.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:200.0。
步骤G：化合物23g的制备
向反应瓶中依次加入化合物23f(0.5g)，中间体5A(1.2g)、磷酸钾(0.4g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.22g)和1,4-二氧六环(20mL)，加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物23g(0.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:586.3。
步骤H：化合物I-23的制备
向反应瓶中依次加入化合物23g(0.6g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，将有机相干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-23(0.24g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:486.2614。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ8.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.85–4.68(m,2H),4.45–4.31(m,2H),4.10(dd,J＝11.3,4.0Hz,2H),3.69(s,1H),3.61–3.54(m,4H),3.29(s,1H),3.21–3.12(m,1H),2.70–2.55(m,2H),2.39(s,6H),1.79(dd,J＝12.7,4.3Hz,2H),1.75–1.65(m,2H),1.53–1.43(m,1H),0.88(d,J＝4.8Hz,1H)。
实施例24：化合物I-24的制备
步骤A：化合物24a的制备
向反应瓶中依次加入化合物20b(0.6g)、三氯氧磷(9.58mL)，100℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，加二氯甲烷稀释，淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得化合物24a(0.623g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:194.04。
步骤B：化合物24b的制备
向反应瓶中依次加入化合物24a(0.2g)、4-二甲氨基吡啶(0.025g)、DMF(5mL)、二碳酸二叔丁酯(0.2g)，室温搅拌。反应完全，浓缩反应液。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得化合物24b(0.24g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:294.4。
步骤C：化合物24c的制备
向反应瓶中依次加入化合物24b(0.099g)、中间体5A(0.2g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.016g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.027g)、磷酸三钾(0.143g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，置换氮气，微波85℃反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物24c(0.250g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:724.45。
步骤D：化合物24d的制备
向反应瓶中依次加入化合物24c(0.250g)，二氯甲烷(2mL)，盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.5mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物24d(0.020g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:524.30。
步骤E：化合物I-24的制备
向反应瓶中依次加入化合物24d(0.020g)、二氯甲烷(5mL)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.4mL，0.1M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，甲醇打浆纯化，得化合物I-24(0.008g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:524.2770。
实施例25：化合物I-25的制备
步骤A：化合物25a的制备
反应瓶中依次加入中间体1A(0.5g)、六甲基二锡(0.46g)、双三苯基磷二氯化钯(0.07g)和甲苯(30mL)，加毕，氮气保护，110℃搅拌反应。反应完全，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物25a(0.32g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:632.4。
步骤B：化合物25b的制备
反应瓶中依次加入化合物25a(0.20g)、化合物18c(0.10g)、碘化亚铜(0.2mg)、四(三苯基膦)钯(0.01g)及1,4-二氧六环(45mL)，加毕，氮气保护，100℃搅拌反应。反应完全，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物25b(0.06g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:625.1。
步骤C：化合物I-25的制备
反应瓶中依次加入化合物25b(0.06g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸的1,4二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物I-25(10mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:525.2721
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),9.46(s,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,1H),4.88(s,2H),4.10(dd,J＝10.9,4.4Hz,2H),3.65(s,2H),3.56(td,J＝11.7,2.4Hz,2H),3.27(t,J＝7.7Hz,2H),2.98(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,6H),2.25–2.14(m,2H),1.80–1.69(m,5H).
实施例26：化合物I-26的制备
步骤A：化合物26a的制备
室温下，向反应瓶中依次加入四氢呋喃(40mL)、60wt％氢化钠(7.13g)，滴加环己酮(6g)的四氢呋喃溶液(15mL)，加毕，置于0℃，滴加甲酸乙酯的乙醇溶液(0.75mL)，加毕0℃反应。反应完全，淬灭反应，加水和乙酸乙酯，分液，取水相，加入盐酸调至pH＝3，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得化合物26a(4.1g)。
MS(ESI，[M-H]-)m/z:111.01。
步骤B：化合物26b的制备
0℃下，向反应瓶中依次加入化合物26a(1.5g)、乙醇(15mL)、三氟乙酸(0.5mL)、4-氨基-1,2,4-***(1.125g)，加毕，0℃搅拌反应1小时后，微波100℃反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物26b(1.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:161.04。
步骤C：化合物26c的制备
向反应瓶中依次加入化合物26b(0.2g)、二氯甲烷(5mL)、N-溴代丁二酰亚胺(0.333g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物26c(0.195g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:239.0。
步骤D：化合物26d的制备
向反应瓶中依次加入化合物26c(0.089g)、中间体5A(0.22g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.018g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.029g)、磷酸三钾(0.158g)、1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)，置换氮气，微波85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物26d(0.106g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:625.39。
步骤E：化合物I-26的制备
向反应瓶中依次加入化合物26d(0.106g)、二氯甲烷(2mL)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.4mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-26(0.023g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:525.2725。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.90(s,1H),8.71(dd,J＝22.4,8.8Hz,2H),8.10(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.70(s,2H),3.96(d,J＝10.3Hz,2H),3.59(s,2H),3.44(dd,J＝11.3,9.2Hz,2H),3.20(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),3.07(t,J＝7.4Hz,2H),2.99(t,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,6H),2.20–2.12(m,2H),1.74–1.59(m,4H).
实施例27：化合物I-27的制备
步骤A：化合物27a的制备
向反应瓶中依次加入化合物2-氯-5-氯甲基吡啶(15.0g)、丙酮(120.0mL)和乙基黄原酸钾(14.8g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液中加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物27a(23.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:248.0。
步骤B：化合物27b的制备
向反应瓶中依次加入化合物27a(23.1g)、1,2-二氯乙烷(50.0mL)、乙烯基三甲基硅烷(54.4mL)和过氧化双月桂酰(16.3mL)。加毕，氮气置换，40℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物27b(13.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:348.1。
步骤C：化合物27c的制备
向反应瓶中依次加入化合物27b(13.0g)、过氧化双月桂酰(2.9g)、乙腈(80.0mL)和三氟乙酸(3.1mL)。加毕，80℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物27c(2.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:154.2。
步骤D：化合物27d的制备
向反应瓶中依次加入化合物27c(2.1g)和水合肼(1.9mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物27d(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:150.0。
步骤E：化合物27e的制备
向反应瓶中依次加入化合物27d(1.2g)、咪唑盐酸盐(1.2g)、N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)。加毕，160℃搅拌反应。反应完全，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物27e(0.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:160.0。
步骤F：化合物27f的制备
向反应瓶中依次加入化合物27e(0.8g)、二氯甲烷(20.0mL)、N-溴代丁二酰亚胺(0.59mL)。加毕，45℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物27f(0.09g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:238.1。
步骤G：化合物27g的制备
向反应瓶中依次加入化合物27f(0.09g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、磷酸钾(0.3g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.07g)、中间体5A(0.4g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物27g(0.13g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:624.3。
步骤H：化合物I-27的制备
向反应瓶中依次加入化合物27g(0.13g)、二氯甲烷(2mL)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.4mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-27(0.03g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:524.2754。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.99(d,J＝8.7Hz,1H),8.15–8.10(m,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.59–7.55(m,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(s,1H),4.73(s,2H),4.09(dd,J＝11.1,4.1Hz,2H),3.64(s,2H),3.55(td,J＝11.7,2.2Hz,2H),3.21(m,1H),2.93(td,J＝7.3,1.7Hz,2H),2.33(s,6H),2.22–2.13(m,2H),1.76–1.68(m,4H).
实施例28：化合物28的制备
步骤A：化合物28a的制备
向微波管中依次加入中间体5A(230mg)、中间体6A(110mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(31mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(19mg)、磷酸三钾(165mg)、1,4-二氧六环(3.5mL)和水(0.5mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物28a(72mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:623.34。
步骤B：化合物I-28的制备
向反应瓶中，依次加入化合物28a(99mg)、二氯甲烷(5.00mL)、甲基磺酸(0.1mL)，加毕，室温反应。反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷醚/甲醇＝10/1)得化合物I-28(20mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:523.2457。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),8.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.62–7.51(m,5H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.34–6.27(m,2H),4.24(s,2H),4.13–4.06(m,2H),3.64(s,2H),3.58–3.53(m,2H),3.24–3.19(m,1H),2.33(s,6H),1.80–1.69(m,4H).
实施例29：化合物I-29的制备
步骤A：化合物29a的制备
向反应瓶中依次加入2-氯-6,7-二氢-5H-2,3-环戊烯并吡啶(5.0g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.6g)、二苯甲酮亚胺(2.83g)、叔丁醇钠(6.25g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.4g)及甲苯(80mL)，加毕，80℃搅拌反应。反应完全，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物29a(4.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:301.2。
步骤B：化合物29b的制备
向反应瓶中依次加入化合物29a(4.1g)、二氯甲烷(50mL)及浓盐酸(20mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物29b(1.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:135.3。
步骤C：化合物29c的制备
向反应瓶中依次加入化合物29b(1.6g)、乙醇(30mL)及2-氯乙醛(10.6g)，加毕，80℃搅拌反应。反应完全，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物29c(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:159.4。
步骤D：化合物29d的制备
向反应瓶中依次加入化合物29c(1.3g)、CCl4(30mL)及NBS(0.4g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物29d(1.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:237.0。
步骤E：化合物29e的制备
反应瓶中依次加入化合物29d(0.17g)、中间体5A(0.17g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.03g)、磷酸钾(0.09g)、水(2.00mL)及1,4-二氧六环(15mL)，加毕，氮气保护，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物29e(0.11g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:623.4。
步骤F：化合物I-29的制备
反应瓶中依次加入化合物29e(0.11g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物I-29(52mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:523.2984
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(dd,J＝8.8,4.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.27(s,1H),4.13–4.05(m,2H),3.61(d,J＝9.3Hz,2H),3.55(td,J＝11.6,2.4Hz,2H),3.20(tt,J＝11.7,3.9Hz,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,6H),2.05(s,3H),1.83–1.68(m,7H).
实施例30：化合物I-30的制备
步骤A：化合物30a的制备
向反应瓶中依次加入化合物环戊酮(6.0g)、60wt％氢化钠(7.2g)、甲酸乙酯(21.1g)。加毕，0℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加水淬灭反应，后用二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物30a(2.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:113.0。
步骤B：化合物30b的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物30a(2.0g)、三氟乙酸(1.1mL)、5-胺基-1H-吡唑(1.2g)和乙醇(20.0mL)。加毕，0℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物30b(1.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:160.0。
步骤C：化合物30c的制备
0℃条件下，反应瓶中依次加入化合物30b(1.6g)、N-溴代丁二酰亚胺(1.3g)、乙腈(40.0mL)。加毕，0℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物30c(1.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:238.0。
步骤D：化合物30d的制备
反应瓶中依次加入化合物30c(0.2g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.03g)、磷酸钾(1.2g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.07g)、中间体5A(0.4g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，氮气置换，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物30d(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:624.7。
步骤E：化合物I-30的制备
向反应瓶中依次加入化合物30d(0.2g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，加入二氯甲烷萃取，有机相浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物I-30(0.05g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:524.2754。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.80(d,J＝8.6Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(s,1H),4.62(s,2H),4.14–4.03(m,2H),3.66(s,2H),3.56(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),3.20(td,J＝12.0,6.2Hz,1H),3.11–2.96(m,4H),2.35(s,6H),2.26(p,J＝7.5Hz,2H),1.83–1.75(m,2H),1.74–1.67(m,2H).
实施例31：化合物I-31的制备
步骤A：化合物31a的制备
向反应瓶中依次加入化合物4j(0.15g)、中间体5A(0.17g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.03g)、磷酸钾(0.09g)、水(2.00mL)及1,4-二氧六环(15mL)，加毕，氮气保护，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物31a(0.11g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:586.4。
步骤B：化合物I-31的制备
向反应瓶中依次加入化合物31a(0.11g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物I-31(36mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:486.2615
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),8.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.93(d,J＝19.0Hz,1H),4.73(d,J＝19.1Hz,1H),4.09(dd,J＝10.9,4.4Hz,2H),4.03(td,J＝5.9,2.2Hz,1H),3.69–3.58(m,2H),3.55(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),3.33–3.16(m,2H),3.10(d,J＝17.3Hz,1H),2.39(dq,J＝12.1,6.2Hz,1H),2.31(s,5H),1.88–1.67(m,4H),1.42(dt,J＝8.8,6.1Hz,1H),1.25(s,1H).
