WO2023111488A1 - Procédé de préparation du propofol - Google Patents

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WO2023111488A1
WO2023111488A1 PCT/FR2022/052405 FR2022052405W WO2023111488A1 WO 2023111488 A1 WO2023111488 A1 WO 2023111488A1 FR 2022052405 W FR2022052405 W FR 2022052405W WO 2023111488 A1 WO2023111488 A1 WO 2023111488A1
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acid
mpa
hydroxy
decarboxylation
propofol
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PCT/FR2022/052405
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Inventor
Jean-Marie Schneider
Sandrine Gauthier
Alexandre Dupas
Original Assignee
Pcas
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms

Definitions

  • this synthetic route leads to numerous impurities due in particular to the reactivity of phenol not only in the ortho positions of the hydroxyl, but also in the para position of the hydroxyl and on the hydroxyl itself. These impurities have close boiling points and are therefore difficult to remove.
  • the alkylation step and the decarboxylation step each take place in continuous flow.
  • the Friedel-Crafts alkylation is carried out in the presence of acid and isopropanol.
  • Decarboxylation takes place in the presence of an organic base in various organic solvents, in particular 2-butoxyethanol
  • the inventors have developed a process that meets the needs expressed.
  • the process for the preparation of 2,6-diisopropylphenol or 2,6-bis(propan-2-yl)phenol, commonly designated propofol, proposed by the inventors comprises a step of decarboxylation of the 4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzoic acid (also called 4-hydroxy-3,5-di(propan-2-yl)benzoic acid) or a salt thereof in an aqueous medium under pressure.
  • the reaction time of the decarboxylation step is reduced, especially when the reaction takes place in continuous flow.
  • propofol is obtained with a degree of purity of up to 98% even before purification.
  • the degrees of purity presented here are determined by high performance liquid chromatography - HPLC - according to a method of the European Pharmacopoeia.
  • the decarboxylation step of 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoic acid or one of its salts takes place in an aqueous medium under pressure.
  • under pressure means a pressure above normal atmospheric pressure, ie above 0.1 MPa.
  • the pressure can be greater than 0.1 MPa and go up to 3 MPa or go from 0.2 MPa to 2.5 MPa.
  • the 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoic acid useful in the process of the present invention can be in the form of salts, such as a mono-salt or a di-salt.
  • salts include, but are not limited to, alkali metal salts (e.g., lithium, sodium, potassium, and cesium salts), alkaline earth metal salts (e.g., calcium, barium, , strontium and magnesium), or ammonium salts derived from ammonia or from a primary, secondary or tertiary organic amine having from 1 to 20 carbon atoms such as ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, piperidine.
  • the 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoic acid salt is preferably an alkali metal mono- or di-salt.
  • the decarboxylation step is carried out in the absence of enzyme.
  • the decarboxylation step can take place in batch (in other words in “batch”) or in continuous flow. It can thus be implemented in an autoclave.
  • the decarboxylation step takes place in a batch, in particular, the decarboxylation step takes place at a temperature ranging from 120° C. to 200° C., preferably from 125° C. to 190° C., more preferably from 135° C. C to 180°C.
  • the pressure of the reaction medium of the decarboxylation stage typically varies from 1.0 MPa to 2.5 MPa, preferably from 1.5 MPa to 2.0 MPa.
  • the decarboxylation step is preferably carried out at a pressure ranging from 1.0 MPa to 2.5 MPa, preferably from 1.5 MPa to 2.0 MPa.
  • the temperature and the pressure are adapted so that the reaction medium is always in the liquid phase.
  • 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoic acid can be prepared from 4-hydroxybenzoic acid.
  • the molar amount of acid added generally varies from 8 to 16 equivalents relative to the molar amount of 4-hydroxybenzoic acid, preferably from 10 to 15 equivalents.
  • the acid is in the form of an acidic aqueous solution, in particular it is aqueous sulfuric acid.
  • aqueous sulfuric acid is typically at a concentration ranging from 85 to 98% by weight, preferably from 89% to 98% by weight.
