WO2023125476A1 - 螺环化合物及其双功能化合物和用途 - Google Patents

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WO2023125476A1
WO2023125476A1 PCT/CN2022/142178 CN2022142178W WO2023125476A1 WO 2023125476 A1 WO2023125476 A1 WO 2023125476A1 CN 2022142178 W CN2022142178 W CN 2022142178W WO 2023125476 A1 WO2023125476 A1 WO 2023125476A1
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alkylene
membered
alkyl
halogen
alkynyl
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PCT/CN2022/142178
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English (en)
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李进
刘川
窦登峰
夏帅
涂凯鑫
陈秋霞
王伟
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成都先导药物开发股份有限公司
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, in particular to a novel spirocyclic cereblon-like (cereblon) E3 ubiquitin ligase protein binding ligand compound and a protein degradation targeting chimera (PROTACs) bifunctional compound containing the same.
  • UPP ubiquitin-proteasome pathway
  • PROTACs technology is designed based on the principle of UPP, linking the ligand of the target protein and the ligand of the E3 ligase with a suitable chemical bond, so as to recognize the target protein and enhance the binding ability of the ligase E3 to the target protein, and then target ubiquitin Chemically forced degradation of target protein, and has the characteristics of catalyst amount, high efficiency, high selectivity and so on.
  • Covalent attachment of multiple ubiquitin molecules to terminal lysine residues by E3 ubiquitin ligases tags proteins for proteasomal degradation, where the protein is digested into small peptides and eventually into its constituent amino acids, the Amino acids serve as building blocks for new proteins.
  • Defective proteasomal degradation is associated with a variety of clinical conditions including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, muscular dystrophy, cardiovascular disease and cancer, among others.
  • Cereblon a thalidomide-binding protein, is part of the E3 ubiquitin ligase protein complex, and acts as a substrate receptor to selectively act on ubiquitinated proteins.
  • Cereblon is a protein encoded by the human CRBN gene. Cereblon forms an E3 ubiquitin ligase complex with damaged DNA binding protein 1 (DDB1), Cullin-4A (CUL4A) and Cullin-1 regulator (ROCI), which can ubiquitin A series of proteins are activated, but the specific mechanism is still unclear. Cereblon is currently known as an E3 ligase commonly used in PROTACs technology.
  • the invention discloses a new class of spirocyclic compounds, which can be used as effective CRBN ligands, and can further synthesize corresponding PROTACs bifunctional compounds that can target chimeras for protein degradation, which can be used to treat various medical diseases, especially is abnormal cell proliferation.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, or its stereoisomer, or its deuterated compound, or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 1 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 Alkenyl, halogen-substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 11 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-NR 11 R 12 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-( 3-10 membered cycloalkyl), -C 1-4 alkylene-(4-10 membered heterocycloalkyl);
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl;
  • Ring A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aromatic ring, 5-10 membered heteroaryl ring; among them, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aromatic ring,
  • the heteroaryl ring can be further optionally substituted by one, two, three or four independent R A1 ;
  • R A2 and R A3 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted - C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-OC(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 Alkylene-SR 24 , -C 1 ⁇ 4 Alkylene-S(O) 2 R 24 , -C 1 ⁇ 4 Alkylene-S(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 Alkylene- S(O) 2 NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene Alkyl-C(O)OR
  • R 24 and R 25 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • a ring selected from Wherein, the selected ring of A ring may be further optionally substituted by one, two, three or four independent R A1 .
  • a ring is selected from
  • R 1 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl.
  • R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted - C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-OC(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 Alkylene-C(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 Alkylene-C(O)OR 24 , -C 1 ⁇ 4 Alkylene-C(O)NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4- alkylene-NR 24 R 25 , -C 1-4 alkylene-NR 24 C(O)R 25 , -C 0-4 alkylene-(3-10-membered cycloalkyl), -C 0 ⁇ 4 alkylene-(4
  • R 24 and R 25 are independently selected from hydrogen, -C 1-3 alkyl, and halogen-substituted -C 1-3 alkyl.
  • R 2 is selected from -C(O)NR 21 R 22 , -C(O)R 21 , -C 0 ⁇ 2 alkylene-NR 21 R 22 , -C(O)OR 21 ;
  • R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 3 alkyl, -C 0 ⁇ 1 alkylene-(6-membered aromatic ring), -C 0 ⁇ 1 alkylene-(10-membered heteroaryl ring ), -(4-6 membered heterocycloalkyl), -(3-6 membered cycloalkyl), wherein, aromatic ring, heteroaryl ring, heterocycloalkyl, cycloalkyl can be further optionally replaced by one or two one, three or four independent R26 substitutions;
  • Each R 26 is independently selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 3 alkyl, -(4 ⁇ 6 membered heterocycloalkyl), -C(O)R 24 , -C(O)OR 24 , -OC(O ) R24 ;
  • R 24 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl.
  • the R 2 is selected from hydrogen
  • R 1 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 Alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl;
  • R 21 is selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl group, halogen-substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-OC(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene- SR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C( O)OR 24
  • R 24 and R 25 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • R 22 is selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl Group, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen.
  • the compound is specifically:
  • the present invention also provides a compound represented by formula V, or its stereoisomer, or its deuterated compound, or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 1 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 Alkenyl, halogen-substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 11 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-NR 11 R 12 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-( 3-10 membered cycloalkyl), -C 1-4 alkylene-(4-10 membered heterocycloalkyl);
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl;
  • Ring A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aromatic ring, 5-10 membered heteroaryl ring; among them, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aromatic ring,
  • the heteroaryl ring can be further optionally substituted by one, two, three or four independent R A1 ;
  • R A2 and R A3 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • R 21 is selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl group, halogen-substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-OC(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene- SR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C( O)OR 24
  • R 24 and R 25 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • T is selected from -(L T ) q -;
  • q is an integer selected from 1 to 50;
  • X 2 is selected from -NH 2 , -NHR X21 , -OH, -SH, ethynyl, vinyl, -C(O)H, -C(O)OH-;
  • R X21 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 Alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen.
  • R 1 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 Alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl;
  • R 21 is selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl group, halogen-substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-OC(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene- SR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C( O)OR 24
  • R 24 and R 25 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • T is selected from -(L T ) q -;
  • q is an integer selected from 1 to 30;
  • X 2 is selected from -NH 2 , -NHR X21 , -OH, -SH, ethynyl, vinyl, -C(O)H, -C(O)OH-;
  • R X21 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 Alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen.
  • the compound shown in formula V is specifically:
  • the present invention also provides the use of any one of the above-mentioned compounds, or their stereoisomers, or their deuterated compounds, or their pharmaceutically acceptable salts, in the treatment of diseases related to abnormal cell proliferation.
  • the disease is cancer.
  • the present invention also provides the use of any of the above-mentioned compounds, or their stereoisomers, or their deuterated compounds, or their pharmaceutically acceptable salts in the preparation of targeted protein degradation drugs.
  • the drug targeting protein degradation is a drug that relies on E3 ligase CRBN for protein degradation.
  • the present invention also provides a bifunctional compound represented by formula X, or its deuterated compound, or its stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 1 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 Alkenyl, halogen-substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 11 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-NR 11 R 12 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-( 3-10 membered cycloalkyl), -C 1-4 alkylene-(4-10 membered heterocycloalkyl);
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl;
  • Ring A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aromatic ring, 5-10 membered heteroaryl ring; among them, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aromatic ring,
  • the heteroaryl ring can be further optionally substituted by one, two, three or four independent R A1 ;
  • R A2 and R A3 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • R 21 is selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl group, halogen-substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-OC(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene- SR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C( O)OR 24
  • R 24 and R 25 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • T is selected from -(L T ) q -;
  • q is an integer selected from 1 to 50;
  • Z is a group that binds to a target protein.
  • R 1 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 Alkenyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl;
  • R 21 is selected from hydrogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl group, halogen-substituted -C 2 ⁇ 6 alkynyl, -C 1 ⁇ 4 alkylene-OR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-OC(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene- SR 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O) 2 NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-S(O)NR 24 R 25 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C(O)R 24 , -C 1 ⁇ 4 alkylene-C( O)OR 24
  • R 24 and R 25 are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl, halogen substituted -C 1 ⁇ 6 alkyl, halogen substituted -C 2 ⁇ 6 alkenyl, -C 2 ⁇ 6 alkynyl substituted by halogen;
  • T is selected from -(L T ) q -;
  • q is an integer selected from 1 to 30;
  • Z is a group that binds to a target protein.
