WO2022231294A1 - 피부 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 - Google Patents
피부 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022231294A1 WO2022231294A1 PCT/KR2022/006001 KR2022006001W WO2022231294A1 WO 2022231294 A1 WO2022231294 A1 WO 2022231294A1 KR 2022006001 W KR2022006001 W KR 2022006001W WO 2022231294 A1 WO2022231294 A1 WO 2022231294A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- altiratinib
- pigmentation
- acceptable salt
- crtc3
- lotion
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 title claims description 64
- GNNDEPIMDAZHRQ-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)pyridin-4-yl]oxy-2,5-difluorophenyl]-1-n-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C(=CC(OC=3C=C(NC(=O)C4CC4)N=CC=3)=C(F)C=2)F)CC1 GNNDEPIMDAZHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 166
- 229950005952 altiratinib Drugs 0.000 claims abstract description 166
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 claims abstract description 67
- 102100040755 CREB-regulated transcription coactivator 3 Human genes 0.000 claims abstract description 64
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 60
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 claims abstract description 59
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims abstract description 59
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 56
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 patch Substances 0.000 claims description 80
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 64
- 101710094471 CREB-regulated transcription coactivator 3 Proteins 0.000 claims description 62
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 44
- 102000013760 Microphthalmia-Associated Transcription Factor Human genes 0.000 claims description 41
- 108010050345 Microphthalmia-Associated Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 41
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 33
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 28
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 claims description 23
- 108010051081 dopachrome isomerase Proteins 0.000 claims description 23
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 108010014402 tyrosinase-related protein-1 Proteins 0.000 claims description 22
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 20
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 13
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 9
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 6
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 6
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 239000000344 soap Substances 0.000 claims description 5
- 206010014970 Ephelides Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008269 hand cream Substances 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 3
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims description 3
- 208000017678 Ota naevus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007047 blue nevus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004942 nevus of Ota Diseases 0.000 claims description 2
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 claims 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims 1
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 abstract description 84
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 42
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 42
- 101000891906 Homo sapiens CREB-regulated transcription coactivator 3 Proteins 0.000 abstract 2
- 238000005282 brightening Methods 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 abstract 1
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 63
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 21
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 12
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 12
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 12
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 7
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 7
- 230000036564 melanin content Effects 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 5
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000013334 tissue model Methods 0.000 description 5
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 4
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 4
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 4
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012860 organic pigment Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHGBAFGZLVRESL-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C DHGBAFGZLVRESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 3
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 3
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 210000002780 melanosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 3
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N Benzyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N Octadecansaeure-heptadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N beta-thujaplicin Chemical compound CC(C)C=1C=CC=C(O)C(=O)C=1 FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- RAPXDXJBAYUBHI-UHFFFAOYSA-N decyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCC RAPXDXJBAYUBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 2
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N octyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 2
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WFXHUBZUIFLWCV-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-3-octanoyloxypropyl) octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)(C)COC(=O)CCCCCCC WFXHUBZUIFLWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQUKPCANKRTPZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dihydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1O DEQUKPCANKRTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCBOJPUWMTAJB-UHFFFAOYSA-N (2-butylphenyl) 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O BOCBOJPUWMTAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- HEORQRHVQJVWEH-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) dihydrogen phosphate Chemical compound OCC(C)(C)COP(O)(O)=O HEORQRHVQJVWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N (dimethylsulfonio)acetate Chemical compound C[S+](C)CC([O-])=O PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- CWKVFRNCODQPDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNCCN CWKVFRNCODQPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXBPZNFNSLJBS-UHFFFAOYSA-N 11-methyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCC(C)C GLXBPZNFNSLJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZOBPPZPCBJAR-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C OUZOBPPZPCBJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICVJSOYNBZJAK-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C YICVJSOYNBZJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMYFBLRCRWESN-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C SAMYFBLRCRWESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVUWRLHKGKEGSS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C MVUWRLHKGKEGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBHTEGUHVNKEA-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C VRBHTEGUHVNKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJGFHYCZPZJPE-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(16-methylheptadecanoyloxymethyl)butyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C RKJGFHYCZPZJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUTGDWNFCMWSJT-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(14-methylpentadecanoyloxy)propyl 14-methylpentadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C FUTGDWNFCMWSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAYPSWVMNJOPQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(16-methylheptadecanoyloxy)propyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C JNAYPSWVMNJOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyoctadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXUPLNMYABPEB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(dodecanoylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ZMXUPLNMYABPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminododecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(N)C(O)=O QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGUMTYWKIBJSTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4,6-bis[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 JGUMTYWKIBJSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEEDMQGKBNGPDN-UHFFFAOYSA-N 2-methylnonadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C LEEDMQGKBNGPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNFLUQQANUSLR-UHFFFAOYSA-N 2-octanoyloxyethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC HTNFLUQQANUSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECRRQVLQHRVNH-MRCUWXFGSA-N 2-octyldodecyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GECRRQVLQHRVNH-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- PTPDZZWUOHQSLG-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(COC(=O)C(C)(C)C)CCCCCCCC PTPDZZWUOHQSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULIOZDJZXKLNY-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxy-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(O)=O QULIOZDJZXKLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZHIRPZKXFSBX-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecanoylamino)propanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC(O)=O SDZHIRPZKXFSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJALWSVNUBBQRA-UHFFFAOYSA-N 4-Isopropyl-3-methylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1C IJALWSVNUBBQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-M 7,7-dimethyloctanoate Chemical compound CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODMZDMMTKHXXKA-QXMHVHEDSA-N 8-methylnonyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC(C)C ODMZDMMTKHXXKA-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 235000006667 Aleurites moluccana Nutrition 0.000 description 1
- 244000136475 Aleurites moluccana Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- SGPMPZKXUXPIBJ-UHFFFAOYSA-N C(C)C(CCCCC(=O)OCC(O)CO)(CC)CC Chemical compound C(C)C(CCCCC(=O)OCC(O)CO)(CC)CC SGPMPZKXUXPIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- JIAVUMAJCIDZOU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCC(CCCCCC)OC(=O)CCCCCC(C)(C)C Chemical compound CCCCCCCCCC(CCCCCC)OC(=O)CCCCCC(C)(C)C JIAVUMAJCIDZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297347 Caenorhabditis elegans pgl-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100540159 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) TFP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 1
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001809 DL-alpha-tocopherylacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011626 DL-alpha-tocopherylacetate Substances 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000006411 Damias Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N Diisobutyl adipate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(C)C RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYVHTIWHNXTVPF-UHFFFAOYSA-N F.F.F.F.C=C Chemical compound F.F.F.F.C=C PYVHTIWHNXTVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000004640 Melamine resin Substances 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 241001539019 Monolene Species 0.000 description 1
- 101100462438 Mus musculus Otulin gene Proteins 0.000 description 1
- 101100154912 Mus musculus Tyrp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- JWGGSJFIGIGFSQ-UHFFFAOYSA-N N-dodecanoylglycine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCC(O)=O JWGGSJFIGIGFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N Oelsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C2 RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N Polyoxyethylene dioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100316793 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) VMA1 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229920001807 Urea-formaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- PRLUQOOFPFWUKQ-KKTNLPSRSA-N [(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@]21C PRLUQOOFPFWUKQ-KKTNLPSRSA-N 0.000 description 1
- XKMYWNHZAQUEPY-YZGJEOKZSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)C1 XKMYWNHZAQUEPY-YZGJEOKZSA-N 0.000 description 1
- JBBRZDLNVILTDL-XNTGVSEISA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)C1 JBBRZDLNVILTDL-XNTGVSEISA-N 0.000 description 1
- WUBKCBOQNXUQDU-UHFFFAOYSA-N [2-(dihydroxymethoxy)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound OC(O)OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WUBKCBOQNXUQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXGUZPUZBCGST-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethoxy)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound OCOC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YRXGUZPUZBCGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- 229940045942 acetone sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N alpha-Thujaplicin Natural products CC(C)C=1C=CC=CC(=O)C=1O TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N avobenzone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 1
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 1
- IRERQBUNZFJFGC-UHFFFAOYSA-L azure blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[S-]S[S-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] IRERQBUNZFJFGC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- OIJMIQIDIZASII-UHFFFAOYSA-N benzene;benzoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 OIJMIQIDIZASII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001518 benzyl (E)-3-phenylprop-2-enoate Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- NGHOLYJTSCBCGC-QXMHVHEDSA-N benzyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGHOLYJTSCBCGC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073609 bismuth oxychloride Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000001058 brown pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DHAZIUXMHRHVMP-UHFFFAOYSA-N butyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC DHAZIUXMHRHVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940105847 calamine Drugs 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CEGYXKLZALIAEI-UHFFFAOYSA-N calcium;2-(dodecanoylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O CEGYXKLZALIAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEFORLIOCBRMFS-UHFFFAOYSA-N calcium;2-(hexadecanoylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O YEFORLIOCBRMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQGRRFKKLWWOO-UHFFFAOYSA-N calcium;3-(dodecanoylamino)propanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC(O)=O HOQGRRFKKLWWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000010822 cell death assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940048851 cetyl ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N cholesterol n-octadecanoate Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C2 XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072104 cholesteryl hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 229940073724 cholesteryl isostearate Drugs 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N cholesteryl oleate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1 RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N cholesteryl stearate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C1 XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K chromium(iii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Cr+3] VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- NGHOLYJTSCBCGC-UHFFFAOYSA-N cis-cinnamic acid benzyl ester Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGHOLYJTSCBCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- OFADGACXTNUQLM-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O OFADGACXTNUQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- BOUIEBMBWBCUPB-UHFFFAOYSA-N decyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCC BOUIEBMBWBCUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940031769 diisobutyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MIMDHDXOBDPUQW-UHFFFAOYSA-N dioctyl decanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC MIMDHDXOBDPUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L disodium (S)-malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004664 distearyldimethylammonium chloride (DHTDMAC) Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-UHFFFAOYSA-N dl-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIPRYKTRRRSEM-UHFFFAOYSA-M docosyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CDIPRYKTRRRSEM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCPKSFINULVDNX-UHFFFAOYSA-N drometrizole Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N2N=C3C=CC=CC3=N2)=C1 MCPKSFINULVDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M gold monochloride Chemical compound [Cl-].[Au+] FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052864 hemimorphite Inorganic materials 0.000 description 1
- XAMHKORMKJIEFW-AYTKPMRMSA-N hexadecyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC XAMHKORMKJIEFW-AYTKPMRMSA-N 0.000 description 1
- XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N hexadecyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(CC)CCCC XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWMMZQMXUWUJME-UHFFFAOYSA-N hexadecyl octanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC DWMMZQMXUWUJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAKXLTNAJLFSQC-UHFFFAOYSA-N hexadecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC QAKXLTNAJLFSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPMPNVIMFPEKRN-UHFFFAOYSA-N hexyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C FPMPNVIMFPEKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031066 hyperpigmentation of the skin Diseases 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078568 isocetyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIDBGJMFKNGGQ-UHFFFAOYSA-N isopropylmethylphenol Natural products CC(C)CC1=CC=CC=C1O NFIDBGJMFKNGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060384 isostearyl isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940113915 isostearyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAQFLZHBVPULPL-UHFFFAOYSA-N methyl(phenyl)silicon Chemical compound C[Si]C1=CC=CC=C1 LAQFLZHBVPULPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- NNSWOABHNWRKDR-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine;octadecanoic acid Chemical compound CCN(CC)CCN.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O NNSWOABHNWRKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRFYZGKUZFYAH-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylpropane-1,3-diamine;octadecanoic acid Chemical compound CN(C)CCCN.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RVRFYZGKUZFYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N n-alpha-eicosene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCC=C VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N n-alpha-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000017111 nuclear migration Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N octadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 description 1
- WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N octyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMOZWCBANATQH-UHFFFAOYSA-N octyl 7-methyloctanoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCC(C)C YPMOZWCBANATQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGMITQLXAGZTL-UHFFFAOYSA-N octyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC IIGMITQLXAGZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940048862 octyldodecyl neopentanoate Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWOROQSFKKODDR-UHFFFAOYSA-N oxobismuth;hydrochloride Chemical compound Cl.[Bi]=O BWOROQSFKKODDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000010702 perfluoropolyether Substances 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- NTGBUUXKGAZMSE-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(NC(=O)OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 NTGBUUXKGAZMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- LYKRPDCJKSXAHS-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2,3,4,5-tetrahydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1O LYKRPDCJKSXAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 239000004431 polycarbonate resin Substances 0.000 description 1
- 229920005668 polycarbonate resin Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XEIOPEQGDSYOIH-MURFETPASA-N propan-2-yl (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C XEIOPEQGDSYOIH-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071089 sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001394 sodium malate Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical class [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- ZUFONQSOSYEWCN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(methylamino)acetate Chemical compound [Na+].CNCC([O-])=O ZUFONQSOSYEWCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S([O-])(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940117986 sulfobetaine Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZEMGTQCPRNXEG-UHFFFAOYSA-M trimethyl(octadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C SZEMGTQCPRNXEG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940118594 trimethylolpropane triisostearate Drugs 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVVRLGIFCYZHJ-UHFFFAOYSA-N trioctyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCCCCCC)CC(=O)OCCCCCCCC APVVRLGIFCYZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXJMKGEQAWXNP-UHFFFAOYSA-N tris(14-methylpentadecyl) 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C COXJMKGEQAWXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHNXTZDKMRCKKT-UHFFFAOYSA-N tris(6-methylheptyl) 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCCCC(C)C)CC(=O)OCCCCCC(C)C RHNXTZDKMRCKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N zinc;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3].[Zn+2] CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
- 229930007845 β-thujaplicin Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/318—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on skin health and hair or coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
Definitions
- the present invention relates to a composition for preventing, improving, or treating skin pigmentation.
- Melanin is a black-brown polymer pigment synthesized by melanocytes, tyrosinase (tyrosinase) enzyme converts tyrosine (tyrosine) to DOPA and then causes a series of oxidation processes to synthesize melanin.
- Melanosomes containing melanin deliver melanin from melanocytes to keratinocytes such as keratinoids through dendrites, thereby distributing melanin throughout the epidermis. The amount of melanin determines the skin color, and the greater the amount of melanin, the darker the skin.
- Pigmentation or hyperpigmentation is a symptom in which melanin increases in the skin, nails, mucous membranes surrounding the oral cavity or nasal cavity, etc. It can be caused by various causes such as UV exposure and hyperpigmented skin diseases such as melasma. Pigmentation is considered a socially important disease because it can cause mental stress and reduce quality of life.
- the present inventors conducted a study to discover a substance that can effectively inhibit skin pigmentation without causing side effects to the human body, and as a result, Altiratinib, known as a cancer cell growth inhibitor, is a factor involved in melanin synthesis By inhibiting them, it was confirmed that melanin production could be inhibited, and the present invention was completed.
- an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating pigmentation, comprising altiratinib as an active ingredient.
- Another object of the present invention is to provide a composition for inhibiting CRTC3 of melanocytes, comprising altiratinib as an active ingredient.
- Another object of the present invention is to provide a cosmetic composition for preventing or improving pigmentation, including altiratinib as an active ingredient.
- Another object of the present invention is to provide a skin care method for preventing or improving pigmentation, comprising applying a cosmetic composition for preventing or improving pigmentation comprising altiratinib as an active ingredient to the skin of an individual will do
- the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating pigmentation, comprising Altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the present invention provides a method for preventing, improving, or treating pigmentation, comprising administering altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
- the present invention provides a skin whitening method comprising administering to a subject in need thereof, Altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the present invention provides a use for preventing, improving, or treating pigmentation of altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the present invention provides a skin lightening use of altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the present invention provides the use of altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of pigmentation.
- the present invention provides the use of altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a skin lightening agent.
- the pigmentation is melasma, freckles, black spots, age spots, spots, milk coffee spots, Ota nevus, blue nevus, hyperpigmented spots, hyperpigmentation after drug use, gestational brown spots (gravidic chloasma) ), hyperpigmentation after inflammation due to wounds or dermatitis, senile pigmentation spots, and solar melanoma (solar lentigines) may be at least one selected from the group consisting of, but not limited thereto.
- the altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may inhibit melanin production by satisfying one or more properties selected from the group consisting of, but is not limited thereto: (a) inhibits the transcriptional activation function of CREB Regulated Transcription Coactivator 3 (CRTC3); (b) inhibiting the expression or activity of MITF (Microphthalmia-associated transcription factor); (c) inhibiting the expression or activity of tyrosinase, dopachrome tautomerase (DCT), or tyrosinase related protein 1 (TRP1); and (d) inhibiting the activity of tyrosinase.