实施例32：化合物I-32的制备
步骤A：化合物32a的制备
向反应瓶中依次加入5-氯-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶(6g)、碳酸铯(12.81g)，DMF(120mL)，碘甲烷(5.58g)，加毕，置于60℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相后干燥，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得化合物32a(4.4g)。
MS(ESI，[M-H]-)m/z:167.19。
步骤B：化合物32b的制备
向反应瓶中依次加入叔丁醇钠(4.33g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(2.242g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.473g)、二苯甲酮亚胺(4.90g)、化合物32a(3.0g)、甲苯(50mL)，加毕，氮气置换，80℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得化合物32b(2.0g)。
MS(ESI，[M-H]-)m/z:312.36。
步骤C：化合物32c的制备
向反应瓶中依次加入化合物32b(2.0g)、二氯甲烷(20mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(8mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得化合物32c(0.70g)。
MS(ESI，[M-H]-)m/z:148.11。
步骤D：化合物32d的制备
向反应瓶中依次加入化合物32c(0.7g)、乙醇(20mL)、碳酸钾(1.315g)、氯乙醛(1.12g)，加毕，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得化合物32d(0.68g)。
MS(ESI，[M-H]-)m/z:172.27。
步骤E：化合物32e的制备
向反应瓶中依次加入化合物32d(0.25g)、DMSO(5mL)、碳酸钠(0.310g)、二溴海因(0.209g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加水和乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物32e(0.223g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:250.05。
步骤F：化合物32f的制备
向反应瓶中依次加入化合物32e(0.106g)、中间体5A(0.25g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.033g)、磷酸三钾(0.179g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，置换氮气，微波85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物32f(0.106g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:636.44。
步骤G：化合物I-32的制备
向反应瓶中依次加入化合物32f(0.106g)、二氯甲烷(2mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(0.4mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-32(0.025g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:536.2776。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.70(d,J＝6.3Hz,2H),7.71–7.54(m,4H),7.34(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(d,J＝3.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.70(d,J＝3.0Hz,1H),4.18(s,2H),4.00–3.92(m,2H),3.84(s,3H),3.61(s,2H),3.44(dd,J＝11.4,9.4Hz,2H),3.18(dd,J＝13.3,9.4Hz,1H),2.25(s,6H),1.72–1.59(m,4H).
实施例33：化合物I-33的制备
步骤A：化合物33a的制备
向反应瓶中依次加入5-氯呋喃[3,2-b]吡啶(1.5g)、肼基甲酸叔丁酯(1.6g)、碳酸铯(4.4g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.92g)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.10g)、甲苯(20mL)，加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝6/1)得化合物33a(1.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:250.2。
步骤B：化合物33b的制备
向反应瓶中依次加入化合物33a(1.6g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物33b(1.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:150.2。
步骤C：化合物33c的制备
向反应瓶中依次加入化合物33b(1.2g)、咪唑(80mg)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加毕，氮气保护，170℃搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物33c(0.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:160.2。
步骤D：化合物33d的制备
向反应瓶中依次加入化合物33c(0.8g)、N-溴代丁二酰亚胺(0.75g)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物33d(0.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:238.1。
步骤E：化合物33e的制备
向反应瓶中依次加入化合物33d(0.7g)、中间体5A(0.9g)、磷酸钾(0.2g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.15g)、1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得化合物33e(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:624.5。
步骤F：化合物I-33的制备
向反应瓶中依次加入化合物33e(0.2g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-33(0.11g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:524.2407。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ9.00(s,1H)7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝6.3Hz,3H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.11(dd,J＝11.4,4.0Hz,2H),3.68(s,2H),3.58(t,J＝11.5Hz,2H),3.28–3.08(m,1H),2.36(s,6H),1.80(dd,J＝12.6,4.1Hz,2H)，1.74(dd,J＝12.6,4.1Hz,2H)。
实施例34：化合物I-34的制备
步骤A：化合物34a的制备
向反应瓶中依次加入中间体9A(0.7g)、中间体5A(0.9g)、磷酸钾(0.2g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.15g)、1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得化合物34a(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:599.5。
步骤B：化合物I-34的制备
向反应瓶中依次加入化合物34a(0.2g)、盐酸的二氧六环溶液(4M,1mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-34(0.08g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:499.2818。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ8.72(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(ddd,J＝26.6,8.6,2.4Hz,2H),6.81(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.51(d,J＝2.2Hz,2H),4.16–4.05(m,4H),3.63(s,2H),3.56(t,J＝11.8Hz,2H),3.20(t,J＝2.5Hz,2H),3.10(d,J＝2.3Hz,2H),2.36(s,6H),1.83–1.74(m,2H),1.72(s,2H),0.89(d,J＝10.0Hz,4H)。
实施例35：化合物I-35的制备
步骤A：化合物35a的制备
向反应瓶中依次加入化合物2,3-二氢-呋喃并[3,2-B]吡啶-5-胺(0.7g)、乙醇(20mL)、碳酸钾(1.766g)、氯乙醛(2.018g)，加毕，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得化合物35a(0.60g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:161.23。
步骤B：化合物35b的制备
向反应瓶中依次加入化合物35a(0.30g)、DMSO(5mL)、碳酸钠(0.199g)、二溴海因(0.268g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加水和乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物35b(0.340g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:239.21。
步骤C：化合物35c的制备
向反应瓶中依次加入化合物35b(0.101g)、中间体5A(0.25g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.033g)、磷酸三钾(0.179g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，置换氮气，微波85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物35c(0.156g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:625.49。
步骤D：化合物I-35的制备
向反应瓶中依次加入化合物35c(0.106g)、二氯甲烷(2mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(0.4mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-35(0.012g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:525.2621。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.39(m,4H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),4.52(t,J＝8.7Hz,2H),4.18(s,2H),4.06(d,J＝9.3Hz,2H),3.60(s,2H),3.53(t,J＝11.2Hz,2H),3.14(t,J＝11.5Hz,1H),2.88(s,2H),2.30(s,6H),1.72(dt,J＝27.0,11.4Hz,4H)。
实施例36：化合物I-36的制备
步骤A：化合物36a的制备
向反应瓶中依次加入4-氯-2-甲磺酰基嘧啶(6g)、THF(120mL)、3-丁炔-1-醇(2.2g)、60wt％氢化钠(1.246g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液中加水淬灭反应，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得化合物36a(2.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:183.0。
步骤B：化合物36b的制备
向反应瓶中依次加入化合物36a(2g)、二苯醚(20mL)，加毕，微波240℃搅拌反应。反应完全，反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得化合物36b(1.03g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:156.03。
步骤C：化合物36c的制备
向反应瓶中依次加入化合物36b(0.884g)、叠氮二羧酸二叔丁酯(1.2g)、碳酸铯(2.52g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.473g)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.573g)、甲苯(5mL)，加毕，置换氮气，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得化合物36c(1.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:352.2。
步骤D：化合物36d的制备
向反应瓶中依次加入化合物36c(0.5g)、二氯甲烷(5mL)、甲磺酸(0.6g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得粗品化合物36d(1.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:152.0。
步骤E：化合物36e的制备
向反应瓶中依次加入化合物36d(1.0g)、原甲酸三乙酯(10mL)，加毕，80℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，得粗品化合物36e(1.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:162.07。
步骤F：化合物36f的制备
向反应瓶中依次加入化合物36e(1.1g)、DMSO(5mL)、碳酸钠(2.1g)、二溴海因(0.6g)，加毕，室温搅拌。反应完全，反应液中加水和乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物36f(0.150g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:240.05。
步骤G：化合物36g的制备
向反应瓶中依次加入化合物36f(0.101g)、中间体5A(0.25g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.033g)、磷酸三钾(0.179g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，置换氮气，微波85℃搅拌反应。反应完全，反应液浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物36g(0.106g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:626.62。
步骤D：化合物I-36的制备
向反应瓶中依次加入化合物36g(0.106g)、二氯甲烷(2mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(0.4mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-36(0.008g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:526.2566。
实施例37：化合物I-37的制备
步骤A：化合物37a的制备
冰水浴下，向反应瓶中依次加入1-异吲哚酮(1g)、三甲基氧鎓四氟硼酸(2g)、二氯甲烷(30mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物37a(1.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:148.2。
步骤B：化合物37b的制备
向反应瓶中依次加入化合物37a(1.1g)、甲酸肼(0.6g)、乙酸(0.1mL)、正丁醇(12mL)，加毕，氮气保护，120℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝45/1)得化合物37b(0.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:158.2。
步骤C：化合物37c的制备
向反应瓶中依次加入化合物37b(0.8g)、N-溴代丁二酰亚胺(0.75g)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物37c(0.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:236.0。
步骤D：化合物37d的制备
向反应瓶中依次加入化合物37c(0.5g)、中间体5A(0.7g)、磷酸钾(0.12g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.08g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得化合物37d(0.11g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:622.7。
步骤E：化合物I-37的制备
向反应瓶中依次加入化合物37d(0.11g)、盐酸的二氧六环溶液(4M，0.6mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-37(0.02g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:522.2616。
实施例38：化合物I-38的制备
步骤A：化合物38a的制备
向反应瓶中依次加入中间体7A(0.4g)、中间体5A(0.6g)、磷酸钾(0.18g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.06g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得化合物38a(0.21g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:623.4。
步骤B：化合物I-38的制备
向反应瓶中依次加入化合物38a(0.21g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M，0.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-38(0.10g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:523.2455。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ8.81(t,J＝6.7Hz,1H),8.38(s,1H),7.99(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.3Hz,2H),7.57–7.49(m,1H),7.32–7.27(m,1H),7.11(s,1H),6.86(s,1H),6.72(d,J＝6.1Hz,1H),4.36(dd,J＝6.2,2.2Hz,2H),4.09(p,J＝4.8Hz,2H),3.69(d,J＝5.9Hz,2H),3.58(tt,J＝11.3,4.2Hz,2H),3.20–3.14(m,1H),2.39(d,J＝6.0Hz,6H),1.85–1.67(m,4H)。
实施例39：化合物I-39的制备
步骤A：化合物39a的制备
向反应瓶中依次加入中间体7A-1(5g)、甲醇(50.0mL)和10wt％湿钯碳(0.8g)，加毕，氢气保护,室温搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，得化合物39a(4.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:122.2。
步骤B：化合物39b的制备
向反应瓶中依次加入化合物39a(4.2g)、乙腈(50mL)、2,4-二硝基苯基羟胺(8g)，加毕，氮气保护，40℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，洗涤，得化合物39b(4g)，直接用于下一步反应。
步骤C：化合物39c的制备
向反应瓶中依次加入化合物39b(4g)、碳酸钾(3g)、丙炔酸乙酯(3.2g)、DMF(60mL),加毕，氮气保护，室温搅拌反应。反应完全，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得化合物39c(2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:233.2。
步骤D：化合物39d的制备
向反应瓶中依次加入化合物39c(2g)、氢氧化锂一水合物(4g)、甲醇(60mL)和水(6mL),加毕，氮气保护，60℃搅拌反应，反应完全，反应液加入稀盐酸调节至酸性(pH约为5),乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物39d(1.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:205.2。
步骤E：化合物39e的制备
向反应瓶中依次加入化合物39d(1.4g)、N-溴代丁二酰亚胺(1.2g)、碳酸氢钠(1.6g),N,N-二甲基甲酰胺(40mL),加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得化合物39e(1.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:239.0。
步骤F：化合物39f的制备
向反应瓶中依次加入化合物39e(0.4g)、中间体5A(0.6g)、磷酸钾(0.18g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.06g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物39f(0.15g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:625.8。
步骤G：化合物I-39的制备
向反应瓶中依次加入化合物39f(0.15g)、盐酸的二氧六环溶液(4M,0.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-39(0.04g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:525.2606。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ8.74(dd,J＝8.5,3.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.88(s,1H),7.55(ddd,J＝24.3,8.5,3.1Hz,2H),6.90–6.80(m,2H),4.71(td,J＝8.2,3.2Hz,2H),4.42(d,J＝3.1Hz,2H),4.17–4.06(m,2H),3.76–3.66(m,2H),3.59(t,J＝11.6Hz,2H),3.38(s,1H),3.32(t,J＝8.3Hz,2H),3.17(ddq,J＝11.7,7.9,4.0Hz,1H),2.39(d,J＝3.1Hz,6H),1.85–1.69(m,4H)。
实施例40：化合物I-40的制备
步骤A：化合物40a的制备
向反应瓶中依次加入化合物4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮(1.0g)、三甲基氧鎓四氟硼酸(7.2g)、二氯甲烷(20.0g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物40a(1.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:126.3。
步骤B：化合物40b的制备
向反应瓶中依次加入化合物40a(1.2g)、乙酸(0.3mL)、5-胺基-1H-吡唑(1.2g)、甲酰肼(0.5mL)、正丁醇(20mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物40b(0.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:136.1。
步骤C：化合物40c的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物40b(0.3g)、N-溴代丁二酰亚胺(0.3g)、氘代氯仿(10.0mL)、碳酸钠(0.1g)。加毕，0℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物40c(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:214.2。
步骤D：化合物40d的制备
向反应瓶中依次加入化合物40c(0.2g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.04g)、磷酸钾(0.3g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.07g)、中间体5A(0.4g)、水(3.0 mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物40d(0.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:600.6。
步骤H：化合物I-40的制备
反应瓶中依次加入化合物40d(0.1g)、盐酸的二氧六环溶液(4M,0.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-40(0.05g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:500.2767。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.78(s,1H),8.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.96(dd,J＝10.5,3.9Hz,2H),3.58(s,2H),3.43(td,J＝11.4,2.6Hz,2H),3.19(s,1H),3.02(t,J＝7.5Hz,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,6H),1.66(dt,J＝24.1,8.1Hz,4H),1.07(d,J＝6.3Hz,2H),0.92(d,J＝6.3Hz,2H).