  • the compound represented by formula X is specifically:
  • the present invention also provides any one of the above-mentioned bifunctional compounds, or its stereoisomers, or its deuterated compounds, or its pharmaceutically acceptable salts for use in the preparation of medicines.
  • the drug is a drug targeting protein degradation.
  • the drug is a drug targeting protein degradation by E3 ligase CRBN.
  • the compounds and derivatives provided in the present invention may be named according to the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) or CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) nomenclature system.
  • C a-b alkyl indicates any alkyl group containing "a" to "b” carbon atoms.
  • C 1-4 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl means a saturated hydrocarbon chain having the indicated number of member atoms.
  • C 1 -6 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 6 member atoms, eg 1 to 4 member atoms.
  • Alkyl groups can be straight or branched. Representative branched alkyl groups have one, two or three branches. Alkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents as defined herein.
  • Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl (n-propyl and isopropyl), butyl (n-butyl, isobutyl and tert-butyl), pentyl (n-pentyl, isopentyl and neopentyl base) and hexyl. Alkyl groups may also be part of other groups such as C 1 to 6 alkoxy groups.
  • alkylene group refers to a divalent saturated aliphatic hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms.
  • C a to b alkylene refers to an alkylene group having a to b carbon atoms.
  • Alkylene groups include branched and straight chain hydrocarbyl groups.
  • C 1-6 alkylene is intended to include methylene, ethylene, propylene, 2-methylpropylene, dimethylethylene, pentylene, and the like.
  • the term "propylene” can be exemplified by the following structure:
  • the term “dimethylbutylene” can be exemplified, for example, by any of the following structures:
  • the term "(C 1-6 )alkylene” is intended to include such branched chain hydrocarbyl groups, such as cyclopropylmethylene, which can be exemplified by the following structures:
  • -C 0 ⁇ 4 alkylene can be C 0 alkylene, C 1 alkylene (eg -CH 2 -), C 2 alkylene (eg -CH 2 CH 2 - etc.), C 3 alkylene Alkyl or C 4 alkylene;
  • C 0 alkylene means that the group here does not exist, and is connected in the form of a chemical bond, such as AC 0 alkylene-B means AB, that is, the A group and the B Groups are linked directly by chemical bonds.
  • Straight or branched chain hydrocarbyl groups for example, Cab alkenyl refers to an alkenyl group having a to b carbon atoms and is intended to include, for example, ethenyl, propenyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • alkenylene group refers to a hydrocarbon chain having 2 to 10 carbon atoms, at least one double bond and two unsaturated chemical valences.
  • Alkynyl means a linear or branched monovalent hydrocarbon radical containing at least one triple bond.
  • alkynyl is also intended to include those hydrocarbyl groups having one triple bond and one double bond.
  • ( C2 - C6 )alkynyl is intended to include ethynyl, propynyl, and the like.
  • Halogen is fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Haloalkyl and halogen-substituted alkyl mean that the hydrogen atoms in the alkyl group can be replaced by one or more halogen atoms.
  • C 1-4 haloalkyl refers to an alkyl group containing 1-4 carbon atoms whose hydrogen atoms are replaced by one or more halogen atoms.
  • the oxygen atom in "-C(O)R", “-S(O) 2 R” and the like described in the present invention is connected with a carbon atom or a sulfur atom with a double bond, and the R group is connected with an oxygen atom or a sulfur atom connected with a single key.
  • cycloalkyl and “cycloalkane” mentioned in the present invention refer to those having multiple carbon atoms and no ring heteroatoms and having a single ring or multiple rings (including fused, bridged, spiro and adamantane systems) ) is a saturated or partially saturated cyclic group.
  • cycloalkyl e.g. 5,6,7,8,-tetra Hydronaphthalen-5-yl.
  • cycloalkyl includes cycloalkenyl groups such as cyclohexenyl.
  • cycloalkyl groups include, for example, adamantyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.
  • cycloalkyl groups including multiple bicycloalkyl ring systems are bicyclohexyl, bicyclopentyl, bicyclooctyl and the like.
  • Adamantyl groups include but are not limited to the following structures:
  • Heterocycle refers to a saturated ring or a non-aromatic unsaturated ring containing at least one heteroatom; wherein heteroatom refers to nitrogen atom, oxygen atoms, sulfur atoms, etc.
  • Usually means a monovalent saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic ring system of multiple ring atoms, preferably a monovalent saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic ring system of 3 to 9 ring atoms, comprising 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, O and S, the remaining ring atoms being carbon.
  • Bicyclic means consisting of two rings sharing two ring atoms, ie the bridge separating the two rings is a single bond or a chain of one or two ring atoms.
  • monocyclic saturated heterocycloalkyl groups are oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-pyrrolidin-3-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thienyl, pyrazolidine Base, imidazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperazinyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl, azepanyl, diazepanyl, homopiperazinyl or oxazepanyl.
  • bicyclic saturated heterocycloalkyl examples include 8-aza-bicyclo[3.2.1]octyl, quinuclidinyl, 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 9-aza-bicyclo[3.3.1]nonyl, Examples of partially unsaturated heterocycloalkyl are dihydrofuryl, imidazolinyl, tetrahydro-pyridyl or dihydropyranyl.
  • Spiroheterocyclyl and “spiroheterocycle” are used interchangeably, and refer to a non-aromatic saturated ring or a non-aromatic unsaturated ring system having two monocyclic rings sharing one carbon atom, which consists of carbon atoms and optional Constructed from heteroatoms of nitrogen, oxygen, sulfur and phosphorus.
  • a "5 to 12 membered spiroheterocycle” refers to a spiroheterocycle having 5 to 12 ring atoms, of which 1, 2 or 3 ring atoms are heteroatoms.
  • Bridged ring or bridged ring group refers to a saturated or unsaturated ring group formed by two or more ring structures sharing two non-adjacent atoms with each other, and its specific examples include but are not limited to:
  • Bridged heterocyclic group and “bridged heterocycle” can be used interchangeably, and refer to a saturated or unsaturated ring group formed by two or more ring structures sharing two non-adjacent atoms with each other. Consists of carbon atoms and heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur and phosphorus. Its specific examples include but are not limited to:
  • aromatic ring and aryl group refer to an aromatic hydrocarbon group having multiple carbon atoms.
  • the aryl group is usually a monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl group having 5 to 20 carbon atoms.
  • aryl refers to an aromatic substituent which may be a single aromatic ring or multiple aromatic rings fused together. Non-limiting examples include phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl.
  • heteroaryl ring and “heteroaryl ring group” mentioned in the present invention refer to an aromatic unsaturated ring containing at least one heteroatom; wherein the heteroatom refers to nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and the like.
  • Aromatic monocyclic or bicyclic hydrocarbons usually containing multiple ring atoms, wherein one or more ring atoms are selected from O, N, S heteroatoms. There are preferably one to three heteroatoms.
  • Heterocyclic aryl represents for example: pyridyl, indolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolyl, benzothienyl, benzofuryl, benzothienyl, benzopyranyl, benzene Thiopyranyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, oxadiazolyl, benzimidazole benzothiazolyl, benzoxazolyl.
  • Stepoisomer includes enantiomers and diastereomers
  • the "deuterated compound” of the present invention means that one or more hydrogen atoms in a molecule or group are replaced by deuterium atoms, wherein the proportion of deuterium atoms is greater than the abundance of deuterium in nature.
  • pharmaceutically acceptable means that a certain carrier, carrier, diluent, excipient, and/or formed salt are generally chemically or physically compatible with other ingredients that constitute a pharmaceutical dosage form, and are physiologically compatible Compatible with receptors.