- CRTC3 CREB Regulated Transcription Coactivator 3
- MITF Microphthalmia-associated transcription factor
- TRP1 tyrosinase related protein 1
- the pharmaceutical composition according to the present invention suffers from pigmentation accompanied by mutation of one or more factors involved in melanin synthesis selected from the group consisting of CRTC3, MITF, tyrosinase, DCT, and TRP1. It may be used for the treatment of patients, but is not limited thereto.
- the mutation may be increased activity or increased expression of factors involved in melanin synthesis, but is not limited thereto.
- the present invention provides a composition for inhibiting CRTC3 of melanocytes, comprising altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may inhibit the transcriptional activation function of CRTC3 by satisfying one or more properties selected from the group consisting of, but is not limited thereto: (a) promotes CRTC3 (CREB Regulated Transcription Coactivator 3) phosphorylation; and (b) inhibiting nuclear translocation of CRTC3.
- CRTC3 CREB Regulated Transcription Coactivator 3
- the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving pigmentation, comprising altiratinib or a cosmetically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the cosmetic composition is a serum, lotion, paste, patch, gel, skin lotion, skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisture lotion, nourishing lotion, cream, massage cream, nutrition Cream, mist, moisture cream, hand cream, hand lotion, foundation, essence, nourishing essence, pack, soap, oil, foundation, makeup base, wax, spray, cleansing foam, cleansing lotion, cleansing cream, cleansing oil, cleansing balm, It may be a body lotion or body cleanser formulation, but is not limited thereto.
- the present invention provides a skin care method for preventing or improving pigmentation, comprising the step of applying the composition according to the present invention to the skin of an individual in need thereof.
- the present invention provides a topical preparation for preventing or improving pigmentation, comprising altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the topical application formulation may be in the form of a cream, gel, lotion, powder, powder spray, oil, roll-on formulation, ointment, foam, spray, stick, or tincture, but not limited
- the present invention provides a food composition for preventing or improving pigmentation, comprising altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the food composition includes a health functional food composition.
- a health functional food for preventing or improving pigmentation comprising altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the present invention provides a kit for preventing, improving, or treating pigmentation, comprising the pharmaceutical composition, CRTC3 inhibitory composition, cosmetic composition, topical application, or food composition according to the present invention.
- the present invention relates to a composition for prevention, improvement, or treatment of altiratinib, wherein altiratinib phosphorylates CRTC3 in melanocytes and inhibits its transcriptional promotion function, so that melanin synthesis factors such as tyrosinase It was completed by finding that it inhibits expression.
- Altiratinib has been shown to effectively inhibit melanin production by external stimuli such as Forskolin or UV without toxicity to melanocytes. Therefore, the composition comprising altiratinib or a salt thereof according to the present invention as an active ingredient can be used for preventing or treating pigmentation, as well as being used in various fields of skin care, such as skin whitening through improvement of pigmentation, etc. it is expected to be
- Figure 2 shows the results of measuring the melanin content after treatment of altiratinib in Mel-Ab for each concentration.
- Figure 4 shows the results of measuring the melanin content after treatment of another mouse melanocyte, B16F10, Altiratinib by concentration.
- Figure 6 shows the results of measuring the melanin content after treating the human primary melanocytes with altiratinib by concentration.
- Figure 9 shows the results of measuring the melanin content after FSK and / or altiratinib treatment in Mel-Ab cells.
- Figure 10 shows the results of measuring the activity of tyrosinase after the treatment of FSK and / or Altiratinib in Mel-Ab cells.
- FIG. 11 shows the results of confirming the protein expression levels of MITF, tyrosinase (Tyr), TRP1, and DCT, which are factors related to melanin synthesis after FSK and/or altiratinib was treated in Mel-Ab cells.
- Figure 14 shows the results of confirming the protein expression levels of melanin synthesis factors after FSK and / or altilatinib treatment for a short time (6 hours) in Mel-Ab cells.
- Figure 15 shows the results of measuring the promoter activity of MITF and tyrosinase after the treatment of FSK and / or altiratinib in Mel-Ab cells.
- 16 shows the results of confirming the expression levels of CRTC3 and proteins involved in the transcriptional regulation of CRTC3 after FSK or altiratinib was treated in Mel-Ab cells.
- FIG. 17 shows the results of confirming the expression levels of CRTC3 and proteins involved in the transcriptional regulation of CRTC3 after treating Mel-Ab cells with FSK and/or Altiratinib inducing dephosphorylation of CRTC3.
- Figure 21 shows the results of measuring the melanin index when treated with Altiratinib after applying UV to the human skin tissue ex vivo model.
- Figure 22 shows the results of confirming the protein levels of melanin synthesis factors when the human skin tissue ex vivo model was treated with altiratinib after UV was applied.
- Altiratinib is not toxic to melanocytes.
- phosphorylation of CRTC3 to suppress the expression of melanin synthesizing factors (MITF, tyrosinase, TRP1, and DCT, etc.)
- altiratinib has the effect of inhibiting the tyrosinase activity of melanocytes, and factors involved in melanogenesis of melanocytes (MITF, DCT, TFP1, It was confirmed that mRNA and protein expression of tyrosinase) was inhibited (see Example 3).
- altiratinib directly inhibits the expression of MITF, thereby inhibiting the expression of the factors involved in melanogenesis. It was confirmed that it inhibits the expression of MITF (see Example 4).
- altiratinib has the effect of inhibiting UV stimulation and FSK-induced melanin production in an ex vivo human skin tissue model (see Example 5).
- a pharmaceutical composition for preventing or treating pigmentation comprising as an active ingredient Altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- altiratinib (Altiratinib) is a known drug known to have anticancer effects, and is registered as ID54576299 in PubChem, a chemical molecular database.
- the structural formula of altiratinib disclosed in the database is the same as the following Chemical Formula 1, but altiratinib or a salt thereof described in the present specification is not limited thereto. :
- pharmaceutically acceptable salt includes salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acids, or bases.
- acids examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, formic acid , benzoic acid, malonic acid, gluconic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like.
- Acid addition salts can be prepared by conventional methods, for example, by dissolving the compound in an aqueous solution of an excess of acid, and precipitating the salt using a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. It can also be prepared by heating an equimolar amount of the compound and an acid or alcohol in water and then evaporating the mixture to dryness, or by suction filtration of the precipitated salt.
- a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
- Salts derived from suitable bases may include, but are not limited to, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium, and ammonium.
- the alkali metal or alkaline earth metal salt can be obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
- a suitable silver salt eg, silver nitrate
- pigmentation means any disease or disease of the skin caused by discoloration (pigmentation) or proliferation of abnormally colored cells of the skin, and “hyperpigmentation” and can be used interchangeably.
- Skin pigmentation includes excessive or unwanted pigmentation. Factors such as aging, environmental stress and UV exposure can be potential causes of skin pigmentation.
- the pigmentation is caused by an excessive increase in melanin level, and includes without limitation any disease that can be improved or treated through a decrease in melanin level.
- the skin pigmentation of the present invention may be due to an increase in one or more various types of melanin biosynthesized in the skin and/or hair follicles and deposited on the hair or skin compared to the patient's basic pigmentation, specific examples include melasma , freckles, black spots, age spots, moles, milk coffee spots, nevus ota, nevus blue, hyperpigmentation spots after drug use, gravidic chloasma, hyperpigmentation after inflammation due to wounds or dermatitis, It may be one or more selected from the group consisting of senile pigmentation, and solar melanoma (solar lentigines), but is not limited thereto.
- the Altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can inhibit melanin production by satisfying one or more properties selected from the group consisting of: (a) CRTC3 (CREB Regulated Transcription Coactivator) 3) inhibit the transcriptional activation function of; (b) inhibiting the expression of MITF (Microphthalmia-associated transcription factor); (c) inhibiting the expression of tyrosinase, dopachrome tautomerase (DCT), or tyrosinase related protein 1 (TRP1); and (d) inhibiting the activity of tyrosinase.
- CRTC3 CREB Regulated Transcription Coactivator 3
- MITF Microphthalmia-associated transcription factor
- TRP1 tyrosinase related protein 1
- melanin refers to a black or brown pigment present in tissues such as skin or eyes of animals.
- melanin is an important factor in determining the color of a person's skin.
- Melanin expression genes are different according to race, and accordingly, the amount and distribution of melanocytes are regulated to determine skin color.
- Melanin acts to protect the skin by blocking UV rays, but excessive melanin production causes skin pigmentation such as spots, freckles, and skin spots, and is further involved in skin aging and the pathogenesis of skin cancer.
- CRTC3 CREB Regulated Transcription Coactivator 3
- inhibiting the transcriptional activation function of CRTC3 means inhibiting the expression of CRTC3 itself, inhibiting the dephosphorylation of CRTC3 (that is, promoting phosphorylation of CRTC3), and inhibiting the migration of CRTC3 into the nucleus.
- inhibiting the binding of CTRC3 to CREB, and/or inhibiting the transcription-promoting function of the target gene of CRTC3 is a concept that includes both.
- MITF Microphthalmia-associated transcription factor
- tyrosinase proteins involved in melanin synthesis of melanocytes by promoting expression by MITF.
- tyrosinase is an enzyme that induces melanin synthesis by oxidizing tyrosine, and increasing the expression or activity of tyrosinase further promotes melanin production.
- the pharmaceutical composition according to the present invention is to be used for the treatment of a patient suffering from pigmentation accompanied by mutation of one or more factors involved in melanin synthesis selected from the group consisting of CRTC3, MITF, tyrosinase, DCT, and TRP1.
- the pharmaceutical composition according to the present invention may particularly effectively inhibit melanogenesis in patients suffering from pigmentation accompanying the mutation.
- the “mutation” includes an increase in activity or an increase in expression of the factors involved in melanin synthesis.
- the content of Altiratinib in the composition according to the present invention can be appropriately adjusted according to the symptoms of the disease, the degree of progression of the symptoms, the condition of the patient, etc., for example, 0.0001 to 99.9% by weight, or 0.001 to 50, based on the total weight of the composition. It may be a weight %, but is not limited thereto.
- the content ratio is a value based on the dry amount from which the solvent is removed.
- the pharmaceutical composition according to the present invention may further include suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions.
- the excipient may be, for example, at least one selected from the group consisting of a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, an adsorbent, a humectant, a film-coating material, and a controlled-release additive.
- the pharmaceutical composition according to the present invention can be prepared according to a conventional method, respectively, in powders, granules, sustained-release granules, enteric granules, liquids, eye drops, elsilic, emulsions, suspensions, spirits, troches, fragrances, and limonaade.
- tablets, sustained release tablets, enteric tablets, sublingual tablets, hard capsules, soft capsules, sustained release capsules, enteric capsules, pills, tinctures, soft extracts, dry extracts, fluid extracts, injections, capsules, perfusates, Warnings, lotions, pasta, sprays, inhalants, patches, sterile injection solutions, or external preparations such as aerosols can be formulated and used, and the external preparations are creams, gels, patches, sprays, ointments, warning agents , lotion, liniment, pasta, or cataplasma.
- Carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical composition according to the present invention include lactose, dextrose, sucrose, oligosaccharide, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
- diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants that are usually used.
- water diluted hydrochloric acid, diluted sulfuric acid, sodium citrate, monostearate sucrose, polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters (Twinester), polyoxyethylene monoalkyl ethers, lanolin ethers, Lanolin esters, acetic acid, hydrochloric acid, aqueous ammonia, ammonium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, prolamine, polyvinylpyrrolidone, ethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, etc.
- water diluted hydrochloric acid, diluted sulfuric acid, sodium citrate, monostearate sucrose, polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters (Twinester), polyoxyethylene monoalkyl ethers, lanolin ethers, Lanolin esters, acetic acid, hydrochloric acid, aqueous ammonia, ammonium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, prolamine, polyvinylpyrrolidone,
- sucrose solution other sugars or sweeteners may be used, and if necessary, a fragrance, colorant, preservative, stabilizer, suspending agent, emulsifier, thickening agent, etc. may be used.
- Purified water may be used in the emulsion according to the present invention, and if necessary, an emulsifier, preservative, stabilizer, fragrance, etc. may be used.
- Suspension agents according to the present invention include acacia, tragacantha, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910, etc. Agents may be used, and surfactants, preservatives, stabilizers, colorants, and fragrances may be used as needed.
- Injectables according to the present invention include distilled water for injection, 0.9% sodium chloride injection solution, ring gel injection solution, dextrose injection solution, dextrose + sodium chloride injection solution, PEG (PEG), lactated ring gel injection solution, ethanol, propylene glycol, non-volatile oil-sesame oil , solvents such as cottonseed oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzene benzoate; Solubilizing aids such as sodium benzoate, sodium salicylate, sodium acetate, urea, urethane, monoethylacetamide, butazolidine, propylene glycol, tweens, nijeongtinamide, hexamine, and dimethylacetamide; Weak acids and their salts (acetic acid and sodium acetate), weak bases and their salts (ammonia and ammonium acetate), organic compounds, proteins, buffers such as
- the suppository according to the present invention includes cacao fat, lanolin, witepsol, polyethylene glycol, glycerogelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, a mixture of stearic acid and oleic acid, Subanal, cottonseed oil, peanut oil, palm oil, cacao butter + Cholesterol, Lecithin, Lanet Wax, Glycerol Monostearate, Tween or Span, Imhausen, Monolene (Propylene Glycol Monostearate), Glycerin, Adeps Solidus, Butyrum Tego -G), Cebes Pharma 16, Hexalide Base 95, Cotomar, Hydroxote SP, S-70-XXA, S-70-XX75 (S-70-XX95), Hydro Hydrokote 25, Hydrokote 711, Idropostal, Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T, Massa-MF, Masupol, Masupol-15, Neos
- Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include at least one excipient in the extract, for example, starch, calcium carbonate, sucrose ) or lactose, gelatin, etc.
- excipients for example, starch, calcium carbonate, sucrose ) or lactose, gelatin, etc.
- lubricants such as magnesium stearate talc are also used.
- Liquid formulations for oral administration include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, etc.
- various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included.
- Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
- Non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
- the present invention also provides a method for preventing or treating pigmentation, in which a pharmaceutical composition comprising Altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered to an individual in need thereof. do.
- composition according to the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
- pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is determined by the type, severity, drug activity, and type of the patient's disease; Sensitivity to the drug, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including concurrent drugs and other factors well known in the medical field may be determined.
- altiratinib or a salt thereof according to the present invention effectively inhibits melanin production when treated with melanocytes at a concentration of 0.01 to 2 ⁇ M, and does not affect cell activity in the same concentration range (i.e., It was confirmed that there is no toxicity to melanocytes).
- a person skilled in the art can determine an appropriate effective dose using common knowledge in the art based on the concentration at which the effective effect and stability of altiratanib have been confirmed when altiratinib is applied to humans or the like.
- the content of altiratinib or a salt thereof in the pharmaceutical composition according to the present invention is 0.01 to 5 ⁇ M, 0.01 to 3 ⁇ M, 0.01 to 3.5 ⁇ M, 0.01 to 2 ⁇ M, 0.01 to 1 ⁇ M, 0.01 to 5 ⁇ M relative to the total composition. It may be 0.5 ⁇ M, or 0.1 ⁇ M, but is not limited thereto.
- the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered single or multiple. In consideration of all of the above factors, it is important to administer an amount capable of obtaining the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be easily determined by a person skilled in the art to which the present invention pertains.
- the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to an individual by various routes. All modes of administration can be envisaged, for example, oral administration, subcutaneous injection, intraperitoneal administration, intravenous injection, intramuscular injection, paraspinal (intrathecal) injection, sublingual administration, buccal administration, rectal insertion, vaginal It can be administered according to internal insertion, ocular administration, ear administration, nasal administration, inhalation, spraying through the mouth or nose, skin administration, transdermal administration, and the like.
- the pharmaceutical composition of the present invention is determined according to the type of drug as the active ingredient along with various related factors such as the disease to be treated, the route of administration, the patient's age, sex, weight, and the severity of the disease.
- “individual” means a subject in need of treatment for a disease, and more specifically, human or non-human primates, mice, rats, dogs, cats, horses, cattle, etc. means the mammals of
- administration means providing a predetermined composition of the present invention to a subject by any suitable method. Therefore, in the present invention, “administration” is a concept that includes not only injecting or ingesting to an individual, but also applying.
- prevention means any action that suppresses or delays the onset of a target disease
- treatment means that the target disease and its metabolic abnormalities are improved or It means any action that is advantageously changed
- improvement means any action that reduces a parameter related to a desired disease, for example, the degree of a symptom by administration of the composition according to the present invention.
