WO2023120292A1 - 光スルホンアミド合成反応 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for producing a sulfonamide derivative, a modifier for a thiol group, a method for producing a biomolecule chip, a method for modifying a protein, and a method for producing a polysulfonamide derivative.
- Sulfonamides form the backbone of many pharmaceuticals and are characterized by their stability and biocompatibility (S. Mondal, S. Malakar, Tetrahedron 2020, 76, 131662).
- sulfonamides are mostly synthesized from amino groups and sulfonic acid halides or their analogues, but synthetic methods using compounds with thiol groups (Non-Patent Document 1) and compounds with nitro groups are used.
- a synthetic method (Non-Patent Document 2) is also known.
- Non-Patent Document 1 is a method of reacting RSH and H 2 NR' in the presence of an oxidizing agent
- the synthesis method of Non-Patent Document 2 is a method of reacting RNO 2 and NaO 2 SR' in the presence of a reducing agent. is a method of reacting
- the photo-click reaction is expected to bind biomolecules and physiologically active molecules only to the light-irradiated part, so there are great expectations in the field of bio-nanotechnology (B. D. Fairbanks, et al. Chem. Rev. 2021, 121, 6915).
- B. D. Fairbanks, et al. Chem. Rev. 2021, 121, 6915 there has been no report of a photoclick reaction forming a sulfonamide bond, which is known to be stable and highly biocompatible.
- a thiol-ene reaction is known as a photo-click reaction for thiols (M. Ahangarpour, et al. Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 898). It is necessary to use it, and there may be cases where it is difficult to apply it depending on the target biomolecule.
- the present invention was made against this background, and aims to provide a novel means of synthesizing sulfonamides by a photoclick reaction.
- a sulfonamide can be synthesized from a compound having a nitro group and a compound having a thiol group by a photo-click reaction. completed.
- a synthesis method using a compound having a thiol group Non-Patent Document 1
- a synthesis method using a compound having a nitro group Non-Patent Document 2
- no method for synthesizing sulfonamides from has been reported.
- the present invention provides the following [1] to [15].
- a method for producing a sulfonamide derivative comprising the step of reacting a compound having a nitro group and a compound having a thiol group under light irradiation to produce a sulfonamide derivative.
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a straight chain having 1 to 3 carbon atoms, It represents a chain or branched chain alkylthio group, a straight or branched chain alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a group derived from a sugar, a group derived from a peptide, or a group derived from a nucleic acid.
- the wavelength of the light to be irradiated is 200 to 600 nm, the light irradiation time is 1 to 48 hours, and the light irradiation intensity is 1 to 500 mW/cm 2 [1] to [ 3]
- a modifier for binding a modifier to a thiol group which has the following general formula (I) [Wherein, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each independently represent a hydrogen atom or a group derived from a modifier (provided that X 1 , X 2 , X 3 , At least one of X4 and X5 represents a group derived from a modifier.).
- a thiol group modifier comprising a compound represented by:
- a method for producing a biomolecule chip comprising the following steps (1) to (3): (1)
- a substrate having a thiol group on its surface is represented by the following general formula (I) [Wherein, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each independently represent a hydrogen atom or a group derived from a biomolecule (provided that X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 represent a group derived from a biomolecule).
- the step of contacting with a compound represented by (2) A step of irradiating light onto a site on the substrate where the biomolecule is to be immobilized to bond the compound represented by the general formula (I) to the thiol group on the substrate surface; (3) A step of removing the compound represented by general formula (I) that has not bonded to the thiol group on the substrate surface.
- the wavelength of the light to be irradiated is 200 to 600 nm, the light irradiation time is 1 to 48 hours, and the light irradiation intensity is 1 to 500 mW/cm 2 [7] or [ 8].
- a method for modifying a protein by binding a modifier to a protein containing a cysteine residue comprising the following steps (1) and (2): (1) protein represented by the following general formula (I) [Wherein, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each independently represent a hydrogen atom or a group derived from a modifier (provided that X 1 , X 2 , X 3 , At least one of X4 and X5 represents a group derived from a modifier.). ]
- the step of contacting with a compound represented by (2) A step of irradiating the protein and the compound represented by the general formula (I) with light.
- the wavelength of the light to be irradiated is 200 to 600 nm, the light irradiation time is 1 to 48 hours, and the light irradiation intensity is 1 to 500 mW/cm 2 [10] or [ 11], the protein modification method.
- a method for producing a polysulfonamide derivative comprising the step of reacting a compound having two nitro groups and a compound having two thiol groups under light irradiation to produce a polysulfonamide derivative.
- the wavelength of the light to be irradiated is 200 to 600 nm, the light irradiation time is 1 to 48 hours, and the light irradiation intensity is 1 to 500 mW/cm 2 [13] or [ 14].
- the present invention provides a novel method for producing sulfonamide derivatives.
- a sulfonamide derivative is generated by a photo-click reaction, so biomolecules and physiologically active molecules can be bound only to the light-irradiated portions, and applications such as biomolecular microarray fabrication technology are expected.
- no radical initiator is required, it can be applied to a wide range of biomolecules.
- the method for producing a sulfonamide derivative of the present invention is characterized by including a step of reacting a compound having a nitro group and a compound having a thiol group under light irradiation to produce a sulfonamide derivative.
- the compound having a nitro group is not particularly limited, and nitroaryl, nitroalkene, etc. can be used.
- the compound having a thiol group is also not particularly limited, and thiol, dithiol, etc. can be used.
- the wavelength of light to be irradiated is not particularly limited as long as it can generate a sulfonamide derivative, and can be, for example, 200 to 600 nm, preferably 300 to 500 nm.
- Irradiation time is not particularly limited as long as it can generate a sulfonamide derivative, and can be, for example, 1 to 48 hours, preferably 2 to 36 hours.
- the irradiation intensity of light is also not particularly limited as long as it is an intensity capable of generating a sulfonamide derivative, and can be, for example, 1 to 500 mW/cm 2 , preferably 5 to 300 mW/cm 2 , More preferably, it can be 10 to 100 mW/cm 2 .
- the reaction to produce a sulfonamide derivative is usually carried out in a solvent.
- the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and N,N-dimethylformamide (DMF), toluene, dimethylsulfoxide (DMSO), dichloromethane, water, or a mixed solvent thereof can be used.
- the amount of the compound having a thiol group to be used is not particularly limited.
- the temperature during the reaction is not particularly limited, and can be, for example, 10 to 40°C, preferably 20 to 30°C.
- the method for producing a sulfonamide derivative of the present invention includes the step of producing the sulfonamide derivative described above, but also includes other steps, for example, a step of separating and purifying the produced sulfonamide derivative from other products. You can
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkylthio group, an alkoxy group or a group derived from sugar. , represents a group derived from a peptide or a group derived from a nucleic acid.
- the alkyl group is generally a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, preferably a methyl group.
- the alkylthio group is generally a linear or branched alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, preferably a methylthio group.
- the alkoxy group is generally a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, preferably a methoxy group.
- a group derived from sugar means, for example, a group obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxy group in a sugar molecule, or a group obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxy group in a sugar molecule. and a sulfur atom, an oxygen atom, and/or a divalent group (for example, an alkylene group or a phenylene group) as a spacer is bonded thereto.
- Sugars may be monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, or polysaccharides, and hydroxy groups in sugar molecules may be protected by protective groups.
- a "group derived from a peptide” is, for example, a group obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxy group in a peptide molecule, or removing one hydrogen atom or one hydroxy group in a peptide molecule. and a sulfur atom, an oxygen atom, and/or a divalent group (for example, an alkylene group or a phenylene group) as a spacer is bonded thereto.
- Group derived from nucleic acid means, for example, a group obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxy group in the nucleic acid molecule, or removing one hydrogen atom or one hydroxy group in the nucleic acid molecule.
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 may be the same group or different groups.
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 may be the groups described above, but X 4 and X 5 are preferably hydrogen atoms.
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are X 1 , X 3 , X 4 and X 5 are hydrogen atoms and X 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a methylthio group. , a methoxy group, or a group derived from a sugar.
- a more preferred combination is a combination in which X 1 , X 3 , X 4 and X 5 are hydrogen atoms, and X 2 is a methyl group or A combination that is a methylthio group can be mentioned.
- R 1 represents an optionally substituted alkyl group.
- a thiol group can be mentioned as a substituent.
- the alkyl group optionally substituted with a substituent is generally a straight or branched alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, preferably a straight chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and more Preferred are n-dodecanyl group, ethyl group and 4-mercaptobutyl group.
- R 1 may be any of the groups described above, preferably an n-dodecanyl group, an ethyl group, or a 4-mercaptobutyl group.
- the method for producing a sulfonamide derivative of the present invention includes, for example, (A) a thiol group modifier, (B) a method for producing a biomolecule chip, (C) a method for modifying a protein, and (D) a method for producing a polysulfonamide derivative. can be applied to These inventions are described below.
- the thiol group modifier of the present invention is a modifier for binding a modifier to a thiol group, and has the following general formula (I).
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each independently represent a hydrogen atom or a group derived from a modifier (provided that X 1 , X 2 , X 3 , At least one of X4 and X5 represents a group derived from a modifier.).
- It is characterized by containing a compound represented by.
- a group derived from a modifier means, for example, a group obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxy group in the molecule of the modifier, or one hydrogen atom or one hydroxyl group in the molecule of the modifier. It is a group in which a group is removed and a sulfur atom, an oxygen atom and/or a divalent group serving as a spacer (for example, an alkylene group or a phenylene group) is bonded thereto.
- Modifications can be anything, for example, biomolecules such as sugars, peptides, nucleic acids, or bioactive low-molecular-weight compounds.
- the thiol group to be modified may be the thiol group of a cysteine residue in a protein or the thiol group of a low-molecular-weight compound.
- a substrate having a thiol group on its surface is represented by the following general formula (I) [Wherein, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each independently represent a hydrogen atom or a group derived from a biomolecule (provided that X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 represent a group derived from a biomolecule).
- a group derived from a biomolecule means, for example, a group obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxy group in a biomolecule, or one hydrogen atom or one hydroxy group in a biomolecule. It is a group obtained by removing a sulfur atom, an oxygen atom, and/or a divalent group (for example, an alkylene group or a phenylene group) serving as a spacer.
- Biomolecules can include sugars, peptides, nucleic acids, and the like.
- reaction between the compound represented by the general formula (I) and the thiol group is a photo-click reaction, it is possible to immobilize biomolecules at any position on the substrate by precisely controlling the site irradiated with light. can.
- the protein modification method of the present invention is a protein modification method for binding a modification product to a protein containing a cysteine residue, comprising the following steps (1) and (2). It is characterized.
- (1) protein represented by the following general formula (I) [Wherein, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each independently represent a hydrogen atom or a group derived from a modifier (provided that X 1 , X 2 , X 3 , At least one of X4 and X5 represents a group derived from a modifier.). ]
- the step of contacting with a compound represented by (2) A step of irradiating the protein and the compound represented by the general formula (I) with light.
- a group derived from a modifier means, for example, a group obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxy group in the molecule of the modifier, or one hydrogen atom or one hydroxyl group in the molecule of the modifier. It is a group in which a group is removed and a sulfur atom, an oxygen atom and/or a divalent group serving as a spacer (for example, an alkylene group or a phenylene group) is bonded thereto.
- Modifications can be anything, for example, biomolecules such as sugars, peptides, nucleic acids, or bioactive low-molecular-weight compounds.
- the method for producing a polysulfonamide derivative of the present invention comprises a step of reacting a compound having two nitro groups and a compound having two thiol groups under light irradiation to produce a polysulfonamide derivative. It is characterized by including
- the compound having two nitro groups is not particularly limited, and dinitroaryl, dinitroalkene, etc. can be used.
- the nitro group is preferably in the para position.
- the compound having two thiol groups is also not particularly limited, and dithiol and the like can be used.
- the thiol group is preferably present at the terminal carbon.
- a compound having a sulfonamide structure can be synthesized. They are commonly called sulfa drugs and are used as medicines. Therefore, the method for producing a sulfonamide derivative of the present invention can also be used for producing pharmaceuticals.
- Sulfa drugs include sulfamethoxazole, sulfadimethoxine, sulfamonomethoxine, sulfisoxazole, sulfadoxine, sulfamethoxazole, sulfadiazine, sulfachlorpyridazine sodium, and sulfamerazine sodium.
- the method for producing a sulfonamide derivative of the present invention can be used for these productions.
- Some compounds with a sulfonamide structure are known to exhibit herbicidal action. For example, Penokislam. Therefore, the method for producing a sulfonamide derivative of the present invention can also be used for producing agricultural chemicals such as herbicides.
- the method for producing a sulfonamide derivative of the present invention can form a crosslinked structure between nitro groups and thiol groups to create a three-dimensional network structure, so it can also be used for producing hydrogels.
- the produced hydrogels can be used in various applications such as artificial cartilage, artificial joints, artificial organs, cell culture substrates, and drug delivery systems. Recently, attention has been focused on organ printing, in which hydrogels containing cells are used as "ink” to fabricate artificial organs using 3D printers. .
- silica gel (C-300 Wakogel (registered trademark)) column (ethyl acetate/hexane 1%-50%) was performed to obtain N-[4-(methylthio)phenyl]ethylsulfonamide 3[SCH 3 ; C2H5 ] : 71 mg (26%), 4-methylthioaniline 4[ SCH3 ]: 20 mg (12%), 2 -ethylsulfonyl-4-methylthioaniline 5[ SCH3 ; C2H5 ]: 8 mg (3%) was obtained.