  • salts and “pharmaceutically acceptable salt” refer to the above-mentioned compounds or their stereoisomers, acidic and/or basic salts formed with inorganic and/or organic acids and bases, and also include zwitterionic salts ( Inner salts), also include quaternary ammonium salts, such as alkyl ammonium salts. These salts may be obtained directly in the final isolation and purification of the compounds. It can also be obtained by mixing the above-mentioned compound, or its stereoisomer, with a certain amount of acid or base as appropriate (for example, equivalent).
  • salts may form precipitates in solution and be collected by filtration, or may be recovered after evaporation of the solvent, or may be obtained by freeze-drying after reaction in an aqueous medium.
  • Said salt in the present invention can be hydrochloride, sulfate, citrate, benzene sulfonate, hydrobromide, hydrofluoride, phosphate, acetate, propionate, dibutyl salt, oxalate, malate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, or trifluoroacetate.
  • the known starting materials of the present invention can be adopted or synthesized according to methods known in the art, or can be purchased from companies such as Anaiji Chemical, Chengdu Kelong Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, and Bailingwei Technology.
  • Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride
  • DIPEA N,N-diisopropylethyl Amine
  • HATU 2-(7-Azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • the reaction is carried out under a nitrogen atmosphere.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • the temperature of the reaction is room temperature. Room temperature is the most suitable reaction temperature, which is 20°C to 30°C.
  • M is moles per liter.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • MPLC Medium Pressure Preparative Chromatography
  • Gilson GX-281 reversed-phase preparative chromatograph Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates are used for thin-layer chromatography silica gel plates, and the specifications used for thin-layer chromatography separation and purification products are 0.4mm to 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • Embodiment 1 the preparation of compound A1
  • compounds A2-A16 can be obtained by replacing compounds A-1, A-2 and A-5 with the raw materials in the following list 1, and keeping other raw materials and operation methods unchanged.
  • Embodiment 2 the preparation of bifunctional compound
  • the compound Linker 1 is replaced by the compound shown in the Linker(s) in the table below, and the rest of the operations remain unchanged, and the bifunctional compounds HGC02 and HGC03 can be prepared.
  • Test example 1 compound combined with CRBN/DDB1 TRIC (method of temperature-dependent fluorescence intensity change) detection
  • Disodium hydrogen phosphate (Sigma), Sodium dihydrogen phosphate (Sigma), Pluronic F-127(Sigma), His-Tag Labeling Kit-RED-tris-NTA(NanoTemper), Dianthus 384 well plates(NanoTemper), CRBN/DDB1 Protein (HitGen).
  • serial number k serial number k serial number k A1 ++ A3 +++ A7 + A2 + A6 ++ A8 +++
  • + means 200 ⁇ M>Kd>100 ⁇ M
  • ++ means 100 ⁇ M>Kd>10 ⁇ M
  • +++ means 10 ⁇ M>Kd>1 ⁇ M
  • ++++ means Kd ⁇ 1 ⁇ M.
  • Microplate reader BMG PHERAstar FSX
  • ECHO LABCYTE Echo 665
  • microplate constant temperature oscillator Hangzhou Ruicheng Instrument Co., Ltd.
  • disodium hydrogen phosphate Sigma
  • sodium dihydrogen phosphate Sigma
  • bovine serum Protein Sigma
  • Anti-6His-Tb crypate Gold CISBIO
  • CRBN/DDB1 protein HitGen
  • 384-well plate Grenier Bio-one
  • the dry powder of the compound was dissolved in DMSO, and the compound was serially diluted using ECHO, and added to a 384-well reaction plate, so that the final concentration of DMSO in the entire reaction system (10.0 ⁇ L) was 1.0%, and an equal amount of DMSO was added as a control.
  • the vehicle group (containing 5.0nM CRBN/DDB1, 0.2nM Anti-6His-Tb crypate Gold, 50.0nM FITC-labeled thalidomide analog and 1.0% DMSO) was used as negative control, and the reaction buffer group (containing 0.2nM Anti -6His-Tb crypate Gold, 50.0nM FITC-labeled thalidomide analogs and 1.0% DMSO) were blank controls;
  • Remaining activity (%) 100% ⁇ (Flu compound group -Flu blank control )/(Flu negative control -Flu blank control )
  • Table 2 Table of Compounds and CRBN/DDB1 Protein Inhibition
  • + means 200 ⁇ M>IC 50 >100 ⁇ M
  • ++ means 100 ⁇ M>IC 50 >10 ⁇ M
  • +++ means 10 ⁇ M>IC 50 >1 ⁇ M
  • ++++ means IC 50 ⁇ 1 ⁇ M.
  • Test Example 3 Evaluation of the effect of compounds on the degradation of BRD4 protein in MV-4-11 cells by Western blot method
  • the grayscale analysis software was used for analysis, and the degradation of BRD4 protein was analyzed after the amount of BRD4 protein was corrected by the amount of ⁇ -actin.
  • Tests show that the compound HGCO1 of the embodiment of the present invention has good BRD4 protein degradation activity, and can be effectively used in the treatment of diseases related to abnormal BRD4 activity

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Abstract

本公开提供了一种与E3连接酶蛋白CRBN具有结合作用的螺环化合物，以及其在制备作为治疗细胞异常增殖疾病的药物中的用途。本公开还提供了靶向蛋白降解的双功能化合物，及其合成过程中的中间体化合物。

Description

螺环化合物及其双功能化合物和用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种新型螺环类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)双功能化合物。
背景技术
蛋白质降解是一种高度受调的和维持细胞稳态所必需的过程。通过泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome pathway，UPP)实现对受损的、错误折叠的或过量蛋白质的选择性鉴别和去除。UPP负责清除残次蛋白，具有依赖ATP、高效、高度选择性的特点，其催化部分是泛素化E3连接酶，但需要首先募集到需要降解的蛋白。PROTACs技术基于UPP原理设计而成，把目标蛋白配体和E3连接酶的配体用合适的化学键连接起来，从而可以识别靶蛋白且增强连接酶E3与靶蛋白的结合能力，进而靶向泛素化强迫降解靶蛋白，且具有催化剂量、高效、高度选择性等特点。
多个泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。
小脑蛋白(Cereblon)是一种沙利度胺的结合蛋白，是E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，它作为底物受体选择作用于泛素化的蛋白质。Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDBl)、Cullin-4A(CUL4A)以及Cullin-1调节器(ROCI)组成E3泛素连接酶复合体，该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。Cereblon是目前已知应用于PROTACs技术常用的一种E3连接酶。
本发明公开了一类新型的螺环化合物，它们可以作为有效的CRBN配体，进一步可以合成相应的能使蛋白降解靶向嵌合体的PROTACs双功能化合物，其可用于治疗各种医学病症，特别是异常细胞增殖。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022142178-appb-000001
其中，
Figure PCTCN2022142178-appb-000002
表示氧取代存在或不存在；
R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 11、-C 1～4亚烷基-NR 11R 12、-C 1～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 1～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)；
R 11、R 12分别独立的选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
A环选自3～12元环烷基、4～12元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代；
每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A4取代；
每个R A4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3；
R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷 基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
R 2独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 21R 22、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-SR 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 21、-C 0～4亚烷基-S(O)R 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)R 22、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 23取代；
每个R 23分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 21R 22、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-SR 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 21、-C 0～4亚烷基-S(O)R 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)R 22、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4 亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基。
进一步地，式I所示的结构如式IIa或是IIb所示：
Figure PCTCN2022142178-appb-000003
其中，取代基定义如前所述。
更进一步地，
A环选自
Figure PCTCN2022142178-appb-000004
Figure PCTCN2022142178-appb-000005