- the present invention provides a composition for inhibiting CRTC3 of melanocytes, comprising altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the composition for inhibiting CRTC3 according to the present invention may be a composition for in vivo, ex vivo , and/or in vitro , but is not limited thereto.
- the composition for inhibiting CRTC3 may be a composition for in vitro and/or ex vivo . That is, the composition for inhibiting CRTC3 according to the present invention may be a composition used to inhibit CRTC3 of melanocytes in vitro and/or ex vivo .
- CRTC3 inhibition is a concept including suppression of CRTC3 expression and transcriptional activation function, and the meaning of CRTC3 transcriptional activation function inhibition is as described above. That is, the altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may inhibit the transcriptional activation function of CRTC3 by satisfying one or more properties selected from the group consisting of: (a) promoting CRTC3 phosphorylation; and (b) inhibiting nuclear translocation of CRTC3.
- the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving pigmentation, comprising altiratinib or a cosmetically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the term "cosmetically acceptable salt” includes a cosmetically acceptable salt derived from an inorganic acid, an organic acid, or a base. Specific examples include those of the salts described above, and include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate ( mesylate) and p-toluenesulfonate (tosylate) salts, and the like.
- the formulation of the cosmetic composition according to the present invention is a serum, lotion, paste, patch, gel, skin lotion, skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisture lotion, nourishing lotion, cream, massage cream, nourishing cream, mist , moisture cream, hand cream, hand lotion, foundation, essence, nourishing essence, pack, soap, oil, foundation, makeup base, wax, spray, cleansing foam, cleansing lotion, cleansing cream, cleansing oil, cleansing balm, body lotion, Or it may be a body cleanser formulation.
- the cosmetic composition of the present invention may further include a composition selected from the group consisting of water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, polymer peptides, polymer polysaccharides, and sphingolipids.
- any type of vitamin can be used as long as it can be formulated in cosmetics.
- examples include vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, pyridoxine, pyridoxine hydrochloride, vitamin B12, pantothenic acid, nicotinic acid, nicotinic acid amide, folic acid, vitamin C, and vitamin H. and their salts (thiamine hydrochloride, sodium ascorbate salt, etc.) and derivatives (ascorbic acid-2-phosphate sodium salt, ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt, etc.) are also included in the water-soluble vitamins that can be used in the present invention. Included. Water-soluble vitamins can be obtained by conventional methods such as a microbial transformation method, a purification method from a microbial culture, an enzymatic method or a chemical synthesis method.
- the oil-soluble vitamin may be any type of vitamin that can be formulated in cosmetics. Examples thereof include vitamin A, carotene, vitamin D2, vitamin D3, vitamin E (d1-alpha tocopherol, d-alpha tocopherol, d-alpha tocopherol). , their derivatives (ascorbine palmitate, ascorbine stearate, ascorbine dipalmitate, dl-alpha tocopherol acetate, dl-alpha tocopherol nicotinic acid, vitamin E, DL-pantothenyl alcohol, D-pantothenyl alcohol, pantothenyl ethyl ethers, etc.) are also included in the oil-soluble vitamins used in the present invention. Oil-soluble vitamins can be obtained by conventional methods such as a microbial transformation method, a purification method from a microbial culture, an enzyme or a chemical synthesis method, and the like.
- the macromolecular peptide may be any compound as long as it can be incorporated into cosmetics, and examples thereof include collagen, hydrolyzed collagen, gelatin, elastin, hydrolyzed elastin, and keratin.
- Polymeric peptides can be purified and obtained by conventional methods such as purification from microbial culture, enzymatic methods or chemical synthesis, or can be purified and used from natural products such as dermis of pigs or cattle, silk fibers of silkworms, and the like.
- the high molecular weight polysaccharide may be any substance that can be blended into cosmetics, and examples thereof include hydroxyethyl cellulose, xanthan gum, sodium hyaluronate, chondroitin sulfate or a salt thereof (sodium salt, etc.).
- chondroitin sulfate or a salt thereof can be purified and used from mammals or fish.
- the sphingolipid may be any as long as it can be formulated in cosmetics, and examples thereof include ceramide, phytosphingosine, and sphingoglycolipid. Sphingo lipids can be purified by conventional methods from mammals, fish, shellfish, yeast or plants, or can be obtained by chemical synthesis.
- composition of the present invention in addition to the above essential ingredients, other ingredients usually blended in cosmetics may be blended as needed.
- oils and fats include oils and fats, moisturizers, emollients, surfactants, organic and inorganic pigments, organic powders, UV absorbers, preservatives, disinfectants, antioxidants, plant extracts, pH adjusters, alcohols, colorants, fragrances, A blood circulation promoter, a cooling agent, an anti-inflammatory agent, purified water, etc. are mentioned.
- fat and oil component examples include ester fats and oils, hydrocarbon oils and fats, silicone oils and fats, fluorine oils and fats, animal oils and fats, and vegetable oils and fats.
- ester-based oils and fats examples include glyceryl tri-ethylhexanoate, cetyl 2-ethylhexanoate, isopropyl myristate, butyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl stearate, octyl palmitate, isocetyl isostearate, stearic acid.
- hydrocarbon-based fats and oils examples include hydrocarbon-based fats and oils such as squalene, liquid paraffin, alpha-olefin oligomer, isoparaffin, ceresin, paraffin, liquid isoparaffin, polybudene, microcrystalline wax, petrolatum.
- silicone oils and fats examples include polymethylsilicone, methylphenylsilicone, methylcyclopolysiloxane, octamethylpolysiloxane, decamethylpolysiloxane, dodecamethylcyclosiloxane, dimethylsiloxane/methylcetyloxysiloxane copolymer, dimethylsiloxane/methylstealloxysiloxane copolymer, and alkyl Modified silicone oil, amino modified silicone oil, etc. are mentioned.
- Perfluoropolyether etc. are mentioned as fluorine-type fats and oils.
- humectant examples include a water-soluble low-molecular humectant, a fat-soluble molecular humectant, a water-soluble polymer, and a fat-soluble polymer.
- Cholesterol, cholesterol ester, etc. are mentioned as a fat-soluble low molecular weight humectant.
- water-soluble polymer examples include carboxyvinyl polymer, polyaspartate, tragacanth, xanthan gum, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, water-soluble chitin, chitosan, and dextrin.
- the fat-soluble polymer examples include polyvinylpyrrolidone/eicosene copolymer, polyvinylpyrrolidone/hexadecene copolymer, nitrocellulose, dextrin fatty acid ester, and high molecular weight silicone.
- emollient examples include long-chain acylglutamic acid cholesteryl ester, hydroxystearic acid cholesteryl, 12-hydroxystearic acid, stearic acid, rosin acid, and lanolin fatty acid cholesteryl ester.
- Nonionic surfactants anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, etc. are mentioned as surfactant.
- Nonionic surfactants include self-emulsifying glycerin monostearate, propylene glycol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, POE (polyoxyethylene) sorbitan fatty acid ester, POE sorbitan fatty acid ester, POE Glycerin fatty acid ester, POE alkyl ether, POE fatty acid ester, POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, POE/POP (polyoxyethylene/polyoxypropylene) copolymer, POE/POP alkyl ether, polyether-modified silicone, lauric acid alkanolamides, alkylamine oxides, hydrogenated soybean phospholipids, and the like.
- anionic surfactant examples include fatty acid soap, alpha-acyl sulfonate, alkyl sulfonate, alkyl allyl sulfonate, alkyl naphthalene sulfonate, alkyl sulfate, POE alkyl ether sulfate, alkyl amide sulfate, alkyl phosphate, POE alkyl phosphate, and alkyl amide phosphate.
- alkyloyl alkyl taurine salt N-acyl amino acid salt
- POE alkyl ether carboxylate salt alkyl sulfosuccinate salt, alkyl sulfoacetate sodium
- acylated hydrolyzed collagen peptide salt perfluoroalkyl phosphate ester, etc.
- cationic surfactant examples include alkyltrimethylammonium chloride, stearyltrimethylammonium chloride, stearyltrimethylammonium bromide, cetostearyltrimethylammonium chloride, distearyldimethylammonium chloride, stearyldimethylbenzylammonium chloride, behenyltrimethylammonium bromide, chloride Benzalkonium, diethylaminoethylamide stearate, dimethylaminopropylamide stearate, quaternary ammonium salt of lanolin derivative, etc. are mentioned.
- amphoteric surfactant examples include carboxybetaine type, amidebetaine type, sulfobetaine type, hydroxysulfobetaine type, amidesulfobetaine type, phosphobetaine type, aminocarboxylate type, imidazoline derivative type, amidamine type, etc. Amphoteric surfactant etc. are mentioned.
- organic and inorganic pigments include silicic acid, silicic anhydride, magnesium silicate, talc, sericite, mica, kaolin, bengala, clay, bentonite, titanium-coated mica, bismuth oxychloride, zirconium oxide, magnesium oxide, zinc oxide, titanium oxide, aluminum oxide.
- inorganic pigments such as calcium sulfate, barium sulfate, magnesium sulfate, calcium carbonate, magnesium carbonate, iron oxide, ultramarine, chromium oxide, chromium hydroxide, calamine, and complexes thereof; Polyamide, polyester, polypropylene, polystyrene, polyurethane, vinyl resin, urea resin, phenol resin, fluororesin, silicon resin, acrylic resin, melamine resin, epoxy resin, polycarbonate resin, divinylbenzene/styrene copolymer, and organic pigments such as silk powder, cellulose, CI pigment yellow and CI pigment orange, and composite pigments of these inorganic pigments and organic pigments.
- inorganic pigments such as calcium sulfate, barium sulfate, magnesium sulfate, calcium carbonate, magnesium carbonate, iron oxide, ultramarine, chromium oxide, chromium hydroxide, calamine, and complexes thereof; Polyamide,
- organic powder examples include metal soaps such as calcium stearate; alkyl phosphate metal salts such as sodium cetylate, zinc laurylate, and calcium laurylate; acylamino acid polyvalent metal salts such as calcium N-lauroyl-beta-alanine, zinc N-lauroyl-beta-alanine, and calcium N-lauroyl glycine; amidesulfonic acid polyvalent metal salts such as calcium N-lauroyl-taurine and calcium N-palmitoyl-taurine; N such as N-epsilon-lauroyl-L-lysine, N-epsilon-palmitoylizine, N-alpha-paritoylolnithine, N-alpha-lauroylarginine, N-alpha-hydrogenated beef fatty acid acylarginine, etc.
- metal soaps such as calcium stearate
- alkyl phosphate metal salts such as
- N-acyl polypeptides such as N-lauroyl glycyl glycine
- alpha-amino fatty acids such as alpha-aminocaprylic acid and alpha-aminolauric acid
- Polyethylene, polypropylene, nylon, polymethyl methacrylate, polystyrene, a divinylbenzene-styrene copolymer, ethylene tetrafluoride, etc. are mentioned.
- UV absorbers para-aminobenzoic acid, ethyl para-aminobenzoate, amyl para-aminobenzoate, octyl para-aminobenzoate, ethylene glycol salicylate, phenyl salicylate, octyl salicylate, benzyl salicylate, butylphenyl salicylate, homomentyl salicylate, benzyl cinnamate , para-methoxycinnamic acid-2-ethoxyethyl, para-methoxycinnamic acid octyl, dipara-methoxycinnamic acid mono-2-ethylhexaneglyceryl, para-methoxycinnamic acid isopropyl, diisopropyl diisopropyl cinnamic acid ester mixture, uro Cannic acid, ethyl urokanate, hydroxymethoxybenzophenone,
- disinfectants include hinokitiol, triclosan, trichlorohydroxydiphenyl ether, chlorhexidine gluconate, phenoxyethanol, resorcin, isopropylmethylphenol, azulene, salicylic acid, zinc phyllithione, benzalkonium chloride, photosensitizer. So, No. 301, mononitroguaial sodium, undecyrenic acid, etc. are mentioned.
- antioxidant examples include butylhydroxyanisole, propyl gallic acid, and ellisorbic acid.
- pH adjuster include citric acid, sodium citrate, malic acid, sodium malate, fmalic acid, sodium fmalate, succinic acid, sodium succinate, sodium hydroxide, sodium monohydrogen phosphate, and the like.
- alcohol examples include higher alcohols such as cetyl alcohol.
- blending components that may be added are not limited to this, and any of the above components can be blended within a range that does not impair the object and effect of the present invention, but 0.01-5% by weight or 0.01-3 based on the total weight % by weight.
- the formulation of the present invention is a lotion, paste, cream or gel, animal fiber, vegetable fiber, wax, paraffin, starch, tracanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide, etc. can be used
- lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component.
- a solvent, solvating agent or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 ,3-butylglycol oil, glycerol fatty esters, fatty acid esters of polyethylene glycol or sorbitan.
- the formulation of the present invention is a suspension
- a carrier component water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracanth may be used.
- a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracanth may be used.
- the formulation of the present invention is a surfactant-containing cleansing agent
- Ether sulfate, alkylamidobetaine, aliphatic alcohol, fatty acid glyceride, fatty acid diethanolamide, vegetable oil, linolin derivative or ethoxylated glycerol fatty acid ester and the like can be used.
- the present invention provides a skin care method for preventing or improving pigmentation, comprising the step of applying the cosmetic composition according to the present invention to the skin of an individual in need thereof.
- application includes all means that can provide the cosmetic composition to the skin, such as administration, injection, or application.
- the present invention provides a topical preparation for preventing or improving pigmentation, comprising altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the topical application formulation may be in the form of a cream, gel, lotion, powder, powder spray, oil, roll-on formulation, ointment, foam, spray, stick, or tincture.
- the present invention provides a food composition for preventing or improving pigmentation, and a health functional food, comprising altiratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- food pharmaceutically acceptable salt includes salts derived from pharmaceutically acceptable organic acids, inorganic acids, or bases.
- altiratinib or a salt thereof of the present invention When altiratinib or a salt thereof of the present invention is used as a food additive, the altiratinib or a salt thereof may be added as it is or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
- the mixed amount of the active ingredient may be appropriately determined according to the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment).
- Altiratinib or a salt thereof of the present invention may be added in an amount of 15 wt% or less, or 10 wt% or less based on the raw material.
- the amount may be less than the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount greater than the above range.
- the health beverage composition according to the present invention may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients, as in a conventional beverage.
- the above-mentioned natural carbohydrates are monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
- natural sweeteners such as taumatine and stevia extract, synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame, and the like can be used.
- the proportion of the natural carbohydrate is generally about 0.01-0.20 g, or about 0.04-0.10 g per 100 mL of the composition of the present invention.
- the composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, It may contain a carbonation agent used for carbonated beverages, and the like.
- the composition of the present invention may contain fruit for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage, and vegetable beverage. These components may be used independently or in combination. The proportion of these additives is not critical, but is generally selected in the range of 0.01-0.20 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
- “health functional food” is the same term as food for special health use (FoSHU), and refers to foods with high medical and medical effects processed to efficiently exhibit bioregulatory functions in addition to nutritional supply. Meaning, the food can be prepared in various forms such as tablets, capsules, powders, granules, liquids, pills, etc. to obtain a useful effect in the prevention or improvement of obesity.
- the health functional food of the present invention can be prepared by a method commonly used in the art, and during the manufacture, it can be prepared by adding raw materials and components commonly added in the art.
- unlike general drugs there are no side effects that may occur when taking the drug for a long period of time by using food as a raw material, and it can be excellent in portability.
- the health functional food has the advantage of having a more excellent effect by ingesting it in the form of inner beauty food.
- the inner beauty is a food called 'eating cosmetics or beauty food'. You can choose and consume inner beauty foods that are suitable for each individual in consideration of skin condition and lifestyle. For example, when a cosmetic containing the cosmetic composition and an inner beauty food containing altiratinib or a salt thereof are mixed, the effect is significantly increased compared to using only cosmetics or drugs, so that the more effective pigmentation prevention or improvement effect is Of course, it can have the advantage of seeing a whitening effect.
- the present invention provides a kit for preventing or improving pigmentation, comprising the pharmaceutical composition, CRTC3 inhibitory composition, cosmetic composition, topical application, or food composition according to the present invention.
- kits is intended for the purpose of the present invention, that is, preventing, improving, or treating pigmentation; skin whitening; Or it may further include tools and/or reagents known in the art necessary to achieve skin care, etc.
- the kit may further include instructions describing a skin cosmetic method for preventing or ameliorating pigmentation according to the present invention, or a device necessary for administering, applying, or absorbing a composition according to the present invention, such as a syringe. , cotton, cotton swab, sheet paper, may further include a puff.
- DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
- FBS FBS
- P/S Pulbecco's Modified Eagle Medium
- TPA 100 nM TPA
- 1 nM CT 1 nM CT
- 7 ⁇ 10 5 cells were seeded in a 100 mm dish and cultured for 6 days at 37° C. and 5% CO 2 conditions, and the old medium was replaced with a new medium every 24 hours during the culture period. did.
- Another mouse melanocyte line, B16F10 was cultured in DMEM medium containing 10% FBS and 1% P/S under the same conditions as above.
- an apoptosis assay was performed using the MTT assay kit (Duchefa-biochemie) according to the manufacturer's instructions.
- Cells cultured at a density of 20,000 cells/well in a 24-well plate were treated with altiratinib for a certain period of time, and then the cells were treated with MTT solution at a concentration of 1 mg/mL and cultured for an additional hour.
- MTT solution was treated with 1 mg/mL and cultured for an additional hour.
- intracellular MTT was dissolved in 150 ⁇ L DMSO, and MTT was measured at 562 nm absorbance with a microplate reader (BioTek). Cell viability was expressed as a percentage relative to the control.
- Cells were cultured overnight in 6-well plates at a density of 10 ⁇ 10 6 cells per well, followed by FSK and/or altiratinib.
- the medium containing FSK and/or altiratinib was replaced every 24 hours, and cultured for a total of 96 hours.
- tyrosinase lysis buffer containing cyanobacteria phosphate, pH 6.8, 1% Triton X-100.
- RNA of cells was isolated using FavorPrepTM Tri-RNA Reagent (FAVORGEN ® ).
- FAVORGEN ® Tri-RNA Reagent
- 500 ng of total RNA was reverse transcribed with ReverTra Ace ® qPCR RT Kit (Toyobo) (according to manufacturer's instructions).
- mRNA expression was measured by qRT-PCR using THUNDERBIRDTM-SYBR ® qPCR Mix (Toyobo) and Lightcycler480 (Roche Applied Science).
- qRT-PCR was performed by repeating 45 cycles in the order of 15 seconds at 94°C, 30 seconds at 60°C, and 20 seconds at 72°C after initial denaturation at 94°C for 3 minutes.
- ⁇ -actin expression was referenced.
- the primer sequences used are shown in Table 1 below.
- the antibody information used was as follows: MITF antibody (Cell Signaling Technology; 12590s), Tyr antibody (Santa Cruz Biotechnology; sc-7834), TRP1 antibody (Santa Cruz Biotechnology; sc-10443), DCT antibody (Santa Cruz Biotechnology; sc) -10451), tubulin antibody (Merck Millipore; 05-829), HSP90 antibody (Santa Cruz Biotechnology; sc-13119), CRTC3 antibody (house antibody), p-PKA substrate antibody (Cell Signaling Technology; 9624s), pCREB antibody ( Montminy Lab, Salk Institute, La Jolla CA, USA), CREB antibody (Montminy Lab, Salk Institute, La Jolla CA, USA).
- Promoter activity analysis was performed with reference to 2017;30:553-557. Briefly, 494 bp of the 5' flanking sequence of the MITF promoter and 390 bp of the 5' flanking sequence of the TYR promoter were cloned into Pgl3 and transfected into HEK-293T cells. After 24 hours, the transfected cells were treated with altiratinib for 7 hours, and luciferase activity was measured.
- mouse melanocytes B16F10 were seeded in a 6-well plate with 5 ⁇ 10 4 cells per well and cultured for 24 hours, and then treated with 1 ⁇ g of plasmid encoding CRTC3-EGFP per well to transfect the cells (transfection). ) was made. At this time, PEI (polyethylenimine) was calculated and treated as 4 ⁇ L/1 ⁇ g of DNA. After 6 hours from transfection, the medium was replaced with DMEM containing 10% FBS and 1% P/S. Two days after transfection, CRTC3 was observed under a fluorescence microscope after treatment with altiratinib for 1 hour.
- UVB was irradiated to the skin tissue model at an intensity of 70 mJ/cm 2 for 50 seconds using a TL20W/12RS UV lamp (Philips Lighting).
- UV stimulation and/or Altiratinib were treated for a total of 5 days.
- Fontana-Masson and H&E staining method The degree of melanin production was confirmed using Fontana-Masson and H&E (Hematoxylin & Eosin) staining method. H&E staining was performed according to a known conventional method, and Fontana-Masson staining was performed as follows: First, tissue slides were placed in a dry oven at 60° C. for 30 minutes, and then 100% xylene for 10 minutes. Washed twice. Then, 100% EtOH for 3 minutes, 80% EtOH for 3 minutes, 70% EtOH for 3 minutes, washed with tap water for 5 minutes for hydration, and heated to 50 to 60 ° C. Ammoniacal Silver Solution (Ammoniacal Silver Solution) ) was dropped on the tissue and placed in a dry oven at 60° C.
- Ammoniacal Silver Solution Ammoniacal Silver Solution
- the Mel-Ab cell line normal mouse melanocytes
- altiratinib by concentration (0, 0.01, 0.1, 1, or 2 ⁇ M) for 4 days, and then the degree of melanin production was evaluated in Experimental Example 2 Confirmed accordingly.
- FIGS. 1 and 2 it was confirmed that altiratinib inhibited melanin synthesis in Mel-Ab cells in a concentration-dependent manner at all concentrations.
- FIG. 3 it was confirmed that there was no significant change in the viability of Mel-Ab cells even after treatment with Altiratinib ( FIG. 3 ).
- B16F10 another mouse melanocyte, B16F10, was treated with altiratinib for 4 days (0, 0.01, 0.05, 0.1, or 1 ⁇ M) and the melanin content was measured. Melanin synthesis of B16F10 cells was inhibited (FIG. 4), and there was no change in cell activity (FIG. 5).
- Example 1-2 Inhibitory effect of Altiratinib on melanogenesis in human melanocytes
- Forskolin activates adenyl cyclase to induce cAMP production, and cAMP increases the expression of melanogenesis enzymes, resulting in melanogenesis induced. Since the inhibitory effect on melanogenesis by altiratinib was confirmed in Example 1 in the absence of stimulation to the cells, in this Example, it was confirmed whether altiratinib also inhibited melanogenesis induced by FSK treatment.
- mouse melanocyte Mel-Ab cells seeded at a density of 10 ⁇ 10 6 cells per well in a 6-well plate were treated with FSK at a concentration of 10 uM for 96 hours to stimulate cAMP signals, and then altiratinib was It was treated at a concentration of 1 uM for 96 hours.
- FSK melanin production of melanocytes during FSK alone treatment
- CTRL control group
- Alti+FSK the group treated with altiratinib together with FSK
- melanin production was decreased when altiratinib alone was treated without FSK treatment, and even when melanin production was induced by treating FSK, the degree of melanin production was significant when altiratinib was treated. It was confirmed that it decreased significantly (FIG. 9).
- Tyrosinase is a melanin-producing enzyme present in melanosomes of melanocytes, and the higher the activity of tyrosinase, the more the melanin synthesis of melanocytes is promoted. Accordingly, it was confirmed whether Altiratinib had an effect on tyroninase activity.
- MITF Microphthalmia-associated transcription factor
- DCT melanogenesis-related genes
- TRP1 tyrosinase gene
- altiratinib suppresses the expression of MITF, which is a key transcription factor for melanin synthesis, and suppresses the expression of melanogenesis genes Tyr, DCT, and TRP1, which are controlled by its expression.
- the expression level of the genes was measured after short-term treatment with FSK and/or altiratinib. Specifically, mRNA expression of MITF, Tyr, Tyrp1 (TRP1), and DCT was confirmed after treatment with FSK and altiratinib for 2 hours, and protein expression was measured after treatment with altiratinib for 6 hours.
- mRNA and protein expression of MITF decreased during treatment with altiratinib, and the increase in MITF expression by FSK was also decreased by treatment with altiratinib, but Tyr, TRP1, and DCT were There was no significant expression change in the case of short-term treatment with Altiratinib.
- CRTC3 CREB Regulated Transcription Coactivator 3
- PKA protein kinase A
- PKA protein kinase A
- CRTC3 which was observed in the nucleus of control cells (CTRL), decreased when treated with Altiratinib, and the signal in the nucleus was decreased when FSK alone was treated. Although migration was significantly increased, it was confirmed that detection in the nucleus was significantly reduced when altiratinib was treated together ( FIG. 18 ).
- Altiratinib was treated (0, 0.01, 0.1, 0.5) to keratinocytes occupying the largest portion of human skin tissue , 1, or 2 ⁇ M) and then the cell activity was measured. As shown in FIG. 19 , it was confirmed that altiratinib was not toxic to human keratinocytes.
- the present invention relates to a composition for prevention, improvement, or treatment of altiratinib, wherein altiratinib phosphorylates CRTC3 in melanocytes and inhibits its transcriptional promotion function, so that melanin synthesis factors such as tyrosinase It was completed by finding that it inhibits expression.
- Altiratinib has been shown to effectively inhibit melanin production by external stimuli such as Forskolin or UV without toxicity to melanocytes. Therefore, the composition comprising altiratinib or a salt thereof according to the present invention as an active ingredient can be used for preventing or treating pigmentation, as well as being used in various fields of skin care, such as skin whitening through improvement of pigmentation, etc. it is expected to be
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Birds (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
본 발명은 색소침착의 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로, 이의 유효성분인 알티라티닙(altiratinib)은 멜라닌세포에서 CRTC3의 인산화를 유도해 CRTC3의 전사 촉진 기능을 저해함으로써 티로시네이즈 등 멜라닌 합성 관여 인자들의 발현을 억제한다. 특히, 알티라티닙은 멜라닌세포에 대한 독성은 없으면서 포스콜린(Forskolin) 또는 UV와 같은 외부 자극에 의한 멜라닌 생성도 효과적으로 억제하는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 알티라티닙 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 색소침착의 예방 또는 치료 용도로 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 색소침착 개선 등을 통한 피부 미백 등 피부 미용 분야에 다양하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 피부 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
본 발명은 2021년 4월 27일 출원된 한국특허출원 제10-2021-0054420호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원들의 명세서 및 도면에 개시된 내용은 본 출원에 원용된다.
인간의 피부색은 태양 자외선, 피로, 스트레스 등의 환경 조건 또는 생리적 조건의 영향을 받으나, 근본적으로는 피부 내 멜라닌, 헤모글로빈 및 카로티노이드와 같은 다양한 발색단의 구성 및 분포에 의해 결정된다. 멜라닌(melanin)은 멜라닌세포(melanocyte)에 의해 합성되는 흑갈색의 폴리머 색소로, 티로시네이즈(tyrosinase) 효소가 티로신(tyrosine)을 DOPA로 전환시킨 후 일련의 산화과정을 일으켜 멜라닌을 합성한다. 멜라닌을 함유한 멜라닌소체(melanosome)는 수상 돌기를 통해 멜라닌세포로부터 케라틴세포(keratinoid) 등의 각질 세포로 멜라닌을 전달하여 표피 전체에 멜라닌을 분포시킨다. 멜라닌의 양에 따라 피부색이 결정되며, 멜라닌의 양이 많을수록 피부가 검은색을 띤다.
멜라닌은 자외선을 흡수하여 자외선의 피부 침투를 차단하는 역할을 하지만, 과도한 멜라닌 축적은 과색소침착과 같은 과색소성 피부 질환을 유발한다. 색소침착(pigmentation) 또는 과색소침착(hyperpigmentation)은 피부나 손발톱, 구강이나 비강 등을 둘러싸고 있는 점막 등에서 멜라닌이 증가하여 피부 등이 검은색을 띠게 되는 증상으로, 유전질환, 약물, 염증, 외상, 자외선 노출, 및 기미 등의 과색소성 피부 질환과 같은 다양한 원인에 의해서 발생할 수 있다. 색소침착은 정신적 스트레스를 유발하여 삶의 질을 떨어뜨릴 수 있기 때문에 사회적으로 중요한 질병으로 간주된다.
종래 색소침착 치료를 위한 방법으로 화학 필링, 레이저 수술, 약물 요법 및 미용 시술과 같은 다양한 접근 방법이 있지만, 부작용 및 비용의 문제가 있으며, 코지산(kojic acid), 알부틴(Arbutin) 등과 같은 티로시네이즈(tyrosinase) 효소활성을 억제하는 물질 등이 약물로 사용되고 있으나 피부 자극 등 안정성의 문제가 있다. 특히, 하이드로퀴논(hydroquinone)은 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여 피부 색소 관련 질환에서 일반적으로 사용되고 있으나, 알레르기나 암과 같은 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 인체에 부작용을 일으키지 않으면서 색소침착을 효과적으로 예방, 개선, 및 치료할 수 있는 물질의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 인체에 부작용을 유발하지 않으면서 피부의 색소침착을 효과적으로 억제할 수 있는 물질을 발굴하기 위한 연구를 수행하였으며, 그 결과 암세포 성장 억제제로 알려져 있는 알티라티닙(Altiratinib)이 멜라닌 합성 관여 인자들을 저해함으로써 멜라닌 생성을 억제할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 알티라티닙을 유효성분으로 포함하는, 색소침착(pigmentation)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 알티라티닙을 유효성분으로 포함하는, 멜라닌세포의 CRTC3 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알티라티닙을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 화장료 조성물 등을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알티라티닙을 유효성분으로 포함하는 색소침착의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 개체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 색소침착을 예방 또는 개선하기 위한 피부 미용방법을 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착(pigmentation)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 피부미백 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료 용도를 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 피부미백 용도를 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 색소침착 치료용 약제의 제조를 위한 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 피부미백제 제조를 위한 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 색소침착은 기미, 주근깨, 흑자, 검버섯, 점, 밀크커피 반점, 오타모반, 청색모반, 과다 색소침착 반점, 약물 사용 후의 과다 색소침착, 임신성 갈색반(gravidic chloasma), 상처 또는 피부염으로 인한 염증 후 과다 색소침착, 노인성 색소반, 및 일광흑색종(solar lentigines)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 특성을 만족함으로써 멜라닌 생성을 억제하는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: (a) CRTC3(CREB Regulated Transcription Coactivator 3)의 전사 활성화 기능을 억제함; (b) MITF(Microphthalmia-associated transcription factor)의 발현 또는 활성을 억제함; (c) 티로시네이즈(tyrosinase), DCT(Dopachrome tautomerase), 또는 TRP1(tyrosinase related protein 1)의 발현 또는 활성을 억제함; 및 (d) 티로시네이즈의 활성을 억제함.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 CRTC3, MITF, 티로시네이즈, DCT, 및 TRP1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 멜라닌 합성 관여 인자의 돌연변이를 수반하는 색소침착을 앓는 환자의 치료에 사용되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 돌연변이는 상기 멜라닌 합성 관여 인자들의 활성 증가 또는 발현 증가일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 멜라닌세포의 CRTC3 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 특성을 만족함으로써 CRTC3의 전사 활성화 기능을 억제하는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: (a) CRTC3(CREB Regulated Transcription Coactivator 3) 인산화를 촉진함; 및 (b) CRTC3의 핵(nuclear) 내 이동을 억제함.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화장료 조성물은 세럼, 화장수, 페이스트, 패치, 젤, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 크림, 맛사지크림, 영양크림, 미스트, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 핸드로션, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 오일, 파운데이션, 메이크업 베이스, 왁스, 스프레이, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 클렌징오일, 클렌징밤, 바디로션, 또는 바디클렌저 제형일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 개체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 색소침착을 예방 또는 개선하기 위한 피부 미용방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 국소 적용 제제를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 국소 적용 제제는 크림, 젤, 로션, 파우더, 파우더 스프레이, 오일, 롤-온 제형, 연고, 폼, 스프레이, 스틱, 또는 팅쳐(tincture) 형태일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 상기 식품조성물은 건강기능식품 조성물을 포함한다.
또한, 알티라티닙 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물, CRTC3 억제용 조성물, 화장료 조성물, 국소 적용 제제, 또는 식품 조성물을 포함하는, 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명은 알티라티닙(Altiratinib)의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로, 알티라티닙이 멜라닌세포에서 CRTC3를 인산화하고 이의 전사 촉진 기능을 저해하여, 티로시네이즈 등의 멜라닌 합성 인자들의 발현을 억제하는 것을 발견하여 완성된 것이다. 특히, 알티라티닙은 멜라닌세포에 대한 독성은 없으면서 포스콜린(Forskolin) 또는 UV와 같은 외부 자극에 의한 멜라닌 생성을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 알티라티닙 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 색소침착의 예방 또는 치료 용도로 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 색소침착 개선 등을 통한 피부 미백 등 피부 미용 분야에 다양하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 마우스 멜라닌세포인 Mel-Ab에 알티라티닙을 농도별로(0, 0.01, 0.1, 1, 또는 2μM) 처리한 후 멜라닌 생성 정도를 현미경으로 관측한 결과를 나타낸다.