实施例41：化合物I-41的制备
步骤A：化合物41a的制备
向反应瓶中依次加入化合物5-氯噻吩[3,2-B]吡啶(2.5g)、甲苯(150.0mL)、二苯甲酮亚胺(4.5g)、叔丁醇钠(2.9g)、三(二亚苄基亚酮)(0.8g)、1,1-联萘-2,2-双二苯膦(0.9g)。加毕，氮气保护，110℃搅拌反应。反应完全，反应液中加入浓盐酸搅拌反应1h，反应完全，反应液加入饱和碳酸钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物41a(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:151.2。
步骤B：化合物41b的制备
向反应瓶中依次加入化合物41a(1.3g)、碳酸钾(4.0g)、氯乙醛(2.9g)、乙醇(25mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物41b(1.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:175.2。
步骤C：化合物41c的制备
向反应瓶中依次加入化合物41b(1.2g)、N-溴代丁二酰亚胺(1.3g)、乙腈(20.0mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物41c(0.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:253.1。
步骤D：化合物41d的制备
向反应瓶中依次加入化合物41c(0.2g)、化合物25a(0.5g)、四三苯基膦钯(0.2g)、碘化亚铜(0.07g)、甲苯(12.0mL)。加毕，氮气置换，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物41d(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:640.4。
步骤H：化合物I-41的制备
向反应瓶中依次加入化合物40d(0.2g)、盐酸的二氧六环溶液(4M,0.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-41(0.05g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:540.2182。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.08(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),7.82(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.72(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.62(ddd,J＝16.8,7.1,2.5Hz,2H),7.32(d,J＝2.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(d,J＝2.4Hz,2H),4.18–4.04(m,2H),3.69(s,2H),3.59(td,J＝11.5,5.6Hz,2H),3.39(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),2.35(d,J＝2.4Hz,6H),1.81(dd,J＝12.5,3.6Hz,2H),1.76(d,J＝11.1Hz,2H)。
实施例42：化合物I-42的制备
步骤A：化合物42a的制备
向反应瓶中依次加入化合物22e(1.2g)，三溴氧膦(7.7g)，甲苯(50.0mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物42a(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:248.2。
步骤B：化合物42b的制备
向反应瓶中依次加入化合物42a(1.2g)，四氢呋喃(30mL)，N,N-二异丙基乙胺(2g)、二碳酸二叔丁酯(1.3g)、4-二甲氨基吡啶(0.05g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物42b(0.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:348.2。
步骤C：化合物42c的制备
反应瓶中依次加入化合物42b(0.6g)、化合物25a(0.7g)、四三苯基膦钯(0.2g)、碘化亚铜(0.07g)、甲苯(12.0mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物42c(0.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:735.7。
步骤H：化合物I-42的制备
反应瓶中依次加入化合物42c(0.1g)、盐酸的二氧六环溶液(4M,0.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-42(0.007g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:535.2570。
实施例43：化合物I-43的制备
步骤A：化合物43a的制备
向反应瓶中依次加入化合物4h(3.5g)、2,2-二甲氧基乙胺(4.9g)及甲苯(80mL)，加毕，120℃搅拌反应。反应完全，加入二氯甲烷和水萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物43a(3.9g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:185.2。
步骤B：化合物43b的制备
向反应瓶中依次加入化合物43a(3.9g)、浓盐酸(15mL)及水(10mL)，加毕，100℃搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸钠溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物43b(3.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:121.2。
步骤C：化合物43c的制备
向反应瓶中依次加入化合物43b(3.3g)、二氯甲烷(50mL)及NCS(9.7g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物43c(3.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:155.0。
步骤D：化合物43d的制备
反应瓶中依次加入化合物43c(0.11g)、中间体5A(0.17g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.03g)、磷酸钾(0.09g)、水(2.00mL)及1,4-二氧六环(15mL)，加毕，氮气保护，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物43d(0.12g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:585.4。
步骤E：化合物I-43的制备
反应瓶中依次加入化合物43d(0.12g)、二氯甲烷(10mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-43(30mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:485.2662。
实施例44：化合物I-44的制备
步骤A：化合物44a的制备
向反应瓶中依次加入叔丁醇钠(0.556g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.288g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.318g)、二苯甲酮亚胺(0.629g)、化合物36b(0.36g)，甲苯(10mL)，加毕，置换氮气，80℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得化合物44a(0.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:301.35。
步骤B：化合物44b的制备
向反应瓶中依次加入化合物44a(0.5g)、二氯甲烷(5mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为8)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得化合物44b(0.15g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:137.00。
步骤C：化合物44c的制备
向反应瓶中依次加入化合物44b(0.15g)、乙醇(5mL)、碳酸钾(0.305g)、氯乙醛(0.324g)，加毕，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得化合物44c(0.12g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:161.01。
步骤D：化合物44d的制备
向反应瓶中依次加入化合物44c(0.12g)、DMSO(3mL)、碳酸钠(0.11g)、二溴海因(0.075g)，加毕，室温搅拌。反应完全，反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物44d(0.105g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:239.07。
步骤E：化合物44e的制备
向反应瓶中依次加入化合物44d(0.101g)、中间体5A(0.25g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.033g)、磷酸三钾(0.179g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，加毕，置换氮气，微波85℃搅拌反应。反应完全，经反应液过滤，浓缩得粗品。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物44e(0.101g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:625.47。
步骤F：化合物I-44的制备
向反应瓶中依次加入化合物44e(0.101g)、二氯甲烷(2mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(0.4mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-44(0.012g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:525.2630。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,J＝5.9,2.1Hz,2H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(dd,J＝24.5,8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(t,J＝8.8Hz,2H),4.22(s,2H),4.02(d,J＝8.7Hz,2H),3.59(s,2H),3.50(t,J＝11.6Hz,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H),3.09(t,J＝11.4Hz,1H),2.29(s,6H),1.74–1.62(m,4H)。
实施例45：化合物I-45的制备
步骤A：化合物45a的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(1.3g)、化合物10b(1.1g)、1,4-二氧六环(50.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.4g)、碳酸铯(2.2g)、三(二亚苄基亚酮)(0.4g)。加毕，氮气保护条件下，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物45a(0.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:517.3。
步骤B：化合物45b的制备
向反应瓶中依次加入化合物45a(0.7g)、乙酸钾(0.4g)、联硼酸频那醇酯(0.6g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.2g)、1,4-二氧六环(20.0mL)。加毕，氮气置换，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物45b(0.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:609.4。
步骤C：化合物45c的制备
向反应瓶中依次加入化合物45b(0.4g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.05g)、磷酸钾(0.3g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.07g)、中间体6A(0.3g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，氮气置换，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物45c(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:639.4。
步骤D：化合物I-45的制备
向反应瓶中依次加入化合物45c(0.1g)、二氯甲烷(2mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(0.4mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-45(0.05g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:539.2407。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(t,J＝8.1Hz,2H),7.59–7.52(m,3H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(s,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,1H),4.91–4.49(m,1H),4.25(s,2H),4.05(t,J＝11.5Hz,2H),3.95(s,2H),3.87(dd,J＝11.1,4.7Hz,2H),2.33(s,6H),2.08(td,J＝12.7,4.9Hz,3H).
实施例46：化合物I-46的制备
步骤A：化合物46a的制备
向反应瓶中依次加入中间体7A(1g)、联硼酸频那醇酯(1.6g)、碳酸钾(0.8g)、醋酸钯(0.1g)、三环己基磷(0.18g)、二乙二醇二甲醚(15mL)和水(1mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得化合物46a(0.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:285.3。
步骤B：化合物46b的制备
向反应瓶中依次加入化合物46a(0.1g)、中间体1A(0.2g)、磷酸钾(0.2g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.03g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物46b(0.12g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:624.7。
步骤C：化合物I-46的制备
向反应瓶中依次加入化合物46b(0.12g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-46(0.03g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:524.2407。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ8.32(dd,J＝11.4,7.2Hz,1H),8.07(d,J＝11.1Hz,1H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),7.48(s,2H),7.11(dd,J＝11.4,7.2Hz,1H),6.83–6.77(m,1H),4.57(d,J＝10.8Hz,2H),4.02(dt,J＝11.5,5.6Hz,2H),3.64(d,J＝9.9Hz,2H),3.51(q,J＝11.1Hz,2H),3.29(d,J＝10.1Hz,1H),3.10(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),2.33(d,J＝10.3Hz,6H),1.76–1.61(m,4H)。
实施例47：化合物I-47的制备
步骤A：化合物47a的制备
向反应瓶中依次加入化合物46a(0.1g)、化合物13g(0.2g)、磷酸钾(0.2g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.03g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得化合物47a(0.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:625.7。
步骤B：化合物I-47的制备
向反应瓶中依次加入化合物47a(0.1g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得化合物I-47(0.02g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:525.2359。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ10.03(s,1H),8.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.58(s,1H),4.40(s,2H),3.88–3.71(m,6H),2.91–2.76(m,4H),2.50–2.33(m,6H)。
实施例48：化合物I-48的制备
步骤A：化合物48a的制备
向微波管中，依次加入中间体5A(205mg)、中间体8A(91mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(27mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(17mg)、磷酸三钾 (147mg)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)，加毕，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物48a(72mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:624.61。
步骤B：化合物I-48的制备
向反应瓶中依次加入化合物48a(72mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物I-48(35mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:524.2398。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),9.01(d,J＝8.6Hz,1H),8.83(s,1H),7.87(s,1H),7.65–7.59(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(s,1H),4.30(s,2H),4.10(dd,J＝11.3,4.1Hz,2H),3.63(s,2H),3.58–3.53(m,2H),3.25–3.19(m,1H),2.32(s,6H),1.84–1.72(m,4H)。
实施例49：化合物I-49的制备
步骤A：化合物49a的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-1(6.0g)、1,4-二氧六环(50.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.6g)、碳酸铯(11.81g)、三(二亚苄基亚酮)(1.6g)、1-甲基-2-咪唑啉酮(2.2g)。加毕，氮气置换，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物49a(4.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:351.1。
步骤B：化合物49b的制备
向反应瓶中依次加入化合物49a(4.3g)、四氢呋喃(50.0mL)、硼氢化锂(0.5g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物49b(2.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:323.2。
步骤C：化合物49c的制备
冰水浴下，向反应瓶中依次加入化合物49b(2.1g)、二氯甲烷(30.0mL)、N,N-二异丙基乙胺(3.45mL)、甲烷磺酸酐(4.5mL)，加毕，冰水浴下反应。反应完全，将二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，30mL)，加毕，室温反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物49c(1.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:350.0。
步骤D：化合物49d的制备
反应瓶中依次加入化合物49c(1.5g)、二氯甲烷(30.0mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,11mL)。加毕，室温搅拌反应。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物49d(1.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:250.0。
步骤E：化合物49e的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(3.0g)、化合物49d(1.0g)、1,4-二氧六环(50.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.9g)、碳酸铯(6.6g)、三(二亚苄基亚酮)(1.2g)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物49e(0.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:515.0。
步骤F：化合物49f的制备
向反应瓶中依次加入化合物49e(0.7g)、乙酸钾(0.8g)、联硼酸频那醇酯(0.5g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.1g)和1,4-二氧六环(30.0mL)。加毕，氮气置换，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物49f(0.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:607.4。
步骤G：化合物49g的制备
向反应瓶中依次加入化合物49f(0.3g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.07g)、磷酸钾(0.5g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.1g)、中间体7A(0.4g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物49g(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:637.4。
步骤H：化合物I-49的制备
向反应瓶中依次加入化合物49g(0.2g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)，二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-49(0.07g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:537.2365。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),8.39(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(d,J＝3.5Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),4.37(s,2H),3.77(dd,J＝9.1,6.7Hz,2H),3.70(s,2H),3.53(dd,J＝9.1,6.7Hz,2H),2.90(s,3H),2.42(s,6H)。
实施例50：化合物I-50的制备
步骤A：化合物50a的制备
向反应瓶中依次加入化合物49f(0.3g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.07g)、磷酸钾(1.4g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.1g)、中间体6A(0.1g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物50a(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:637.4。
步骤H：化合物I-50的制备
向反应瓶中依次加入化合物50a(0.1g)，盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)，二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-50(0.1g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:537.2365。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(dd,J＝6.6,2.9Hz,3H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.29(d,J＝2.3Hz,1H),4.22(s,2H),3.77(dd,J＝8.9,6.8Hz,2H),3.64(s,2H),3.49(dd,J＝8.7,6.9Hz,2H),2.90(s,3H),2.36(s,6H)。