Figure PCTCN2022142178-appb-000006
其中，A环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代。
作为优选：每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～3烷基、卤素取代的-C 1～3烷基。
进一步地：A环选自
Figure PCTCN2022142178-appb-000007
作为优选：R 1选自氢、甲基、乙基、丙基。
作为优选：R 2选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22；-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 23取代；
每个R 23分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21；-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、 -C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-3的烷基、卤素取代的-C 1～3烷基。
进一步地：所述R 2选自-C(O)NR 21R 22、-C(O)R 21、-C 0～2亚烷基-NR 21R 22、-C(O)OR 21；
R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-C 0～1亚烷基-(6元芳环)、-C 0～1亚烷基-(10元杂芳环)、-(4～6元杂环烷基)、-(3～6元环烷基)，其中，芳环、杂芳环、杂环烷基、环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
每个R 26分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-(4～6元杂环烷基)、-C(O)R 24、-C(O)OR 24、-OC(O)R 24；
R 24选自氢、甲基、乙基、丙基。
更具体地：所述R 2选自氢、
Figure PCTCN2022142178-appb-000008
Figure PCTCN2022142178-appb-000009
进一步具体地，所述化合物如式III所示：
Figure PCTCN2022142178-appb-000010
其中，
R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
R 22选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具体为：
Figure PCTCN2022142178-appb-000011
本发明还提供了一种式V所示的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022142178-appb-000012
其中，
Figure PCTCN2022142178-appb-000013
表示氧取代存在或不存在；
R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 11、-C 1～4亚烷基-NR 11R 12、-C 1～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 1～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)；
R 11、R 12分别独立的选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷 基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
A环选自3～12元环烷基、4～12元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代；
每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A4取代；
每个R A4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3；
R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
X 1分别独立选自化学键、＝CR 21-、C 1～6亚烷基-、C 2～6亚烯基、C 2～6亚炔基、卤素取代的C 1～6亚烷基、卤素取代的C 2～6亚烯基、卤素取代的C 2～6亚炔基、-C 0～4亚烷基-O-、-C 0～4亚烷基-OC(O)-、-C 0～4亚烷基-S-、-C 0～4亚烷基-S(O) 2-、-C 0～4亚烷基-S(O)-、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21-、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21-、-C 0～4亚烷基-C(O)-、-C 0～4亚烷基-C(O)O-、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21-、-C 0～4亚烷基-NR 21-、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)-、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2-、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)-、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)-、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)-、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)-；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 23取代；
每个R 23分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 21R 22、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、- C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-SR 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 21、-C 0～4亚烷基-S(O)R 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)R 22、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
T选自-(L T) q-；
q选自1～50的整数；
每个L T分别独立选自CR T2R T3、C(O)、-C(S)-、O、S、S(O)、S(O) 2、NR T2、-CR T2＝CR T3-、-C≡C-、3～12元环烷烃、3～12元杂环烷烃、6～10元芳环、5～10元杂芳环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R T1取代；
每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR T2R T3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR、-C 0～4亚烷基-OC(O)R T2、-C 0～4亚烷基-SR T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R T2、-C 0～4亚烷基-S(O)R T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-C(O)R T2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR T2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2C(O)R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O) 2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O)R T3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R T1取代；
每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
X 2选自-NH 2、-NHR X21、-OH、-SH、乙炔基、乙烯基、-C(O)H、-C(O)OH-；
R X21选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基。
进一步地，式V所述化合物如式VIa或式VIb所示：
Figure PCTCN2022142178-appb-000014
其中，取代基定义如前所述。
更进一步地，所述化合物如式VII所示：
Figure PCTCN2022142178-appb-000015
其中，
R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6 炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
T选自-(L T) q-；
q选自1～30的整数；
每个L T分别独立选自CR T2R T3、C(O)、-C(S)-、O、S、S(O)、S(O) 2、NR T2、-CR T2＝CR T3-、-C≡C-、3～12元环烷烃、3～12元杂环烷烃、6～10元芳环、5～10元杂芳环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R T1取代；
每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR T2R T3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR、-C 0～4亚烷基-OC(O)R T2、-C 0～4亚烷基-SR T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R T2、-C 0～4亚烷基-S(O)R T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-C(O)R T2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR T2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2C(O)R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O) 2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O)R T3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R T1取代；
每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
X 2选自-NH 2、-NHR X21、-OH、-SH、乙炔基、乙烯基、-C(O)H、-C(O)OH-；
R X21选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基。
进一步具体地，
T选自
Figure PCTCN2022142178-appb-000016
Figure PCTCN2022142178-appb-000017
Figure PCTCN2022142178-appb-000018
在本发明的一些具体实施方案中，式V所示化合物具体为：
Figure PCTCN2022142178-appb-000019
本发明还提供了任一上述所述的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐制备治疗细胞异常增殖相关疾病中的用途。
进一步地，所述疾病为癌症。
本发明还提供了任一上述所述的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐在制备靶向蛋白降解药物中的用途。
进一步地，提供了所述化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐作为中间体在制备靶向蛋白降解药物中的用途。
更进一步地，所述靶向蛋白降解药物为依赖E3连接酶CRBN进行蛋白降解的药物。
本发明还提供了一种式X所示的双功能化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022142178-appb-000020
其中，
Figure PCTCN2022142178-appb-000021
表示氧取代存在或不存在；
R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 11、-C 1～4亚烷基-NR 11R 12、-C 1～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 1～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)；
R 11、R 12分别独立的选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
A环选自3～12元环烷基、4～12元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代；
每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A4取代；
每个R A4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3；
R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷 基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
X 1分别独立选自化学键、＝CR 21-、C 1～6亚烷基-、C 2～6亚烯基、C 2～6亚炔基、卤素取代的C 1～6亚烷基、卤素取代的C 2～6亚烯基、卤素取代的C 2～6亚炔基、-C 0～4亚烷基-O-、-C 0～4亚烷基-OC(O)-、-C 0～4亚烷基-S-、-C 0～4亚烷基-S(O) 2-、-C 0～4亚烷基-S(O)-、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21-、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21-、-C 0～4亚烷基-C(O)-、-C 0～4亚烷基-C(O)O-、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21-、-C 0～4亚烷基-NR 21-、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)-、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2-、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)-、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)-、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)-、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)-；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 23取代；
每个R 23分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 21R 22、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-SR 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 21、-C 0～4亚烷基-S(O)R 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)R 22、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、 -C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
T选自-(L T) q-；
q选自1～50的整数；