도 2는 Mel-Ab에 알티라티닙을 농도별로 처리한 후 멜라닌 함량을 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 Mel-Ab에 알티라티닙을 농도별로 처리한 후 세포 활성 정도를 세포사멸 분석으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 또 다른 마우스 멜라닌세포인 B16F10에 알티라티닙을 농도별로 처리한 후 멜라닌 함량을 측정한 결과를 나타낸다.
도 5는 B16F10에 알티라티닙을 농도별로 처리한 후 세포 활성 정도를 세포사멸 분석으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 6은 인간 1차 멜라닌세포에 알티라티닙을 농도별로 처리한 후 멜라닌 함량을 측정한 결과를 나타낸다.
도 7은 인간 1차 멜라닌세포에 알티라티닙을 농도별로 처리한 후 세포 활성 정도를 세포사멸 분석으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 8은 Mel-Ab 세포에 멜라닌 생성을 유도하는 포스콜린(Forskolin, FSK) 및/또는 알티라티닙을 처리한 후 멜라닌 생성 정도를 현미경으로 관측한 결과를 나타낸다.
도 9는 Mel-Ab 세포에 FSK 및/또는 알티라티닙을 처리한 후 멜라닌 함량을 측정한 결과를 나타낸다.
도 10은 Mel-Ab 세포에 FSK 및/또는 알티라티닙을 처리한 후 티로시네이즈의 활성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 11은 Mel-Ab 세포에 FSK 및/또는 알티라티닙을 처리한 후 멜라닌 합성 관련 인자인 MITF, 티로시네이즈(Tyr), TRP1, 및 DCT의 단백질 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸다.
도 12는 Mel-Ab 세포에 FSK 및/또는 알티라티닙을 처리한 후 멜라닌 합성 관련 인자인 MITF, 티로시네이즈(Tyr), TRP1, 및 DCT의 mRNA 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸다 (그룹 순서는 도 11과 동일하다).
도 13은 Mel-Ab 세포에 FSK 및/또는 알티라티닙을 단시간(2시간) 처리한 후 멜라닌 합성 인자들의 mRNA 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸다.
도 14는 Mel-Ab 세포에 FSK 및/또는 알티라티닙을 단시간(6시간) 처리한 후 멜라닌 합성 인자들의 단백질 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸다.
도 15는 Mel-Ab 세포에 FSK 및/또는 알티라티닙을 처리한 후 MITF 및 티로시네이즈의 프로모터 활성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 16은 Mel-Ab 세포에 FSK 또는 알티라티닙을 처리한 후 CRTC3 및 CRTC3의 전사 조절에 관여하는 단백질들의 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸다.
도 17은 Mel-Ab 세포에 CRTC3의 탈인산화를 유도하는 FSK 및/또는 알티라티닙을 처리한 후 CRTC3 및 CRTC3의 전사 조절에 관여하는 단백질들의 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸다.
도 18은 Mel-Ab 세포에 FSK 및/또는 알티라티닙을 처리한 후 CRTC3의 핵 내 분포를 형광염색으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 19는 인간 각질형성세포에 알티라티닙을 농도별로 처리한 후 세포 활성 정도를 세포사멸 분석으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 20은 인간 피부조직 ex vivo 모델에 UV를 가한 후 알티라티닙을 처리하였을 때 멜라닌 생성 정도를 Fontana-Masson 염색법 및 H&E 염색법으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 21은 인간 피부조직 ex vivo 모델에 UV를 가한 후 알티라티닙을 처리하였을 때 멜라닌 지수를 측정한 결과를 나타낸다.
도 22는 인간 피부조직 ex vivo 모델에 UV를 가한 후 알티라티닙을 처리하였을 때 멜라닌 합성 인자들의 단백질 수준을 확인한 결과를 나타낸다.
본 발명자들은 알티라티닙(Altiratinib)이 멜라닌세포에 대해 독성은 없으면서. CRTC3의 인산화를 유도하여 멜라닌 합성 인자(MITF, 티로시네이즈, TRP1, 및 DCT 등)의 발현을 억제함으로써 멜라닌세포의 멜라닌 생성을 효과적으로 억제하는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는, 마우스 및 인간 멜라닌세포에 알티라티닙을 처리하였을 때 세포 활성에는 영향을 미치지 않으면서 멜라닌 합성은 크게 억제하는 것을 확인하였다(실시예 1 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 마우스 멜라닌세포에 포스콜린(FSK)을 처리하여 멜라닌 생성을 자극한 경우에도 알티라티닙 처리시 멜라닌 생성이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 알티라티닙이 멜라닌세포의 티로시네이즈 활성을 억제하는 효과가 있음을 확인하였으며, 알티라티닙 처리시 멜라닌세포의 멜라닌 생성 관여 인자들(MITF, DCT, TFP1, 티로시네이즈)의 mRNA 및 단백질 발현이 억제되는 것을 확인하였다(실시예 3 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 알티라티닙이 MITF의 발현을 직접 억제함으로써 상기 멜라닌 생성 관여 인자들의 발현도 억제하는 것임을 확인하였으며, 특히 CRTC3의 인산화를 유도하여 CRTC3의 핵 내로의 이동을 저해함으로써 MITF의 발현을 억제하는 것임을 확인하였다(실시예 4 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 인간 피부 조직 ex vivo 모델에서도 알티라티닙이 UV 자극과 FSK에 의한 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다(실시예 5 참조).
이에, 본 발명의 목적은 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착(pigmentation)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, “알티라티닙(Altiratinib)”은 항암 효과가 있는 것으로 알려진 공지된 약물로, 화학 분자 데이터베이스인 PubChem에 ID54576299로 등록되어 있다. 상기 데이터베이스에 개시된 알티라티닙의 구조식은 하기 화학식 1과 같으나, 본 명세서에 기재된 알티라티닙 또는 이의 염이 이에 한정되는 것은 아니며, 이 밖에 "알티라티닙"의 구조식으로서 알려진 구조식을 갖는 것일 수 있다:
본 명세서에서 사용된 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, “색소침착(pigmentation)”은 피부의 변색(색소침착) 또는 비정상적으로 착색된 세포의 증식으로 유발된 피부의 모든 질환 또는 질병을 의미하며, “과색소침착(hyperpigmentation)”과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 피부 색소침착은 과다하거나 원치 않는 색소 침착을 포함한다. 노화, 환경 스트레스 및 UV 노출과 같은 요인은 피부 색소침착의 잠재적인 원인이 될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 색소침착은 멜라닌 수준의 과도한 증가에 의해 유발되는 것으로서, 멜라닌 수준 감소를 통해 개선 또는 치료될 수 있는 질환이라면 제한 없이 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 피부 색소침착은 환자의 기본적인 색소 침착에 비해 피부 및/또는 모낭에서 생합성되고 모발 또는 피부에 침착된 하나 이상의 다양한 종류의 멜라닌의 증가에 기인할 수 있으며, 구체적인 예로는 기미, 주근깨, 흑자, 검버섯, 점, 밀크커피 반점, 오타모반, 청색모반, 과다 색소침착 반점, 약물 사용 후의 과다 색소침착, 임신성 갈색반(gravidic chloasma), 상처 또는 피부염으로 인한 염증 후 과다 색소침착, 노인성 색소반, 및 일광흑색종(solar lentigines)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 특성을 만족함으로써 멜라닌 생성을 억제할 수 있다: (a) CRTC3(CREB Regulated Transcription Coactivator 3)의 전사 활성화 기능을 억제함; (b) MITF(Microphthalmia-associated transcription factor)의 발현을 억제함; (c) 티로시네이즈(tyrosinase), DCT(Dopachrome tautomerase), 또는 TRP1(tyrosinase related protein 1)의 발현을 억제함; 및 (d) 티로시네이즈의 활성을 억제함.
본 명세서에 있어서, “멜라닌(melanin)”은 동물의 피부나 눈 등의 조직에 존재하는 흑색 또는 갈색 색소를 총칭한다. 특히 멜라닌은 사람의 피부색을 결정하는 중요한 요소로써 인종에 따라서 멜라닌 발현 유전자가 다르고, 이에 따라 멜라닌 세포의 양 및 분포가 조절되어 피부색이 결정된다. 멜라닌은 자외선을 차단하여 피부를 보호하는 역할을 하지만, 과도한 멜라닌 생성은 기미, 주근깨, 피부 반점 등 피부 색소침착의 원인이 되며, 더 나아가 피부노화와 피부암 병인에 관여한다.
본 명세서에 있어서, “CRTC3 (CREB Regulated Transcription Coactivator 3)”는 CREB의 전사 보조인자(transcriptional coactivator)로서, 탈인산화(dephosphorylation)되면 핵 내로 이동하여 CREB과 결합해 표적 유전자의 발현을 활성화한다. 따라서, CRTC3의 전사 활성화 기능을 억제한다는 것은 CRTC3의 발현 자체를 억제하는 것, CRTC3의 탈인산화를 억제하는 것(즉, CRTC3의 인산화를 촉진하는 것), CRTC3의 핵 내로의 이동을 저해하는 것, CTRC3의 CREB과의 결합을 저해하는 것, 및/또는 CRTC3의 표적 유전자의 전사 촉진 기능을 저해하는 것을 모두 포함하는 개념이다.
본 명세서에 있어서, “MITF (Microphthalmia-associated transcription factor)”는 멜라닌세포에서 멜라닌 합성을 유도하는 인자들의 유전자 발현을 촉진하는 전사인자이다. 즉, MITF의 발현이 증가하거나 기능이 활성화될수록 멜라닌 합성 유도 인자들의 발현이 촉진되어 멜라닌 생성이 유도되며, 반대로 MTIF의 발현이 감소하거나 기능이 억제될수록 멜라닌 생성은 억제된다.
본 명세서에 있어서, 티로시네이즈(tyrosinase), DCT(Dopachrome tautomerase), 및 TRP1(tyrosinase related protein 1)는 MITF에 의해 발현이 촉진되어 멜라닌세포의 멜라닌 합성에 관여하는 단백질들이다. 특히 티로시네이즈는 티로신을 산화시켜 멜라닌 합성을 유도하는 효소로, 티로시네이즈의 발현 또는 활성 증가는 멜라닌 생성을 더욱 촉진한다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 CRTC3, MITF, 티로시네이즈, DCT, 및 TRP1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 멜라닌 합성 관여 인자의 돌연변이를 수반하는 색소침착을 앓는 환자의 치료에 사용되는 것일 수 있다. 다시 말해, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 돌연변이를 수반하는 색소침착을 앓는 환자에서 특히 효과적으로 멜라닌 생성을 억제하는 것일 수 있다. 여기서 “돌연변이”란, 상기 멜라닌 합성 관여 인자들의 활성 증가 또는 발현 증가를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물 내의 상기 알티라티닙의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9% 염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩 톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16 (Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈 (Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입 (AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈 (N, Es), 웨코비 (W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제 (TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는, 색소침착(pigmentation)의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 알티라티닙 또는 이의 염은 0.01 내지 2 μM 농도로 멜라닌세포에 처리되었을 때 멜라닌 생성을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였으며, 동일한 농도 범위에서 세포활성에 영향을 미치지 않는 것을 (즉, 멜라닌세포에 대한 독성이 없는 것을) 확인하였다. 당업자는 알티라티닙을 인간 등에 적용시, 알티라타닙의 유효효과 및 안정성이 확인된 상기 농도를 기초로, 당업계의 기술상식을 활용하여 적절한 유효용량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물 내 알티라티닙 또는 이의 염의 함량은 전체 조성물 대비 0.01 내지 5 μM, 0.01 내지 3 μM, 0.01 내지 3.5 μM, 0.01 내지 2 μM, 0.01 내지 1 μM, 0.01 내지 0.5 μM, 또는 0.1 μM 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에서 “투여”란 개체에 주사하거나 섭취시키는 것은 물론, 도포하는 것도 포함하는 개념이다.
본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 멜라닌세포의 CRTC3 억제용 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 CRTC3 억제용 조성물은 in vivo, ex vivo, 및/또는 in vitro 용 조성물일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 CRTC3 억제용 조성물은 in vitro 및/또는 ex vivo 용 조성물일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 CRTC3 억제용 조성물은 in vitro 및/또는 ex vivo에서 멜라닌세포의 CRTC3를 억제하는데 사용되는 조성물일 수 있다.
본 발명에 있어서, “CRTC3 억제”란 CRTC3의 발현 억제 및 전사 활성화 기능 억제를 포함하는 개념이며, CRTC3의 전사 활성화 기능 억제의 의미는 상술한 바와 같다. 즉, 상기 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 특성을 만족함으로써 CRTC3의 전사 활성화 기능을 억제하는 것일 수 있다: (a) CRTC3 인산화를 촉진함; 및 (b) CRTC3의 핵(nuclear) 내 이동을 억제함.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 명세서에 있어서 "화장품학적으로 허용 가능한 염"이란 화장품학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 구체적인 예는 상술한 염의 예를 포함하며, 하드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트 (토실레이트)염 등을 추가로 들 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물의 제형은 세럼, 화장수, 페이스트, 패치, 젤, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 크림, 맛사지크림, 영양크림, 미스트, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 핸드로션, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 오일, 파운데이션, 메이크업 베이스, 왁스, 스프레이, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 클렌징오일, 클렌징밤, 바디로션, 또는 바디클렌저 제형일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 및 스핑고 지질로 이루어진 군에서 선택된 조성물을 더 포함할 수 있다.
수용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 피리독신, 염산피리독신, 비타민 B12, 판토텐산, 니코틴산, 니코틴산아미드, 엽산, 비타민 C, 비타민 H 등을 들 수 있으며, 그들의 염 (티아민염산염, 아스코르빈산나트륨염 등)이나 유도체 (아스코르빈산-2-인산나트륨염, 아스코르빈산-2-인산마그네슘염 등)도 본 발명에서 사용할 수 있는 수용성 비타민에 포함된다. 수용성 비타민은 미생물 변환법, 미생물의 배양물로부터의 정제법, 효소법 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 수득할 수 있다.
유용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 비타민 A, 카로틴, 비타민 D2, 비타민 D3, 비타민 E (d1-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤) 등을 들 수 있으며, 그들의 유도체 (팔미틴산아스코르빈, 스테아르산아스코르빈, 디팔미틴산아스코르빈, 아세트산dl-알파 토코페롤, 니코틴산dl-알파 토코페롤비타민 E, DL-판토테닐알코올, D-판토테닐알코올, 판토테닐에틸에테르 등) 등도 본 발명에서 사용되는 유용성 비타민에 포함된다. 유용성 비타민은 미생물 변환법, 미생물의 배양물로부터의 정제법, 효소 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 취득할 수 있다.
고분자 펩티드로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 콜라겐, 가수 분해 콜라겐, 젤라틴, 엘라스틴, 가수 분해 엘라스틴, 케라틴 등을 들 수 있다. 고분자 펩티드는 미생물의 배양액으로부터의 정제법, 효소법 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 정제 취득할 수 있으며, 또는 통상 돼지나 소 등의 진피, 누에의 견섬유 등의 천연물로부터 정제하여 사용할 수 있다.
고분자 다당으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 히드록시에틸셀룰로오스, 크산탄검, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴 황산 또는 그 염 (나트륨염 등) 등을 들 수 있다. 예를 들어, 콘드로이틴 황산 또는 그 염 등은 통상 포유 동물이나 어류로부터 정제하여 사용할 수 있다.
스핑고 지질로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 세라미드, 피토스핑고신, 스핑고당지질 등을 들 수 있다. 스핑고 지질은 통상 포유류, 어류, 패류, 효모 또는 식물 등으로부터 통상의 방법에 의해 정제하거나 화학 합성법에 의해 취득할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에는 상기 필수 성분과 더불어 필요에 따라 통상 화장품에 배합되는 다른 성분을 배합해도 된다.
이외에 첨가해도 되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
유지 성분으로서는 에스테르계 유지, 탄화수소계 유지, 실리콘계 유지, 불소계 유지, 동물 유지, 식물 유지 등을 들 수 있다.