实施例51：化合物I-51的制备
步骤A：化合物51a的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-1(10.0g)、1,4-二氧六环(150.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.6g)、碳酸铯(19.6g)、三(二亚苄基亚酮)(2.7g)、2-吡咯烷酮(3.0g)。加毕，氮气置换，110℃搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物51a(10.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:336.1。
步骤B：化合物51b的制备
向反应瓶中依次加入化合物51a(10.5g)、四氢呋喃(50.0mL)、硼氢化锂(1.3mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液中加水淬灭反应，然后加入水和二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物51b(5.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:308.2。
步骤C：化合物51c的制备
冰水浴下，向反应瓶中依次加入化合物51b(5.0g)、二氯甲烷(30.0mL)、N,N-二异丙基乙胺(3.45mL)、甲烷磺酸酐(4.5mL)，加毕，冰水浴下反应。反应完全，将二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，30mL)，加毕，室温反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物51c(4.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:335.2。
步骤D：化合物51d的制备
向反应瓶中依次加入化合物51c(4g)、二氯甲烷(30.0mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,15mL)。加毕，室温搅拌反应。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物51d(1.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:235.0。
步骤E：化合物51e的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(2.9g)、化合物51d(1.4g)、1,4-二氧六环(80.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.9g)、碳酸铯(6.3g)、三(二亚苄基亚酮)(1.1g)。加毕，氮气置换，110℃搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物51e(1.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:500.0。
步骤F：化合物51f的制备
向反应瓶中依次加入化合物51e(1.1g)、乙酸钾(0.5g)、联硼酸频那醇酯(1.2g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.2g)、1,4-二氧六环(30.0mL)。加毕，氮气置换，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物51f(0.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:592.4。
步骤G：化合物51g的制备
反应瓶中依次加入化合物51f(0.3g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.04g)、磷酸钾(0.3g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.1g)、中间体7A(0.4g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物51g(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:622.1。
步骤H：化合物I-51的制备
反应瓶中依次加入化合物51g(0.2g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-51(0.09g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:522.2254。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.87(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.42–8.35(m,1H),8.00(s,1H),7.69–7.62(m,2H),7.40(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),4.38(d,J＝2.0Hz,2H),3.81(t,J＝7.0Hz,2H),3.60(d,J＝1.8Hz,2H),2.58(td,J＝8.1,1.9Hz,2H),2.35(d,J＝2.0Hz,6H),2.24(p,J＝8.0,7.6Hz,2H)。
实施例52：化合物I-52的制备
步骤A：化合物52a的制备
向反应瓶中依次加入化合物51f(0.3g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.04g)、磷酸钾(0.9g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.1g)、中间体6A(0.1g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物52a(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:622.4。
步骤H：化合物I-52的制备
向反应瓶中依次加入化合物52a(0.2g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-52(0.1g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:522.2254。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),7.69–7.55(m,4H),7.53(dd,J＝9.8,3.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),7.37–7.29(m,1H),6.91(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),6.29(t,J＝3.0Hz,1H),4.24(s,2H),3.88–3.75(m,2H),3.62(d,J＝3.9Hz,2H),2.37(d,J＝3.9Hz,6H),2.30–2.19(m,2H),1.56(q,J＝5.2Hz,1H),1.32–1.20(m,1H)。
实施例53：化合物I-53的制备
步骤A：化合物53a的制备
向微波管中，依次加入化合物16f(0.85g)、联硼酸频那醇酯(0.86g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.27g)、乙酸钾(0.50g)和1,4-二氧六环(20mL)，加毕，氮气保护，90℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物53a(0.54g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:595.43。
步骤B：化合物53b的制备
向微波管中，依次加入化合物53a(110mg)、中间体9A(51mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(14mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(9mg)、磷酸三钾(79mg)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)，加毕，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物53b(44mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:601.56。
步骤C：化合物I-53的制备
向反应瓶中，依次加入化合物53b(44mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-53(10mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:501.2944。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),8.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(dd,J＝24.5,8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.12(s,1H),4.53(s,2H),4.14(s,2H),4.08(dd,J＝11.2,4.1Hz,2H),3.61–3.50(m,2H),3.23–3.13(m,1H),3.10(s,2H),2.41(s,6H),1.80–1.70(m,2H),0.90–0.87(m,4H)。
实施例54：化合物I-54的制备
步骤A：化合物54a的制备
向微波管中依次加入中间体4A(205mg)、中间体8A(51mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(28mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(17mg)、磷酸三钾(150mg)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)，加毕，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物54a(162mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:610.43。
步骤B：化合物I-54的制备
向反应瓶中依次加入化合物54a(162mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-54(70mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:510.2242。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),9.01(d,J＝8.6Hz,1H),8.83(s,1H),7.87(s,1H),7.68–7.58(m,3H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),6.33(s,1H),4.30(s,2H),4.14–4.04(m,2H),3.96–3.86(m,2H),3.73–3.66(m,2H),3.60(d,J＝12.4Hz,1H),2.42–2.36(m,1H),2.31(s,6H),1.97–1.90(m,1H)。
实施例55：化合物I-55的制备
步骤A：化合物55a的制备
在-78℃条件下，向含有中间体9A(0.25g)和四氢呋喃(20mL)的反应瓶中，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(0.8mL,2M)，加毕，搅拌反应1h，缓慢加入异丙醇频哪醇硼酸酯(0.6g)，加毕，升至室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得化合物55a(0.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:261.2。
步骤B：化合物55b的制备
向反应瓶中依次加入化合物55a(0.1g)、中间体1A(0.12g)、磷酸钾(0.2g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.15g)、1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得化合物55b(0.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:600.4。
步骤C：化合物I-55的制备
向反应瓶中依次加入化合物55b(0.2g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-55(0.08g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:500.2768。
实施例56：化合物I-56的制备
步骤A：化合物56a的制备
向反应瓶分别加入化合物13c(1.98g)、戴斯-马丁氧化剂(5.5g)、二氯甲烷(20mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得化合物56a(1.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:227.6。
步骤B：化合物56b的制备
向反应瓶分别加入56a(1.5g)、(R)-叔丁基亚磺酰亚胺(0.98g)、钛酸四乙酯(5.8g)和四氢呋喃(30mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物56b(1.82g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:330.1。
步骤C：化合物56c的制备
-78℃条件下，向含有化合物56b(1.8g)和四氢呋喃(30mL)的反应瓶中，缓慢滴加(1,3-二氧六环-2-乙基)溴化镁(20mL,1M)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物56c(1.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:446.2。
步骤D：化合物56d的制备
向反应瓶分别加入化合物56c(1.2g)、三氟乙酸(10mL)和水(0.5mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为8)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物56d(1.82g)，直接用于下一步反应。
步骤E：化合物56e的制备
冰水浴条件下，向含有化合物56d(1.82g)和三氟乙酸(10mL)的反应瓶中缓慢滴加三乙基硅烷(2.8g)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得化合物56e(0.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:268.1。
步骤F：化合物56f的制备
向反应瓶中，分别加入化合物56e(1.2g)、二碳酸二叔丁酯(3.2g)、4-二甲氨基吡啶(0.3g)和二氯甲烷(15mL),加毕，室温搅拌反应，反应完全，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得化合物56f(1.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:368.1。
步骤G：化合物56g的制备
向反应瓶中，依次加入7-氨基-4-氯-1-氧化异吲哚-2-氨基甲酸叔丁酯(1.2g)、四羟基二硼(0.95g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.35g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.45g)、磷酸钾(2.2g)、乙二醇(0.8g)和乙醇(20mL)，加毕，氮气保护,100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得化合物56g(0.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:293.2。
步骤H：化合物56h的制备
向反应瓶中，依次加入化合物56g(0.8g)、中间体9A(0.9g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.24g)、磷酸钾(0.8g)、1,4-二氧六环(15mL)和水(0.5mL),加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得化合物56h(0.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:381.4。
步骤I：化合物56i的制备
向反应瓶中，依次加入化合物56f(0.4g)、化合物56h(0.5g)、碳酸铯(2.1g)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.1g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.15g)、1,4-二氧六环(20mL)，加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物56i(0.24g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:712.1。
步骤J：化合物I-56的制备
向反应瓶中依次加入化合物56i(0.2g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.5mL)、二氯甲烷(15mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得化合物I-56(0.10g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:512.2766。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ9.57(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),4.36(s,2H),4.05(s,2H),3.81(q,J＝9.1,7.4Hz,4H),3.67(s,1H),3.49(s,1H),3.02(s,2H),2.96–2.89(m,2H),2.69(t,J＝7.9Hz,2H),2.63–2.55(m,1H),2.20–2.13(m,1H),2.10(s,1H),1.95(dt,J＝14.0,4.6Hz,1H),1.24–1.14(m,3H),0.83(s,4H)。
实施例57：化合物I-57的制备
步骤A：化合物57a的制备
向反应瓶中，依次加入化合物56g(0.8g)、中间体7A(0.9g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.24g)、磷酸钾(0.8g)、1,4-二氧六环(15mL)和水(0.5mL),加毕，氮气保护,100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得化合物57a(0.9g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:405.4。
步骤B：化合物57b的制备
向反应瓶中，依次加入化合物57a(0.4g)、化合物56f(0.5g)、碳酸铯(2.1g)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.1g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1g)、1,4-二氧六环(20mL)，加毕，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得57b(0.32g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:736.1。
步骤C：化合物I-57的制备
向反应瓶中，依次加入化合物57b(0.2g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.5mL)和二氯甲烷(15mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝6/1)得化合物I-57(0.11g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:536.2407。
1H NMR(500MHz,CD3Cl:CD3OD＝10:1)δ8.37(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.70–7.56(m,3H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.40(s,2H),3.88(q,J＝8.9,7.8Hz,4H),3.74(s,1H),3.53(s,1H),3.01(t,J＝7.8Hz,2H),2.78(t,J＝8.3Hz,2H),2.67(s,1H),2.26(s,1H),2.18(s,1H),2.04(s,2H),1.27(d,J＝15.2Hz,2H)。
实施例58：化合物I-58的制备
步骤A：化合物58a的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-1(12g)、联硼酸频那醇酯(13.8g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(2.96g)、乙酸钾(10.67g)、1,4-二氧六环(200mL)，90℃加热搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物58a(9.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:379.5。
步骤B：化合物58b的制备
向反应瓶中依次加入化合物4-甲氧基-3-吡咯啉-2-酮(10g)、氢氧化钾(7.44g)、四丁基硫酸氢氨(1.50g)、乙酸钾(10.67g)、四氢呋喃(150mL)、碘甲烷(18.82g)，室温搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物58b(9.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:128.0。
步骤C：化合物58c的制备
向反应瓶中依次加入化合物58b(9.1g)、二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(35g)，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩得化合物58c(8.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:114.0。
步骤D：化合物58d的制备
向反应瓶中依次加入化合物58c(8.0g)、二氯甲烷(100mL)、对甲苯磺酰氯(13.48g)、N,N-二异丙基乙胺(13.71g)，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，有机相分离，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得化合物58d(5.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:268.3。
步骤E：化合物58e的制备
向微波反应瓶中依次加入化合物58a(12.75g)、化合物58d(5.0g)、醋酸钯(0.42g)、三环己基膦氟硼酸盐(1.38g)、磷酸三钾(11.92g)、水(38mL)和1,4-二氧六环(150mL)，85℃微波反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物58e(5.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:348.3。
步骤F：化合物58f的制备
向反应瓶中依次加入化合物58e(5.0g)、甲醇(70mL)、10wt％氢氧化钯炭(5.49g)、氢气条件下，室温搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物58f(3.1g)。
MS(ESI，[M+Na]+)m/z:372.4。
步骤G：化合物58g的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物58f(3.1g)、四氢呋喃(30mL)、2M硼氢化锂四氢呋喃溶液(8.87mL)，加毕，0℃搅拌反应。反应完全，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相分离，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得化合物58g(1.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:322.4。
步骤H：化合物58h的制备
-10℃下，向反应瓶中依次加入化合物58g(1.5g)、二氯甲烷(20.0mL)、N,N-二异丙基乙胺(1.63mL)、甲烷磺酸酐(2.44g)，加毕，-10℃下搅拌反应。反应完全，将反应液加入至二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，45mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物58h(0.90g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:349.4。
步骤I：化合物58i的制备
向反应瓶中依次加入化合物58h(0.9g)、二氯甲烷(5.0mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,11mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物58i(0.48g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:249.4。
步骤J：化合物58j的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(0.804g)、化合物58i(0.48g)、1,4-二氧六环(3mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.224g)、碳酸铯(1.88g)、三(二亚苄基亚酮)(0.266g)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物58j(0.55g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:514.4。
步骤K：化合物58k的制备
向反应瓶中依次加入化合物58j(0.5g)、乙酸钾(0.29g)、联硼酸频那醇酯(0.45g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.15g)和1,4-二氧六环(8.0mL)。加毕，氮气置换，90℃搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物58k(0.50g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:606.6。
步骤L：化合物58l的制备
向反应瓶中依次加入化合物58k(0.25g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.19g)、磷酸钾(0.18g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.32g)、中间体8A(0.1g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物58l(0.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:637.4。
步骤M：化合物I-58的制备
向反应瓶中依次加入化合物58l(0.1g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(2mL)，加毕，室温反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-58(0.03g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:537.2354。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),8.99(d,J＝8.6Hz,1H),8.83(s,1H),7.86(s,1H),7.62(t,J＝5.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.54–6.44(m,2H),4.30(s,2H),4.11–4.04(m,1H),3.78(dd,J＝9.6,8.6Hz,1H),3.68(d,J＝12.4Hz,1H),3.56(d,J＝12.4Hz,1H),3.31(dd,J＝9.9,6.1Hz,1H),2.92(s,3H),2.84(dd,J＝17.0,9.4Hz,1H),2.45(dd,J＝17.0,7.2Hz,1H),2.27(s,6H)。
实施例59：化合物I-59的制备
步骤A：化合物59a的制备
向反应瓶中依次加入化合物58k(0.25g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.19g)、磷酸钾(0.18g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.32g)、中间体7A(0.1g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物59a(0.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:636.40。
步骤B：化合物I-59的制备
向反应瓶中依次加入化合物59a(0.1g)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)、二氯甲烷(5mL)，加毕，室温反应，反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-59(0.03g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:536.2408。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.88(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.63(dd,J＝6.8,5.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝1.4Hz,1H),6.36(s,1H),4.38(s,2H),4.12–4.01(m,1H),3.76(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),3.68(d,J＝12.3Hz,1H),3.56(d,J＝12.3Hz,1H),3.31(dd,J＝9.9,6.2Hz,1H),2.92(s,3H),2.83(dd,J＝17.1,9.4Hz,1H),2.45(dd,J＝17.0,7.3Hz,1H),2.27(s,6H)。
实施例60：化合物I-60的制备
步骤A：化合物60a的制备
氮气保护下，向反应瓶中，依次加入中间体1A-1(7.22g)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-硼酸(5.00g)、碳酸钠(4.62g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.78g)、1,4-二氧六环(90mL)和水(15mL)。加毕，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得化合物60a(4.92g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:360.45。
步骤B：化合物60b的制备
向反应瓶中，依次加入化合物60a(4.92g)、甲酸铵(3.45g)、甲醇(25mL)、四氢呋喃(20mL)、10wt％氢氧化钯碳(5.41g)和乙酸(3.45mL)。加毕，氢气保护，室温搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，得化合物60b(4.30g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:364.26。
步骤C：化合物60c的制备
0℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物60b(5.14g)、四氢呋喃(100mL)和硼氢化锂的四氢呋喃溶液(14.79mL,2M)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，饱和氯化铵溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，得化合物60c(3.68g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:336.38。
步骤D：化合物60d的制备
-10℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物60c(2.43g)、二氯甲烷(30mL)、N,N-二异丙基乙胺(1.87g)、甲基磺酸酐(2.52g)，加毕，0℃搅拌反应。反应完毕，-10℃条件下，将反应液滴加到二甲胺的四氢呋喃溶 液(2M,36.20mL)中，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1),得化合物60d(2.58g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:363.50。
步骤E：化合物60e的制备
向反应瓶中，依次加入化合物60d(2.58g)、二氯甲烷(40mL)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(17.80mL,2M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，得化合物60e(1.85g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:263.19。
步骤F：化合物60f的制备
氮气保护下，向反应瓶中，加入化合物60e(1.17g)、中间体3A-2(1.55g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.41g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.31g)、碳酸铯(4.37g)、1,4-二氧六环(50mL)，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物60f(1.13g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:528.29。
步骤G：化合物60g的制备
向微波反应瓶中依次加入化合物60f(1.13g)、联硼酸频那醇酯(0.97g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.34g)、乙酸钾(0.63g)和1,4-二氧六环(15mL)，氮气置换，90℃微波搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物60g(0.54g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:620.72。
步骤H：化合物60h的制备
向微波反应瓶中，依次加入化合物60g(284mg)、中间体7A(109mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(36mg)、磷酸三钾(195mg)、1,4-二氧六环(7.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物60h(94mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:650.49。
步骤I：化合物I-60的制备
向反应瓶中，依次加入化合物60h(94mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(2mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-60(38mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:550.2567。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),8.90(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.66–7.60(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz, 1H),6.09(s,1H),4.38(s,2H),3.66(d,J＝12.3Hz,1H),3.60–3.53(m,2H),3.49–3.43(m,1H),3.38–3.34(m,1H),3.02(s,3H),2.75–2.70(m,1H),2.40(dd,J＝17.4,11.6Hz,1H),2.28(s,6H),2.07–1.94(m,2H)。
实施例61：化合物I-61的制备
步骤A：化合物61a的制备
向微波反应瓶中，依次加入化合物60g(300mg)、中间体8A(115mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(38mg)、磷酸三钾(206mg)、1,4-二氧六环(7.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物61a(124mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:651.42。
步骤B：化合物I-61的制备
向反应瓶中，依次加入化合物61a(124mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(2mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-61(60mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:551.2505。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),9.02(d,J＝8.6Hz,1H),8.84(s,1H),7.87(s,1H),7.65–7.58(m,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.30(s,2H),3.66(d,J＝12.3Hz,1H),3.61–3.53(m,2H),3.50–3.44(m,1H),3.39–3.35(m,1H),3.02(s,3H),2.76–2.71(m,1H),2.43–2.38(m,1H),2.28(s,6H),2.08–1.93(m,2H)。
实施例62：化合物I-62的制备
步骤A：化合物62a的制备
向微波管中依次加入化合物49f(140mg)、中间体8A(50mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(25mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(15mg)、磷酸三钾(134mg)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)，加毕，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物62a(138mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:638.3。
步骤B：化合物I-62的制备
向反应瓶中，依次加入化合物62a(138mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(2mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-62(32mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:538.2311。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.48(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.49(t,J＝2.0Hz,1H),4.29(s,2H),3.78(ddd,J＝8.3,6.8,1.5Hz,2H),3.71(s,2H),3.57-3.49(m,2H),2.91(d,J＝1.6Hz,3H),2.36(s,6H)。
实施例63：化合物I-63的制备
步骤A：化合物63a的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-11(2.9g)、化合物49d(1.9g)、1,4-二氧六环(50.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.3g)、碳酸铯(3.1g)、三(二亚苄基亚酮)(0.7g)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物63a(3.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:516.0。
步骤B：化合物63b的制备
向微波管中依次加入化合物63a(250mg)、化合物46a(125mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(31mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(52mg)、磷酸三钾(280 mg)、1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)，加毕，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物63b(138mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:638.3。
步骤C：化合物I-63的制备
向反应瓶中，依次加入化合物63b(138mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2.1mL)、二氯甲烷(2mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-63(48mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:538.2313。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.72-7.62(m,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.59(s,2H),3.79(t,J＝7.8Hz,2H),3.73(s,2H),3.53(t,J＝7.8Hz,2H),2.92(s,3H),2.45(s,6H)。
实施例64：化合物I-64的制备
步骤A：化合物64a的制备
向反应瓶中依次加入化合物3-溴-6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯(10.0g)、1,4-二氧六环(150.0mL)和水(30.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(3.5g)、碳酸钾(12.5g)、呋喃-2-硼酸频哪醇酯(7.0g)。加毕，氮气置换，90℃搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物64a(8.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:319.2。
步骤B：化合物64b的制备
向反应瓶中依次加入化合物64a(8.2g)、四氢呋喃(50.0mL)和甲醇(50.0mL)、10wt％氢氧化钯碳(8.6g)、乙酸(5.5mL)、甲酸铵(5.0g)。加毕，氢气置换，室温搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为8)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物64b(7.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:323.2。
步骤C：化合物64c的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物64b(6.0g)、四氢呋喃(50.0mL)、硼氢化锂(1.0g)。加毕，氮气置换，0℃条件下搅拌反应。反应完全，反应液中加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物64c(5.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:295.2。
步骤D：化合物64d的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物64c(5.0g)、二氯甲烷(30.0mL)、N,N-二异丙基乙胺(2.97mL)、甲烷磺酸酐(5.2mL)，加毕，0℃条件下搅拌反应。反应完全，0℃条件下，将反应液缓慢加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，15mL)，加毕，0℃条件下搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物64d(4.9g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:322.2。
步骤E：化合物64e的制备
向反应瓶中依次加入化合物64d(4.9g)、二氯甲烷(30.0mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,38mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物64e(1.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:222.4。
步骤F：化合物64f的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(1.2g)、化合物64e(0.7g)、1,4-二氧六环(30.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.4g)、碳酸铯(2.9g)、三(二亚苄基亚酮)(0.5g)。加毕，氮气置换，110℃搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物64f(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:487.2。
步骤G：化合物64g的制备
向反应瓶中依次加入化合物64f(1.3g)、乙酸钾(0.7g)、联硼酸频那醇酯(0.8g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.2g)、1,4-二氧六环(50.0mL)。加毕，氮气置换，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物64g(435mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:579.6。
步骤H：化合物64h的制备
向反应瓶中依次加入化合物64g(215mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(43mg)、磷酸钾(314mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(72mg)、中间体7A(105mg)、 水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物64h(132mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:609.1。
步骤I：化合物I-64的制备
向反应瓶中依次加入化合物64h(132mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2.1mL)、二氯甲烷(3mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-64(18mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:509.2311。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),8.39(dd,J＝7.4,2.8Hz,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.12(dd,J＝7.4,2.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),5.27-5.18(m,1H),4.37(s,2H),4.14(td,J＝7.8,7.1,5.4Hz,1H),3.94(td,J＝7.8,4.8Hz,1H),3.73(d,J＝12.6Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.34(d,J＝2.7Hz,6H),2.07(qd,J＝6.8,3.7Hz,2H),1.79-1.65(m,1H)。
实施例65：化合物I-65的制备
步骤A：化合物65a的制备
向微波管中依次加入化合物64g(153mg)、中间体8A(60mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(29mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(19mg)、磷酸三钾(161mg)、1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)，加毕，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物65a(200mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:610.1。
步骤B：化合物I-65的制备
向反应瓶中，依次加入化合物65a(200mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.9mL)、二氯甲烷(2mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-65(9mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:510.2246。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,
1H),7.69–7.61(m,2H),7.48(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),
6.49(t,J＝2.0Hz,1H),4.29(s,2H),3.78(ddd,J＝8.3,6.8,1.5Hz,2H),3.71(s,2H),3.57–3.49(m,2H),2.91
(d,J＝1.6Hz,3H),2.36(s,6H)。
实施例66：化合物I-66的制备
步骤A：化合物66a的制备
向反应瓶中依次加入化合物60g(300mg)、中间体6A(115mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(38mg)、磷酸三钾(206mg)、1,4-二氧六环(7.0mL)和水(1.0mL)，置换氮气，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物66a(127mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:650.43。
步骤B：化合物I-66的制备
向反应瓶中依次加入化合物66a(127mg)、二氯甲烷(2mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(0.4mL，4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得化合物I-66(58mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:550.2546。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),
7.58–7.51(m,3H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),6.11(s,1H),4.24(s,2H),3.65(d,J＝12.3Hz,1H),3.61–3.52(m,2H),3.47(td,J＝11.7,4.8Hz,1H),3.38–3.34(m,1H),3.02(s,3H),2.76–2.71(m,1H),2.40(dd,J＝17.3,11.7Hz,1H),2.28(s,6H),2.07–1.94(m,2H).
实施例67：化合物I-67的制备
步骤A：化合物67a的制备
向反应瓶中依次加入化合物60g(250mg)、中间体9A(86mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(32mg)、磷酸三钾(171mg)、1,4-二氧六环(7.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物67a(72mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:626.51。
步骤B：化合物I-67的制备
向反应瓶中，依次加入化合物67a(72mg)、甲磺酸(0.10mL)、二氯甲烷(2mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-67(30mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:526.2932。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),8.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.43(dd,J＝19.1,8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.53(s,2H),4.14(s,2H),3.63(d,J＝12.2Hz,1H),3.60–3.50(m,2H),3.48–3.42(m,1H),3.37–3.33(m,1H),3.10(s,2H),3.01(s,3H),2.74–2.69(m,1H),2.39(dd,J＝17.4,11.6Hz,1H),2.27(s,6H),2.05–1.91(m,2H),0.94–0.84(m,4H).
实施例68和实施例69：化合物I-68和化合物I-69的制备
将化合物I-61(40mg)使用YMC高压制备色谱仪，在CHIRALART Amylose-SA(规格：30*250mm，5um)色谱柱上进行手性制备，流动相A:含0.1％的乙醇：二氯甲烷(1：1)，流动相B:正己烷，以40mL/min 流速在60％流动相B保持20min进行等度洗脱，依次得到化合物I-68(前峰；18mg)和化合物I-69(后峰；18mg)。
I-68：HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:551.2515。
I-69：HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:551.2518。
实施例70：化合物I-70的制备
步骤A：化合物70a的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-4(5.0g)、氧化亚铜(0.6mL)、甲胺水溶液(7.4g)。加毕，氮气置换，80℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得化合物70a(4.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:281.0。
步骤B：化合物70b的制备
向反应瓶中依次加入化合物70a(4.0g)、二氯甲烷(50.0mL)、三乙胺(19.8mL)、乙酸酐(2.2g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物70b(2.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:323.1。
步骤C：化合物70c的制备
反应瓶中依次加入化合物70b(2.5g)、二氯甲烷(10.0mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,19.0mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩得化合物70c(1.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:223.4。
步骤D：化合物70d的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(1.3g)、化合物70c(0.7g)、1,4-二氧六环(50.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.4g)、碳酸铯(2.9g)、三(二亚苄基亚酮)(0.5g)。加毕，氮气置换，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得化合物70d(0.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:488.3。
步骤E：化合物70e的制备
向反应瓶中依次加入化合物70d(0.7g)、乙酸钾(0.4g)、联硼酸频那醇酯(0.5g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.2g)和1,4-二氧六环(30.0mL)。加毕，氮气置换，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物70e(0.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:580.2。
步骤F：化合物70f的制备
向反应瓶中依次加入化合物70e(0.2g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.03g)、磷酸钾(0.2g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.1g)、中间体7A(0.07g)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物70f(0.2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:610.3。
步骤H：化合物I-70的制备
反应瓶中依次加入化合物70f(0.2g)、甲基磺酸(0.3mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-70(0.04g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:510.2255。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),8.94(d,J＝8.5Hz,1H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),6.37(s,1H),4.41(s,2H),3.49(d,J＝2.3Hz,2H),3.24(s,3H),2.37(s,6H),1.86(s,3H).
实施例71：化合物I-71a和化合物I-71b的制备
将化合物I-67(43mg)进行手性拆分制备，将化合物I-67(43mg)使用YMC高压制备色谱仪，在CHIRALART Amylose-SA(规格：30*250mm，5um)色谱柱上进行手性制备，流动相A:含0.1％的乙醇：二氯甲烷(1：1)，流动相B:正己烷，以40mL/min流速在60％流动相B保持20min进行等度洗脱，依次得到化合物I-71a(前峰；20mg)和化合物I-71b(后峰；22mg)。
I-71a：HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:526.2935。
I-71b：HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:526.2926。
实施例72和实施例73：化合物I-72和化合物I-73的制备
将化合物I-66(46mg)进行手性拆分制备，分别得到化合物I-72(23mg)和化合物I-73(21mg)。将化合物I-66(46mg)使用YMC高压制备色谱仪，在CHIRALART Amylose-SA(规格：30*250mm，5um)色谱柱上进行手性制备，流动相A:含0.1％的乙醇：二氯甲烷(1：1)，流动相B:正己烷，以40mL/min流速在60％流动相B保持20min进行等度洗脱，依次得到化合物I-72(前峰；23mg)和化合物I-73(后峰；21mg)。
I-72：HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:550.2558。
I-73：HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:550.2547。
实施例74：化合物I-74的制备
步骤A：化合物74a的制备
向微波反应瓶中，依次加入化合物60g(300mg)、化合物39e(150mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(38mg)、磷酸三钾(308mg)、1,4-二氧六环(10.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物74a(102mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:652.43。
步骤B：化合物I-74的制备
向反应瓶中，依次加入化合物74a(0.1g)，盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)和二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝6/1)纯化得化合物I-74(0.046g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:552.2725。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ8.80(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.86–6.79(m,2H),4.69(t,J＝8.1Hz,2H),4.42(s,2H),3.68(d,J＝12.3Hz,1H),3.58–3.44(m,2H),3.40–3.33(m,1H),3.31(td,J＝8.2,1.7Hz,2H),3.02(s,3H),2.70(dd,J＝17.5,11.6Hz,1H),2.39(dd,J＝17.5,11.6Hz,1H),2.32(s,6H),2.08–1.95(m,4H).
实施例75：化合物I-75的制备
步骤A：化合物75a的制备
向反应瓶中依次加入1-甲基哌嗪-2-酮(7.76g)、中间体1A-1(15g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4.15g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(5.24g)、碳酸铯(44.3g)、1,4-二氧六环(300mL)，加毕，氮气保护，110℃加热搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物75a(4.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:365.2。
步骤B：化合物75b的制备
0℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物75a(4.0g)、四氢呋喃(100mL)和硼氢化锂的四氢呋喃溶液(11mL,2M)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，饱和氯化铵溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，得化合物75b(1.71g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:337.2。
步骤C：化合物75c的制备
-10℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物75b(1.71g)、二氯甲烷(30mL)、N,N-二异丙基乙胺(1.26g)、甲基磺酸酐(2.20g)，加毕，0℃搅拌反应。反应完毕，-10℃条件下，将反应液滴加到二甲胺的四氢呋喃溶液(2M,51.50mL)中，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化,得化合物75c(1.30g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:364.29。
步骤D：化合物75d的制备
向反应瓶中，依次加入化合物75c(1.00g)、二氯甲烷(40mL)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(10.32mL,4M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，得化合物70d(0.70g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:264.16。
步骤E：化合物75e的制备
向反应瓶中，依次加入化合物75d(0.52g)、中间体3A-2(0.68g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.14g)、碳酸铯(1.92g)、1,4-二氧六环(50mL)，氮气置换，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物75e(0.90g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:529.28。
步骤F：化合物75f的制备
向微波反应瓶中依次加入化合物75e(0.90g)、联硼酸频那醇酯(0.78g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.27g)、乙酸钾(0.50g)和1,4-二氧六环(15mL)，氮气置换，90℃微波搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合 物75f(0.75g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:621.42。
步骤G：化合物75g的制备
向微波反应瓶中，依次加入化合物75f(300mg)、中间体9A(103mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(38mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(23mg)、磷酸三钾(205mg)、1,4-二氧六环(7.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物75g(94mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:627.48。
步骤H：化合物I-75的制备
向反应瓶中，依次加入化合物75g(94mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.0mL)、二氯甲烷(4mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得化合物I-75(35mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:527.2887。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),8.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.40(s,1H),4.51(s,2H),4.13(s,2H),3.65(d,J＝23.1Hz,4H),3.37(dt,J＝10.5,4.9Hz,4H),3.06(d,J＝18.5Hz,5H),2.37(s,6H),0.88(d,J＝7.6Hz,4H).
实施例76：化合物I-76的制备
步骤A：化合物76a的制备
向微波反应瓶中，依次加入化合物75f(250mg)、中间体7A(96mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(32mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(19mg)、磷酸三钾(171mg)、1,4-二氧六环(7.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物76a(92mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:651.39。
步骤B：化合物I-76的制备
向反应瓶中，依次加入化合物76a(92mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.0mL)、二氯甲烷(4mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-76(30mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:551.2519。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),8.87(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.62(dd,J＝5.3,3.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(d,J＝1.5Hz,1H),6.29(s,1H),4.37(s,2H),3.67(d,J＝16.4Hz,4H),3.39(dt,J＝10.5,4.9Hz,4H),3.05(s,3H),2.39(s,6H).
实施例77：化合物I-77的制备
步骤A：化合物77a的制备
0℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物60a(2.00g)、四氢呋喃(25mL)和硼氢化锂的四氢呋喃溶液(6.96mL,2M)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，饱和氯化铵溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，得化合物77a(1.21g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:332.10。
步骤B：化合物77b的制备
-10℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物77a(1.21g)、二氯甲烷(15mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.94g)、甲基磺酸酐(1.27g)，加毕，0℃搅拌反应。反应完毕，-10℃条件下，将反应液滴加到二甲胺的四氢呋 喃溶液(2M,18.25mL)中，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得化合物77b(1.00g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:359.28。
步骤C：化合物77c的制备
向反应瓶中，依次加入化合物77b(0.90g)、二氯甲烷(10mL)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(6.28mL,2M)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，得化合物77c(0.67g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:259.15。
步骤D：化合物77d的制备
氮气保护下，向反应瓶中，加入化合物77c(0.67g)、中间体3A-2(0.90g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.24g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.18g)、碳酸铯(2.54g)、1,4-二氧六环(30mL)，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物77d(0.97g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:524.13。
步骤E：化合物77e的制备
向微波反应瓶中依次加入化合物77d(0.97g)、联硼酸频那醇酯(0.85g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.29g)、乙酸钾(0.55g)和1,4-二氧六环(15mL)，氮气置换，90℃微波搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物77e(0.65g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:616.37。
步骤F：化合物77f的制备
向反应瓶中，依次加入化合物77e(300mg)、中间体6A(117mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(38mg)、磷酸三钾(207mg)、1,4-二氧六环(7.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物77f(163mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:646.38。
步骤G：化合物I-77的制备
向反应瓶中，依次加入化合物77f(163mg)、甲磺酸(0.16mL)、二氯甲烷(5mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-77(64mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:546.2251。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),9.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.72–7.61(m,2H),7.58–7.50(m, 4H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝1.9Hz,1H),6.51(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),6.38(s,1H),6.29(d,J＝2.3Hz,1H),4.27(s,2H),3.61(s,3H),3.54(s,2H),2.33(s,6H).
实施例78：化合物I-78的制备
步骤A：中间体78a的制备
向反应瓶中依次加入中间体1A-4(2.5g)、磷酸三钾(4.82g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.6g)、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.69g)、水(5mL)和1,4-二氧六环(50mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化得化合物78a(1.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:347.27。
步骤B：中间体78b的制备
反应瓶中依次加入化合物78a(1.8g)、10wt％氢氧化钯碳(1.8g)和甲醇(60mL)。加毕，氢气条件下，35℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，得化合物78b(1.37g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:349.29。
步骤C：中间体78c的制备
反应瓶中依次加入化合物78b(1.37g)和盐酸1,4-二氧六环溶液(4mL，4M)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，浓缩，得化合物78c(1.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:249.24。
步骤D：中间体78d的制备
向反应瓶中依次加入化合物78c(1.29g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.3g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.32g)、碳酸铯(2.8g)、中间体3A-2(1.2g)和1,4-二氧六环(30mL)，加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩得粗品。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物78d(1.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:514.33。
步骤E：中间体78e的制备
向微波反应瓶中依次加入化合物78d(1.4g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.38g)、联硼酸频那醇酯(1.2g)、碳酸钾(1.1g)和1,4-二氧六环(30mL)，加毕，置换氮气，90℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物78e(0.54g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:606.41。
步骤F：化合物78f的制备
向微波反应瓶中，依次加入化合物78e(0.2g)、中间体9A(55mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(16mg)、磷酸三钾(120mg)、1,4-二氧六环(10.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得化合物78f(95mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:612.47。
步骤G：化合物I-78的制备
向反应瓶中，依次加入化合物78f(95mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)和二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝6/1)纯化得化合物I-78(32mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:512.3127。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ8.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),4.50(s,2H),4.13(s,2H),3.60(s,2H),3.08(d,J＝13.5Hz,10H),3.00(d,J＝11.3Hz,3H),2.12(s,3H),1.28(d,J＝23.5Hz,5H),0.89(d,J＝9.8Hz,5H)。
实施例79：化合物I-79的制备
步骤A：中间体79a的制备
向反应瓶中依次加入化合物6-氨基-3-溴吡啶甲酸甲酯(20g)、三乙胺(26.3g)、环丙基甲酰氯(36.2g)以及二氯甲烷(200mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物79a(25.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:299.0。
步骤B：化合物79b的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物79a(10.0g)、四氢呋喃(100.0mL)、硼氢化锂(0.88g)。加毕，氮气置换，0℃条件下搅拌反应。反应完全，反应液中加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物79b(7.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:271.0。
步骤C：化合物79c的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物79b(7.0g)、二氯甲烷(50.0mL)、N,N-二异丙基乙胺(8.34mL)、甲烷磺酸酐(11.24g)，加毕，0℃条件下搅拌反应。反应完全，0℃条件下，将反应液缓慢加入甲胺的水溶液(7M，10mL)，加毕，0℃条件下搅拌反应，反应完全，将反应液浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物79c(2.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:283.9。
步骤D：化合物79d的制备
向反应瓶中依次加入化合物79c(2.8g)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.24g)、二碳酸二叔丁酯(2.58g)以及四氢呋喃(20mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％柠檬酸水溶液(80mL，w/w)和二氯甲烷萃取，有机相经分离，洗涤，干燥，浓缩，得化合物79d(3.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:384.3。
步骤E：化合物79e的制备
向反应瓶中依次加入化合物79d(2.0g)、1,4-二氧六环(20.0mL)和水(5.0mL)、磷酸钾(3.31g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.40g)，3-呋喃硼酸(0.70g)，加毕，氮气置换，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得化合物79e(1.83g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:372.4。
步骤F：化合物79f的制备
向反应瓶中依次加入化合物79e(1.8g)、四氢呋喃(15.0mL)和甲醇(15.0mL)、10wt％氢氧化钯碳(3.4g)、乙酸(0.6mL)、甲酸铵(1.22g)。加毕，氢气置换，室温搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩，残留物中加入水和二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，得化合物79f(1.75g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:376.5。
步骤G：化合物79g的制备
向反应瓶中依次加入化合物79f(1.75g)、水(32.0mL)和甲醇(4.0mL)、氢氧化钠(3.2g)。加毕70℃搅拌反应，反应完全，加水稀释，用二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，得化合物79g(1.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:308.5。
步骤H：化合物79h的制备
向反应瓶中依次加入中间体3A-2(0.54g)、化合物79g(0.7g)、1,4-二氧六环(10.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.15g)、碳酸铯(1.27g)、三(二亚苄基亚酮)(0.18g)。加毕，氮气置换，110℃搅拌反应。反应完全，反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得化合物79h(0.65g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:573.0。
步骤I：化合物79i的制备
反应瓶中依次加入化合物79h(0.65g)、乙酸钾(0.26g)、联硼酸频那醇酯(0.4g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.14g)、1,4-二氧六环(20.0mL)。加毕，氮气置换，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得化合物79i(521mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:665.2。
步骤J：化合物79j的制备
反应瓶中依次加入化合物79i(500mg)、磷酸钾(534mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(66mg)、中间体7A(199mg)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得化合物79j(231mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:695.8。
步骤K：化合物I-79的制备
反应瓶中依次加入化合物79j(230mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)、二氯甲烷(3mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-79(90mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:495.2142。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.75(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.61(d,J＝6.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝1.5Hz,1H),4.43(s,2H),3.98(t,J＝7.7Hz,1H),3.94(td,J＝8.2,4.9Hz,1H),3.81(d,J＝1.7Hz,2H),3.80(d,J＝8.2Hz,1H),3.68–3.64(m,1H),3.54(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.30–2.26(m,1H),1.89–1.83(m,1H).
实施例80：化合物I-80的制备
步骤A：化合物80a的制备
向微波反应瓶中，依次加入化合物78e(0.2g)、中间体8A(70mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(16mg)、磷酸三钾(150mg)、1,4-二氧六环(10.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得化合物80a(90mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:637.45。
步骤B：化合物I-80的制备
向反应瓶中，依次加入化合物80a(90mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)和二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-80(35mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:537.2718。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ9.84(s,1H),9.00(d,J＝8.6Hz,1H),8.83(s,1H),7.86(s,1H),7.64–7.59(m,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),6.26(s,1H),4.28(s,2H),3.62(s,2H),3.05–2.99(m,2H),2.36(s,3H),2.32(s,6H),2.10(dd,J＝8.1,4.2Hz,2H),1.79(h,J＝3.7Hz,5H)。
实施例81：化合物I-81的制备
步骤A：化合物81a的制备
向反应瓶中，依次加入化合物77e(200mg)、中间体7A(77mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(26mg)、磷酸三钾(138mg)、1,4-二氧六环(7.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物81a(152mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:646.60。
步骤B：化合物I-81的制备
向反应瓶中，依次加入化合物81a(152mg)，甲磺酸(0.15mL)，二氯甲烷(5mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-81(68mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:546.2261。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),8.99(d,J＝8.5Hz,1H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.70–7.61(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),6.52(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.40(s,2H),3.61(s,3H),3.54(s,2H),2.34(s,6H).
实施例82：化合物I-82的制备
步骤A：化合物82a的制备
向反应瓶中依次加入4-氯-3-碘吡啶-2-基胺(5.00g)、5-氯戊-1-炔(2.22g)、碘化亚铜(0.37g)、双三苯基膦二氯化钯(0.69g)、三乙胺(30mL)，加毕，氮气保护，80℃加热搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物82a(3.0g)。
MS(ESI，[M+Na]+)m/z:229.07。
步骤B：化合物82b的制备
0℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物82a(3.00g)、乙腈(30mL)和三氟乙酸(5.50g)。加毕，0℃搅拌反应。反应2小时后，减压浓缩溶剂，残留物中依次加入乙腈(30mL)和二氯化钯(0.35g)，加毕，氮气保护，80℃加热搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物82b(1.50g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:229.05。
步骤C：化合物82c的制备
0℃条件下，向反应瓶中，依次加入化合物82b(3.00g)、四氢呋喃(30mL)，60wt％氢化钠(1.05g)，碘化钾(1.36g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得化合物82c(0.80g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:193.27。
步骤D：化合物82d的制备
向微波反应瓶中，依次加入化合物60g(180mg)、化合物82c(56mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(23mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(14mg)、磷酸三 钾(123mg)、1,4-二氧六环(7.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，85℃微波搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物82d(92mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:650.20。
步骤E：化合物I-82的制备
向反应瓶中，依次加入化合物82d(92mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1.0mL)、二氯甲烷(4mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-82(30mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:550.2931。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.77(d,J＝8.6Hz,1H),8.13(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.11(s,1H),4.40(s,2H),4.21(t,J＝7.0Hz,2H),3.70–3.61(m,2H),3.57–3.46(m,2H),3.45–3.38(m,1H),3.05(t,J＝7.3Hz,2H),2.99(s,3H),2.69–2.60(m,3H),2.46–2.37(m,1H),2.32(s,6H),2.09–1.97(m,2H).
实施例83：化合物I-83的制备
步骤A：化合物83a的制备
向微波反应瓶中，依次加入化合物78e(0.2g)、中间体7A(80mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(18mg)、磷酸三钾(160mg)、1,4-二氧六环(10.0mL)和水(1.0mL)，氮气保护，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得化合物83a(99mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:636.41。
步骤B：化合物I-83的制备
向反应瓶中，依次加入化合物83a(99mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)和二氯甲烷(10mL)，加毕，室温搅拌反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝4/1)纯化得化合物I-83(46mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:536.2775。
1H NMR(500MHz,CDCl3:CD3OD＝10:1)δ8.80(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.69–7.55(m,3H),7.30(s,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(s,1H),4.36(s,2H),3.68(s,2H),3.18(s,1H),2.48(s,3H),2.29(s,6H),1.95(s,1H),1.85(d,J＝12.9Hz,2H),1.37(s,1H),1.29(s,2H),1.26(s,2H)。
实施例84：化合物I-84的制备
步骤A：化合物84-a的制备
反应瓶中依次加入化合物60g(250mg)、磷酸钾(257mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(37mg)、化合物1c(101mg)、水(3.0mL)和1,4-二氧六环(12.0mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得化合物84a(201mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:664.4。
步骤B：化合物I-84的制备
反应瓶中依次加入化合物84a(200mg)、盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)、二氯甲烷(3mL)，加毕，室温反应，反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-84(40mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:564.3084。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.86(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(s,1H),4.37(s,2H),3.83(s,3H),3.64(d,J＝12.3Hz,1H),3.59–3.52(m,2H),3.44(dd,J＝11.5,4.7Hz,1H),3.37–3.32(m,1H),3.01(s,3H),2.91(t,J＝7.0Hz,2H),2.72(dd,J＝17.3,3.5Hz,1H),2.53(t,J＝6.6Hz,2H),2.43–2.35(m,2H),2.27(s,6H),2.06–1.99(m,1H),1.96(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),1.85(s,1H)。
实施例85：化合物I-85的制备
步骤A：化合物85a的制备
向反应瓶中依次加入化合物2-氨基-5-溴噻唑-4-甲酸甲酯(25.0g)，四氢呋喃(500.0mL)，三乙胺(44.1g)、二碳酸二叔丁酯(36.4g)、4-二甲氨基吡啶(2.6g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物85a(36.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:337.4。
步骤B：化合物85b的制备
向反应瓶中依次加入化合物85a(36.0g)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(33.6g)、1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(8.72g)、碳酸钠(22.6g)、水(100.0mL)和1,4-二氧六环(400.0mL)。加毕，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物85b(15.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:341.3。
步骤C：化合物85c的制备
向反应瓶中依次加入化合物85b(15.0g)、10wt％氢氧化钯碳(15.0g)、甲醇(50.0mL)。加毕，90℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物85c(14.72g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:343.1。
步骤D：化合物85d的制备
反应瓶中依次加入化合物85c(10.0g)、二氯甲烷(10.0mL)、三氟乙酸(33.8mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物85d(6.59g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:243.0。
步骤E：化合物85e的制备
向反应瓶中依次加入化合物85d(6.59g)、乙腈(50.0mL)、亚硝酸叔丁酯(2.0g)、溴化铜(5.68g)。加毕，60℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝2/1)纯化得化合物85e(3.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:306.1。
步骤F：化合物85f的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物85e(3.7g)、四氢呋喃(50.0mL)、硼氢化锂(0.6g)。加毕，氮气置换，0℃搅拌反应。反应完全，向反应液加饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相经分离，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得化合物85f(3.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:278.2。
步骤G：化合物85g的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物85f(3.4g)、二氯甲烷(100.0mL)、戴斯-马丁试剂(6.4g)。加毕，氮气置换，0℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得化合物85g(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:276.0。
步骤H：化合物85h的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入化合物85g(1.3g)、乙腈(100.0mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g)、甲胺盐酸盐(1.6g)。加毕，氮气置换，0℃搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH约为10)，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得化合物85h(1.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:291.2。
步骤I：化合物85i的制备
向反应瓶中依次加入化合物85h(1.3g)、二氯甲烷(100.0mL)、三乙胺(0.7g)、二碳酸二叔丁酯(1.3g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得化合物85i(1.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:391.3。
步骤J：化合物85j的制备
向反应瓶中依次加入化合物叔丁基-7-氨基-4-氯-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸盐(3.1g)、乙醇(50.0mL)、乙二醇(2.0g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(1.1g)、四羟基二硼(3.0g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.8g)、磷酸钾(7.1g)。加毕，100℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得化合物85j(1.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:293.2。
步骤K：化合物85k的制备
向反应瓶中依次加入化合物85j(1.7g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.1g)、磷酸钾(0.9g)、中间体7A(0.07g)、水(4.0mL)和1,4-二氧六环(16.0mL)。加毕，85℃搅拌反应。反应完全，将反应液浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得化合物85k(0.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:405.2。
步骤L：化合物85l的制备
向反应瓶中依次加入化合物85k(0.3g)、化合物85i(0.3g)、1,4-二氧六环(20.0mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1g)、碳酸铯(0.9g)、三(二亚苄基亚酮)(0.1g)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，将反应液过滤，浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得化合物85l(0.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:715.1。
步骤M：化合物I-85的制备
反应瓶中依次加入化合物85l(0.4g)、甲基磺酸(0.7mL)、二氯甲烷(10mL)，加毕，室温反应，反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性(pH约为9)，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得化合物I-85(0.08g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:515.1871。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),4.40(s,2H),4.06(dd,J＝11.3,4.2Hz,2H),3.69(d,J＝3.3Hz,2H),3.54(td,J＝11.8,2.2Hz,2H),3.16-3.05(m,1H),2.45(s,3H),1.91-1.82(m,2H),1.82-1.71(m,2H).
实验例1 HPK1体外激酶抑制活性检测
将激酶缓冲液Enzymatic buffer 5×稀释为1×，并添加10mM MgCl2、1mM DTT和0.005％Tween 20。将100ng/μL的HPK1(Life technology)母液用激酶缓冲液配制成1.67×的1.67ng/μL的工作液(终浓度为1ng/μL)，每孔6μL进行种板(384孔板)。用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物在室温孵育1h后，将用激酶缓冲液稀释好的5×的5mM ATP(终浓度为1mM)和5×的2.5μM底物(Cisbio，STK Substrate 1-biotin，终浓度为500nM)等体积混合，每孔加入4μL，封板膜封板，在室温孵育2h。将抗体STK Antibody-cryptate(Cisbio，5μl/test)和4×的500nM的Streptavidin-XL665(Cisbio，终浓度为125nM)等体积混合配制检测抗体，每孔加入10μL，在室温孵育1h。PE Envision多功能读板仪进行检测信号值(激发665nm，发射620nm)，四参数拟合计算IC50。结果如下表1所示：
表1各化合物的体外酶抑制活性结果

根据以上结果，根据本发明的化合物对HPK1激酶具有改善的或优异的抑制作用。
实验例2体外细胞抑制活性测定
2.1 Jurkat细胞p-SLP76磷酸化抑制活性检测
取处于生长状态良好的Jurkat细胞，收集至离心管，离心后重悬，调整细胞密度至6.25×106个/mL，接种于384孔小体积白板(8μL/孔)；使用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为2500nM-10.29nM，2个复孔，同时设置对照，细胞培养1小时后，加入刺激剂CD3CD28(厂家：stemcell，4μL)，37℃孵育30分钟；每孔加入3μL裂解液(厂家：BioAuxilium)，并在室温下摇动裂解30分钟，裂解混匀后，加入5μL检测缓冲液配制的预先混合的抗体(厂家：BioAuxilium)，室温孵育过夜，PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行检测(激发320nm，发射615nm/665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。实验结果见表2。
表2各化合物的体外细胞抑制活性结果

其中A表示IC50＜50nM；B表示50nM≤IC50＜100nM。
根据以上结果，根据本发明的化合物具有改善的或优异的Jurkat细胞p-SLP76磷酸化抑制活性。
实验例3体外肝微粒体代谢稳定性
肝微粒体温孵样本制备为混合PBS缓冲液(pH 7.4)、肝微粒体溶液(0.5mg/mL)、受试化合物及NADPH+MgCl2溶液于37℃及300rpm孵育1小时。0小时样本制备为混合PBS缓冲液(pH 7.4)、肝微粒体溶液(0.5mg/mL)、受试化合物。样本加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。
实验结果表明本发明测试化合物体外代谢稳定(例如60min剩余量较多)。
实验例4：体内药代动力学
4.1小鼠体内药代动力学试验
ICR小鼠，体重21～23g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按10mg/kg剂量灌胃本申请化合物的溶液(灌胃组的溶媒：DMSO:HS15:0.5mg/mL的柠檬酸葡萄糖溶液＝5:20:75)。
静注采血时间点0.083(5min)、0.167(10min)、0.5(30min)、1、2、6、8、10、24h，灌胃采血时间点0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、4、6、8、10、24h，于眼眶取血制备待测血浆样品。
吸取30μL待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。
实验结果表明本发明化合物具有良好的体内药代动力学性质。

Claims (20)

  1. 式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，
    X选自N或CH；
    Y选自键、-O-、-S-、-NRa-、-C(Ra)2-、-S(O)2-、-S(O)2NRa-、-S(O)-、-S(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRa-、-C(O)N(Ra)O-、-OC(O)-、-OC(O)NRa-、-N(Ra)C(O)O-、-N(Ra)C(O)-或-N(Ra)S(O)2-；
    环A选自3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R1各自独立地选自-NH2、-NHRd、-N(Rd)2、-OH、-ORd、-CN、卤素、-COORd、-OCORd、-N(Rd)C(O)(Rd)、-CONH(Rd)、-CON(Rd)2、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-SO2N(Rd)2、-PO(Rd)2、C1-6烷基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基任选地被一个或多个Rb取代；
    Rd各自独立地选自C1-4烷基或C3-7环烷基；
    R2选自5-6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
    R3各自独立地选自卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
    Ra各自独立地选自氢或C1-4烷基；
    Rb各自独立地选自氘、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、-CN、卤素、C1-4烷基、或3-6元杂环烷基，其中所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、C1-4烷基和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；
    Rc各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、卤素、或任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基；
    n选自1、2、3或4；
    m选自0、1或2；
    每个X、Y、环A、R1、Rd、R2、R3、Ra、Rb或Rc各自独立任选地被一个或多个取代基取代。
  2. 如权利要求1所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，Y选自键、-O-、-S-或-NRa-；
    环A选自C5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R1各自独立地选自-NH2、-NHRd、-N(Rd)2、-OH、-ORd、-CN、卤素、-COORd、-OCORd、-N(Rd)C(O)(Rd)、-CONH(Rd)、-CON(Rd)2、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-SO2N(Rd)2、-PO(Rd)2、C1-6烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
    R3选自卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
    Ra选自氢或C1-4烷基。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，Y选自键、-O-、-S-或-NRa-；
    环A选自C5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R1各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、-CN、卤素、C1-6烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
    Rb各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH、-OC1-4烷基、-CN、卤素、或3-6元杂环烷基，其中所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中X选自CH；或者，X选自N。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Ra选自氢。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Y选自键、-O-、-S- 或-NRa-；或者，-NRa-；或者，Y选自-NH-。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A选自C5-8芳基或5-8元杂芳基；
    或者，环A选自C5-6芳基或5-6元杂芳基；
    或者，环A选自3-10元杂环烷基；
    或者，环A为苯基或含1个或2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基；
    或者，环A为苯基或含1个或2个N原子的6元杂芳基；
    或者，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基或噁唑基；
    或者，环A为苯基或吡啶基；
    或者，环A为吡啶基。
  8. 如权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、卤素、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、PO(Rd)2、C1-6烷基、5-8元杂芳基或含有选自N、O、S或P的杂原子的3-10元杂环基，其中所述C1-6烷基、5-8元杂芳基、或含有选自N、O、S或P的杂原子的3-10元杂环基任选地被一个或多个Rb取代；
    或者，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、卤素、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、PO(Rd)2、C1-6烷基、3-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或5-10元杂环烯基，其中所述C1-6烷基、3-10元杂环烷基、5-6元杂芳基或5-10元杂环烯基任选地被一个或多个Rb取代；
    或者，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、F、Cl、Br、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-PO(Rd)2、C1-4烷基、5-10元杂环烷基或5-8元杂环烯基，其中所述C1-4烷基、5-10元杂环烷基或5-8元杂环烯基任选地被一个或多个Rb取代；
    或者，R1各自独立地选自-NH2、-NH(Rd)、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)(Rd)、-NHSO2(Rd)、-SO2NH(Rd)、-PO(Rd)2、C1-3烷基、5-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中所述C1-3烷基、5-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基任选地被一个或多个Rb取代；
    或者，R1各自独立地选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢咪唑基、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、-N(CH3)C(O)CH3、-NHSO2(CH3)、-SO2NH(CH3)、-PO(CH3)2、噁唑烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基、磷氮双杂环己烷基、二氢吡啶基、呋喃基或噻嗪基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢咪唑基、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、噁唑烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基、磷氮双杂环己烷基、二氢吡啶基、呋喃基或噻嗪基任选地被一个或多个Rb取代；
    或者，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、乙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、四氢咪唑基、-N(CH3)C(O)CH3、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基、磷氮双杂环己烷基、噁唑烷基、-NHSO2(CH3)、-SO2NH(CH3)、-PO(CH3)2、其中所述甲基、乙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、四氢咪唑基、氮氧杂双环庚烷基、氮氧双杂螺壬烷基、氮氧双杂螺庚烷基、磷氧双杂环己烷基、氮氧双杂环己烷基、磷氮双杂环己烷基或噁唑烷基任选地被1个、2个或3个Rb取代；
    或者，R1各自独立地选自-NH2、F、甲基、乙基、 其中所述甲基、乙基、 任选地被1个、2个或3个Rb取代。
  9. 如权利要求1-8所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中n选自1、2或3；或者，n选自2。
  10. 如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中m选自0、1或2；或者，m选自0或1；或者，m选自0。
  11. 如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3选自卤素、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
    或者，R3选自F、Cl、Br或C1-3烷基；
    或者，R3选自F或甲基。
  12. 如权利要求1-11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Rb各自独立地选自氘、-OH、C1-4烷基、卤素、-N(C1-4烷基)2或3-6元杂环烷基，其中所述-N(C1-4烷基)2和3-6元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；
    或者，Rb各自独立地选自氘、-OH、C1-3烷基、F、Cl、Br、-N(C1-4烷基)2或5元杂环烷基，其中所述-N(C1-4烷基)2和5元杂环烷基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；
    或者，Rb各自独立地选自氘、-OH、CH3、F、-N(CH3)2、-N(CH3CH2)2、-N(CH3CH2CH2)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)C(CH3)2、四氢吡咯基、四氢呋喃基或四氢噻吩基，其中所述-N(CH3)2、-N(CH3CH2)2、-N(CH3CH2CH2)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)C(CH3)2、四氢吡咯基、四氢呋喃基和四氢噻吩基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；
    或者，Rb各自独立地选自氘、-OH、CH3、F、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)C(CH3)2或四氢吡咯基，其中所述-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3和四氢吡咯基任选被一个或多个氘、卤素或取代基取代；
    或者，Rb各自独立地选自氘、-OH、CH3、F、-N(CH3)2、-N(CD3)2、
  13. 如权利要求1-12任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述三环中的一个、两个或三个环是芳香环；
    或者，所述三环中与式(I)的或式(II)的部分相连的单环是芳香环；
    或者，所述三环中与式(I)的或式(II)的部分相连的单环是含有N原子的芳香环；
    或者，所述三环中任意相邻两环任选地是稠合环、桥环或螺环；
    或者，所述三环中与式(I)的或式(II)的部分相连的单环与其相邻的环是稠合环。
  14. 如权利要求1-13任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R2选自6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
    或者，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
    或者，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
    或者，R2选自含有1个或2个N原子的6元单环杂芳基、或9-14元部分饱和或芳香的三环，其中所 述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
    或者，R2选自 其中所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
    或者，R2选自
  15. 如权利要求1-14任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R2选自9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含0-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
    或者，R2选自9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N、O或S的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
    或者，R2选自9-14元饱和、部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代；
    或者，R2选自9-14元部分饱和或芳香的三环，其中所述三环包含1-6个独立地选自N或O的杂原子，所述R2任选地被一个或多个Rc取代。
  16. 如权利要求1-15任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基；
    或者，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的C1-4烷基；
    或者，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
    或者，Rc各自独立地选自或任选被一个或多个氘取代的甲基；
    或者，Rc各自独立地选自甲基或-CD3。
  17. 如权利要求1-16任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Rd各自独立地选自C1-4烷基或C3-6环烷基；
    或者，Rd各自独立地选自C1-2烷基或C3-4环烷基；
    或者，Rd各自独立地选自C1-2烷基；
    或者，Rd各自独立地选自C3-4环烷基。
  18. 如权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
  19. 如权利要求1-18任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：









  20. 权利要求1-19中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗疾病的药物中的用途；任选地，所述疾病选自癌症；任选地，所述癌症选自实体瘤、白血病或淋巴瘤。
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