  • the molar amount of isopropanol typically ranges from 2.0 to 3.5 equivalents relative to the molar amount of 4-hydroxybenzoic acid, preferably from 2.2 to 3.0 equivalents.
  • the alkylation is typically carried out at a temperature ranging from 40°C to 70°C, preferably from 50°C to 65°C.
  • the reaction medium during the alkylation step is typically heated for 3 to 24 hours, preferably for 4 to 16 hours.
  • the reaction crude is treated in order to isolate the 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoic acid and possibly to purify it.
  • the treatment may include the following steps, in particular as described in the article by Pramanik et al. cited above: a) Addition of an aqueous solution and an organic solvent to the reaction crude obtained at the end of the alkylation step, b) Separation of the organic phase containing the 4-hydroxy- 3,5-diisopropylbenzoic acid, c) Optionally concentration of the organic phase, d) Optionally precipitation or recrystallization of 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoic acid.
  • the aqueous solution added in step a) may be water.
  • the organic solvent added in step a) can be toluene, dichloromethane, cyclohexane, heptane or ethyl acetate.
  • the organic solvent added in step a) is toluene.
  • the precipitation of 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoic acid can take place by dissolving it in an organic solvent and then adding water.
  • the organic solvent used for the precipitation can be an alcohol or an alkane, for example methanol, ethanol, cyclohexane or heptane.
  • step d) the recrystallization of 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoic acid can be carried out in a solvent such as an alkane, in particular heptane.
  • the propofol can be isolated and purified by techniques well known to those skilled in the art.
  • the method of the present invention may comprise a step of isolation and purification of propofol. Propofol is present in the organic phase formed at the end of the decarboxylation reaction.
  • the organic phase can thus be separated from the aqueous phase to isolate the propofol.
  • Propofol is advantageously obtained with a degree of purity greater than or equal to 97%, preferably greater than or equal to 98%.
  • the resulting propofol can then be purified by distillation.
  • the degree of purity obtained after distillation is then 99.9%.
  • Example 2 Preparation of propofol by decarboxylation in water under pressure in batches 4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzoic acid (10 g, 45 mmol, 1 equiv) is suspended in water (50 mL) and shaken at room temperature. A base (2 equiv) is added while maintaining the temperature at 20° C., then the reaction medium is kept under stirring for 30 min. The reaction medium is transferred into a 100 mL autoclave, then heated for 2 hours at 160°C. The reaction medium is then cooled to room temperature and then the organic phase is decanted. The conversion is then analyzed by HPLC and reported in Table 2).
  • Example 4 preparation of propofol by decarboxylation in water in continuous flow
  • the “Hastelloy® C276” alloy reactor is preheated to the desired temperature and the internal pressure is set to 18 bar using a pressure regulator.
  • the reaction medium is injected using a piston metering pump (Eldex Optos) at pressure P (see Table 3).

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Abstract

La présente divulgation porte sur un procédé de préparation du 2,6-diisopropyl phénol. Le procédé comprend une étape de décarboxylation de l'acide 4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzoïque ou un de ses sels dans un milieu aqueux sous pression.

Description

PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DU PROPOFOL
DOMAINE DE L’INVENTION
L’invention concerne un procédé de préparation du propofol.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Le propofol est un anesthésique général d’action rapide et de courte durée d’action. Il a été développé dans les années 1970 par Glenn. Il est administré par voie intraveineuse. De ce fait, pour son utilisation pharmaceutique, son degré de pureté doit être très élevé (typiquement > 99,7%). De nombreuses méthodes de préparation et de purification de ce composé ont été proposées.
Par exemple, il peut être préparé à partir du phénol et de propène par alkylation de Friedel-Crafts. Cependant les rendements ne sont pas élevés et les conditions opératoires impliquent de hautes pressions et de hautes températures. De plus, cette voie de synthèse mène à de nombreuses impuretés du fait notamment de la réactivité du phénol non seulement en positions ortho de l’hydroxyle, mais également en position para de l’hydroxyle et sur l’hydroxyle lui-même. Ces impuretés ont des points d’ébullition proches et sont donc difficiles à éliminer.
Pour parer à ce manque de sélectivité lors de l’alkylation, il a été proposé de préparer le propofol par alkylation d’un phénol substitué par un groupement en para suivi de l’élimination du groupement en para du phénol. Le substrat de départ peut être le 4-chlorophénol ou l’acide 4-hydroxybenzoïque. En particulier, dans le deuxième cas, dans une première étape l’acide 4-hydroxybenzoïque est alkylé en positions 3 et 5 pour obtenir l’acide 4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzoïque, qui est ensuite décarboxylé en deuxième étape. Cette voie de synthèse est notamment décrite dans le brevet SU443019, dans les demandes de brevet WO 2011/161687, WO 2013/035103, IN1420/MUM/2012, CN106588576 et WO 2021/191832 ou encore dans l’article de Pramanik et al., « Commercial Manufacturing of Propofol: Simplifying the Isolation Process and Control on Related Substances” Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 152-156 ou l’article de Mougeot et al., « Continuous flow synthesis of propofol » Molecules 2021 , 26, 7183.
Dans SU443019, l’alkylation a lieu en présence d’acide sulfurique, d’eau et d’alcool isopropylique. L’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque est isolé par précipitation dans le milieu réactionnel et rinçage à l’eau. La décarboxylation a lieu dans la triéthylamine à 120-140°C pendant 1 heure. Selon ce procédé, de nombreuses impuretés sont présentes et difficiles à éliminer. Dans WO 2011/161687, le nombre d’impuretés est réduite en purifiant le produit intermédiaire, l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque, par lavage acido-basique, lavage à l’eau ou avec un mélange eau/méthanol et/ou recristallisation dans un mélange eau/méthanol. La seconde étape de décarboxylation a lieu en présence d’hydroxyde de métal alcalin dans un solvant à haut point d'ébullition à haute température (140-145°C). Le solvant à haut point d’ébullition peut être de l’éthylène glycol, du diméthylformamide ou du diméthylacétamide.
Dans WO 2013/035103, l’alkylation de Friedel-Crafts a lieu en présence d’un acide suivi d’un lavage acido-basique, précipitation en milieu acide, lavage à l’eau et recristallisation dans un mélange méthanol/eau pour obtenir l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque. La décarboxylation a lieu en présence d’un catalyseur dans un solvant organique à haut point d'ébullition à haute température (140-145°C).
Dans IN1420/MUM/2012 et l’article de Pramanik et al., l’acide 4-hydroxybenzoïque est alkylé en présence d’acide. L’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque est extrait dans du toluène, précipité dans un mélange alcool/eau et rincé avec un solvant non polaire. L’étape de décarboxylation a lieu dans le 2-éthoxyéthanol en présence d’hydroxyde de métal alcalin à une température comprise entre 120 et 160°C.
Dans CN106588576, l’alkylation de Friedel-Crafts a lieu en présence d’un acide solide sous ultrasons et sans solvant. L’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque est obtenu par filtration et précipitation. L’étape de décarboxylation est catalysée par une enzyme dans un milieu aqueux tamponné pendant 1 à 6 jours.
Dans WO2021/191832, l’acide 4-hydroxybenzoïque est alkylé en présence d’acide selon l’article de Pramanik étal, pour obtenir l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque. Ce dernier est carboxylé en présence d’une base hétérocyclique, en particulier l’imidazole et en présence de solvant ou non. Ce procédé mène également à la production de nombreux déchets organiques.
Dans l’article de Mougeot et al., l’étape d’alkylation et l’étape de décarboxylation ont lieu chacune en flux continu. L’alkylation de Friedel-Crafts est réalisée en présence d’acide et d’isopropanol. La décarboxylation a lieu en présence d’une base organique dans divers solvants organiques, en particulier le 2-butoxyéthanoL
Les procédés décrits requièrent de multiples étapes d’isolation et de purification de l’intermédiaire et du produit, des temps de réaction longs ou encore l’utilisation de solvants inflammables.
Ainsi, un besoin demeure pour la mise à disposition d’un procédé efficace, simple, plus respectueux de l’environnement et économiquement compétitif pour préparer le propofol à l’échelle industrielle. RESUME
L’invention a pour objet un procédé de préparation du 2,6-diisopropyl phénol comprenant une étape de décarboxylation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un de ses sels dans un milieu aqueux sous pression.
D’autres aspects de l’invention sont tels que décrits ci-dessous et dans les revendications.
DESCRIPTION DETAILLEE
Les inventeurs ont mis au point un procédé répondant aux besoins exprimés. Le procédé de préparation du 2,6-diisopropylphénol ou 2,6-bis(propan-2-yl)phénol, communément désigné propofol, proposé par les inventeurs comprend une étape de décarboxylation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque (également désigné acide 4-hydroxy-3,5-di(propan-2-yl) benzoïque) ou un de ses sels dans un milieu aqueux sous pression.
Le propofol est ainsi fabriqué en limitant l’utilisation de solvants toxiques (comme le 2-éthoxyéthanol, l’éthylène glycol, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide) ou l’utilisation de bases organiques toxiques (comme la triéthylamine ou l’imidazole) et en réduisant l’émission de déchets organiques et/ou toxiques.
Selon le procédé proposé, il n’est pas non plus nécessaire d’évaporer des solvants organiques toxiques à haut point d’ébullition généralement utilisés dans les procédés connus de l’art antérieur lors de l’étape de décarboxylation.
Par ailleurs, l’isolation et la purification du propofol sont simplifiées. En effet, à la fin de l’étape de décarboxylation, le propofol est séparé directement par décantation du milieu réactionnel aqueux puis distillation. Une extraction n’est pas nécessaire.
Le temps de réaction de l’étape de décarboxylation est réduit, en particulier lorsque la réaction a lieu en flux continu.
Par ailleurs, en flux continu, le propofol est obtenu avec un degré de pureté allant jusqu’à 98% avant même purification. Les degrés de pureté présentés ici sont déterminés par chromatographie liquide à haute performance - HPLC- selon une méthode de la Pharmacopée Européenne.
Décarboxylation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un de ses sels
L’étape de décarboxylation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un de ses sels a lieu dans un milieu aqueux sous pression.
Le terme « sous pression » désigne une pression supérieure à la pression atmosphérique normale, soit supérieure à 0,1 MPa. La pression peut être supérieure à 0,1 MPa et aller jusqu’à 3 MPa ou aller de 0,2 MPa à 2,5 MPa. L’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque utile dans le procédé de la présente invention peut être sous forme de sels, tels qu’un mono-sel ou un di-sel. Des exemples de sels incluent de manière non-limitative les sels de métaux alcalins (par exemple les sels de lithium, de sodium, de potassium et de césium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium, de baryum, de strontium et de magnésium), ou les sels d'ammonium dérivé de l'ammoniac ou d'une amine organique primaire, secondaire ou tertiaire ayant de 1 à 20 atomes de carbone telle que l’éthylamine, diéthylamine, triéthylamine, éthyldiisopropylamine, pipéridine. Le sel d’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque est de préférence un mono-sel ou di-sel de métaux alcalins. Ainsi, dans certains modes de réalisation, l’acide 4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzoïque ou un de ses sels utile dans le procédé de la présente invention est l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un mono-sel ou di-sel de métaux alcalins.
Le milieu aqueux est typiquement constitué exclusivement d’eau. Cependant, des quantités faibles de solvant organique peuvent être présentes dans le milieu aqueux. Le milieu aqueux est alors dit être constitué essentiellement d’eau. Ainsi, dans certains modes de réalisation, le milieu aqueux peut comprendre, outre l’eau, jusqu’à 10% en volume de solvant organique, en particulier jusqu’à 5%, ou jusqu’à 3%, ou jusqu’à 2%, ou jusqu’à 1%, ou jusqu’à 0,5%, en volume de solvant organique.
La réaction peut avoir lieu en présence d’une base, de préférence minérale. L’usage d’une base n’est typiquement pas nécessaire lorsque la réaction est réalisée à partir d’un sel d’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque.
En particulier, la base peut être un hydroxyde, un carbonate, un alcoolate ou le phosphate de tripotassium. Il peut s’agir d’un hydroxyde, carbonate ou alcoolate de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux. De préférence, la base est un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin ou le phosphate de tripotassium (K3PO4). De manière plus préférée, la base est un hydroxyde de métal alcalin.
Plus particulièrement, la base est le LiOH, NaOH, KOH, fBuOK ou K3PO4, de préférence l’hydroxyde de sodium.
La quantité de base varie typiquement de 0,1 à 3 équivalents molaires par rapport à la quantité d’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un de ses sels, préférentiellement de 0,5 à 2,5 équivalents, plus préférentiellement de 1 ,0 à 2,5 équivalents.
Typiquement, l’étape de décarboxylation est réalisée en absence d’enzyme.
En particulier, l’étape de décarboxylation est réalisée en moins de 18 heures, plus particulièrement entre 5 minutes et 18 heures.
L’étape de décarboxylation peut avoir lieu en lot (en d’autres termes en « batch ») ou en flux continu. Elle peut ainsi être mise en œuvre en autoclave.
Lorsque l’étape de décarboxylation a lieu en lot, de préférence, la pression du milieu réactionnel de l’étape de décarboxylation varie de 0,2 MPa à 1 ,2 MPa, de préférence de 0,25 MPa à 1 ,0 MPa. Ainsi l’étape de décarboxylation est de préférence réalisée à une pression variant de 0,2 MPa à 1 ,2 MPa, de préférence de 0,25 MPa à 1 ,0 MPa.
Lorsque l’étape de décarboxylation a lieu en lot, en particulier, l’étape de décarboxylation a lieu à une température allant de 120°C à 200°C, de préférence de 125°C à 190°C, plus préférentiellement de 135°C à 180°C.
Lorsque l’étape de décarboxylation a lieu en lot, en particulier, l’étape de décarboxylation a lieu pendant une durée allant de 30 minutes à 18 heures, de préférence de 1 heure à 15 heures.
Lorsque l’étape de décarboxylation a lieu en flux continu, la pression du milieu réactionnel de l’étape de décarboxylation varie typiquement de 1 ,0 MPa à 2,5 MPa, de préférence de 1 ,5 MPa à 2,0 MPa. Ainsi l’étape de décarboxylation est de préférence réalisée à une pression allant de 1 ,0 MPa à 2,5 MPa, de préférence de 1 ,5 MPa à 2,0 MPa.
Lorsque l’étape de décarboxylation a lieu en flux continu, l’étape de décarboxylation a lieu généralement à une température allant de 160°C à 220°C, de préférence de 170°C à 210°C, plus préférentiellement de 190°C à 210°C.
En particulier, lorsque l’étape de décarboxylation a lieu en flux continu, la température et la pression sont adaptées pour que le milieu réactionnel soit toujours en phase liquide.
Typiquement, en flux continu, une solution aqueuse d’acide 4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzoïque en milieu basique est préparée ou une solution aqueuse de sel d’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque est préparée. La solution aqueuse résultante est introduite dans un réacteur continu. Le réacteur continu est en particulier thermostaté à la température requise. La solution aqueuse est introduite dans le réacteur continu à la pression requise. Le temps de séjour varie typiquement de 30 secondes à 20 minutes, de préférence de 45 secondes à 15 minutes.
L’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque utile dans le cadre de la présente invention peut être préparé selon des méthodes décrites dans l’art antérieur, notamment dans l’article de Pramanik et al. (« Commercial Manufacturing of Propofol: Simplifying the Isolation Process and Control on Related Substances” Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 152-156).
En particulier, l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque peut être préparé à partir de l’acide 4-hydroxybenzoïque.
L’acide 4-hydroxybenzoïque peut ainsi être alkylé en présence d’isopropanol et d’un acide pour donner l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque. L’acide est de préférence un acide minéral. Il peut être sélectionné dans le groupe constitué de l’acide chlorhydrique, l’acide perchlorique et l’acide sulfurique, en particulier l’acide est l’acide sulfurique.
La quantité molaire d’acide ajoutée varie généralement de 8 à 16 équivalents par rapport à la quantité molaire d’acide 4-hydroxybenzoïque, de préférence de 10 à 15 équivalents.
De préférence, l’acide est sous forme d’une solution aqueuse acide, en particulier il s’agit de l’acide sulfurique aqueux. L’acide sulfurique aqueux est typiquement à une concentration allant de 85 à 98% en poids, de préférence de 89% à 98% en poids.
La quantité molaire d’isopropanol varie typiquement de 2,0 à 3,5 équivalents par rapport à la quantité molaire d’acide 4-hydroxybenzoïque, de préférence de 2,2 à 3,0 équivalents.
L’alkylation est typiquement réalisée à une température allant de 40°C à 70°C, de préférence de 50°C à 65°C.
Le milieu réactionnel lors de l’étape d’alkylation est typiquement chauffé pendant 3 à 24 heures, de préférence pendant 4 à 16 heures.
A l’issue de l’étape d’alkylation, le brut réactionnel est traité afin d’isoler l’acide 4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzoïque et éventuellement de le purifier.
Le traitement peut comprendre les étapes suivantes, notamment comme décrit dans l’article de Pramanik et al. cité ci-dessus : a) Ajout d’une solution aqueuse et d’un solvant organique au brut réactionnel obtenu à l’issue de l’étape d’alkylation, b) Séparation de la phase organique contenant l’acide 4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzoïque, c) Optionnellement concentration de la phase organique, d) Optionnellement précipitation ou recristallisation de l’acide 4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzoïque.
La solution aqueuse ajoutée à l’étape a) peut être de l’eau.
Le solvant organique ajouté à l’étape a) peut être le toluène, le dichlorométhane, le cyclohexane, l’heptane ou l’acétate d’éthyle. De préférence, le solvant organique ajouté à l’étape a) est le toluène.
Lors de l’étape d), la précipitation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque peut avoir lieu en le dissolvant dans un solvant organique puis en ajoutant de l’eau. Le solvant organique utilisé pour la précipitation peut être un alcool ou un alcane, par exemple le méthanol, l’éthanol, le cyclohexane ou l’heptane.
Lors de l’étape d), la recristallisation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque peut être réalisée dans un solvant tel qu’un alcane, en particulier l’heptane.
L’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque obtenu peut être directement soumis à l’étape de décarboxylation. De manière alternative, l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque obtenu peut être au préalable traité au moyen d’une phase aqueuse basique, en particulier d’une phase aqueuse dont le pH est supérieur à 9,5. La phase aqueuse comprenant le sel obtenu peut être directement soumis à l’étape de décarboxylation ou le sel obtenu peut être isolé.
Isolement et purification
A l’issue de l’étape de décarboxylation, le propofol peut être isolé et purifié par des techniques bien connues de l’homme du métier. Ainsi, le procédé de la présente invention peut comprendre une étape d’isolement et de purification du propofol. Le propofol est présent dans la phase organique formée à l’issue de la réaction de décarboxylation.
La phase organique peut ainsi être séparée de la phase aqueuse pour isoler le propofol. Le propofol est avantageusement obtenu avec un degré de pureté supérieur ou égal à 97%, de préférence supérieur ou égal à 98%.
Le propofol résultant peut ensuite être purifié par distillation. Le degré de pureté obtenu après distillation est alors de 99,9%.
Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif. Ils ne doivent en aucun cas être considérés comme limitatifs de la présente invention.
EXEMPLES
Exemple 1 : préparation de propofol par décarboxylation dans l’eau sous pression en lot L’acide 4-hydroxy-3,5diisopropylbenzoïque (10 g, 45 mmol, 1 équiv) est mis en suspension dans l’eau (22 mL) et agité à température ambiante. Une solution aqueuse de NaOH à 20% poids/volume (2 équiv, 28 mL) est coulée lentement en maintenant la température à 20°C, puis le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 min. Le milieu réactionnel est transféré dans un autoclave de 100 mL, puis chauffé pendant 2h à la température désirée indiquée dans le tableau 1. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante puis la phase organique est décantée. La conversion est ensuite analysée par HPLC et reportée dans le tableau 1 .
Figure imgf000008_0001
Tableau 1 Exemple 2 : préparation de propofol par décarboxylation dans l’eau sous pression en lot L’acide 4-hydroxy-3,5diisopropylbenzoïque (10 g, 45 mmol, 1 équiv) est mis en suspension dans l’eau (50 mL) et agité à température ambiante. Une base (2 équiv) est ajoutée en maintenant la température à 20°C, puis le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 min. Le milieu réactionnel est transféré dans un autoclave de 100 mL, puis chauffé pendant 2h à 160°C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante puis la phase organique est décantée. La conversion est ensuite analysée par HPLC et reportée dans le tableau 2).
Figure imgf000009_0001
Tableau 2
Exemple 3 : préparation de propofol par décarboxylation dans l’eau en lot
L’acide 4-hydroxy-3,5diisopropylbenzoïque (35.6 g, 160.2 mmol, 1 équiv) est mis en suspension dans l’eau (70 mL) et agité à température ambiante. Une solution aqueuse de NaOH à 20% poids/volume (100 mL, 320.3 mmol, 2 équiv) est coulée lentement en maintenant la température à 20°C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 min, puis introduit dans un autoclave de 250 mL. Le milieu réactionnel est chauffé à 140 °C pendant 8h. Le mélange réactionnel est refroidi à 60 °C, puis transvasé dans une ampoule de coulée et la phase organiques est ensuite séparée de la phase aqueuse. Le propofol brut est obtenu avec un rendement de 85% et une pureté HPLC de 97.2%.
Exemple 4 : préparation de propofol par décarboxylation dans l’eau en flux continu
L’acide 4-hydroxy-3,5diisopropylbenzoïque (10 g, 45 mmol, 1 équiv) est mis en suspension dans l’eau (22 mL) et agité à température ambiante. Une solution aqueuse de NaOH à 20% poids/volume (20%, 28 mL) est coulée lentement en maintenant la température à 20°C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 min, puis filtré. La solution obtenue est ensuite injectée dans un montage de chimie continue comprenant un réacteur tubulaire en alliage « Hastelloy® C276 » d’un diamètre interne de 1.5mm et d’un volume de 5mL équipé d’une double enveloppe régulée en température par un cryothermostat (HUBER Ministat 230). Le réacteur en alliage « Hastelloy® C276 » est préalablement chauffé à la température souhaitée et la pression interne est réglée à 18 bar à l’aide d’un régulateur de pression. Le milieu réactionnel est injecté à l’aide d’une pompe doseuse à piston (Eldex Optos) à la pression P (voir tableau 3). Le temps de séjour dans le réacteur (tséj - voir tableau 3) est réglé grâce au débit de la pompe. Des prélèvements sont effectués en sortie du système après tprélèv (= au moins 3 x tséj - voir tableau 3) et analysés par HPLC (conversion et % Propofol :
%PFL - voir tableau 3).
Figure imgf000010_0001
Tableau 3

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de préparation du 2,6-diisopropyl phénol comprenant une étape de décarboxylation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un de ses sels dans un milieu aqueux sous pression.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée en présence d’une base, de préférence minérale, plus préférentiellement un hydroxyde de métal alcalin.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est présente en quantité allant de 0,1 à 3 équivalents molaires par rapport à la quantité d’acide 4-hydroxy-3,5- diisopropylbenzoïque ou un de ses sels, préférentiellement de 0,5 à 2,5 équivalents.
4. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée en lot.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée à une pression variant de 0,2 MPa à 1 ,2 MPa, de préférence de 0,25 MPa à 1 ,0 MPa.
6. Procédé selon l’une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée à une température allant de 120°C à 200°C, de préférence de 125°C à 190°C.
7. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée en flux continu.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée à une pression allant de 1 ,0 MPa à 2,5 MPa, de préférence de 1 ,5 MPa à 2,0 MPa.
9. Procédé selon l’une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée à une température allant de 160°C à 220°C, de préférence de 170°C à 210°C.
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