에스테르계 유지로서는 트리2-에틸헥산산글리세릴, 2-에틸헥산산세틸, 미리스틴산이소프로필, 미리스틴산부틸, 팔미틴산이소프로필, 스테아르산에틸, 팔미틴산옥틸, 이소스테아르산이소세틸, 스테아르산부틸, 리놀레산에틸, 리놀레산이소프로필, 올레인산에틸, 미리스틴산이소세틸, 미리스틴산이소스테아릴, 팔미틴산이소스테아릴, 미리스틴산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸, 세바신산디에틸, 아디핀산디이소프로필, 네오펜탄산이소알킬, 트리(카프릴, 카프린산)글리세릴, 트리2-에틸헥산산트리메틸롤프로판, 트리이소스테아르산트리메틸롤프로판, 테트라2-에틸헥산산펜타엘리슬리톨, 카프릴산세틸, 라우린산데실, 라우린산헥실, 미리스틴산데실, 미리스틴산미리스틸, 미리스틴산세틸, 스테아르산스테아릴, 올레인산데실, 리시노올레인산세틸, 라우린산이소스테아릴, 미리스틴산이소트리데실, 팔미틴산이소세틸, 스테아르산옥틸, 스테아르산이소세틸, 올레인산이소데실, 올레인산옥틸도데실, 리놀레산옥틸도데실, 이소스테아르산이소프로필, 2-에틸헥산산세토스테아릴, 2-에틸헥산산스테아릴, 이소스테아르산헥실, 디옥탄산에틸렌글리콜, 디올레인산에틸렌글리콜, 디카프린산프로필렌글리콜, 디(카프릴,카프린산)프로필렌글리콜, 디카프릴산프로필렌글리콜, 디카프린산네오펜틸글리콜, 디옥탄산네오펜틸글리콜, 트리카프릴산글리세릴, 트리운데실산글리세릴, 트리이소팔미틴산글리세릴, 트리이소스테아르산글리세릴, 네오펜탄산옥틸도데실, 옥탄산이소스테아릴, 이소노난산옥틸, 네오데칸산헥실데실, 네오데칸산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸, 이소스테아르산이소스테아릴, 이소스테아르산옥틸데실, 폴리글리세린올레인산에스테르, 폴리글리세린이소스테아르산에스테르, 시트르산트리이소세틸, 시트르산트리이소알킬, 시트르산트리이소옥틸, 락트산라우릴, 락트산미리스틸, 락트산세틸, 락트산옥틸데실, 시트르산트리에틸, 시트르산아세틸트리에틸, 시트르산아세틸트리부틸, 시트르산트리옥틸, 말산디이소스테아릴, 히드록시스테아르산 2-에틸헥실, 숙신산디2-에틸헥실, 아디핀산디이소부틸, 세바신산디이소프로필, 세바신산디옥틸, 스테아르산콜레스테릴, 이소스테아르산콜레스테릴, 히드록시스테아르산콜레스테릴, 올레인산콜레스테릴, 올레인산디히드로콜레스테릴, 이소스테아르산피트스테릴, 올레인산피트스테릴, 12-스테알로일히드록시스테아르산이소세틸, 12-스테알로일히드록시스테아르산스테아릴, 12-스테알로일히드록시스테아르산이소스테아릴 등의 에스테르계 등을 들 수 있다.
탄화 수소계 유지로서는 스쿠알렌, 유동 파라핀, 알파-올레핀올리고머, 이소파라핀, 세레신, 파라핀, 유동 이소파라핀, 폴리부덴, 마이크로크리스탈린왁스, 와셀린 등의 탄화 수소계 유지 등을 들 수 있다.
실리콘계 유지로서는 폴리메틸실리콘, 메틸페닐실리콘, 메틸시클로폴리실록산, 옥타메틸폴리실록산, 데카메틸폴리실록산, 도데카메틸시클로실록산, 디메틸실록산ㆍ메틸세틸옥시실록산 공중합체, 디메틸실록산ㆍ메틸스테알록시실록산 공중합체, 알킬 변성 실리콘유, 아미노 변성 실리콘유 등을 들 수 있다.
불소계 유지로서는 퍼플루오로폴리에테르 등을 들 수 있다.
동물 또는 식물 유지로서는 아보카도유, 아르몬드유, 올리브유, 참깨유, 쌀겨유, 새플라워유, 대두유, 옥수수유, 유채유, 행인(杏仁)유, 팜핵유, 팜유, 피마자유, 해바라기유, 포도종자유, 면실유, 야자유, 쿠쿠이너트유, 소맥배아유, 쌀 배아유, 시아버터, 월견초유, 마커데이미아너트유, 메도홈유, 난황유, 우지(牛脂), 마유, 밍크유, 오렌지라피유, 호호바유, 캔데리러왁스, 카르나바왁스, 액상 라놀린, 경화피마자유 등의 동물 또는 식물 유지를 들 수 있다.
보습제로서는 수용성 저분자 보습제, 지용성 분자 보습제, 수용성 고분자, 지용성 고분자 등을 들 수 있다.
수용성 저분자 보습제로서는 세린, 글루타민, 솔비톨, 만니톨, 피롤리돈-카르복실산나트륨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜B(중합도 n = 2 이상), 폴리프로필렌글리콜(중합도 n = 2 이상), 폴리글리세린B(중합도 n = 2 이상), 락트산, 락트산염 등을 들 수 있다.
지용성 저분자 보습제로서는 콜레스테롤, 콜레스테롤에스테르 등을 들 수 있다.
수용성 고분자로서는 카르복시비닐폴리머, 폴리아스파라긴산염, 트라가칸트, 크산탄검, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 수용성 키틴, 키토산, 덱스트린 등을 들 수 있다.
지용성 고분자로서는 폴리비닐피롤리돈ㆍ에이코센 공중합체, 폴리비닐피롤리돈ㆍ헥사데센 공중합체, 니트로셀룰로오스, 덱스트린지방산에스테르, 고분자 실리콘 등을 들 수 있다.
에몰리엔트제로서는 장쇄아실글루타민산콜레스테릴에스테르, 히드록시스테아르산콜레스테릴, 12-히드록시스테아르산, 스테아르산, 로진산, 라놀린지방산콜레스테릴에스테르 등을 들 수 있다.
계면 활성제로서는 비이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 양성 계면 활성제 등을 들 수 있다.
비이온성 계면 활성제로서는 자기 유화형 모노스테아르산글리세린, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리글리세린지방산에스테르, 솔비탄지방산에스테르, POE (폴리옥시에틸렌)솔비탄지방산에스테르, POE 솔비트지방산에스테르, POE 글리세린지방산에스테르, POE 알킬에테르, POE 지방산에스테르, POE 경화피마자유, POE 피마자유, POEㆍPOP (폴리옥시에틸렌ㆍ폴리옥시프로필렌) 공중합체, POEㆍPOP 알킬에테르, 폴리에테르변성실리콘, 라우린산알카놀아미드, 알킬아민옥시드, 수소첨가대두인지질 등을 들 수 있다.
음이온성 계면 활성제로서는 지방산비누, 알파-아실술폰산염, 알킬술폰산염, 알킬알릴술폰산염, 알킬나프탈렌술폰산염, 알킬황산염, POE 알킬에테르황산염, 알킬아미드황산염, 알킬인산염, POE 알킬인산염, 알킬아미드인산염, 알킬로일알킬타우린염, N-아실아미노산염, POE 알킬에테르카르복실산염, 알킬술포숙신산염, 알킬술포아세트산나트륨, 아실화 가수분해 콜라겐펩티드염, 퍼플루오로알킬인산에스테르 등을 들 수 있다.
양이온성 계면 활성제로서는 염화알킬트리메틸암모늄, 염화스테아릴트리메틸암모늄, 브롬화스테아릴트리메틸암모늄, 염화세토스테아릴트리메틸암모늄, 염화디스테아릴디메틸암모늄, 염화스테아릴디메틸벤질암모늄, 브롬화베헤닐트리메틸암모늄, 염화벤잘코늄, 스테아르산디에틸아미노에틸아미드, 스테아르산디메틸아미노프로필아미드, 라놀린 유도체 제 4급 암모늄염 등을 들 수 있다.
양성 계면 활성제로서는 카르복시베타인형, 아미드베타인형, 술포베타인형, 히드록시술포베타인형, 아미드술포베타인형, 포스포베타인형, 아미노카르복실산염형, 이미다졸린 유도체형, 아미드아민형 등의 양성 계면 활성제 등을 들 수 있다.
유기 및 무기 안료로서는 규산, 무수규산, 규산마그네슘, 탤크, 세리사이트, 마이카, 카올린, 벵갈라, 클레이, 벤토나이트, 티탄피막운모, 옥시염화비스무트, 산화지르코늄, 산화마그네슘, 산화아연, 산화티탄, 산화알루미늄, 황산칼슘, 황산바륨, 황산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화철, 군청, 산화크롬, 수산화크롬, 칼라민 및 이들의 복합체등의 무기 안료; 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 비닐수지, 요소수지, 페놀수지, 불소수지, 규소수지, 아크릴수지, 멜라민수지, 에폭시수지, 폴리카보네이트수지, 디비닐벤젠ㆍ스티렌 공중합체, 실크파우더, 셀룰로오스, CI 피그먼트옐로우, CI 피그먼트오렌지 등의 유기 안료 및 이들의 무기 안료와 유기 안료의 복합 안료 등을 들 수 있다.
유기 분체로서는 스테아르산칼슘 등의 금속비누; 세틸린산아연나트륨, 라우릴린산아연, 라우릴린산칼슘 등의 알킬인산금속염 ; N-라우로일-베타-알라닌칼슘, N-라우로일-베타-알라닌아연, N-라우로일글리신칼슘 등의 아실아미노산 다가금속염 ; N-라우로일-타우린칼슘, N-팔미토일-타우린칼슘 등의 아미드술폰산 다가금속염 ; N-엡실론-라우로일-L-리진, N-엡실론-팔미토일리진, N-알파-파리토일올니틴, N-알파-라우로일아르기닌, N-알파-경화우지지방산아실아르기닌 등의 N-아실염기성아미노산 ; N-라우로일글리실글리신 등의 N-아실폴리펩티드 ; 알파-아미노카프릴산, 알파-아미노라우린산 등의 알파-아미노지방산 ; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리스티렌, 디비닐벤젠ㆍ스티렌 공중합체, 사불화에틸렌 등을 들 수 있다.
자외선 흡수제로서는 파라아미노벤조산, 파라아미노벤조산에틸, 파라아미노벤조산아밀, 파라아미노벤조산옥틸, 살리실산에틸렌글리콜, 살리신산페닐, 살리신산옥틸, 살리신산벤질, 살리신산부틸페닐, 살리신산호모멘틸, 계피산벤질, 파라메톡시계피산-2-에톡시에틸, 파라메톡시계피산옥틸, 디파라메톡시계피산모노-2-에틸헥산글리세릴, 파라메톡시계피산이소프로필, 디이소프로필ㆍ디이소프로필계피산에스테르 혼합물, 우로카닌산, 우로카닌산에틸, 히드록시메톡시벤조페논, 히드록시메톡시벤조페논술폰산 및 그 염, 디히드록시메톡시벤조페논, 디히드록시메톡시벤조페논디술폰산나트륨, 디히드록시벤조페논, 테트라히드록시벤조페논, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 2,4,6-트리아닐리노-p-(카르보-2'-에틸헥실-1'-옥시)-1,3,5-트리아진, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
살균제로서는 히노키티올, 트리클로산, 트리클로로히드록시디페닐에테르, 크로르헥시딘글루콘산염, 페녹시에탄올, 레조르신, 이소프로필메틸페놀, 아줄렌, 살리칠산, 진크필리티온, 염화벤잘코늄, 감광소 301 호, 모노니트로과이어콜나트륨, 운데시렌산 등을 들 수 있다.
산화 방지제로서는 부틸히드록시아니솔, 갈릭산프로필, 엘리소르빈산 등을 들 수 있다. pH 조정제로서는 시트르산, 시트르산나트륨, 말산, 말산나트륨, 프말산, 프말산나트륨, 숙신산, 숙신산나트륨, 수산화나트륨, 인산일수소나트륨 등을 들 수 있다. 알코올로서는 세틸알코올 등의 고급 알코올을 들 수 있다.
또한, 이외에 첨가해도 되는 배합 성분은 이에 한정되는 것은 아니며, 또, 상기 어느 성분도 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 배합 가능하지만, 총중량에 대하여 0.01-5% 중량 백분율 또는 0.01-3% 중량 백분율로 배합될 수 있다.
본 발명의 제형이 로션, 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화장료 조성물을 이를 필요로 하는 개체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 색소침착을 예방 또는 개선하기 위한 피부 미용방법을 제공한다. 본 명세서에 있어서 “적용”이란 투여, 주사, 또는 도포 등 화장료 조성물을 피부에 제공할 수 있는 모든 수단을 포함한다.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 국소 적용 제제를 제공한다. 상기 국소 적용 제제는 크림, 젤, 로션, 파우더, 파우더 스프레이, 오일, 롤-온 제형, 연고, 폼, 스프레이, 스틱, 또는 팅쳐(tincture) 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 알티라티닙 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, “식품학적으로 허용 가능한 염”이란 식품학적으로 허용되는 유기산, 무기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
본 발명의 알티라티닙 또는 이의 염을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 알티라티닙 또는 이의 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 알티라티닙 또는 이의 염은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 또는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 명세서에 있어서, “건강기능식품”이란 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 비만의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
상기 건강기능식품은 이너뷰티 푸드(inner beauty) 형태로 섭취함으로써 더욱 우수한 효과를 갖는 장점을 가진다. 상기 이너뷰티(inner beauty)는 '먹는 화장품 또는 뷰티 푸드'로 일컬어지는 푸드로, 피부에 좋은 여러 가지 성분을 몸속으로 흡수시켜 피부 체질을 건강하게 바꾸는 식품을 지칭하며, 피부 타입에 맞는 화장품을 고르듯 피부 컨디션과 라이프스타일을 고려해 개개인에게 맞는 이너 뷰티 푸드를 선택하여 섭취할 수 있다. 예를 들면, 상기 화장료 조성물을 포함하는 화장품과 알티라티닙 또는 이의 염을 포함하는 이너뷰티 푸드를 혼용할 경우, 화장품 또는 약제만 사용하는 것에 비해 효과가 월등히 높아져 더욱 효과적인 색소침착 예방 또는 개선 효과는 물론 미백 효과를 볼 수 있는 장점을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물, CRTC3 억제용 조성물, 화장료 조성물, 국소 적용 제제, 또는 식품 조성물을 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 “키트”는 본 발명의 목적, 즉, 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료; 피부미백; 또는 피부미용 등의 달성에 필요한 당 업계에 공지된 도구 및/또는 시약 등을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 본 발명에 따른 색소침착을 예방 또는 개선하기 위한 피부 미용방법이 기재된 지시서를 더 포함하거나, 또는, 본 발명에 따른 조성물을 투여, 도포, 또는 흡수시키는데 필요한 기구, 예컨대 주사기, 솜, 면봉, 시트지, 퍼프 등을 더 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실험예]
실험예 1. 세포 배양
마우스 멜라닌세포주인 Mel-Ab 세포는 10% FBS, 1% P/S, 100nM TPA, 및 1nM CT를 함유한 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) 배지로 배양하였다. 실험을 위해 100mm 디쉬(dish)에 7×105개 세포를 씨딩(seeding)한 후 37℃ 및 5% CO2 조건에서 6일 동안 배양하였으며, 배양 기간 동안 24시간 마다 기존 배지를 새로운 배지로 교체하였다. 다른 마우스 멜라닌세포주인 B16F10은 10% FBS 및 1% P/S를 함유한 DMEM 배지로, 위와 동일한 조건으로 배양하였다.
인간 1차 멜라닌세포는 인간 멜라닌세포 성장 보조제(Human Melanocyte Growth Supplement; Gibco)를 첨가한 Medium 254(Gibco) 배지에서 배양하였다. 37℃ 및 5% CO2 조건에서 배양하였으며, 2 내지 3일마다 배지를 교체했다. 세포의 컨플루언시(confluency)가 70% 이상에 도달하였을 때 실험을 진행하였다.
실험예 2. 멜라닌 생성 정도의 측정
알티라티닙의 멜라닌세포의 멜라닌 생성 억제 효과는 현미경 관찰 및 멜라닌의 정량적 측정을 통해 확인하였다. 먼저 멜라닌세포에 농도별로 알티라티닙을 일정 시간 처리한 후 현미경으로 세포를 촬영하였다(도면 내의 scale bar: 100 μm). 이어서 정량적 측정을 위해, 알티라티닙 처리를 마친 세포를 PBS로 워싱(washing)한 후 1N NaOH를 처리해 용해시키고, 100℃에서 30분간 끓였다. 이어서 세포 용해물(lysate)을 실온에서 식힌 후 5분간 13,000rpm으로 원심분리하였다. 상층액만을 새로운 마이크로튜브(microtube)에 옮긴 후, 405nm의 광밀도(optical density)로 멜라닌 함량을 측정하였다.