每个L T分别独立选自CR T2R T3、C(O)、-C(S)-、O、S、S(O)、S(O) 2、NR T2、-CR T2＝CR T3-、-C≡C-、3～12元环烷烃、3～12元杂环烷烃、6～10元芳环、5～10元杂芳环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R T1取代；
每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR T2R T3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR、-C 0～4亚烷基-OC(O)R T2、-C 0～4亚烷基-SR T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R T2、-C 0～4亚烷基-S(O)R T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-C(O)R T2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR T2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2C(O)R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O) 2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O)R T3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R T1取代；
每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
Z为与靶蛋白具有结合作用的基团。
进一步地，式X所述化合物如式XIa或式XIb所示：
Figure PCTCN2022142178-appb-000022
其中，取代基定义如前所述。
更进一步地，所述化合物如式XII所示：
Figure PCTCN2022142178-appb-000023
其中，
R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基- NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
T选自-(L T) q-；
q选自1～30的整数；
每个L T分别独立选自CR T2R T3、C(O)、-C(S)-、O、S、S(O)、S(O) 2、NR T2、-CR T2＝CR T3-、-C≡C-、3～12元环烷烃、3～12元杂环烷烃、6～10元芳环、5～10元杂芳环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R T1取代；
每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR T2R T3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR、-C 0～4亚烷基-OC(O)R T2、-C 0～4亚烷基-SR T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R T2、-C 0～4亚烷基-S(O)R T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-C(O)R T2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR T2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2C(O)R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O) 2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O)R T3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R T1取代；
每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
Z为与靶蛋白具有结合作用的基团。
进一步具体地，
Z选自
Figure PCTCN2022142178-appb-000024
在本发明的一些具体实施方案中，式X所示的化合物具体为：
Figure PCTCN2022142178-appb-000025
本发明还提供了任一上述的双功能化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐在制备药物用途。
进一步地，所述药物为靶向蛋白降解药物。
更进一步地，所述药物为通过E3连接酶CRBN靶向蛋白降解药物。
本发明式I、式V或式X所示的化合物不包含下述化合物：
Figure PCTCN2022142178-appb-000026
Figure PCTCN2022142178-appb-000027
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。“取代”也可指分子中原子的孤对电子被“＝O”、“＝S”等替换。
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C a～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C 1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C 1～ 6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C 1～ 6烷氧基。
本发明中所述的“亚烷基”是指具有指定数目个碳原子的二价饱和脂族烃基。“C a～ b亚烷基”是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，“C 1～6亚烷基”意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、 亚戊基等等。因此，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
Figure PCTCN2022142178-appb-000028
同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
Figure PCTCN2022142178-appb-000029
此外，术语“(C 1～ 6)亚烷基”意在包括此类支链烃基基团，诸如环丙基亚甲基，其可以通过下列结构例举：
Figure PCTCN2022142178-appb-000030
还例如-C 0～ 4亚烷基可以为C 0亚烷基、C 1亚烷基(例如-CH 2-)、C 2亚烷基(例如-CH 2CH 2-等)、C 3亚烷基或C 4亚烷基；C 0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如A-C 0亚烷基-B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。
“烯基”是指具有指定数目个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，C a-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
本发明中所述的“亚烯基”是指具有2至10个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。例如，(C 3-C 6)亚烯基包括>C＝CH-CH 2-、-CH-CH＝CH-CH 2-等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C 2-C 6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”、“卤素取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C 1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O) 2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，R基团与氧原子或硫原子以单键相连。
本发明中所述的“环烷基”、“环烷烃”是指具有多个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连、螺环和金刚烷体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、 双环戊基、双环辛基等。例如
Figure PCTCN2022142178-appb-000031
金刚烷基包括但不限于以下结构：
Figure PCTCN2022142178-appb-000032
本发明中所述的“杂环”、“杂环烷基”、“杂环烷烃”是指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环***、优选3至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环***，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022142178-appb-000033
硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、
Figure PCTCN2022142178-appb-000034
部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
“螺杂环基”和“螺杂环”可互换使用，是指具有两个单环共用一个碳原子的非芳香族饱和环或非芳香性的不饱和环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成。例如“5至12元螺杂环”是指具有5至12个环原子，其中1、2或3个环原子为杂原子的螺杂环。
“桥环或桥环基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个不相邻的原子所形成的饱和或不饱和环状基团，其具体实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2022142178-appb-000035
“桥杂环基”和“桥杂环”可互换使用，是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个不相邻的原子所形成的饱和或不饱和环状基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成。其具体实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2022142178-appb-000036
本发明中所述的“芳环”、“芳基”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有5-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“杂芳环”、“杂芳环基”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“药学上可接受的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐 吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中所述试剂缩写如下：Pd(dppf)Cl 2:[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；DIPEA:N,N-二异丙基乙胺；HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 600)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3),氘代甲醇(Methol-d 4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例1、化合物A1的制备
Figure PCTCN2022142178-appb-000037
步骤一、化合物A-3的制备
Figure PCTCN2022142178-appb-000038
50mL反应瓶中依次加入化合物A-2(177.00mg,0.75mmol)，DIPEA(132.25mg,1.00mmol,178.06μL)，HATU(250.96mg,0.66mmol)与二氯甲烷(2mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物A-1(190.00mg,0.65mmol)，冰浴条件下搅拌反应0.5小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，减压浓缩除去溶剂后得到化合物A-3(粗品)。
步骤二、化合物A-4的制备
Figure PCTCN2022142178-appb-000039
50mL反应瓶中依次加入化合物A-3(粗品)，氢氧化钠(44.00mg,1.10mmol)，四氢呋喃(4mL)与水(2mL)，常温搅拌反应8小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用1N盐酸溶液将体系pH值调至6-7，浓缩反应液后得到化合物A-4(粗品)，直接用于下一步反应。
步骤三、化合物A-6的制备
Figure PCTCN2022142178-appb-000040
50mL反应瓶中依次加入化合物A-5(粗品)，DIPEA(132.25mg,1.00mmol,178.06μL)，HATU(250.96mg,0.66mmol)与DCM(2mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物A-4(91.71mg,0.65mmol)，冰浴条件下搅拌反应0.5小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经MPLC纯化，蒸干溶剂，减压浓缩除去溶剂后得到化合物A-6(80.00mg,126.52μmol,19.46％产率)。
步骤四、化合物A1的合成
Figure PCTCN2022142178-appb-000041
在25mL反应瓶中将化合物A-6(80.00mg,126.52μmol)溶于6N HCl与乙酸乙酯的混合溶液(2mL),在室温下搅拌反应0.5小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×10mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝100:1～3:1，减压浓缩除去溶剂后得到化合物A1(25.20mg,47.35μmol,37.42％产率，99.4％纯度)，LCMS:C 28H 33N 6O 3S,[M+H] +:533.2,found 533.3。 1H NMR(600MHz,Methonal-d 4)δ8.12-7.83(m,2H),7.55-7.44(m,2H),7.39-7.04(m,4H),4.96-4.93(m,1H),4.79-4.72(m,1H),4.50-4.29(m,3H),4.20-3.89(m,3H),3.57-3.54(m,2H),3.31-3.12(m,6H),3.03-2.89(m,2H),2.80-2.45(m,4H).
参照化合物A-6的合成方法，用下述列表1的原料替代化合物A-1,A-2和A-5，其它原料和操作方法不变，可得到化合物A2-A16。
表1.化合物A2-A16
Figure PCTCN2022142178-appb-000042
Figure PCTCN2022142178-appb-000043
Figure PCTCN2022142178-appb-000044
Figure PCTCN2022142178-appb-000045
Figure PCTCN2022142178-appb-000046
Figure PCTCN2022142178-appb-000047
实施例2、双功能化合物的制备
双功能化合物BRD4-linker-CRBN的制备：
Figure PCTCN2022142178-appb-000048
Figure PCTCN2022142178-appb-000049
步骤1：化合物3的合成
Figure PCTCN2022142178-appb-000050
在250mL反应瓶中加入化合物1(1.00g,4.67mol)，化合物2(1.50g,6.25mol),K 2CO 3(3.86g,2.80mol)以及ACN(50mL)，升温至70℃搅拌，待反应完全后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和NaCl溶液(50mL)与乙酸乙酯(3 X 50mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，减压浓缩除去溶剂后得到化合物3(粗品)，LCMS(ESI)[M+H]:373.0。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝373.0(M+1) +。
步骤2：化合物4的制备
Figure PCTCN2022142178-appb-000051
150mL反应瓶中依次加入化合物3(粗品)，氢氧化钠(3.39g,84.75mmol)，乙醇(10mL)与水(15mL)，常温搅拌反应8小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用1N盐酸溶液将体系pH值调至6-7，浓缩反应液后得到化合物4(粗品)，直接用于下一步反应，LCMS(ESI)[M+H]:255.0。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝254.8(M+1) +。
步骤3：化合物6的制备
Figure PCTCN2022142178-appb-000052
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物4(255.06mg,1.00mmol)，化合物5(166.97mg,1.00mmol)，K 2CO 3(202.39mg,2.00mmol)，1,4-二氧六环与水(4mL/1mL)以及Pd(dppf)Cl 2(0.25mol％)。密封反应体系，80℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和NaCl溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物6(200.00mg,672.71μmol,67.27％产率)，LCMS(ESI)[M+H]:298.1。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝298.2(M+1) +。
步骤4：化合物7的制备
Figure PCTCN2022142178-appb-000053
50mL反应瓶中依次加入化合物6(70.00mg,235.45μmol)，DIPEA(91.29mg,706.35μmol,123.03μL)，HATU(89.30mg,235.45μmol)与DMF(5mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物Linker 1(50.93mg,235.45μmol)，冰浴条件下搅拌反应0.5小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经MPLC纯化，蒸干溶剂，减压浓缩除去溶剂后得到化合物7(100.00mg,201.77μmol,85.70％产率)，LCMS(ESI)[M+H]:496.3。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝496.4(M+1) +。
步骤5：化合物8的合成
Figure PCTCN2022142178-appb-000054
在25mL反应瓶中依次加入化合物7(80.00mg,161.42μmol)、三氟乙酸(18.41mg,161.42μmol,2mL)以及DCM(5mL),在室温下搅拌反应0.5小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×10mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝100:1～3:1，减压浓缩除去溶剂后得到化合物8(粗品)，LCMS(ESI)[M+H]:396.2。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝396.4(M+1) +。
步骤6：化合物10的合成
Figure PCTCN2022142178-appb-000055
50mL反应瓶中依次加入化合物8(粗品)，化合物A-1(44.05mg,151.71μmol)，NaBH3CN(47.67mg,758.55μmol)与四氢呋喃(5mL)。常温搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物10(80.00mg,119.43μmol,78.72％产率)，LCMS(ESI)[M+H]:670.4。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝670.5(M+1) +。
步骤7：化合物11的合成
Figure PCTCN2022142178-appb-000056
50mL反应瓶中依次加入化合物A-3(21.16mg,89.57μmol)，DIPEA(34.73mg,268.72μmol,46.81μL)，HATU(34.04mg,89.57μmol)与DMF(5mL)，待反应体系温度降至0℃ 后，加入化合物10(60.00mg,89.57μmol)，冰浴条件下搅拌反应0.5小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经MPLC纯化，蒸干溶剂，减压浓缩除去溶剂后得到化合物11(60.00mg,67.56μmol,75.43％产率)，LCMS(ESI)[M+H]:888.4。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝888.3(M+1) +。
步骤8：化合物12的合成
Figure PCTCN2022142178-appb-000057
50mL反应瓶中依次加入化合物11(60.00mg,67.56μmol)，氢氧化钠(18.02mg,450.41μmol)，四氢呋喃(5mL)与水(1mL)，常温搅拌反应8小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用1N盐酸溶液将体系pH值调至6-7，浓缩反应液后得到化合物12(粗品)，直接用于下一步反应，LCMS(ESI)[M+H]:847.4。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝847.5(M+1) +。
步骤9：化合物13的合成
Figure PCTCN2022142178-appb-000058
50mL反应瓶中依次加入化合物12(粗品)，DIPEA(22.18mg,171.61μmol,29.89μL)，HATU(21.66mg,57.20μmol)与DMF(5mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物A-6(8.08mg,57.20μmol)，冰浴条件下搅拌反应0.5小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经MPLC纯化，蒸干溶剂，减压浓缩除去溶剂后得到化合物13(40.00mg,40.11μmol,70.12％产率)，LCMS(ESI)[M+H]:998.5。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝998.5(M+1) +。
步骤10：HGC01的合成
Figure PCTCN2022142178-appb-000059
在25mL反应瓶中将化合物13(40.00mg,40.11μmol)溶于6N HCl与1,4-二氧六环的混合溶液(5mL),在室温下搅拌反应0.5小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×10mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝100:1～3:1，减压浓缩除去溶剂后得到化合物HGC01(15.50mg,15.67μmol,39.07％产率)，LCMS(ESI)[M+H]:897.41。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝897.7(M+1) +。
1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ7.98-7.80(m,4H),7.67(s,1H),7.52-7.44(m,5H),7.34-7.21(m,3H),4.86(s,1H),4.72-4.54(m,2H),4.48-4.25(m,4H),4.12(s,1H),3.69(s,3H),3.47-3.46(m,5H),3.36-3.14(m,5H),2.88-2.85(m,3H),2.75(s,1H),2.74-2.61(m,4H),2.22(s,3H),1.81-1.63(m,3H),1.52(s,3H),1.21(s,2H).HPLC purity>90％.
按照HGC01的合成路线，将化合物Linker 1替换为下表中Linker(s)所示的化合物，其余操作不变，可制得双功能化合物HGC02和HGC03。
Figure PCTCN2022142178-appb-000060
Figure PCTCN2022142178-appb-000061
双功能化合物HGC02
For C 52H 61N 8O 6S,[M+H] +925.4；found 925.7. 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ7.99-7.83(m,4H),7.66(s,1H),7.50-7.44(m,5H),7.35-7.23(m,3H),4.86(s,1H),4.68-4.57(m,1H),4.39-4.28(m,4H),4.18-4.16(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.67-3.58(m,4H),3.47-3.44(m,4H),3.31-3.14(m,5H),2.73-2.69(m,1H),2.62-2.60(m,7H),2.21(s,3H),1.78-1.69(m,3H),1.60-1.59(m,3H),1.21-1.12(m,2H),0.99-0.96(m,2H),0.90-0.88(m,2H).HPLC purity>95％.
双功能化合物HGC03
For C 54H 64N 8O 6S,[M/2+H] +477.2；found 477.8. 1H NMR(600MHz,Methanol-d 4)δ8.00-7.80(m,4H),7.66(s,1H),7.35-7.22(m,8H),4.93(s,2H),4.87-4.45(m,5H),4.18(s,1H),3.71(s,3H),3.46-3.30(m,6H),3.25-3.11(m,4H),3.01-2.95(m,2H),2.73-2.61(m,5H),2.23(s,3H),1.67-1.58(m,4H),1.40–1.30(m,6H),129–1.28(m,2H),1.21-1.09(m,4H).HPLC purity>80％.
本发明通过以下试验例说明本发明技术效果：
试验例1、化合物同CRBN/DDB1结合TRIC(温度依赖的荧光强度变化的方法)检测
1、实验材料与试剂
磷酸氢二钠(Sigma)、磷酸二氢钠(Sigma)、Pluronic F-127(Sigma)、His-Tag Labeling Kit-RED-tris-NTA(NanoTemper)、Dianthus 384 well plates(NanoTemper)、CRBN/DDB1蛋白(HitGen)。
2、实验方法
取6.43μL 2.8μM染料与443.57μL 20mM磷酸氢二钠，20mM磷酸二氢钠，0.1％Pluronic F-127，pH7.0缓冲液混合，得到450.0μL 40.0nM染料；将组氨酸标签CRBN/DDB1蛋白稀释至400.0nM，取445.0μL 400.0nM组氨酸标签CRBN/DDB1蛋白与445.0μL 40.0nM染料混匀，室温孵育30分钟。4℃ 15000g离心10分钟，取上清液至新离心管中备用。
用DMSO将化合物干粉溶解，将化合物用20mM磷酸氢二钠，20mM磷酸二氢钠，0.1％Pluronic F-127，pH7.0缓冲液进行梯度稀释，总共稀释12个浓度梯度，每个化合物 取10.0μL，与10.0μL标记好的蛋白混合并充分混匀，DMSO在整个反应体系(20.0μL)中的终浓度为1.0％，室温孵育20分钟，用DI进行读数，并通过DI.SA计算Kd。
3、数据分析
表1：化合物与CRBN/DDB1蛋白结合强度表
编号 Kd 编号 Kd 编号 Kd
A1 ++ A3 +++ A7 +
A2 + A6 ++ A8 +++
其中，+代表200μM>Kd>100μM，++代表100μM>Kd>10μM，+++代表10μM>Kd>1μM，++++代表Kd<1μM。
试验例2、化合物对CRBN/DDB1活性抑制的检测(FRET)
1、实验材料与试剂
酶标仪(BMG PHERAstar FSX)、ECHO(LABCYTE Echo 665)、微孔板恒温振荡器(杭州瑞诚仪器股份有限公司)、磷酸氢二钠(Sigma)、磷酸二氢钠(Sigma)、牛血清蛋白(Sigma)、Anti-6His-Tb crypate Gold(CISBIO)、CRBN/DDB1蛋白(HitGen)、384孔板(Grenier Bio-one)。
2、实验方法
用DMSO将化合物干粉溶解，使用ECHO对化合物进行梯度稀释，并加入384孔反应板中，使DMSO在整个反应体系(10.0μL)中的终浓度为1.0％，并加入等量的DMSO作为对照。
使用20mM磷酸氢二钠，20mM磷酸二氢钠，0.08％牛血清蛋白，pH7.0缓冲液将CRBN/DDB1蛋白稀释至所需终浓度(5.0nM)的2倍，吸取5.0μL稀释好的CRBN/DDB1蛋白加入已经加好化合物的384孔反应板中，1000rpm离心1分钟，然后放置于微孔板恒温振荡器上，25℃，250rpm，预孵15分钟。用20mM磷酸氢二钠，20mM磷酸二氢钠，0.08％牛血清蛋白，pH7.0缓冲液将Anti-6His-Tb crypate Gold和FITC标记的沙利度胺类似物稀释至所需终浓度的2倍，Anti-6His-Tb crypate Gold的终浓度为0.2nM，FITC标记的沙利度胺类似物的终浓度为50.0nM，得到Anti-6His-Tb crypate Gold/FITC标记的沙利度胺类似物混合液，吸取5.0μL Anti-6His-Tb crypate Gold/FITC标记的沙利度胺类似物混合液加入384孔反应板中，1000rpm离心1分钟，然后放置于微孔板恒温振荡器上，25℃，250rpm，孵育30分钟。反应结束后，酶标仪读取384孔反应板中的荧光信号值(Ex＝337nm Em＝520/490nm)。
3、数据分析
以溶媒组(含5.0nM CRBN/DDB1，0.2nM Anti-6His-Tb crypate Gold，50.0nM FITC标记的沙利度胺类似物及1.0％DMSO)为阴性对照、反应缓冲液组(含0.2nM Anti-6His-Tb crypate Gold，50.0nM FITC标记的沙利度胺类似物及1.0％DMSO)为空白对照；
计算各浓度剩余活力百分比，公式如下：
剩余活力(％)＝100％×(Flu 化合物组-Flu 空白对照)/(Flu 阴性对照-Flu 空白对照)
然后用GraphPad 6.0拟合剂效曲线计算IC 50值。
表2：化合物与CRBN/DDB1蛋白抑制表
编号 IC 50 编号 IC 50 编号 IC 50
A1 +++ A4 ++ A7 ++
A2 + A5 + A8 ++
A3 ++ A6 ++ A9 +
其中，+代表200μM>IC 50>100μM，++代表100μM>IC 50>10μM，+++代表10μM>IC 50>1μM，++++代表IC 50<1μM。
上述试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的CRBN结合能力和抑制作用，可以有效用于与CRBN活性异常疾病有关的治疗。
试验例3、通过Western blot方法评价化合物对MV-4-11细胞中BRD4蛋白降解作用实验
1、实验仪器与试剂：
SDS-PAGE gel(4-12％)(Genscript)、PMSF 100mM(Biyotime)、Cocktail 100×(Biyotime)、P/S、IMDM modified medium with L-glutamine,HEPES(Hyclone)、FBS(Corning)、4×loading buffer(Thermo)、BRD4 rabbit mAb(Abcam)、c-Myc Rabbit mAb(CST)、CRBN Rb mAb(SIGMA)、Anti-rabbit IgG-HRP(CST)、Anti-β-actin-HRP(Abcam)、RIPA(Biyotime)、Tween-20、MV-4-11cell(ATCC)、BCA Protein Assay Kit(TIANGEN)、Immobilon Western Chemilunescent HRP Substrate(Millipore)。
2、实验方法
1)化合物与细胞孵育：将1mL的2×10 6MV-4-11细胞(培养基89％IMDM，10％FBS,1％P/S)种在6孔细胞培养板中，将化合物用DMSO进行三个浓度点稀释，然后将稀释于DMSO的化合物再次稀释到MV-4-11培养基中，将1mL稀释好的化合物直接加入细胞培养的六孔板中孵育24h。
2)蛋白提取：化合物与细胞共孵育24h后，将细胞收集于1.5mL离心管中，使用冰PBS洗涤2次，去上清液后加入70μL RIPA裂解液在冰上裂解60min；然后将细胞裂解液用低温离心机离心10min，转速为15000rpm，收集上清；使用BCA Protein Assay Kit对得到的细胞裂解液上清进行蛋白定量。将4×loading buffer加入细胞裂解液上清中并于95℃孵育10min得到样品。将得到的样品保存在-80℃冰箱中为第二天备用。
3)Werstern blot：取20μg的样品进行SDS-PAGE和转膜，使用5％脱脂牛奶在室温对膜封闭1h，然后用BRD4 rabbit mAb,c-Myc Rabbit mAb,CRBN Rb mAb,Anti-β-actin-HRP抗体进行4℃过夜孵育，TBST洗涤三次后用Anti-rabbit IgG-HRP二抗在室温孵育1h，孵育后TBST洗涤三次，使用Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate进行显色，并使用照胶仪进行分析。
3、数据分析
使用灰度分析软件进行分析，通过β-actin的量对BRD4蛋白量进行矫正后，分析BRD4蛋白降解情况。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行BRD4蛋白降解检测，试验结果见表3，其中测定各化合物的DC 50按照说明分类，表3中：
“+”表示DC 50值在0.5-3μM之间；
表3、化合物对MV-4-11细胞中BRD4蛋白降解作用
化合物 BRD4 c-Myc
HGC01 + +
试验表明，本发明实施例的化合物HGC01具有良好的BRD4蛋白降解活性，可以有效用于与BRD4活性异常疾病有关的治疗

Claims (28)

  1. 式I所示的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100001
    其中，
    Figure PCTCN2022142178-appb-100002
    表示氧取代存在或不存在；
    R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 11、-C 1～4亚烷基-NR 11R 12、-C 1～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 1～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)；
    R 11、R 12分别独立的选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    A环选自3～12元环烷基、4～12元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代；
    每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A4取代；
    每个R A4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基- NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3；
    R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    R 2独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 21R 22、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-SR 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 21、-C 0～4亚烷基-S(O)R 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)R 22、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 23取代；
    每个R 23分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 21R 22、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-SR 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 21、-C 0～4亚烷基-S(O)R 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)R 22、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚 烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
    R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示的结构如式IIa或是IIb所示：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100003
    其中，取代基定义如权利要求1所述。
  3. 根据权利要求1～2任一所述的化合物，其特征在于：
    A环选自
    Figure PCTCN2022142178-appb-100004
    Figure PCTCN2022142178-appb-100005
    Figure PCTCN2022142178-appb-100006
    其中，A环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代。
  4. 根据权利要求3任一所述的化合物，其特征在于：每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～3烷基、卤素取代的-C 1～3烷基。
  5. 根据权利要求1任一所述的化合物，其特征在于：
    A环选自
    Figure PCTCN2022142178-appb-100007
  6. 根据权利要求1任一所述的化合物，其特征在于：R 1选自氢、甲基、乙基、丙基。
  7. 根据权利要求1任一所述的化合物，其特征在于：R 2选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22；-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 23取代；
    每个R 23分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21；-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯 基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
    R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-3的烷基、卤素取代的-C 1～3烷基。
  8. 根据权利要求7任一所述的化合物，其特征在于：所述R 2选自-C(O)NR 21R 22、-C(O)R 21、-C 0～2亚烷基-NR 21R 22、-C(O)OR 21；
    R 21、R 22分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-C 0～1亚烷基-(6元芳环)、-C 0～1亚烷基-(10元杂芳环)、-(4～6元杂环烷基)、-(3～6元环烷基)，其中，芳环、杂芳环、杂环烷基、环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    每个R 26分别独立选自氢、-C 1～3烷基、-(4～6元杂环烷基)、-C(O)R 24、-C(O)OR 24、-OC(O)R 24；
    R 24选自氢、甲基、乙基、丙基。
  9. 根据权利要求8任一所述的化合物，其特征在于：
    R 2选自氢、
    Figure PCTCN2022142178-appb-100008
    Figure PCTCN2022142178-appb-100009
  10. 根据权利要求1～3任一所述的化合物，其特征在于：所述化合物如式III所示：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100010
    其中，
    R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
    R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    R 22选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-
    C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基。
  11. 根据权利要求1～10任一所述的化合物，其特征在于：所述化合物具体为：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100011
  12. 式V所示的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100012
    其中，
    Figure PCTCN2022142178-appb-100013
    表示氧取代存在或不存在；
    R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 11、-C 1～4亚烷基-NR 11R 12、-C 1～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 1～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)；
    R 11、R 12分别独立的选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    A环选自3～12元环烷基、4～12元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代；
    每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A4取代；
    每个R A4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3；
    R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    X 1分别独立选自化学键、＝CR 21-、C 1～6亚烷基-、C 2～6亚烯基、C 2～6亚炔基、卤素取代的C 1～6亚烷基、卤素取代的C 2～6亚烯基、卤素取代的C 2～6亚炔基、-C 0～4亚烷基-O-、-C 0～4亚烷基-OC(O)-、-C 0～4亚烷基-S-、-C 0～4亚烷基-S(O) 2-、-C 0～4亚烷基-S(O)-、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21-、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21-、-C 0～4亚烷基-C(O)-、-C 0～4亚烷基-C(O)O-、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21-、-C 0～4亚烷基-NR 21-、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)-、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2-、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)-、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)-、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)-、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)-；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 23取代；
    每个R 23分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 21R 22、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-SR 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 21、-C 0～4亚烷基- S(O)R 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)R 22、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
    R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    T选自-(L T) q-；
    q选自1～50的整数；
    每个L T分别独立选自CR T2R T3、C(O)、-C(S)-、O、S、S(O)、S(O) 2、NR T2、-CR T2＝CR T3-、 -C≡C-、3～12元环烷烃、3～12元杂环烷烃、6～10元芳环、5～10元杂芳环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R T1取代；
    每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR T2R T3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR、-C 0～4亚烷基-OC(O)R T2、-C 0～4亚烷基-SR T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R T2、-C 0～4亚烷基-S(O)R T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-C(O)R T2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR T2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2C(O)R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O) 2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O)R T3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R T1取代；
    每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
    X 2选自-NH 2、-NHR X21、-OH、-SH、乙炔基、乙烯基、-C(O)H、-C(O)OH-；
    R X21选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基。
  13. 根据权利要求12所述化合物，其特征在于：式V所述化合物如式VIa或式VIb所示：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100014
    其中，取代基定义如权利要求6所述。
  14. 根据权利要求12～13任一所述化合物，其特征在于：所述化合物如式VII所示：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100015
    其中，
    R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
    R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔 基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    T选自-(L T) q-；
    q选自1～30的整数；
    每个L T分别独立选自CR T2R T3、C(O)、-C(S)-、O、S、S(O)、S(O) 2、NR T2、-CR T2＝CR T3-、-C≡C-、3～12元环烷烃、3～12元杂环烷烃、6～10元芳环、5～10元杂芳环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R T1取代；
    每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR T2R T3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR、-C 0～4亚烷基-OC(O)R T2、-C 0～4亚烷基-SR T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R T2、-C 0～4亚烷基-S(O)R T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-C(O)R T2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR T2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2C(O)R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O) 2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O)R T3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R T1取代；
    每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
    X 2选自-NH 2、-NHR X21、-OH、-SH、乙炔基、乙烯基、-C(O)H、-C(O)OH-；
    R X21选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基。
  15. 根据权利要求12所述化合物，其特征在于：
    T选自
    Figure PCTCN2022142178-appb-100016
    Figure PCTCN2022142178-appb-100017
    Figure PCTCN2022142178-appb-100018
  16. 根据权利要求12～15任一所述化合物，其特征在于：所述化合物具体为：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100019
  17. 根据权利要求1～11任一所述所述的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐制备治疗细胞异常增殖相关疾病中的用途。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述疾病为癌症。
  19. 根据权利要求1～16任一所述所述的化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐在制备靶向蛋白降解药物中的用途。
  20. 根据权利要求19所述的用途，其特征在于：所述化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐作为中间体在制备靶向蛋白降解药物中的用途。
  21. 根据权利要求20所述的用途，其特征在于：所述靶向蛋白降解药物为依赖E3连接酶CRBN进行蛋白降解的药物。
  22. 式X所示的双功能化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100020
    其中，
    Figure PCTCN2022142178-appb-100021
    表示氧取代存在或不存在；
    R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 11、-C 1～4亚烷基-NR 11R 12、-C 1～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 1～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)；
    R 11、R 12分别独立的选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    A环选自3～12元环烷基、4～12元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A1取代；
    每个R A1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R A4取代；
    每个R A4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR A2R A3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR A2、-C 0～4亚烷基-OC(O)R A2、-C 0～4亚烷基-SR A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R A2、-C 0～4亚烷基-S(O)R A2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-C(O)R A2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR A2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2C(O)R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O) 2R A3、-C 0～4亚烷基-NR A2S(O)R A3；
    R A2、R A3分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、 卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    X 1分别独立选自化学键、＝CR 21-、C 1～6亚烷基-、C 2～6亚烯基、C 2～6亚炔基、卤素取代的C 1～6亚烷基、卤素取代的C 2～6亚烯基、卤素取代的C 2～6亚炔基、-C 0～4亚烷基-O-、-C 0～4亚烷基-OC(O)-、-C 0～4亚烷基-S-、-C 0～4亚烷基-S(O) 2-、-C 0～4亚烷基-S(O)-、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21-、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21-、-C 0～4亚烷基-C(O)-、-C 0～4亚烷基-C(O)O-、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21-、-C 0～4亚烷基-NR 21-、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)-、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2-、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)-、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)-、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)-、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)-；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 23取代；
    每个R 23分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 21R 22、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 21、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 21、-C 0～4亚烷基-SR 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 21、-C 0～4亚烷基-S(O)R 21、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-C(O)R 21、-C 0～4亚烷基-C(O)OR 21、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21C(O)R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O) 2R 22、-C 0～4亚烷基-NR 21S(O)R 22、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4 亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
    R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    T选自-(L T) q-；
    q选自1～50的整数；
    每个L T分别独立选自CR T2R T3、C(O)、-C(S)-、O、S、S(O)、S(O) 2、NR T2、-CR T2＝CR T3-、-C≡C-、3～12元环烷烃、3～12元杂环烷烃、6～10元芳环、5～10元杂芳环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R T1取代；
    每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR T2R T3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR、-C 0～4亚烷基-OC(O)R T2、-C 0～4亚烷基-SR T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R T2、-C 0～4亚烷基-S(O)R T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-C(O)R T2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR T2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2C(O)R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O) 2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O)R T3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R T1取代；
    每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
    Z为与靶蛋白具有结合作用的基团。
  23. 根据权利要求22所述的双功能化合物，其特征在于：式X所述化合物如式XIa或式 XIb所示：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100022
    其中，取代基定义如权利要求22所述。
  24. 根据权利要求23所述的双功能化合物，其特征在于：所述化合物如式XII所示：
    Figure PCTCN2022142178-appb-100023
    其中，
    R 1选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    R 21选自氢、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 1～4亚烷基-OR 24、-C 1～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 1～4亚烷基-SR 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 1～4亚烷基-S(O)R 24、-C 1～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-C(O)R 24、-C 1～4亚烷基-C(O)OR 24、-C 1～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 1～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 26取代；
    每个R 26分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR 24R 25、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR 24、-C 0～4亚烷基-OC(O)R 24、-C 0～4亚烷基-SR 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R 24、-C 0～4亚烷基-S(O)R 24、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-S(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-C(O)R 24、-C 0～4 亚烷基-C(O)OR 24、-C 0～4亚烷基-C(O)NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24C(O)R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O) 2R 25、-C 0～4亚烷基-NR 24S(O)R 25、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R 27取代；
    R 24、R 25分别独立选自氢、-C 1-6的烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    每个R 27分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基；
    T选自-(L T) q-；
    q选自1～30的整数；
    每个L T分别独立选自CR T2R T3、C(O)、-C(S)-、O、S、S(O)、S(O) 2、NR T2、-CR T2＝CR T3-、-C≡C-、3～12元环烷烃、3～12元杂环烷烃、6～10元芳环、5～10元杂芳环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个R T1取代；
    每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR T2R T3、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-OR、-C 0～4亚烷基-OC(O)R T2、-C 0～4亚烷基-SR T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2R T2、-C 0～4亚烷基-S(O)R T2、-C 0～4亚烷基-S(O) 2NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-S(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-C(O)R T2、-C 0～4亚烷基-C(O)OR T2、-C 0～4亚烷基-C(O)NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2C(O)R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O) 2R T3、-C 0～4亚烷基-NR T2S(O)R T3、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R T1取代；
    每个R T1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、卤素取代的-C 1～6烷基、卤素取代的-C 2～6烯基、卤素取代的-C 2～6炔基、-C 0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C 0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C 0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C 0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；
    Z为与靶蛋白具有结合作用的基团。
  25. 根据权利要求24所述双功能化合物，其特征在于：
    Z选自
    Figure PCTCN2022142178-appb-100024
  26. 根据权利要求22～25中任一项所述的双功能化合物，或其立体异构体、或其氘代化合物，或其药学上可接受的盐在制备药物用途。
  27. 根据权利要求26所述的用途，其特征在于：所述药物为靶向蛋白降解药物。
  28. 根据权利要求26所述的用途，其特征在于：所述药物为通过E3连接酶CRBN靶向蛋白降解药物。
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