- Xe ( _ Hg) lamp 200 W; CuSO 4 aqueous solution filter
- Heating was performed with a dryer immediately after the start of light irradiation.
- After diluting the reaction solution with CH 2 Cl 2 it was washed twice with water, once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and once with saturated brine, and the organic layer was dried over MgSO 4 .
- Xe(Hg) was added to a solution of 4-nitrobenzene (1[H]: 17 ⁇ L, 0.166 mmol) and 1,4-butanedithiol (2[C 4 H 8 SH]: 380 ⁇ L, 3.24 mmol) in DMSO (1 mL).
- a lamp 200 W; CuSO 4 aqueous solution filter
- Heating was performed with a dryer immediately after the start of light irradiation.
- After diluting the reaction solution with CH 2 Cl 2 it was washed twice with water, once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and once with saturated brine, and the organic layer was dried over MgSO 4 .
- the sulfonamide produced by the present invention forms the backbone of many pharmaceuticals. Therefore, the present invention can be used in industrial fields related to pharmaceuticals.
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Abstract
ニトロ基を有する化合物とチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、スルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むことを特徴とするスルホンアミド誘導体の製造方法を提供する。
Description
本発明は、スルホンアミド誘導体の製造方法、チオール基の修飾剤、生体分子チップの作製方法、タンパク質の修飾方法、及びポリスルホンアミド誘導体の製造方法に関する。
スルホンアミドは多くの医薬品の骨格を形成しており、その安定性や生体適合性が特長となっている(S. Mondal, S. Malakar, Tetrahedron 2020, 76, 131662)。通常、スルホンアミドはアミノ基とスルホン酸ハライド又はその類縁体から合成される場合がほとんどであるが、チオール基を有する化合物を使用した合成法(非特許文献1)やニトロ基を有する化合物を使用した合成法(非特許文献2)も知られている。非特許文献1の合成法は、酸化剤の存在下、RSHとH2NR’を反応させる方法であり、非特許文献2の合成法は、還元剤の存在下、RNO2とNaO2SR’を反応させる方法である。
G. Laudadio, et al., J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5664
J. Xia, et al., 2021, DOI: 10.1080/17415993.2021.1964500
光クリック反応は、光照射した部分にだけ生体分子や生理活性分子を結合させることができることから、バイオナノテクノロジーの分野で大きな期待が持たれている(B. D. Fairbanks, et al. Chem. Rev. 2021, 121, 6915)。しかし、安定で生体適合性が高いことで知られるスルホンアミド結合を形成させる光クリック反応は本発明者の知る限り報告されていない。また、チオールに対する光クリック反応としては、チオール・エン反応が知られているが(M. Ahangarpour, et al. Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 898)、この反応には、ラジカル開始剤の使用が必要であり、対象とする生体分子によっては応用が困難なケースも予想される。
本発明は、このような背景の下になされたものであり、光クリック反応によりスルホンアミドを合成する新規な手段を提供することを目的とする。
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、光クリック反応により、ニトロ基を有する化合物とチオール基を有する化合物からスルホンアミドを合成できることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成した。上述したように、チオール基を有する化合物を使用した合成法(非特許文献1)やニトロ基を有する化合物を使用した合成法(非特許文献2)は知られていたが、これら二種類の化合物からスルホンアミドを合成する方法は、本発明者の知る限り報告されていない。
本発明は、以下の〔1〕~〔15〕を提供する。
本発明は、以下の〔1〕~〔15〕を提供する。
〔1〕ニトロ基を有する化合物とチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、スルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むことを特徴とするスルホンアミド誘導体の製造方法。
〔2〕ニトロ基を有する化合物とチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、スルホンアミド誘導体を生成させる工程が、下記の一般式(I)
〔式中、X1、X2、X3、X4、及びX5は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1~3の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、炭素数1~3の直鎖若しくは分岐鎖アルキルチオ基、炭素数1~3の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基、糖から誘導される基、ペプチドから誘導される基、又は核酸から誘導される基を表す。〕
で表される化合物と下記の一般式(II)
〔式中、R1は、置換基で置換されていてもよい炭素数1~14の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。〕
で表される化合物を反応させ、下記の一般式(III)
〔式中、X1、X2、X3、X4、X5、及びR1は上記と同じ意味である。〕
で表されるスルホンアミド誘導体を生成させる工程であることを特徴とする〔1〕に記載のスルホンアミド誘導体の製造方法。
で表される化合物と下記の一般式(II)
で表される化合物を反応させ、下記の一般式(III)
で表されるスルホンアミド誘導体を生成させる工程であることを特徴とする〔1〕に記載のスルホンアミド誘導体の製造方法。
〔3〕一般式(I)及び(III)におけるX4及びX5が、水素原子であることを特徴とする〔2〕に記載のスルホンアミド誘導体の製造方法。
〔4〕照射する光の波長が200~600nmであり、光の照射時間が1~48時間であり、光の照射強度が1~500mW/cm2であることを特徴とする〔1〕乃至〔3〕のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体の製造方法。
〔5〕チオール基に修飾物を結合させるための修飾剤であって、下記の一般式(I)
〔式中、X1、X2、X3、X4、及びX5は、それぞれ独立して、水素原子又は修飾物から誘導される基を表す(但し、X1、X2、X3、X4、及びX5少なくとも一つは修飾物から誘導される基を表す。)。〕
で表される化合物を含有することを特徴とするチオール基の修飾剤。
で表される化合物を含有することを特徴とするチオール基の修飾剤。
〔6〕一般式(I)におけるX4及びX5が、水素原子であることを特徴とする〔5〕に記載のチオール基の修飾剤。
〔7〕下記の工程(1)~(3)を含むことを特徴とする生体分子チップの作製方法、
(1)表面にチオール基を有する基板を下記の一般式(I)
〔式中、X1、X2、X3、X4、及びX5は、それぞれ独立して、水素原子、又は生体分子から誘導される基を表す(但し、X1、X2、X3、X4、及びX5の少なくとも一つは生体分子から誘導される基を表す。)。〕
で表される化合物と接触させる工程、
(2)基板上の生体分子を固定したい部位に光を照射し、基板表面のチオール基に一般式(I)で表される化合物を結合させる工程、
(3)基板表面のチオール基に結合しなかった一般式(I)で表される化合物を除去する工程。
(1)表面にチオール基を有する基板を下記の一般式(I)
で表される化合物と接触させる工程、
(2)基板上の生体分子を固定したい部位に光を照射し、基板表面のチオール基に一般式(I)で表される化合物を結合させる工程、
(3)基板表面のチオール基に結合しなかった一般式(I)で表される化合物を除去する工程。
〔8〕一般式(I)におけるX4及びX5が、水素原子であることを特徴とする〔7〕に記載の生体分子チップの作製方法。
〔9〕照射する光の波長が200~600nmであり、光の照射時間が1~48時間であり、光の照射強度が1~500mW/cm2であることを特徴とする〔7〕又は〔8〕に記載の生体分子チップの作製方法。
〔10〕システイン残基を含むタンパク質に修飾物を結合させるタンパク質の修飾方法であって、下記の工程(1)及び(2)を含むことを特徴とするタンパク質の修飾方法、
(1)タンパク質を下記の一般式(I)
〔式中、X1、X2、X3、X4、及びX5は、それぞれ独立して、水素原子又は修飾物から誘導される基を表す(但し、X1、X2、X3、X4、及びX5の少なくとも一つは修飾物から誘導される基を表す。)。〕
で表される化合物と接触させる工程、
(2)タンパク質及び一般式(I)で表される化合物に光を照射する工程。
(1)タンパク質を下記の一般式(I)
で表される化合物と接触させる工程、
(2)タンパク質及び一般式(I)で表される化合物に光を照射する工程。
〔11〕一般式(I)におけるX4及びX5が、水素原子であることを特徴とする〔10〕に記載のタンパク質の修飾方法。
〔12〕照射する光の波長が200~600nmであり、光の照射時間が1~48時間であり、光の照射強度が1~500mW/cm2であることを特徴とする〔10〕又は〔11〕に記載のタンパク質の修飾方法。
〔13〕二つのニトロ基を有する化合物と二つのチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、ポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むことを特徴とするポリスルホンアミド誘導体の製造方法。
〔14〕二つのニトロ基を有する化合物と二つのチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、ポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程が、下記の一般式(IVa)、(IVb)、又は(IVc)
〔式中、Xは、O、S、又は-CH2-を表し、mは0~2の整数を表す。〕
で表される化合物と下記の一般式(V)
〔式中、nは、2~8の整数を表す。〕
で表される化合物を反応させ、下記の一般式(VIa)、(VIb)、又は (VIc)
〔式中、X、m、及びnは上記と同じ意味である。〕
で表される繰り返し単位を有するポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程であることを特徴とする〔13〕に記載のポリスルホンアミド誘導体の製造方法。
で表される化合物と下記の一般式(V)
で表される化合物を反応させ、下記の一般式(VIa)、(VIb)、又は (VIc)
で表される繰り返し単位を有するポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程であることを特徴とする〔13〕に記載のポリスルホンアミド誘導体の製造方法。
〔15〕照射する光の波長が200~600nmであり、光の照射時間が1~48時間であり、光の照射強度が1~500mW/cm2であることを特徴とする〔13〕又は〔14〕に記載のポリスルホンアミド誘導体の製造方法。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2021-206935の明細書及び/又は図面に記載される内容を包含する。
本発明は、スルホンアミド誘導体の新規な製造方法を提供する。この方法は、光クリック反応によってスルホンアミド誘導体を生成させるので、光照射した部分にだけ生体分子や生理活性分子を結合させることができ、生体分子マイクロアレイ作製技術などに応用が期待される。また、ラジカル開始剤は不要であることから、広範な生体分子に適用可能である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法は、ニトロ基を有する化合物とチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、スルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むことを特徴とするものである。
本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法は、ニトロ基を有する化合物とチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、スルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むことを特徴とするものである。
ニトロ基を有する化合物は特に限定されず、ニトロアリール、ニトロアルケンなどを使用することができる。
チオール基を有する化合物も特に限定されず、チオール、ジチオールなどを使用することができる。
照射する光の波長はスルホンアミド誘導体を生成させ得る波長であれば特に限定されず、例えば、200~600nmとすることができ、好ましくは、300~500nmとすることができる。照射時間もスルホンアミド誘導体を生成させ得る時間であれば特に限定されず、例えば、1~48時間とすることができ、好ましくは、2~36時間とすることができる。光の照射強度もスルホンアミド誘導体を生成させ得る強度であれば特に限定されず、例えば、1~500mW/cm2とすることができ、好ましくは、5~300mW/cm2とすることができ、より好ましくは、10~100mW/cm2とすることができる。
スルホンアミド誘導体を生成させる反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン、水、又はこれらの混合溶媒を使用することができる。使用するチオール基を有する化合物の量は特に限定されないが、ニトロ基を有する化合物1 molに対し、例えば、1~30molとすることができ、好ましくは、5~20molとすることができる。反応時の温度は特に限定されず、例えば、10~40℃とすることができ、好ましくは、20~30℃とすることができる。
本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法は、上述したスルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むが、他の工程、例えば、生成したスルホンアミド誘導体を他の生成物から分離し、精製する工程を含んでいてもよい。
上述したスルホンアミド誘導体を生成させる工程の具体例としては、下記の一般式(I)
で表される化合物と下記の一般式(II)
で表される化合物を反応させ、下記の一般式(III)
で表されるスルホンアミド誘導体を生成させる工程を例示できる。
一般式(I)及び(III)においてX1、X2、X3、X4、及びX5は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、糖から誘導される基、ペプチドから誘導される基、又は核酸から誘導される基を表す。アルキル基は、通常、炭素数1~3の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基であり、好ましくは、メチル基である。アルキルチオ基は、通常、炭素数1~3の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルチオ基であり、好ましくは、メチルチオ基である。アルコキシ基は、通常、炭素数1~3の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基であり、好ましくは、メトキシ基である。「糖から誘導される基」とは、例えば、糖分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去することによって得られる基や糖分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去し、そこに硫黄原子、酸素原子、及び/又はスペーサとなる二価の基(例えば、アルキレン基、フェニレン基)を結合させた基である。糖は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖のいずれであってもよく、糖分子中のヒドロキシ基は保護基によって保護されていてもよい。「ペプチドから誘導される基」とは、例えば、ペプチド分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去することによって得られる基やペプチド分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去し、そこに硫黄原子、酸素原子、及び/又はスペーサとなる二価の基(例えば、アルキレン基、フェニレン基)を結合させた基である。「核酸から誘導される基」とは、例えば、核酸分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去することによって得られる基や核酸分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去し、そこに硫黄原子、酸素原子、及び/又はスペーサとなる二価の基(例えば、アルキレン基、フェニレン基)を結合させた基である。X1、X2、X3、X4、及びX5は同一の基であってもよく、異なる基であってもよい。X1、X2、X3、X4、及びX5は、前記した基であればよいが、X4及びX5は水素原子であることが好ましい。X1、X2、X3、X4、及びX5の好ましい組み合わせとしては、X1、X3、X4、及びX5が水素原子であり、X2が水素原子、メチル基、メチルチオ基、メトキシ基、又は糖から誘導される基である組み合わせを挙げることができ、より好ましい組み合わせとしては、X1、X3、X4、及びX5が水素原子であり、X2がメチル基又はメチルチオ基である組み合わせを挙げることができる。
一般式(II)及び(III)においてR1は、置換基で置換されていてもよいアルキル基を表す。置換基としては、チオール基を挙げることができる。置換基で置換されていてもよいアルキル基は、通常、炭素数1~14の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基であり、好ましくは、炭素数1~12の直鎖のアルキル基であり、より好ましくは、n-ドデカニル基、エチル基、4-メルカプトブチル基である。R1は、前記した基であればよいが、好ましくは、n-ドデカニル基、エチル基、又は4-メルカプトブチル基である。
本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法は、例えば、(A)チオール基の修飾剤、(B)生体分子チップの作製方法、(C)タンパク質の修飾方法、及び(D)ポリスルホンアミド誘導体の製造方法に応用することができる。以下、これらの発明について説明する。
(A)チオール基の修飾剤
本発明のチオール基の修飾剤は、チオール基に修飾物を結合させるための修飾剤であって、下記の一般式(I)
〔式中、X1、X2、X3、X4、及びX5は、それぞれ独立して、水素原子又は修飾物から誘導される基を表す(但し、X1、X2、X3、X4、及びX5の少なくとも一つは修飾物から誘導される基を表す。)。〕
で表される化合物を含有することを特徴とするものである。
本発明のチオール基の修飾剤は、チオール基に修飾物を結合させるための修飾剤であって、下記の一般式(I)
で表される化合物を含有することを特徴とするものである。
「修飾物から誘導される基」とは、例えば、修飾物分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去することによって得られる基や修飾物分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去し、そこに硫黄原子、酸素原子、及び/又はスペーサとなる二価の基(例えば、アルキレン基、フェニレン基)を結合させた基である。
修飾物はどのようなものでもよく、例えば、糖、ペプチド、核酸などの生体分子であってもよく、生理活性を持つ低分子化合物であってもよい。
修飾対象とするチオール基は、タンパク質中のシステイン残基のチオール基であってもよく、低分子化合物のチオール基であってもよい。
(B)生体分子チップの作製方法
本発明の生体分子チップの作製方法は、下記の工程(1)~(3)を含むことを特徴とするものである、
(1)表面にチオール基を有する基板を下記の一般式(I)
〔式中、X1、X2、X3、X4、及びX5は、それぞれ独立して、水素原子、又は生体分子から誘導される基を表す(但し、X1、X2、X3、X4、及びX5の少なくとも一つは生体分子から誘導される基を表す。)。〕
表される化合物と接触させる工程、
(2)基板上の生体分子を固定したい部位に光を照射し、基板表面のチオール基に一般式(I)で表される化合物を結合させる工程、
(3)基板表面のチオール基に結合しなかった一般式(I)で表される化合物を除去する工程。
本発明の生体分子チップの作製方法は、下記の工程(1)~(3)を含むことを特徴とするものである、
(1)表面にチオール基を有する基板を下記の一般式(I)
表される化合物と接触させる工程、
(2)基板上の生体分子を固定したい部位に光を照射し、基板表面のチオール基に一般式(I)で表される化合物を結合させる工程、
(3)基板表面のチオール基に結合しなかった一般式(I)で表される化合物を除去する工程。
「生体分子から誘導される基」とは、例えば、生体分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去することによって得られる基や生体分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去し、そこに硫黄原子、酸素原子、及び/又はスペーサとなる二価の基(例えば、アルキレン基、フェニレン基)を結合させた基である。生体分子としては、糖、ペプチド、核酸などを挙げることができる。
一般式(I)で表される化合物とチオール基との反応は、光クリック反応なので、光を照射する部位を精密に制御することにより、基板上の任意の位置に生体分子を固定することができる。
上記の(1)~(3)の工程を1回行うことにより、基板上に1種類の生体分子を固定できる。(1)~(3)の工程を何度も繰り返すことにより、基板上に多数の生体分子を固定できる。
(C)タンパク質の修飾方法
本発明のタンパク質の修飾方法は、システイン残基を含むタンパク質に修飾物を結合させるタンパク質の修飾方法であって、下記の工程(1)及び(2)を含むことを特徴とするものである。
(1)タンパク質を下記の一般式(I)
〔式中、X1、X2、X3、X4、及びX5は、それぞれ独立して、水素原子又は修飾物から誘導される基を表す(但し、X1、X2、X3、X4、及びX5の少なくとも一つは修飾物から誘導される基を表す。)。〕
で表される化合物と接触させる工程、
(2)タンパク質及び一般式(I)で表される化合物に光を照射する工程。
本発明のタンパク質の修飾方法は、システイン残基を含むタンパク質に修飾物を結合させるタンパク質の修飾方法であって、下記の工程(1)及び(2)を含むことを特徴とするものである。
(1)タンパク質を下記の一般式(I)
で表される化合物と接触させる工程、
(2)タンパク質及び一般式(I)で表される化合物に光を照射する工程。
「修飾物から誘導される基」とは、例えば、修飾物分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去することによって得られる基や修飾物分子中の一つの水素原子又は一つのヒドロキシ基を除去し、そこに硫黄原子、酸素原子、及び/又はスペーサとなる二価の基(例えば、アルキレン基、フェニレン基)を結合させた基である。
修飾物はどのようなものでもよく、例えば、糖、ペプチド、核酸などの生体分子であってもよく、生理活性を持つ低分子化合物であってもよい。
(D)ポリスルホンアミド誘導体の製造方法
本発明のポリスルホンアミド誘導体の製造方法は、二つのニトロ基を有する化合物と二つのチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、ポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むことを特徴とするものである。
本発明のポリスルホンアミド誘導体の製造方法は、二つのニトロ基を有する化合物と二つのチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、ポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むことを特徴とするものである。
二つのニトロ基を有する化合物は特に限定されず、ジニトロアリール、ジニトロアルケンなどを使用することができる。二つのニトロ基を有する化合物が二つのニトロ基を有するベンゼンである場合、ニトロ基はパラ位に存在することが好ましい。
二つのチオール基を有する化合物も特に限定されず、ジチオールなどを使用することができる。二つのチオール基を有する化合物が二つのチオール基を有する直鎖のアルカンである場合、チオール基は末端の炭素に存在することが好ましい。
上述したポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程の具体例としては、下記の一般式(IVa)、(IVb)、又は(IVc)
〔式中、Xは、O、S、又は-CH2-を表し、mは0~2の整数を表す。〕
で表される化合物と下記の一般式(V)
〔式中、nは、2~8の整数を表す。〕
で表される化合物を反応させ、下記の一般式(VIa)、(VIb)、又は (VIc)
〔式中、X、m、及びnは上記と同じ意味である。〕
で表される繰り返し単位を有するポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程を例示できる。なお、一般式(IVc)及び (VIc)においてmが0であるとは、一般式(IVc)及び (VIc)中の多環式芳香族環がナフタレン環であることを意味する。
で表される化合物と下記の一般式(V)
で表される化合物を反応させ、下記の一般式(VIa)、(VIb)、又は (VIc)
で表される繰り返し単位を有するポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程を例示できる。なお、一般式(IVc)及び (VIc)においてmが0であるとは、一般式(IVc)及び (VIc)中の多環式芳香族環がナフタレン環であることを意味する。
(E)その他の応用例
本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法により、スルホンアミド構造を持つ化合物を合成することができるが、このような構造を持つ化合物は抗菌作用を示すものが多く、それらは一般にサルファ剤と呼ばれ、医薬品として使用されている。従って、本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法は、医薬品の製造にも利用できる。サルファ剤としては、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファメラジンナトリウムなどが知られているが、これらの製造に本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法を利用可能である。
本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法により、スルホンアミド構造を持つ化合物を合成することができるが、このような構造を持つ化合物は抗菌作用を示すものが多く、それらは一般にサルファ剤と呼ばれ、医薬品として使用されている。従って、本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法は、医薬品の製造にも利用できる。サルファ剤としては、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファメラジンナトリウムなどが知られているが、これらの製造に本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法を利用可能である。
スルホンアミド構造を持つ化合物の中には、除草作用を示すものも知られている。例えば、ペノキススラムなどである。従って、本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法は、除草剤などの農薬の製造にも利用できる
本発明のスルホンアミド誘導体の製造方法は、ニトロ基とチオール基との間に架橋構造を形成させ、三次元網目構造を作ることができるので、ハイドロゲルの製造にも利用できる。製造されたハイドロゲルは、様々な用途、例えば、人工軟骨、人工関節、人工臓器、細胞培養基材、ドラッグデリバリーシステムなどに利用できる。最近、細胞を含むハイドロゲルを「インク」とし、3Dプリンターによって人工臓器を作製する臓器プリンティングが注目されているが、上記方法によって製造されたハイドロゲルは、この臓器プリンティングの「インク」として使用できる。
4-ニトロチオアニソール(1[SCH3]: 203 mg, 1.20 mmol)と1-ドデカンチオール(2[C12H25]: 2.00 mL, 8.35 mmol)のDMF(1 mL)溶液にLED(365 nm)を4 cm先から24時間照射した(52.5 mW/cm2)。反応溶液をCH2Cl2で希釈した後、水で2回、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を濃縮後、シリカゲル(C-300 Wakogel(登録商標))カラム(ethyl acetate/hexane 1%-50%)を行い3分画に分取したもの各々についてさらにシリカゲル(C-300 Wakogel(登録商標))カラム(toluene/hexane 50%-99%)を行い、N-[4-(メチルチオ)フェニル]ドデシルスルホンアミド3[SCH3;C12H25]: 214 mg(48%)、N-[4-(ドデシルチオ)フェニル]ドデシルスルホンアミド3[S C12H25;C12H25]: 31 mg(5%)、4-メチルチオアニリン4[SCH3]: 23 mg(14%)、 4-ドデシルチオアニリン4[SC12H25]: 14 mg(4%)、2-ドデシルスルホニル-4-メチルチオアニリン5[SCH3;C12H25]: 31 mg(7%)、N-[4-(メチルチオ)フェニル]ドデシルスルフィンアミド6[S6CH3;C12H25]: 8 mg(2%)を得た。
3[SCH3;C12H25](Mw 371.608): Rf 0.42 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 0.876 (t, 3H, J = 6.8Hz, -CH3), 1.229 (m, 16H, -(CH2)3(CH2)8CH3), 1.356 (quin, 2H, J = 7.0 Hz, -SO2(CH2)2CH2-), 1.796 (quin, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2CH2-), 2.471 (s, 3H, -SCH3), 3.052 (t, 2H, J = 8.0 Hz, -SO2CH2-), 6.597 (br, 1H, -NH-), 7.154 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.236 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H); HRMS (ESI): m/z calcd for C19H32NO2S2 [M-H]:370.1876; found: 370.1878.
3[SC12H25;C12H25](Mw 525.904): Rf 0.56 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 0.876 (t, 6H, J = 6.8Hz, -CH3 x 2), 1.252 (m, 32H, -(CH2)3(CH2)8CH3 x 2), 1.380 (m, 4H, -S(CH2)2CH2-, -SO2(CH2)2CH2-), 1.620 (quin, 2H, J = 7.5 Hz, -SCH2CH2-), 1.797 (quin, 2H, J = 7.5 Hz, -SO2CH2CH2-), 2.878 (t, 2H, J = 7.3 Hz, -SCH2-), 3.060 (t, 2H, J = 7.5 Hz, -SO2CH2-), 6.519 (br, 1H, -NH-), 7.130 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.292 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H); HRMS (ESI): m/z calcd for C30H54NO2S2 [M-H]:524.3596; found: 524.3587.
4[SCH3](Mw 139.221): Rf 0.21 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 2.412 (s, 3H, -SCH3), 3.658 (br, 2H, -NH2), 6.636 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.182 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H). lit (G. D. Vo; J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 11049-11061). δ (ppm) 2.42 (s, 3H, -SCH3), 3.66 (br, 2H, -NH2), 6.62 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.18 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H).
4[SC12H25] (Mw 293.517): Rf 0.47 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 0.877 (t, 3H, J = 7.0Hz, -CH3), 1.244 (m, 16H, -(CH2)3(CH2)8CH3), 1.362 (quin, 2H, J = 7.5 Hz, -S(CH2)2CH2-), 1.566 (m, 2H, -SCH2CH2-), 2.756 (t, 2H, J = 7.5 Hz, -SCH2-), 3.685 (br, 2H, -NH2), 6.619 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.227 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H); HRMS (ESI): m/z calcd for C18H31NS [M+]:293.2177; found: 293.2172.
5[SCH3;C12H25] (Mw 371.608): Rf 0.35 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 0.875 (t, 3H, J = 6.8Hz, -CH3), 1.230 (m, 16H, -(CH2)3(CH2)8CH3), 1.349 (quin, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2(CH2)2CH2-), 1.712 (quin, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2CH2-), 2.438 (s, 3H, -SCH3), 3.127 (t, 2H, J = 8.0 Hz, -SO2CH2-), 4.992 (br, 2H, -NH2), 6.693 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.349 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz, Ar-H), 7.658 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H); HRMS (ESI): m/z calcd for C19H32NO2S2 [M-H]:370.1876; found: 370.1889.
6[SCH3;C12H25] (Mw 355.609): Rf 0.10 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 0.881 (t, 3H, J = 7.0Hz, -CH3), 1.261 (m, 16H, -(CH2)3(CH2)8CH3), 1.451 (m, 2H, -SO(CH2)2CH2-), 1.763 (quin, 2H, J = 7.8 Hz, -SOCH2CH2-), 2.453 (s, 3H, -SCH3), 2.908 (m, 2H, -SOCH2-), 5.717 (br, 1H, -NH-), 7.003 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.231 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H); HRMS (ESI): m/z calcd for C19H33NOS2Na [M+Na]:378.1903; found: 378.1903.
4-ニトロチオアニソール(1[SCH3]: 200 mg, 1.18 mmol)とエタンチオール(2[C2H5]: 440 μL, 5.94 mmol)のトルエン(3 mL)溶液にLED(365 nm)を4 cm先から24時間照射した(48.5 mW/cm2)。反応溶液をCH2Cl2で希釈した後、水で2回、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を濃縮後、シリカゲル(C-300 Wakogel(登録商標))カラム(ethyl acetate/hexane 1%-50%)を行い、N-[4-(メチルチオ)フェニル]エチルスルホンアミド3[SCH3;C2H5]: 71 mg(26%)、4-メチルチオアニリン4[SCH3]: 20 mg(12%)、2-エチルスルホニル-4-メチルチオアニリン5[SCH3;C2H5]: 8 mg(3%)を得た。
3[SCH3;C2H5] (Mw 231,340): Rf 0.32 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 1.362 (t, 3H, J = 7.5Hz, -CH3), 2.466 (s, 3H, -SCH3), 3.104 (q, 2H, J = 7.0 Hz, -SO2CH2-), 7.166 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.234 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H).
5[SCH3;C2H5] (Mw 231,340): Rf 0.28 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 1.274 (t, 3H, J = 9.3Hz, -CH3) , 2.435 (s, 3H, -SCH3), 3.173 (q, 2H, J = 7.5 Hz, -SO2CH2-), 5.010 (br, 2H, -NH2), 6.697 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.351 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, Ar-H), 7.655 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H).
4-ニトロチオアニソール(1[SCH3]: 13.5 mg, 0.0798 mmol)と1,4-ブタンジチオール(2[C4H8SH]: 185 μL, 1.58 mmol)のDMSO(1 mL)溶液にXe(Hg)ランプ(200 W; CuSO4水溶液フィルター)を4 cm先から5時間照射した(36 mW/cm2)。光照射開始2時間後からはドライヤーにより加熱を行った。反応溶液をCH2Cl2で希釈した後、水で2回、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を濃縮後、シリカゲル(Biotage)カラム(ethyl acetate/hexane 5%-33%)を行い、4-メルカプトブチル-N-[4-(メチルチオ)フェニル]スルホンアミド3[SCH3;C4H8SH]: 7 mg(30%)、4-メチルチオアニリン4[SCH3]: 2 mg(18%)、2-(4-メルカプトブチル)-4-メチルチオアニリン5[SCH3;C4H8SH]: 1 mg(4%)を得た。
3[SCH3;C4H8SH] (Mw 291.459): Rf 0.20 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 1.331 (t, 1H, -SH), 1.717 (quin, 2H, J = 7.3 Hz, -SCH2CH2-), 1.942 (quin, 2H, J = 7.3 Hz, -SO2CH2CH2-), 2.474 (s, 3H, -SCH3), 2.517 (m, 2H, -CH2SH), 3.067 (t, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2-), 6.407 (br, 1H, -NH-), 7.156 (d, 2H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.234 (d, 2H, Ar-H).
5[SCH3;C4H8SH] (Mw 291.459): Rf 0.17 (20% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 1.331 (t, 1H, -SH), 1.717 (quin, 2H, J = 7.3 Hz, -SCH2CH2-), 1.853 (m, 2H, -SO2CH2CH2-), 2.442 (s, 3H, -SCH3), 2.517 (m, 2H, -CH2SH), 3.153 (t, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2-), 4.998 (br, 2H, -NH2), 6.704 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.361 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz, Ar-H HHH), 7.659 (br, 1H, J = 2.2 Hz, Ar-H).
4-ニトロアニソール(1[OCH3]: 16 mg, 0.104 mmol)と1,4-ブタンジチオール(2[C4H8SH]: 200 μL, 1.70 mmol)のDMSO(1 mL)溶液にXe(Hg)ランプ(200 W; CuSO4水溶液フィルター)を4 cm先から5時間照射した(17 mW/cm2)。光照射開始直後からドライヤーにより加熱を行った。反応溶液をCH2Cl2で希釈した後、水で2回、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を濃縮後、シリカゲル(Biotage)カラム(ethyl acetate/hexane 5%-33%)を行い、4-メルカプトブチル-N-[4-(メトキシ)フェニル]スルホンアミド3[OCH3;C4H8SH]: 7 mg(25%)、2-(4-メルカプトブチル)-4-メトキシアニリン5[OCH3;C4H8SH]: 1 mg(3%)を得た。
3[OCH3;C4H8SH] (Mw 275.393): Rf 0.39 (33% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 1.339 (t, 1H, J = 8.8 Hz, -SH), 1.720 (quin, 2H, J = 7.5 Hz, -SCH2CH2-), 1.949 (quin, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2CH2-), 2.521 (q, 2H, J = 7.3 Hz, -CH2SH), 3.028 (t, 2H, J = 8.0 Hz, -SO2CH2-), 3.803 (s, 3H, -OCH3), 6.000-6.250 (br, 1H, -NH-), 6.883 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 7.184 (d, 2H, J = 9.0 Hz Ar-H HHH)
5[OCH3;C4H8SH] (Mw 275.393): Rf 0.39 (33% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 1.339 (t, 1H, J = 8.8 Hz, -SH), 1.720 (quin, 2H, J = 7.5 Hz, -SCH2CH2-), 1.852 (quin, 2H, J = 8.0 Hz, -SO2CH2CH2-), 2.521 (q, 2H, J = 7.3 Hz, -CH2SH), 3.190 (t, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2-), 3.780 (s, 3H, CH3O-), 4.672 (br, 1H, -NH-), 6.714 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.009 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, Ar-H HHH), 7.218 (d, 1H, J = 2.5 Hz, Ar-H)
4-ニトロベンゼン(1[H]: 17 μL, 0.166 mmol)と1,4-ブタンジチオール(2[C4H8SH]: 380 μL, 3.24 mmol)のDMSO(1 mL)溶液にXe(Hg)ランプ(200 W; CuSO4水溶液フィルター)を4 cm先から5時間照射した(16.5 mW/cm2)。光照射開始直後からドライヤーにより加熱を行った。反応溶液をCH2Cl2で希釈した後、水で2回、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を濃縮後、シリカゲル(Biotage)カラム(ethyl acetate/hexane 5%-33%)を行い、4-メルカプトブチル-N-フェニルスルホンアミド3[H;C4H8SH]: 10 mg(24%)を得た。
3[H;C4H8SH] (Mw 245.367): Rf 0.43 (33% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 1.321 (t, 1H, J = 8.0 Hz, -SH), 1.714(quin, 2H, J = 7.5 Hz, -SCH2CH2-), 1.950 (quin, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2CH2-), 2.509 (q, 2H, J = 7.0 Hz, -CH2SH), 3.099 (t, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2-), 5.009 (br, 1H, -NH-), 7.187 (t, 1H, Ar-H), 7.213 (d, 2H, J = 8.5 Hz Ar-H HHH), 7.355 (t, 2H, J = 7.8 Hz Ar-H HHH).
[4-(4-ニトロフェニル)-フェニル] 2,3,4,6-テトラ-O-メチル-1-チオ-β-D-グルコピラノシド(1[Me6GlcSPh]: 10.3 mg, 0.0229 mmol)と1,4-ブタンジチオール(2[C4H8SH]: 50 μL, 0.426 mmol)のDMSO(1 mL)溶液にXe(Hg)ランプ(200 W; CuSO4水溶液フィルター)を4 cm先から6時間照射した(17 mW/cm2)。光照射中にドライヤーにより3時間30分加熱を行った。反応溶液をCH2Cl2で希釈した後、水で2回、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を濃縮後、シリカゲル(Biotage)カラム(ethyl acetate/hexane 0%-100%)を行い、さらに主画分についてPTLC(ethyl acetate/hexane 33%で2回上げ)を行い、N-[4-[4-(2,3,4,6-テトラ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルチオ)フェニル]フェニル]-4-メルカプトブチルスルホンアミド3[Me6GlcSPh;C4H8SH]: 3 mg(23%)、4-[4-(2,3,4,6-テトラ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルチオ)フェニル]アニリン4[Me6GlcSPh]: 1 mg(10%)を得た。
3[Me6GlcSPh;C4H8SH] (Mw 571.780): Rf 0.12 (33% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 1.334 (t, 1H, J = 7.8 Hz, -SH), 1.738 (quin, 2H, J = 7.5 Hz, -SCH2CH2-), 1.978 (quin, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2CH2-), 2.536 (q, 2H, J = 7.8 Hz, -CH2SH), 3.074 (t, 1H, J = 9.0 Hz, H2’), 3.137 (t, 2H, J = 7.8 Hz, -SO2CH2-), 3.191 (t, 1H, J = 9.0 Hz, H3’), 3.213 (t, 1H, J = 9.0 Hz, H4’), 3.313 (m, 1H, H5’), 3.403 (s, 3H, -OCH3), 3.538 (s, 3H, -OCH3), 3.579 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 4.5 Hz, H6a’), 3.617 (s, 3H, -OCH3), 3.627 (m, 1H, H6b’), 3.657 (s, 3H, -OCH3), 4.517 (d, 1H, J = 10.0 Hz, H1’), 6.374 (br, 1H, -NH-), 7.284 (d, 2H, Ar-H), 7.477 (d, 2H, J = 8.5 Hz Ar-H HHH), 7.557 (d, 2H, J = 8.5 Hz Ar-H), 7.595 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H); HRMS (ESI): m/z calcd for C26H37NO7S3Na [M+Na]: 594.1631; found: 594.1646.
4[Me6GlcSPh] (Mw 419.542): Rf 0.18 (33% ethyl acetate/hexane); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 298K) δ (ppm) 3.060 (t, 1H, J = 9.3 Hz, H2’), 3.166 (t, 1H, J = 9.0 Hz, H3’), 3.219 (t, 1H, J = 8.5 Hz, H4’), 3.288 (m, 1H, H5’), 3.398 (s, 3H, -OCH3), 3.531 (s, 3H, -OCH3), 3.580 (dd, 1H, J = 11.0Hz, 4.5 Hz, H6a’), 3.615 (s, 3H, -OCH3), 3.635 (m, 1H, H6b’), 3.651 (s, 3H, -OCH3), 3.742 (br, 1H, -NH-), 4.477 (d, 1H, J = 10.0 Hz, H1’), 6.749 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.396 (d, 2H, J = 8.0 Hz Ar-H HHH), 7.454 (d, 2H, J = 8.0 Hz Ar-H), 7.557 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar-H).
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
本発明により製造されるスルホンアミドは、多くの医薬品の骨格を形成している。従って、本発明は、医薬品に関連する産業分野において利用可能である。
Claims (15)
- ニトロ基を有する化合物とチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、スルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むことを特徴とするスルホンアミド誘導体の製造方法。
- ニトロ基を有する化合物とチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、スルホンアミド誘導体を生成させる工程が、下記の一般式(I)
で表される化合物と下記の一般式(II)
で表される化合物を反応させ、下記の一般式(III)
で表されるスルホンアミド誘導体を生成させる工程であることを特徴とする請求項1に記載のスルホンアミド誘導体の製造方法。 - 一般式(I)及び(III)におけるX4及びX5が、水素原子であることを特徴とする請求項2に記載のスルホンアミド誘導体の製造方法。
- 照射する光の波長が200~600nmであり、光の照射時間が1~48時間であり、光の照射強度が1~500mW/cm2であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか一項に記載のスルホンアミド誘導体の製造方法。
- 一般式(I)におけるX4及びX5が、水素原子であることを特徴とする請求項5に記載のチオール基の修飾剤。
- 一般式(I)におけるX4及びX5が、水素原子であることを特徴とする請求項7に記載の生体分子チップの作製方法。
- 照射する光の波長が200~600nmであり、光の照射時間が1~48時間であり、光の照射強度が1~500mW/cm2であることを特徴とする請求項7又は8に記載の生体分子チップの作製方法。
- 一般式(I)におけるX4及びX5が、水素原子であることを特徴とする請求項10に記載のタンパク質の修飾方法。
- 照射する光の波長が200~600nmであり、光の照射時間が1~48時間であり、光の照射強度が1~500mW/cm2であることを特徴とする請求項10又は11に記載のタンパク質の修飾方法。
- 二つのニトロ基を有する化合物と二つのチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、ポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程を含むことを特徴とするポリスルホンアミド誘導体の製造方法。
- 二つのニトロ基を有する化合物と二つのチオール基を有する化合物を光照射下で反応させ、ポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程が、下記の一般式(IVa)、(IVb)、又は(IVc)
で表される化合物と下記の一般式(V)
で表される化合物を反応させ、下記の一般式(VIa)、(VIb)、又は (VIc)
で表される繰り返し単位を有するポリスルホンアミド誘導体を生成させる工程であることを特徴とする請求項13に記載のポリスルホンアミド誘導体の製造方法。 - 照射する光の波長が200~600nmであり、光の照射時間が1~48時間であり、光の照射強度が1~500mW/cm2であることを特徴とする請求項13又は14に記載のポリスルホンアミド誘導体の製造方法。
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