실험예 3. 세포사멸 분석(MTT assay)
알티라티닙의 세포 독성 유무를 확인하기 위해 MTT 분석 키트(Duchefa-biochemie)를 제조사의 설명에 따라 사용하여 세포사멸 분석을 수행했다. 24-웰 플레이트에서 20,000개 세포/웰의 밀도로 배양하던 세포에 알티라티닙을 일정 시간 동안 처리한 후 MTT 용액을 1mg/mL의 농도로 세포에 처리하여 1시간 더 배양하였다. 배양을 마친 세포는 PBS로 워싱한 후 세포 내 MTT를 150μL DMSO에 용해시키고, 마이크로플레이터 리더기(microplate reader; BioTek)로 562nm 흡광도에서 MTT를 측정하였다. 세포 활성(cell viability)은 대조군에 대해 백분율로 나타냈다.
실험예 4. 티로시네이즈 활성 분석(Tyrosinase activity assay)
세포를 6-웰 플레이트에 웰당 10×106 개 세포의 밀도로 하룻밤 동안 배양한 후, FSK 및/또는 알티라티닙을 처리하였다. FSK 및/또는 알티라티닙을 함유한 배지를 24시간 마다 교체하면서, 총 96시간 배양하였다. 배양을 마친 후, 세포를 PBS로 워싱하고 300μL의 tyrosinase lysis buffer(인산왕충액, pH 6.8, 1%의 Triton X-100을 함유함)를 처리하면서 동결/해동 순환(freeze/thaw cycle)을 반복하여 세포를 용해시켰다. 이어서 15,000rpm, 4℃ 조건으로 10분간 원심분리하였으며, 상층액 중 90μL를 10mM-DOPA를 함유한 tyrosinase lysis buffer 10μL과 혼합하여 37℃에서 배양하였다. 티로시네이즈 활성은 마이크로플레이트 리더기로 475nm 흡광도에서 측정했다. 티로시네이즈 활성은 사용한 단백질의 양에 정규화하였으며, 대조군에 대해 백분율로 나타냈다.
실험예 5. RNA 및 qRT-PCR
세포의 총 RNA(total RNA)는 FavorPrep™ Tri-RNA Reagent (FAVORGEN®)를 사용하여 분리했다. cDNA 합성을 위해 총 RNA 중 500ng을 ReverTra Ace® qPCR RT Kit (Toyobo)로 역전사(reverse transcribed)시켰다(제조사의 설명에 따름). mRNA 발현은 THUNDERBIRD™-SYBR® qPCR Mix (Toyobo)로, Lightcycler480 (Roche Applied Science)를 이용해 qRT-PCR하여 측정하였다. qRT-PCR은 94℃에서 3분 동안 초기 변성(initial denaturation) 후 94℃에서 15초, 60℃에서 30초, 및 72℃에서 20초 순으로 45 사이클(cycles) 반복하여 수행했다. β-actin 발현을 참조하였다. 사용한 프라이머 서열은 아래 표 1과 같다.
Primer | sequence |
MITF FW | 5'-TGAAGCAAGAGCATTGGCTA-3' |
MITF RV | 5'-TCCACAGAGGCCTTGAGAAT-3' |
Tyr FW | 5'-TTATGCGATGGAACACCTGA-3' |
Tyr RV | 5'-ACTGGCAAATCCTTCCAGTG-3' |
TRP1 FW | 5'-TCACTGATGCGGTCTTTGAC-3' |
TRP1 RV | 5'-CTGACCTGGCCATTGAACTT-3' |
DCT FW | 5'-TCCTAACCGCAGAGCAACTT-3' |
DCT RV | 5'-TCTCCATTAAGGGCGCATAG-3' |
실험예 6. 웨스턴 블롯(Western blots)
단백질의 정량적 분석을 위해, 배양 중이던 세포는 PBS로 워싱하고 5mM EDTA 및 1% SDS를 함유한 10mM Tris(pH 7.4)로 용해시키고, 98℃에서 5분 동안 인큐베이션(incubation) 했다. 단백질 샘플은 SDS PAGE로 분리했으며, nitrocellulose membrane(Merck Millipore)에 트랜스퍼(transfer)했다. 이어서 3% BSA를 함유한 TTBS로 블로킹(blocking)하고, 면역블롯팅(immunoblotting)을 수행했다. 사용한 항체 정보는 다음과 같다: MITF 항체(Cell Signaling Technology; 12590s), Tyr 항체(Santa Cruz Biotechnology; sc-7834), TRP1 항체(Santa Cruz Biotechnology; sc-10443), DCT 항체(Santa Cruz Biotechnology; sc-10451), tubulin 항체(Merck Millipore; 05-829), HSP90 항체(Santa Cruz Biotechnology; sc-13119), CRTC3 항체(house 항체), p-PKA substrate 항체(Cell Signaling Technology; 9624s), pCREB 항체(Montminy Lab, Salk Institute, La Jolla CA, USA), CREB 항체(Montminy Lab, Salk Institute, La Jolla CA, USA).
실험예 7. 프로모터 활성 분석(Promoter activity assay)
알티라티닙에 의한 MITF 및 Tyr의 프로모터 활성 변화를 확인하기 위해, Pigment Cell Melanoma Res. 2017;30:553-557를 참고하여 프로모터 활성 분석을 수행했다. 간략히 서술하면, MITF 프로모터의 5' 측부 서열(flanking sequence) 494 bp 및 TYR 프로모터의 5' 측부 서열 390 bp를 Pgl3에 클로닝하고 HEK-293T 세포에 형질주입시켰다. 24시간 후, 형질주입된 세포에 알티라티닙을 7시간 동안 처리하고, 루시퍼레이즈 활성(luciferase activity)을 측정했다.
실험예 8. 세포 형광 염색
알티라티닙의 CRTC3 핵내 이동 억제 효과를 확인하기 위해, 세포 형광 염색을 수행했다. 먼저, 마우스 멜라닌세포 B16F10을 6-웰 플레이트에 웰당 5×104개 세포를 씨딩하여 24시간 동안 배양한 후, CRTC3-EGFP를 암호화하는 플라스미드(plasmid)를 웰당 1μg 처리하여 세포에 형질주입(transfection)시켰다. 이 때, PEI(polyethylenimine)는 DNA 4μL/1μg으로 계산하여 처리했다. 형질주입으로부터 6시간 후, 10% FBS 및 1% P/S를 함유한 DMEM으로 배지를 교체했다. 형질주입으로부터 2일 후, 알티라티닙을 1시간 동안 처리한 후 형광현미경으로 CRTC3를 관측하였다.
실험예 9. 인간 피부조직
ex-vivo
모델의 멜라닌 합성 유도 및 멜라닌 관찰
ex-vivo 실험을 위해 52세 여성 환자의 복부(abdomen) 피부조직을 확보했다(IRP No: 2014-0837). UV 자극으로 멜라닌 합성을 유도하기 위해, TL20W/12RS UV 램프 (Philips Lighting)를 이용하여 피부조직 모델에 UVB를 70mJ/cm2의 강도로 50초씩 조사하였다. 또한, 알티라티닙의 UV 자극에 의한 멜라닌 합성 억제 효과를 확인하기 위해, 총 5일간 UV 자극 및/또는 알티라티닙을 처리하였다. 구체적으로 3일 동안 하루에 한 번씩 상기 강도 및 시간으로 UVB를 조사한 후 알티라티닙을 처리하고, 그 다음 1일은 알티라티닙만 처리하였으며, 5일째 되었을 때 세포를 거두어 멜라닌 생성 정도를 확인하였다.
멜라닌 생성 정도는 Fontana-Masson 및 H&E(Hematoxylin & Eosin)염색법을 이용하여 확인했다. H&E 염색은 공지된 통상의 방법을 따라 수행하였으며, Fontana-Masson 염색은 다음과 같이 수행하였다: 먼저, 조직 슬라이드를 60℃ 드라이 오븐(dry oven)에 30분 동안 둔 후, 100% xylene으로 10분간 두 번씩 워싱하였다. 이어서 100% EtOH를 3분, 80% EtOH를 3분, 70% EtOH를 3분간 처리한 후 5분 동안 수돗물로 워싱하여 수화(hydration)시키고, 50 내지 60℃로 가열해둔 암모니아은액(Ammoniacal Silver Solution)을 조직 위에 떨어뜨린 후 조직이 갈색으로 염색될 때까지 60℃ 드라이 오븐에 넣어두었다가 흐르는 물로 30초 동안 워싱하였다. 다음으로 염화금(Gold Chloride Solution) 용액(0.2%)을 조직 위에 떨어뜨린 후 30초 후에 흐르는 물로 30초 동안 워싱하고, 이어서 Nuclear Fast Red Solution을 조직 위에 떨어뜨린 후 5분 후에 흐르는 물로 30초씩 두 번 워싱하였다. 마지막으로, 70% EtOH, 80% EtOH, 95% EtOH, 100% EtOH, 및 Xylene을 순서대로 처리하고, 조직 슬라이드 위에 Permount 용액을 떨어뜨린 후 커버 슬라이드를 덮었다. 슬라이드를 충분히 건조시킨 후 현미경으로 멜라닌을 관찰하였다.
실험예 10. 인간 피부조직 ex-vivo 모델의 멜라닌 지수 측정
UV 자극 및/또는 알티라티닙을 처리한 피부조직 모델을 상기 실험예 9에 따라 멜라닌을 염색한 후, 조건별로 10장의 사진을 선정하여 Image J program으로 기저상층(supra basal) 부분만 지정해 멜라닌을 측정했다.
실험예 11. 통계 분석
데이터는 평균±S.E.M.으로 나타냈다. 통계적 유의성은 GraphPad Prism 소프트웨어(ver. 5.01)를 이용해 unpaired Student's t-test로 측정했다. p < 0.05, p < 0.01, 및 p < 0.001 일 때 통계적으로 유의한 것으로 보고, 각각 *, **, 및 ***으로 나타냈다.
[실시예]
실시예 1. 멜라닌 세포에서 알티라티닙의 멜라닌 생성 억제 효과 확인
1-1. 마우스 멜라닌 세포에서의 알티라티닙의 멜라닌 생성 억제 효과
피부의 과다 색소침착은 피부 조직 내 멜라닌세포(melanocyte)에 의한 멜라닌(melanin) 생성이 증가하면서 멜라닌이 과도하게 축적되어 발생하는 현상이므로, 알티라티닙이 멜라닌세포의 멜라닌 합성을 억제하는 효과가 있는지 확인하였다.
먼저, 마우스 멜라닌세포주 중 하나인 Mel-Ab 세포주(정상 마우스 멜라닌세포)에 알티라티닙을 농도별로(0, 0.01, 0.1, 1, 또는 2μM) 4일간 처리한 후 멜라닌 생성 정도를 실험예 2에 따라 확인하였다. 그 결과, 도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이 알티라티닙이 모든 농도에서 Mel-Ab 세포의 멜라닌 합성을 농도 의존적으로 억제한 것을 확인하였다. 또한, 동일한 조건에서 실험예 3에 따라 세포사멸 정도를 분석한 결과, 알티라티닙을 처리하더라도 Mel-Ab 세포의 활성(viability)에는 유의미한 변화가 없는 것을 확인하였다(도 3).
또한, 또다른 마우스 멜라닌세포인 B16F10에 알티라티닙을 4일간 처리(0, 0.01, 0.05, 0.1, 또는 1 μM)하고 멜라닌 함량을 측정한 결과, 앞선 실험 결과와 마찬가지로 알티라티닙을 처리했을 때 B16F10 세포의 멜라닌 합성이 억제되었으며(도 4), 세포 활성에도 변화가 없는 것으로 나타났다(도 5).
상기 실험 결과들은 알티라티닙이 마우스 멜라닌세포에서 멜라닌 생성을 억제하며, 세포 독성은 없음을 증명한다.
실시예 1-2. 인간 멜라닌 세포에서의 알티라티닙의 멜라닌 생성 억제 효과
이어서, 인간 멜라닌세포에서도 알티라티닙이 멜라닌 생성 억제 효과를 발휘하는지 확인하기 위해, 인간 1차 멜라닌세포(primary human melanocyte)에 알티라티닙을 0, 0.01, 0.05, 0.1, 또는 1 μM로 처리하고 멜라닌 함량 및 세포 활성을 측정하였다. 그 결과, 마우스 멜라닌세포에서와 마찬가지로 알티라티닙이 인간 멜라닌세포의 멜라닌 생성을 농도 의존적으로 감소시켰으며(도 6), 세포 활성에는 유의미한 변화가 없는 것을 확인하였다(도 7).
상기 실험 결과들은 알티라티닙이 인간 멜라닌세포에서도 멜라닌 생성 억제 효과를 발휘하며, 세포 독성은 없다는 것을 보여준다.
실시예 2. 알티라티닙의 cAMP 신호-유도성 멜라닌 생성 억제 효과 확인
포스콜린(Forskolin, FSK)은 아데닐산 고리화효소(adenyl cyclase)를 활성화하여 cAMP 생산을 유도하고, cAMP는 멜라닌 생성 효소들의 발현을 증가시켜 결과적으로 멜라닌 생성이 유도된다. 실시예 1에서 세포에 자극을 주지 않은 상태에서 알티라티닙에 의한 멜라닌 생성 억제 효과를 확인하였으므로, 본 실시예에서는 FSK 처리로 유도된 멜라닌 생성도 알티라티닙이 억제하는지 확인하였다.
구체적으로, 6-웰 플레이트에 웰당 10×106개 세포의 밀도로 씨딩된 마우스 멜라닌세포 Mel-Ab 세포에 10 uM 농도의 FSK를 96 시간 동안 처리하여 cAMP 신호를 자극한 뒤, 알티라티닙을 1 uM 농도로 96 시간 처리하였다. 실험예 2에 따라 멜라닌 수준을 측정한 결과, FSK 단독 처리(FSK)시 멜라닌세포의 멜라닌 생성이 대조군(CTRL)에 비해 확연히 증가하였으나, FSK와 함께 알티라티닙을 처리한 그룹(Alti+FSK)에서 멜라닌 생성이 크게 감소한 것을 확인했다(도 8). 멜라닌 수준을 정량적으로 분석한 결과, FSK를 처리하지 않고 알티라티닙 단독 처리한 경우에 멜라닌 생성이 감소하였음은 물론, FSK를 처리해 멜라닌 생성을 유도한 경우에도 알티라티닙 처리시 멜라닌 생성 정도가 유의하게 감소한 것을 확인하였다(도 9).
상기 결과는 알티라티닙이 FSK, 즉 cAMP에 유도되는 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 있음을 보여준다.
실시예 3. 알티라티닙의 멜라닌 생성 관련 유전자 발현 억제 효과 확인
3-1. 알티라티닙의 티로시네이즈 활성 억제 효과
티로시네이즈(tyrosinase)는 멜라닌세포의 멜라닌소체(melanosome)에 존재하는 멜라닌 생성 효소로, 티로시네이즈의 활성이 높을수록 멜라닌세포의 멜라닌 합성이 촉진된다. 이에, 알티라티닙이 티로니네이즈 활성에 영향을 미치는지 확인했다.
FSK를 처리하거나 처리하지 않은 Mel-Ab 세포에 알티라티닙을 처리한 후 실험예 4에 따라 티로시네이즈 활성을 분석한 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이 대조군에 비해 알티라티닙을 처리한 Mel-Ab 세포에서 티로시네이즈 활성이 억제되었으며, FSK를 처리하여 티로시네이즈 활성을 증가시킨 경우에도 알티라티닙의 처리에 따라 티로시네이즈 활성이 유의미하게 감소한 것을 확인하였다.
이와 같은 결과는 알티라티닙이 멜라닌 생성 효소인 티로시네이즈 활성을 억제한다는 것을 증명한다.
3-2. 알티라티닙의 멜라닌 생성 관련 유전자 발현 억제 효과
MITF(Microphthalmia-associated transcription factor)는 멜라닌세포에서 멜라닌 합성 유전자들의 발현을 촉진하는 전사인자이며, MITF의 조절을 받는 효소 DCT(Dopachrome tautomerase) 및 TRP1(tyrosinase related protein 1)은 멜라닌 합성에 관여하는 핵심 효소들이다. 따라서, 멜라닌세포에 멜라닌 생성을 유도하거나 유도하지 않은 상태에서, 알티라티닙에 의해 티로시네이즈 유전자(Tyr)를 포함한 멜라닌 생성 관련 유전자들(MITF, DCT, TRP1)의 발현이 변화하는지 확인했다.
실험예 5 및 6에 따라 상기 유전자들의 mRNA 및 단백질 발현 수준을 확인한바, Mel-Ab 세포에 FSK를 처리하지 않은 상태에서 알티라티닙만 24, 48, 72, 또는 96시간 처리하였을 때, 대조군에 비해 상기 유전자들의 mRNA 및 단백질 발현 수준이 감소한 것을 확인할 수 있었다(도 11 및 12). 또한, Mel-Ab 세포에 FSK를 처리해 멜라닌 생성을 유도한 경우에도, 알티라티닙을 처리한 그룹은 알티라티닙 미처리 그룹에 비해 멜라닌 합성 관련 유전자들의 발현이 확연하게 감소한 것으로 나타났다.
상기 결과는 알티라티닙이 멜라닌 합성의 핵심 전사인자인 MITF의 발현을 억제하며, 이의 발현 조절을 받는 멜라닌 생성 유전자 Tyr, DCT, 및 TRP1의 발현을 억제한다는 것을 증명한다.
실시예 4. 알티라티닙의 멜라닌 생성 억제 기전 확인
4-1. 알티라티닙의 멜라닌 합성 관련 유전자 발현 억제 기전 확인
알티라티닙의 멜라닌 생성 관련 유전자들의 발현 억제 기전을 확인하기 위해, FSK 및/또는 알티라티닙을 단시간 처리한 후 유전자들의 발현 수준을 측정하였다. 구체적으로, MITF, Tyr, Tyrp1(TRP1), 및 DCT의 mRNA 발현은 FSK 및 알티라티닙을 2시간 처리한 후 확인하였으며, 단백질 발현은 알티라티닙을 6시간 처리한 후 측정하였다.
그 결과, 도 13 및 14에 나타낸 바와 같이, MITF의 mRNA 및 단백질 발현은 알티라티닙 처리시 감소하고, FSK에 의한 MITF 발현 증가 역시 알티라티닙 처리에 의해 감소하였으나, Tyr, TRP1, 및 DCT는 알티라티닙을 단시간 처리한 경우 유의미한 발현 변화가 없었다.
또한, MITF와 티로시네이즈의 프로모터(promoter) 활성을 측정하기 위해 실험예 7에 따라 리포터 분석(reporter assay)을 수행한 결과, FSK를 처리하거나 처리하지 않은 세포에서 MITF의 프로모터 활성은 알티라티닙 처리에 따라 감소하였으나, 티로시네이즈 활성은 알티라티닙의 영향을 받지 않음을 확인하였다(도 15)
상기 결과는 알티라티닙이 직접 발현을 억제하는 것은 MITF이며, MITF의 발현이 억제됨에 따라 멜라닌 합성 효소 티로시네이즈, TRP1, 및 DCT의 발현도 감소하는 것임을 보여준다.
4-2. 알티라티닙의 MITF 발현 억제 기전 확인
CRTC3(CREB Regulated Transcription Coactivator 3)는 CREB의 전사 보조인자(transcriptional coactivator)로서, PKA(protein kinase A)에 의해 탈인산화(dephosphorylation)가 유도되면 핵 내로 이동해 CREB에 결합하여 타겟 유전자들의 발현을 촉진한다. 따라서 본 발명자들은 알티라티닙에 의한 MITF 발현 억제가 CRTC3 기능 저해에 의한 것이라고 가정하고, 이를 확인하였다.
Mel-Ab 세포에 알티라티닙을 0.01 내지 1μM의 농도로 처리한 후 CRTC3 신호경로 관련 단백질들을 웨스턴 블롯으로 관찰한 결과, 알티라티닙 처리에 따라 CRTC3 웨스턴 블롯 밴드 중 인산화된 CRTC3에 해당하는, 상단쪽의 스미어(smear) 밴드의 강도가 증가한 결과로부터 CRTC3의 인산화 수준이 증가(즉, CRTC3의 전사 기능이 억제됨)함을 확인하였다(도 16). 또한, FSK로 cAMP 신호를 자극하여 CRTC3의 탈인산화를 촉진한 경우에도 알티라티닙에 의해 CRTC3의 탈인산화가 억제됨을 확인하였다(도 17). 아울러, cAMP 신호전달의 매개체인 PKA(protein kinase A)는 FSK 처리시 인산화가 증가하였으나, 알티라티닙 처리에 따라 인산화가 억제된 것을, 즉 PKA의 활성이 억제된 것을 확인할 수 있었다(도 16 및 도 17).
또한, 면역형광염색으로 CRTC3의 세포 내 위치를 관찰한 결과, 대조군 세포(CTRL) 핵에서 관측되던 CRTC3가 알티라티닙을 처리하자 핵 내에서의 신호가 감소하였으며, FSK 단독 처리시 CRTC3의 핵 내 이동이 크게 증가하였으나 알티라티닙을 함께 처리했을 때 핵에서의 검출이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다(도 18).
상기 실험결과들은 알티라티닙이 CRTC3의 인산화를 증가시켜 핵 내로의 이동을 억제하고, 결과적으로 CRTC3/CREB의 MITF 전사 유도 기능을 저해함으로써 MITF의 전사를 억제한다는 것을 시사한다.
실시예 5. 알티라티닙의 사람 피부 조직에서의 멜라닌 생성 억제 효과 확인
마지막으로, ex vivo에서 알티라티닙의 멜라닌 생성 억제 효과를 추가로 검증하였다. 먼저, 실시예 1-2에서 인간 멜라닌세포에 대한 알티라티닙의 독성 유무를 확인한 것과 마찬가지로, 인간 피부조직의 가장 큰 부분을 차지하는 각질형성세포에 알티라티닙을 처리(0, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 또는 2μM)한 후 세포 활성을 측정하였다. 도 19에 나타낸 바와 같이, 알티라티닙은 인간 각질형성세포에 대해 독성이 없는 것으로 확인되었다.
이어서, 실제 임상에서의 적용 가능성을 살펴보기 위해, 인간 피부조직 ex vivo 모델을 확보하여 실험을 수행했다. 인간 피부조직 모델을 UV로 자극하여 멜라닌 합성을 유도한 후, 알티라티닙을 처리하여 일정 시간 배양하고 조직 절편을 만들어 Fontana-Masson 염색법 및 H&E 염색법을 수행했다. 그 결과, 도 20에 나타낸 바와 같이, UV로 자극하였을 때 멜라닌소체(즉, 멜라닌)가 크게 증가하였으나 알티라티닙 처리에 따라 멜라닌이 뚜렷하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 이를 정량화하였을 때에도, UV에 의해 증가했던 멜라닌 지수가 알티라티닙에 의해 절반 가까이 감소한 것을 확인하였다(도 21). 또한, 조직 내 멜라닌 합성 관련 인자들의 단백질 발현 수준을 측정한 결과, UV 자극에 의해 증가했던 MITF, Tyr, DCT의 발현이 알티라티닙 처리에 따라 현저하게 감소한 것을 확인하였다(도 22),
상기 실험 결과들은 알티라티닙이 in vitro 뿐만 아니라 ex vivo에서도 멜라닌 생성을 효과적으로 억제하여, 실제 임상에서 색소 침착을 예방 및 치료하는데 활용될 수 있음을 시사한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 알티라티닙(Altiratinib)의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로, 알티라티닙이 멜라닌세포에서 CRTC3를 인산화하고 이의 전사 촉진 기능을 저해하여, 티로시네이즈 등의 멜라닌 합성 인자들의 발현을 억제하는 것을 발견하여 완성된 것이다. 특히, 알티라티닙은 멜라닌세포에 대한 독성은 없으면서 포스콜린(Forskolin) 또는 UV와 같은 외부 자극에 의한 멜라닌 생성을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 알티라티닙 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 색소침착의 예방 또는 치료 용도로 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 색소침착 개선 등을 통한 피부 미백 등 피부 미용 분야에 다양하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
Claims (16)
- 알티라티닙(Altiratinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착(pigmentation)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 색소침착은 기미, 주근깨, 흑자, 검버섯, 점, 밀크커피 반점, 오타모반, 청색모반, 과다 색소침착 반점, 약물 사용 후의 과다 색소침착, 임신성 갈색반(gravidic chloasma), 상처 또는 피부염으로 인한 염증 후 과다 색소침착, 노인성 색소반, 및 일광흑색종(solar lentigines)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 특성을 만족함으로써 멜라닌 생성을 억제하는 것인, 약학적 조성물:(a) CRTC3(CREB Regulated Transcription Coactivator 3)의 전사 활성화 기능을 억제함;(b) MITF(Microphthalmia-associated transcription factor)의 발현 또는 활성을 억제함;(c) 티로시네이즈(tyrosinase), DCT(Dopachrome tautomerase), 또는 TRP1(tyrosinase related protein 1)의 발현 또는 활성을 억제함; 및(d) 티로시네이즈의 활성을 억제함.
- 제1항에 있어서,상기 약학적 조성물은 CRTC3, MITF, 티로시네이즈, DCT, 및 TRP1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 수반하는 색소침착을 앓는 환자의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 멜라닌세포의 CRTC3 억제용 조성물.
- 제5항에 있어서,상기 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 특성을 만족함으로써 CRTC3의 전사 활성화 기능을 억제하는 것인, 멜라닌세포의 CRTC3 억제용 조성물:(a) CRTC3 인산화를 촉진함; 및(b) CRTC3의 핵(nuclear) 내 이동을 억제함.
- 알티라티닙 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제7항에 있어서,상기 화장료 조성물은 세럼, 화장수, 페이스트, 패치, 젤, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 크림, 맛사지크림, 영양크림, 미스트, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 핸드로션, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 오일, 파운데이션, 메이크업 베이스, 왁스, 스프레이, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 클렌징오일, 클렌징밤, 바디로션, 또는 바디클렌저 제형인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
- 제7항에 따른 화장료 조성물을 이를 필요로 하는 개체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 색소침착을 예방 또는 개선하기 위한 피부 미용방법.
- 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 국소 적용 제제.
- 제10항에 있어서,상기 국소 적용 제제는 크림, 젤, 로션, 파우더, 파우더 스프레이, 오일, 롤-온 제형, 연고, 폼, 스프레이, 스틱, 또는 팅쳐(tincture) 형태인 것을 특징으로 하는, 국소 적용 제제.
- 알티라티닙 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 알티라티닙 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 색소침착의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 색소침착의 예방 또는 치료 방법.
- 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 색소침착의 예방 또는 치료 용도.
- 색소침착 치료용 약제의 제조를 위한 알티라티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210054420A KR102511934B1 (ko) | 2021-04-27 | 2021-04-27 | 피부 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 |
KR10-2021-0054420 | 2021-04-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2022231294A1 true WO2022231294A1 (ko) | 2022-11-03 |
Family
ID=83848332
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/KR2022/006001 WO2022231294A1 (ko) | 2021-04-27 | 2022-04-27 | 피부 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102511934B1 (ko) |
WO (1) | WO2022231294A1 (ko) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101730595B1 (ko) * | 2015-03-18 | 2017-05-11 | 충북대학교 산학협력단 | Pak4 억제제를 유효성분으로 포함하는 미백 및 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 치료용 조성물 |
KR20180022439A (ko) * | 2016-08-24 | 2018-03-06 | (주)아모레퍼시픽 | 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 포함하는 피부 미백용 조성물 |
KR102092227B1 (ko) * | 2018-09-06 | 2020-05-25 | 한국화학연구원 | 비스 페닐 헥사 트리엔 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물 |
KR20210022407A (ko) * | 2019-08-20 | 2021-03-03 | (주)케어젠 | 피부 미백 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2892410B1 (fr) | 2005-10-21 | 2010-10-15 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Nouveaux hydro-acides gras insatures et leur utilisation dermo cosmetologique |
CN111989095A (zh) * | 2018-04-16 | 2020-11-24 | 上海岸阔医药科技有限公司 | 预防或***疗法副作用的方法 |
-
2021
- 2021-04-27 KR KR1020210054420A patent/KR102511934B1/ko active IP Right Grant
-
2022
- 2022-04-27 WO PCT/KR2022/006001 patent/WO2022231294A1/ko active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101730595B1 (ko) * | 2015-03-18 | 2017-05-11 | 충북대학교 산학협력단 | Pak4 억제제를 유효성분으로 포함하는 미백 및 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 치료용 조성물 |
KR20180022439A (ko) * | 2016-08-24 | 2018-03-06 | (주)아모레퍼시픽 | 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 포함하는 피부 미백용 조성물 |
KR102092227B1 (ko) * | 2018-09-06 | 2020-05-25 | 한국화학연구원 | 비스 페닐 헥사 트리엔 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물 |
KR20210022407A (ko) * | 2019-08-20 | 2021-03-03 | (주)케어젠 | 피부 미백 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
KIM JI-HYE, HONG A-REUM, KIM YO-HAN, YOO HANJU, KANG SANG-WOOK, CHANG SUNG EUN, SONG YOUNGSUP: "JNK suppresses melanogenesis by interfering with CREB-regulated transcription coactivator 3-dependent MITF expression", THERANOSTICS, vol. 10, no. 9, 1 January 2020 (2020-01-01), AU , pages 4017 - 4029, XP055981242, ISSN: 1838-7640, DOI: 10.7150/thno.41502 * |
YOO HANJU, LEE HA-RI, KIM KI-HYUN, KIM MIN-AH, BANG SEUNGHYUN, KANG YOUNG-HO, KIM WOO-HYUNG, SONG YOUNGSUP, CHANG SUNG EUN: "CRTC3, a sensor and key regulator for melanogenesis, as a tunable therapeutic target for pigmentary disorders", THERANOSTICS, vol. 11, no. 20, 1 January 2021 (2021-01-01), AU , pages 9918 - 9936, XP055981245, ISSN: 1838-7640, DOI: 10.7150/thno.66378 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20220147367A (ko) | 2022-11-03 |
KR102511934B1 (ko) | 2023-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2021149880A1 (ko) | 오이, 가지 및 달팽이의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 | |
WO2017123066A1 (ko) | Pgc-1알파의 발현을 증가시키는 조성물 | |
WO2017222317A1 (ko) | 이오논 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피부보습 개선, 피부각질 제거, 피부탄력 증진, 홍반 억제, 피부주름 개선 또는 피부광노화 개선 효과를 갖는 조성물 | |
WO2024049120A1 (ko) | 친환경 천연 공융 용매로 추출한 추출물을 포함하는 화장료 조성물 | |
WO2020218720A1 (ko) | 익모초 추출물 또는 레오누린을 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용 또는 근 기능 개선용 조성물 | |
WO2010123184A1 (ko) | 노르갈란타민 화합물을 유효성분으로 함유하는 탈모 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
WO2018004141A1 (ko) | 시멘, 베헨산, 2-메톡시나프탈렌, 티몰 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 피부보습 개선, 피부각질 제거, 피부탄력 증진, 홍반 억제, 피부주름 개선 또는 피부광노화 개선 효과를 갖는 조성물 | |
WO2017213346A1 (ko) | 디오스민 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피부보습 개선, 피부각질 제거, 피부탄력 증진, 홍반 억제, 피부주름 개선 또는 피부광노화 개선 효과를 갖는 조성물 | |
WO2021251789A1 (ko) | 펜타펩타이드를 유효성분으로 포함하는 조성물 | |
WO2021080129A1 (ko) | 하이드란제놀 또는 필로둘신을 유효성분으로 하는 피부장벽 강화 및 아토피 피부염 개선용 조성물 | |
WO2018080039A1 (ko) | 단풍콩잎 추출물을 함유하는 탈모방지 또는 발모개선용 조성물 | |
WO2022231294A1 (ko) | 피부 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 | |
WO2015037855A1 (en) | A composition comprising an extract of combined herbs consisting of acanthopanax koreanum nakai and crinum asiaticum var. japonicum showing preventing activity of baldness and stimulating activity of hair growth | |
WO2017014597A1 (ko) | 오미자 종자 추출물을 포함하는 피부 미백 개선용 화장품 조성물 | |
WO2019027167A1 (ko) | 피페로닐산을 유효성분으로 포함하는 항노화 또는 피부재생용 조성물 | |
WO2017142368A2 (ko) | 알레르기성 또는 염증성 피부질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2021230677A1 (ko) | 신규 폴리페놀 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항진균용 조성물 | |
WO2021215882A1 (ko) | 동백나무 과피 추출물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 | |
WO2021002642A1 (ko) | 뱀독을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2014185610A1 (ko) | 밀기울 추출물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 육모 촉진 조성물 | |
WO2018155933A1 (ko) | 아쿠아포린-3의 발현을 증가시키는 6,7-디메톡시-2,2-디메틸-2h-크로멘 및 이의 용도 | |
WO2015072667A1 (ko) | 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
WO2022245067A1 (ko) | RORα의 활성자 JC1-40을 포함하는 근감소증 예방, 개선, 또는 치료를 위한 약학적 조성물 | |
WO2023128630A1 (ko) | 담팔수 추출물을 포함하는 피부 개선용 화장료 조성물 | |
WO2013141623A1 (ko) | 넓미역 추출물 함유 탈모방지 또는 발모개선용 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22796126 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 22796126 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |