WO2022173043A1 - ウルソデオキシコール酸またはその塩を含有する水性医薬組成物 - Google Patents

ウルソデオキシコール酸またはその塩を含有する水性医薬組成物 Download PDF

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acid
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洋子 遠藤
裕介 乙丸
仁志 佐々木
竜也 畑
知子 小田
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参天製薬株式会社
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    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof.
  • Ursodeoxycholic acid is a compound that has bile secretion-promoting action and cytokine/chemokine production-suppressing action, and is therefore used as a therapeutic drug for liver diseases (Non-Patent Document 1).
  • ursodeoxycholic acid is expected to be a therapeutic or preventive drug for presbyopia because it improves the elasticity of the lens (Patent Document 1).
  • a composition that can be orally administered by solubilizing ursodeoxycholic acid in water by adding a water-soluble starch conversion product Patent Document 2.
  • tissue transferability of the active ingredient is an important factor for the drug to exert its efficacy. It is also desired to develop an aqueous pharmaceutical formulation containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof as an active ingredient, in which the tissue penetration of the active ingredient is improved.
  • An object of the present invention is to provide an aqueous pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof, wherein the tissue transferability of ursodeoxycholic acid is improved.
  • the inventors of the present application have made intensive studies to solve the above problems, and surprisingly found that a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof and water contains an antiseptic, resulting in excellent
  • ursodeoxycholic acid exhibits tissue transferability, leading to the present invention.
  • the types of additives that can be used in pharmaceutical formulations, their content, dosage, etc. are strictly restricted. It is surprising and highly advantageous in the development of pharmaceutical formulations to find that the use of ursodeoxycholic acid improves tissue penetration.
  • a nonionic surfactant unexpectedly improves the dissolution stability of the pharmaceutical composition at the stage of developing an aqueous composition containing ursodeoxycholic acid in a solution state.
  • a cationic antiseptic when used as an antiseptic, it is difficult to obtain a composition exhibiting good solubility.
  • a benzalkonium halide as a cationic preservative and adding a nonionic surfactant in an aqueous composition, it is possible to unexpectedly obtain a composition exhibiting good dissolution stability. Found it.
  • a buffering agent to a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water improves the preservative efficacy of the pharmaceutical composition.
  • the present inventors have found that the addition of ursodeoxycholic acid or a salt thereof to a pharmaceutical composition containing a nonionic surfactant and water suppresses changes in the properties of the pharmaceutical composition.
  • the present invention includes the following aspects.
  • [Item 1] A pharmaceutical composition comprising ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water.
  • [Section 2] 2. The pharmaceutical composition of paragraph 1, wherein said preservative is selected from benzalkonium halides, boric acid or salts thereof, and combinations thereof.
  • [Item 3] 3.
  • [Item 4] 4. The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 3, wherein said preservative comprises a benzalkonium halide and boric acid or a salt thereof.
  • Item 10 Item 10. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 9, further comprising a nonionic surfactant.
  • Item 11 Item 11. The pharmaceutical composition according to Item 10, wherein the nonionic surfactant is polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • Item 12 Item 12. The pharmaceutical composition according to Item 11, wherein said polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is Polysorbate 80.
  • Item 13 Item 13. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 12, further comprising a buffering agent.
  • the buffering agent is selected from phosphoric acid or its salts, citric acid or its salts, acetic acid or its salts, carbonic acid or its salts, tartaric acid or its salts, ⁇ -aminocaproic acid or its salts, trometamol or its salts, and combinations thereof 14.
  • Item 16 Item 16.
  • Item 17 Item 17.
  • the content of the nonionic surfactant in the pharmaceutical composition is 0.001 to 30 parts by mass per 1 part by mass of ursodeoxycholic acid or a salt thereof, according to any one of items 10 to 20 Pharmaceutical composition as described.
  • [Section 22] The pharmaceutical composition according to any one of Items 10 to 21, wherein the content of the nonionic surfactant in the pharmaceutical composition is 0.001 to 0.3% (w/v).
  • Presbyopia, an ocular disease associated with decreased elasticity of the lens, or ocular disease comprising administering to a patient a therapeutically and/or prophylactically effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 30.
  • [Item 34] A method for improving tissue transfer of ursodeoxycholic acid or a salt thereof by further including a preservative in a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof and water.
  • [Item 35] A method for improving the dissolution stability of a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative and water by further containing a nonionic surfactant.
  • [Item 36] A method for suppressing changes in the properties of a pharmaceutical composition containing a nonionic surfactant and water by including ursodeoxycholic acid or a salt thereof in the pharmaceutical composition.
  • [Item 37] A method for suppressing changes in properties of a pharmaceutical composition comprising a nonionic surfactant, a preservative and water, by including ursodeoxycholic acid or a salt thereof.
  • [Item 39] A method for improving the antiseptic efficacy of a pharmaceutical composition comprising ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water by further including a buffering agent.
  • an aqueous pharmaceutical composition in which ursodeoxycholic acid or a salt thereof has excellent tissue transferability.
  • the present disclosure provides ursodeoxycholic acid (hereinafter sometimes referred to as "UDCA”) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the active ingredient of the present invention”), a preservative, and water.
  • UDCA ursodeoxycholic acid
  • a pharmaceutical composition (hereinafter sometimes referred to as a “pharmaceutical composition of the present disclosure”) is provided, comprising:
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can exhibit excellent tissue penetration of the active ingredient of the present invention.
  • the present disclosure provides a method for improving tissue transfer of ursodeoxycholic acid or a salt thereof by further containing a preservative in a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof and water.
  • a preservative in a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof and water.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be used to treat and/or prevent presbyopia, an eye disease associated with decreased elasticity of the lens, or an eye disease associated with decreased accommodation of the eye.
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water, and further containing a nonionic surfactant.
  • the pharmaceutical composition can have excellent tissue transferability of the active ingredient of the present invention and can have improved dissolution stability.
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water, which further contains a nonionic surfactant to stabilize the dissolution of the pharmaceutical composition. provide a way to improve performance.
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water, and further containing a buffering agent.
  • the pharmaceutical composition can have excellent tissue penetration of the active ingredient of the present invention and can have improved antiseptic efficacy.
  • the present disclosure provides a method for improving the preservative efficacy of a pharmaceutical composition comprising ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water by further including a buffering agent.
  • a pharmaceutical composition comprising ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water by further including a buffering agent.
  • the disclosure provides a pharmaceutical composition containing ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water, and further containing a nonionic surfactant and a buffer.
  • the pharmaceutical composition can have excellent tissue penetration of the active ingredient of the present invention, can have improved dissolution stability, and can have improved antiseptic efficacy.
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising ursodeoxycholic acid or a salt thereof, a preservative, and water, by further comprising a nonionic surfactant and a buffering agent. and to improve the preservative efficacy of the pharmaceutical composition.
  • the preservative comprises benzalkonium halide.
  • the preservative comprises benzalkonium halide, boric acid or salts thereof, or a combination thereof.
  • the preservative comprises benzalkonium halide.
  • the nonionic surfactant comprises polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • the preservative comprises benzalkonium halide and the nonionic surfactant comprises polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • ursodeoxycholic acid or "UDCA” is defined as: is a compound (CAS registration number: 128-13-2) represented by ursodiol and 3 ⁇ ,7 ⁇ -dihydroxy-5 ⁇ -cholan-24-acid (3 ⁇ ,7 ⁇ -Dihydroxy-5 ⁇ -cholan-24-oic acid ) is also called.
  • ursodeoxycholic acid may be in a salt form, and the salt form is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate; acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalic acid salt, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate organic acid salts such as acid salts, glutamic acid salts, and aspartic acid salts; metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; and organic amine salts such as trie
  • Ursodeoxycholic acid or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure may take the form of hydrate or solvate.
  • ursodeoxycholic acid or a salt thereof may be produced according to ordinary methods in the field of organic chemistry, or may be obtained as a commercial product.
  • the content of ursodeoxycholic acid or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited.
  • the lower limit of the content is preferably 0.00001% (w/v), more preferably 0.0001% (w/v), still more preferably 0.0003% (w/v), and 0.001% (w/v).
  • /v) is even more preferred, 0.003% (w/v) is particularly preferred, 0.01% (w/v) is even more preferred, 0.03% (w/v) is even more preferred, and 0 0.07% (w/v) is most preferred.
  • the upper limit of the content is preferably 5% (w/v), more preferably 3% (w/v), still more preferably 2% (w/v), even more preferably 1% (w/v), 0.9% (w/v) is particularly preferred, 0.7% (w/v) is particularly preferred, 0.5% (w/v) is particularly preferred, 0.35% (w/v) is most preferred.
  • the upper limit of the content of ursodeoxycholic acid or a salt thereof is preferably 1% (w/v), more preferably 0.9% (w/v), .7% (w/v) is more preferred, 0.5% (w/v) is particularly preferred, and 0.35% (w/v) is most preferred.
  • a preferred range for the content of ursodeoxycholic acid or a salt thereof can be indicated by a combination of the above lower limit examples and upper limit examples.
  • 0001-3% (w/v) is more preferred, 0.0003-2% (w/v) is even more preferred, 0.001-1% (w/v) is even more preferred, and 0.003-0. 9% (w/v) is particularly preferred, 0.01 to 0.7% (w/v) is particularly preferred, 0.03 to 0.5% (w/v) is particularly preferred, and 0.07 ⁇ 0.35% (w/v) is most preferred.
  • the content of ursodeoxycholic acid or a salt thereof is preferably 0.0001 to 1% (w/v), 0.0003 to 0.9% (w/v ) is more preferable, 0.001 to 0.7% (w/v) is more preferable, 0.003 to 0.5% (w/v) is particularly preferable, and 0.01 to 0.35% (w/ v) is particularly more preferred, 0.03-0.35% (w/v) is even more preferred, and 0.07-0.35% (w/v) is most preferred.
  • the content of ursodeoxycholic acid or a salt thereof may be 0.1-0.3% (w/v).
  • the content of ursodeoxycholic acid or a salt thereof is 0.01% (w/v) or more, for example 0.03% (w/v) or more. is preferred.
  • % (w/v) means the mass (g) of the target component contained in 100 mL of the pharmaceutical composition.
  • 0.01% (w/v) of ursodeoxycholic acid means that 100 mL of the pharmaceutical composition contains 0.01 g of ursodeoxycholic acid.
  • a salt of ursodeoxycholic acid when incorporated, even if the content of ursodeoxycholic acid or a salt thereof in the pharmaceutical composition is the content of the salt of ursodeoxycholic acid, may be the content in terms of ursodeoxycholic acid, but it is preferably the content in terms of ursodeoxycholic acid.
  • ursodeoxycholic acid or a salt thereof when ursodeoxycholic acid or a salt thereof is formulated in the form of a hydrate or solvate, the value is the hydrate or solvate of ursodeoxycholic acid or a salt thereof. or the content converted to ursodeoxycholic acid or a salt thereof, but the content converted to ursodeoxycholic acid is preferred. The same shall apply hereinafter unless otherwise specified.
  • the preservative contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive.
  • One type of preservative may be used alone, or two or more types of preservatives may be used in combination.
  • Examples of preservatives included in pharmaceutical compositions of this disclosure include: Benzalkonium halides (benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, etc.), benzethonium halides (benzethonium chloride, benzethonium bromide, etc.), chlorhexidine, chlorhexidine gluconate, polyquaternium-1, polyhexamethylene biguanide, etc.
  • a cationic preservative of a cationic preservative of; anionic preservatives such as boric acid or its salts, sorbic acid, potassium sorbate, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate; Neutral preservatives such as chlorobutanol and the like are included.
  • anionic preservatives such as boric acid or its salts, sorbic acid, potassium sorbate, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate
  • Neutral preservatives such as chlorobutanol and the like are included.
  • Benzalkonium chloride and/or benzalkonium bromide are particularly preferred, and benzalkonium chloride is most preferred, from the viewpoint of particularly excellent tissue migration of ursodeoxycholic acid or a salt thereof.
  • the preservative contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure is selected from benzalkonium halides, boric acid or salts thereof, and combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure contains a component that can function as an antiseptic in addition to benzalkonium halide and/or boric acid or a salt thereof. may be contained.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be free of preservative-effective amounts of other ingredients that may function as preservatives.
  • the preservative contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure contains benzalkonium halide and optionally boric acid or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure contains other than benzalkonium halide and/or boric acid or a salt thereof that can function as a preservative. ingredients may be included. Alternatively, the pharmaceutical composition of the present disclosure may be free of preservative-effective amounts of other ingredients that may function as preservatives.
  • the antiseptic contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure includes benzalkonium halide and boric acid or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure contains a component that can function as an antiseptic in addition to benzalkonium halide and boric acid or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be free of preservative-effective amounts of other ingredients that may function as preservatives.
  • examples of the term "benzalkonium halide” include benzalkonium chloride and benzalkonium bromide.
  • a preferred example of “benzalkonium halide” is benzalkonium chloride.
  • boric acid or salts thereof include alkali metal salts of boric acid such as potassium tetraborate, sodium borate, potassium borate, borax, potassium metaborate, alkaline earth metal salts of boric acid (calcium salts, magnesium salts), borate hydrates, combinations of boric acid and borate salts, and the like.
  • alkali metal salts of boric acid such as potassium tetraborate, sodium borate, potassium borate, borax, potassium metaborate, alkaline earth metal salts of boric acid (calcium salts, magnesium salts), borate hydrates, combinations of boric acid and borate salts, and the like.
  • preferred boric acid or salts thereof include boric acid, borax, and combinations thereof.
  • the content of preservatives in the pharmaceutical composition is not particularly limited.
  • the lower limit of the content is preferably 0.0001% (w/v), more preferably 0.001% (w/v), still more preferably 0.003% (w/v), and 0.004% (w/v).
  • /v) is even more preferred, 0.005% (w/v) is particularly preferred, 0.006% (w/v) is even more preferred, 0.00675% (w/v) is even more preferred, and 0 0.0075% (w/v) is most preferred.
  • the upper limit of the content is preferably 3.5% (w/v), more preferably 2% (w/v), still more preferably 1.5% (w/v), 1.2% (w/v ) is even more preferred, 1% (w/v) is especially preferred, 0.8% (w/v) is even more preferred, 0.6% (w/v) is even more preferred, 0.5% ( w/v) is most preferred.
  • a preferred range of the content of the preservative can be indicated by a combination of the above examples of lower limit and upper limit, preferably 0.0001 to 3.5% (w/v), % (w/v) is more preferred, 0.003-1.5% (w/v) is more preferred, 0.004-1.2% (w/v) is even more preferred, and 0.005-1 % (w/v) is particularly preferred, 0.006 to 0.8% (w/v) is particularly preferred, 0.00675 to 0.6% (w/v) is particularly preferred, and 0.0075 to 0.5% (w/v) is most preferred.
  • the content of these preservatives may represent the total content of the preservatives.
  • the pharmaceutical composition contains a benzalkonium halide
  • its content is not particularly limited.
  • the lower limit of the content is preferably 0.0001% (w/v), more preferably 0.001% (w/v), still more preferably 0.003% (w/v), and 0.004% (w/v).
  • /v) is even more preferred, 0.005% (w/v) is particularly preferred, 0.006% (w/v) is even more preferred, 0.00675% (w/v) is even more preferred, and 0 0.0075% (w/v) is most preferred.
  • the upper limit of the content is preferably 0.05% (w/v), more preferably 0.04% (w/v), still more preferably 0.035% (w/v), and 0.03% (w/v).
  • the lower limit of the content of benzalkonium halide is preferably 0.005% (w/v), more preferably 0.006% (w/v), 0.00675% (w/v) is more preferred and 0.0075% (w/v) is most preferred.
  • a preferred range of the content of the benzalkonium halide can be indicated by a combination of the example of the lower limit and the example of the upper limit, and is preferably 0.0001 to 0.05% (w/v), and 0.05% (w/v).
  • 001 to 0.04% (w/v) is more preferred, 0.003 to 0.035% (w/v) is more preferred, and 0.004 to 0.03% (w/v) is even more preferred, 0.005 to 0.025% (w/v) is particularly preferred, 0.006 to 0.02% (w/v) is particularly preferred, and 0.00675 to 0.015% (w/v) is particularly preferred. More preferably, 0.0075 to 0.01% (w/v) is most preferred.
  • the content of the benzalkonium halide is preferably 0.005 to 0.025% (w/v), 0.006 to 0.02% (w/v ) is more preferred, 0.00675 to 0.015% (w/v) is more preferred, and 0.0075 to 0.01% (w/v) is most preferred.
  • the lower limit of the content of the benzalkonium halide in the pharmaceutical composition of the present disclosure is preferably 0.001 parts by mass, and 0.002 parts by mass with respect to 1 part by mass of ursodeoxycholic acid or a salt thereof.
  • the upper limit of the content of the benzalkonium halide in the pharmaceutical composition of the present disclosure is, for example, 1 part by mass, preferably 0.5 parts by mass, per 1 part by mass of ursodeoxycholic acid or a salt thereof, 0.2 parts by weight is more preferred, 0.1 parts by weight is more preferred, 0.09 parts by weight is even more preferred, 0.08 parts by weight is particularly preferred, and 0.075 parts by weight is most preferred.
  • a preferred range of the content of the benzalkonium halide can be indicated by a combination of the examples of the lower limit and the example of the upper limit.
  • the content of benzalkonium halides indicates the total content of benzalkonium halides.
  • the content is not particularly limited.
  • the lower limit of the content is preferably 0.001% (w/v), more preferably 0.005% (w/v), still more preferably 0.01% (w/v), and 0.05% (w/v).
  • /v) is even more preferred, 0.1% (w/v) is particularly preferred, 0.2% (w/v) is even more preferred, 0.25% (w/v) is even more preferred, and 0 .3% (w/v) is most preferred.
  • the upper limit of the content is preferably 3% (w/v), more preferably 1.5% (w/v), still more preferably 1.2% (w/v), and 1% (w/v).
  • the lower limit of the content of boric acid or its salt is preferably 0.05% (w/v), more preferably 0.1% (w/v), and 0.1% (w/v). 15% (w/v) is more preferred, 0.2% (w/v) is particularly preferred, 0.25% (w/v) is even more preferred, and 0.3% (w/v) is most preferred.
  • the upper limit of the content of boric acid or a salt thereof is preferably 1.2% (w / v), more preferably 1% (w / v), further preferably 0.8% (w / v), 0 0.5% (w/v) is particularly preferred, 0.4% (w/v) is particularly preferred, and 0.35% (w/v) is most preferred.
  • a preferred range for the content of boric acid or a salt thereof can be indicated by a combination of the above lower limit examples and upper limit examples, preferably 0.001 to 3% (w / v), and 0.005 to 1.5% (w/v) is more preferred, 0.01-1.2% (w/v) is more preferred, 0.05-1% (w/v) is even more preferred, and 0.1- 0.8% (w/v) is particularly preferred, 0.2-0.5% (w/v) is particularly preferred, 0.25-0.4% (w/v) is particularly preferred, and 0 0.3-0.35% (w/v) is most preferred.
  • the content of boric acid or a salt thereof is preferably 0.05 to 1.2% (w/v), and 0.1 to 1% (w/v). More preferably, 0.15 to 0.8% (w/v) is even more preferable, 0.2 to 0.5% (w/v) is particularly preferable, and 0.25 to 0.4% (w/v) is particularly preferred, and 0.3-0.35% (w/v) is most preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure contains two or more boric acids or salts thereof, the content of boric acid or salts thereof indicates the total content of boric acids or salts thereof.
  • boric acid or a salt thereof can function, for example, as a buffering agent in addition to a preservative. This includes the amount of boric acid or its salts contained in the product. That is, the content of boric acid or a salt thereof described above indicates the total content of boric acid or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure, regardless of its use or purpose.
  • the pH of the pharmaceutical composition is not particularly limited, but when ursodeoxycholic acid or a salt thereof is to be dissolved, the pH of the pharmaceutical composition is preferably alkaline.
  • the pH of the pharmaceutical composition of the present disclosure is preferably 8.0 or higher.
  • the lower limit of pH is preferably 8.1, more preferably 8.2, still more preferably 8.3, particularly preferably 8.4, and most preferably 8.5.
  • the lower limit of pH is preferably 8.3, more preferably 8.4.
  • the upper limit of pH is preferably 10.0, more preferably 9.5, still more preferably 9.3, particularly preferably 9.1, and most preferably 9.0.
  • a preferred range of pH can be indicated by a combination of the above lower limit examples and upper limit examples, preferably 8.0 to 10.0, more preferably 8.1 to 9.5, and 8.2 to 9.3 is more preferred, 8.3 to 9.3 are even more preferred, 8.4 to 9.3 are particularly preferred, 8.4 to 9.1 are particularly preferred, and 8.4 to 9.0 are Most preferred.
  • the pharmaceutical composition of this disclosure further comprises a buffering agent.
  • a buffer may be used alone, or two or more buffers may be used in combination.
  • the buffer that can be contained is not particularly limited as long as it is a buffer that can be used as an additive for pharmaceuticals, phosphoric acid or its salts, citric acid or its salts, acetic acid or its salts, carbonic acid or its salts , tartaric acid or its salts, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol or its salts, and the like.
  • Phosphates include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate and the like
  • citrates include citric acid sodium, disodium citrate, trisodium citrate and the like
  • acetates include sodium acetate, potassium acetate and the like
  • carbonates include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like
  • trometamol salts include hydrochloride and the like. Trometamol or a salt thereof is preferred from the viewpoint of antiseptic efficacy of the pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • the buffer contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure is trometamol or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain a component that can function as a buffer in addition to trometamol and salts thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may not contain buffering amounts of other ingredients that can function as buffering agents.
  • the content of the buffering agent in the pharmaceutical composition is not particularly limited.
  • the lower limit of the content is preferably 0.001% (w/v), more preferably 0.01% (w/v), still more preferably 0.05% (w/v), and 0.1% (w/v). /v) is even more preferred, 0.2% (w/v) is particularly preferred, 0.4% (w/v) is even more preferred, 0.5% (w/v) is even more preferred, 0 .6% (w/v) is most preferred.
  • the upper limit of the content is preferably 5% (w/v), more preferably 3% (w/v), still more preferably 2.5% (w/v), and even more preferably 2% (w/v).
  • the lower limit of the content of the buffering agent is preferably 0.1% (w/v), more preferably 0.2% (w/v), and 0.4%.
  • (w/v) is more preferred, 0.5% (w/v) is particularly preferred, and 0.6% (w/v) is most preferred.
  • ) is preferred, 1.5% (w/v) is more preferred, 1% (w/v) is even more preferred, 0.8% (w/v) is particularly preferred, and 0.65% (w/v) is most preferred.
  • a preferred range for the content of the buffering agent can be indicated by a combination of the examples of the lower limit and the example of the upper limit, preferably 0.001 to 5% (w/v), and 0.01 to 3% ( w/v), more preferably 0.05-2.5% (w/v), even more preferably 0.1-2% (w/v), 0.2-1.5% ( w/v) is particularly preferred, 0.4-1% (w/v) is particularly preferred, 0.5-0.8% (w/v) is even more preferred, 0.6-0.65% (w/v) is most preferred.
  • the content of the antiseptic is preferably 0.1 to 2% (w/v), more preferably 0.2 to 1.5% (w/v), 0.4-1% (w/v) is more preferred, 0.5-0.8% (w/v) is particularly preferred, and 0.6-0.65% (w/v) is most preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains two or more buffering agents, the content of these buffering agents can be the total content of the buffering agents.
  • the content of trometamol or a salt thereof is not particularly limited.
  • the lower limit of the content is preferably 0.001% (w/v), more preferably 0.005% (w/v), still more preferably 0.01% (w/v), and 0.02% (w/v).
  • /v) is even more preferred, 0.05% (w/v) is particularly preferred, 0.1% (w/v) is even more preferred, 0.15% (w/v) is even more preferred, and 0 .2% (w/v) is most preferred.
  • the upper limit of the content is preferably 2% (w/v), more preferably 1.5% (w/v), still more preferably 1.2% (w/v), and 1% (w/v). Even more preferred, 0.7% (w/v) is particularly preferred, 0.5% (w/v) is especially more preferred, 0.4% (w/v) is even more preferred, and 0.3% (w/v) is even more preferred. w/v) is most preferred.
  • the lower limit of the content of trometamol or its salt is preferably 0.05% (w/v), more preferably 0.1% (w/v), and 0.1% (w/v).
  • a preferred range for the content of trometamol or a salt thereof can be indicated by a combination of the above lower limit and upper limit examples, preferably 0.001 to 2% (w/v), and 0.005 to 1% (w/v).
  • the content of trometamol or a salt thereof is preferably 0.05% to 0.9% (w/v), and 0.1% to 0.7% (w/v). is more preferable, 0.12 to 0.5% (w/v) is more preferable, 0.15 to 0.4% (w/v) is particularly preferable, and 0.2 to 0.3% (w/v ) is most preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure further comprises a nonionic surfactant.
  • the nonionic surfactant to be contained is not particularly limited as long as it is a nonionic surfactant that can be used as an additive for pharmaceuticals.
  • One kind may be used alone, or two or more kinds of nonionic surfactants may be used in combination.
  • nonionic surfactants include polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, vitamin E TPGS, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose Fatty acid ester etc. are mentioned.
  • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters are preferred from the viewpoint of dissolution stability and antiseptic efficacy of pharmaceutical compositions.
  • polyoxyethylene castor oil for example, various polyoxyethylene castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used.
  • the polymerization number of ethylene oxide is preferably 5 to 100, more preferably 20 to 50, ⁇ 40 is particularly preferred and 35 is most preferred.
  • Specific examples of polyoxyethylene castor oil include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, and polyoxyl 40 castor oil.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil for example, various polyoxyethylene hydrogenated castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used.
  • the polymerization number of ethylene oxide is preferably 10 to 100, more preferably 20 to 80. , 40 to 70 are particularly preferred, with 60 being most preferred.
  • Specific examples of polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters examples include polysorbate 80, polysorbate 65, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, etc. Polysorbate 80 is most preferred.
  • Vitamin E TPGS is also called tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.
  • polyoxyethylene fatty acid esters examples include polyoxyl stearate 40 and the like.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycols examples include polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene ( 39) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like.
  • sucrose fatty acid esters examples include sucrose stearate.
  • the pharmaceutical composition when the pharmaceutical composition contains a nonionic surfactant, its content is not particularly limited.
  • the lower limit of the content is preferably 0.001% (w/v), more preferably 0.005% (w/v), still more preferably 0.01% (w/v), and 0.02% (w/v). /v) is even more preferred, 0.03% (w/v) is particularly preferred, 0.04% (w/v) is even more preferred, and 0.05% (w/v) is most preferred.
  • the upper limit of the content is preferably 0.3% (w/v), more preferably 0.2% (w/v), still more preferably 0.15% (w/v), and 0.1% (w/v).
  • the lower limit of the content of the nonionic surfactant is preferably 0.03% (w/v), more preferably 0.04% (w/v), 0.05% is most preferable, and from the viewpoint of the antiseptic effect of the pharmaceutical composition, the upper limit of the content of the nonionic surfactant is preferably 0.09% (w/v), 0.08% (w/ v) is more preferred and 0.075% (w/v) is most preferred.
  • a preferred range for the content of the nonionic surfactant can be indicated by a combination of the above lower limit examples and upper limit examples, preferably 0.001 to 0.3% (w / v), 0.005-0.2% (w/v) is more preferred, 0.01-0.15% (w/v) is more preferred, and 0.02-0.1% (w/v) is even more preferred. , 0.03 to 0.09% (w/v) is particularly preferred, 0.04 to 0.08% (w/v) is particularly preferred, and 0.05 to 0.075% (w/v) is Most preferred.
  • the content of the nonionic surfactant is preferably 0.03 to 0.09 (w / v), 0.04 to 0.08% (w/v) is more preferred, and 0.05-0.075% (w/v) is most preferred.
  • the lower limit of the content of the nonionic surfactant in the pharmaceutical composition of the present disclosure is, for example, 0.001 part by mass with respect to 1 part by mass of ursodeoxycholic acid or a salt thereof. , preferably 0.005 parts by mass, more preferably 0.01 parts by mass, more preferably 0.03 parts by mass, even more preferably 0.05 parts by mass, particularly preferably 0.1 parts by mass, 0.15 parts by mass part is most preferred.
  • the upper limit of the content of the nonionic surfactant in the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 30 parts by weight, preferably 10 parts by weight, with respect to 1 part by weight of ursodeoxycholic acid or a salt thereof.
  • Parts by weight are more preferred, 2.5 parts by weight are more preferred, 0.9 parts by weight are even more preferred, 0.8 parts by weight are particularly preferred, and 0.75 parts by weight are most preferred.
  • a preferred range of the content of the nonionic surfactant can be indicated by a combination of the above lower limit examples and upper limit examples. .001 to 30 parts by mass, preferably 0.005 to 10 parts by mass, more preferably 0.01 to 5 parts by mass, further preferably 0.03 to 2.5 parts by mass, and 0.05 to 0.9 Parts by weight are even more preferred, with 0.1 to 0.8 parts by weight being particularly preferred, and 0.15 to 0.75 parts by weight being most preferred.
  • the content of the nonionic surfactant in the pharmaceutical composition of the present disclosure is ursodeoxycholic acid from the viewpoint of long-term dissolution stability/suppression of property change of the pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • ursodeoxycholic acid from the viewpoint of long-term dissolution stability/suppression of property change of the pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • 1 part by mass of the salt preferably 0.05 to 5 parts by mass, more preferably 0.1 to 2.5 parts by mass, even more preferably 0.15 to 1 part by mass, 0.15 to 0 0.75 parts by weight is even more preferred.
  • the lower limit of the content of the nonionic surfactant in the pharmaceutical composition of the present disclosure is benzalkonium halide 1
  • it is 0.1 parts by mass, preferably 1 part by mass, more preferably 3 parts by mass, and most preferably 5 parts by mass.
  • the upper limit of the content of the nonionic surfactant in the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 30 parts by weight, preferably 15 parts by weight, and 13 parts by weight with respect to 1 part by weight of the benzalkonium halide. is more preferred, and 10 parts by mass is most preferred.
  • a preferred range of the content of the nonionic surfactant can be indicated by a combination of the above examples of the lower limit and the example of the upper limit. to 30 parts by mass, preferably 1 to 15 parts by mass, more preferably 3 to 13 parts by mass, and most preferably 5 to 10 parts by mass.
  • the content of nonionic surfactants indicates the total content of nonionic surfactants.
  • the content of ursodeoxycholic acid or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present disclosure is 0.05-0.15% (w/v) (preferably 0.07-0.13% ( w/v)),
  • the content of the nonionic surfactant is 0.05 to 0.95 parts by weight (preferably 0.15 to 0.9 parts by weight) per 1 part by weight of ursodeoxycholic acid or a salt thereof, and
  • the content of the nonionic surfactant is 3 to 16 parts by weight (preferably 6 to 14 parts by weight) with respect to 1 part by weight of the benzalkonium halide.
  • the content of ursodeoxycholic acid or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present disclosure is 0.25-0.35% (w/v) (preferably 0.27-0.33% ( w/v)),
  • the content of the nonionic surfactant is 0.05 to 0.2 parts by weight (preferably 0.15 to 0.18 parts by weight) per 1 part by weight of ursodeoxycholic acid or a salt thereof, and
  • the content of the nonionic surfactant is 3 to 7 parts by mass (preferably 4 to 6 parts by mass) with respect to 1 part by mass of the benzalkonium halide.
  • the nonionic surfactant contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure is a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester. be.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain a nonionic surfactant in addition to the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may not include a separate nonionic surfactant.
  • the preferable content of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure is the same as the content of the nonionic surfactant described above.
  • the disclosure provides: ursodeoxycholic acid or a salt thereof (preferably 0.00001 to 5% (w/v)), A pharmaceutical composition is provided comprising benzalkonium chloride (preferably 0.0001-0.05% (w/v)) and water.
  • the disclosure provides: ursodeoxycholic acid or a salt thereof (preferably 0.00001 to 5% (w/v)), benzalkonium chloride (preferably 0.0001-0.05% (w/v)), A pharmaceutical composition is provided comprising boric acid or a salt thereof (preferably 0.001-3% (w/v)) and water.
  • the disclosure provides: ursodeoxycholic acid or a salt thereof (preferably 0.00001 to 5% (w/v)), benzalkonium chloride (preferably 0.0001-0.05% (w/v)), boric acid or a salt thereof (preferably 0.001 to 3% (w/v)), A pharmaceutical composition comprising polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably 0.001-0.3% (w/v)) and water is provided.
  • the disclosure provides: ursodeoxycholic acid or a salt thereof (preferably 0.00001 to 5% (w/v)), benzalkonium chloride (preferably 0.0001-0.05% (w/v)), boric acid or a salt thereof (preferably 0.001 to 3% (w/v)), Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably 0.001 to 0.3% (w/v)), A pharmaceutical composition comprising trometamol or a salt thereof (preferably 0.001-2% (w/v)) and water is provided.
  • additives can be used in the pharmaceutical composition of the present invention as necessary.
  • additives include tonicity agents, stabilizers, antioxidants, high molecular weight polymers, pH adjusters, bases and the like.
  • an isotonic agent that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • tonicity agents include ionic tonicity agents and nonionic tonicity agents.
  • Ionic isotonizing agents include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like
  • nonionic isotonizing agents include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol and the like. Glycerin is preferred from the viewpoint of antiseptic efficacy of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the content of the tonicity agent when the pharmaceutical composition of the present disclosure is blended with the tonicity agent can be appropriately adjusted depending on the type of the tonicity agent. v) is preferred, 0.5-4% (w/v) is more preferred, 1-3% (w/v) is more preferred, and 0.1.2-2.5% (w/v) is particularly preferred. Preferably, 1.5-2% (w/v) is most preferred.
  • the disclosure provides: ursodeoxycholic acid or a salt thereof (preferably 0.00001 to 5% (w/v)), benzalkonium chloride (preferably 0.0001-0.05% (w/v)), boric acid or a salt thereof (preferably 0.001 to 3% (w/v)), Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably 0.001 to 0.3% (w/v)), Trometamol or a salt thereof (preferably 0.001-2% (w/v)),
  • a pharmaceutical composition comprising glycerin (preferably 0.1-5% (w/v)) and water, preferably having a pH of 8.0-10.0.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately blended with a stabilizer that can be used as an additive for pharmaceuticals.
  • stabilizers include edetic acid, sodium edetate, and the like.
  • the content of the stabilizer can be appropriately adjusted depending on the type of stabilizer. Preferably, 0.01-5% (w/v) is more preferred, 0.05-3% (w/v) is more preferred, and 0.1-2% (w/v) is most preferred.
  • Antioxidants that can be used as pharmaceutical additives can be appropriately blended in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • antioxidants include tocopherol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite, and the like.
  • the content of the antioxidant when the pharmaceutical composition of the present invention is blended with the antioxidant can be appropriately adjusted depending on the type of antioxidant, etc., but 0.0001 to 1% (w / v) is Preferably, 0.0005 to 0.1% (w/v) is more preferable, 0.001 to 0.02% (w/v) is more preferable, and 0.005 to 0.010% (w/v) is Most preferred.
  • a high-molecular-weight polymer that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately blended in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • high molecular weight polymers include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl Methylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol and the like.
  • the high molecular weight polymer is preferably hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose).
  • the content of the high-molecular-weight polymer when blending the high-molecular-weight polymer in the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the high-molecular-weight polymer. v) is preferred, 0.01-1% (w/v) is more preferred, and 0.1-0.5% (w/v) is most preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be appropriately blended with a pH adjuster that can be used as an additive for pharmaceuticals.
  • pH adjusters include hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the content of the pH adjuster when blending the pH adjuster in the pharmaceutical composition of the present disclosure can be appropriately adjusted depending on the type of pH adjuster, etc., but 0.001 to 5% (w / v) is Preferably, 0.01 to 1% (w/v) is more preferred, and 0.1 to 0.5% (w/v) is even more preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure contains water as a base.
  • the amount is not particularly limited, and can be used by adjusting according to the amount of other ingredients.
  • the grade of water to be added is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, purified water is mentioned.
  • the form of the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited as long as it is in the form of a composition containing water as a base.
  • Examples include pastes, mousses, gels, solutions, emulsions, suspensions and creams.
  • the pharmaceutical composition form of the present disclosure is a solution.
  • solution means a clear or transparent liquid when visually observed.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure does not contain water soluble starch inverts such as maltodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present disclosure does not contain maltodextrin. In one embodiment, the pharmaceutical composition of this disclosure is free of hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • One aspect of the pharmaceutical composition of the present invention does not contain a tonicity agent.
  • One aspect of the pharmaceutical composition of the present invention does not contain a stabilizer.
  • One aspect of the pharmaceutical composition of the present invention is free of antioxidants.
  • One aspect of the pharmaceutical composition of the present invention is free of high molecular weight polymers.
  • Ursodeoxycholic acid or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure can improve the elasticity of the lens, and is therefore useful as a therapeutic or preventive drug for presbyopia.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain active ingredients other than ursodeoxycholic acid or salts thereof.
  • ursodeoxycholic acid or a salt thereof alone can exert a sufficient pharmacological effect, it does not contain an active ingredient other than ursodeoxycholic acid or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered orally or parenterally.
  • the route of administration includes oral administration, intravenous administration, transdermal administration, topical administration to the eye (e.g., eye drop administration, intraconjunctival administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration), and the like. Most preferred.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical, and examples thereof include eye drops, eye gels, and injections.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is particularly preferred as eye drops. These can be produced according to the usual methods in the technical field.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be stored in containers made of various materials.
  • presbyopia means a symptom/disease judged to be presbyopia based on general criteria used by doctors or specialists.
  • ⁇ has decreased near vision as a subjective symptom in a binocular test and binocular visual acuity (distance visual acuity measured under the same conditions as in daily life) at 40 cm is 0.4.
  • clinical presbyopia and/or "accommodation of less than 2.5 diopters under unilateral full correction (corrected visual acuity (minority visual acuity) of 1.0 or greater in one eye) with or without subjective symptoms.
  • you do not have an accommodometer or the like you may use a 40 cm visual acuity of less than 0.4 as a simple method.
  • eye disease associated with decreased elasticity of the lens means an eye disease that is considered to be associated with decreased elasticity of the lens in the field of ophthalmology, such as presbyopia (e.g. presbyopia due to aging), and drug-induced lens sclerosis.
  • presbyopia e.g. presbyopia due to aging
  • drug-induced lens sclerosis e.g. presbyopia due to aging
  • the "accommodative power of the eye” means the ability of the eye to automatically focus when looking at distance and/or when looking at near.
  • ocular disease associated with a decrease in accommodation power of the eye means an eye disease that is considered to be associated with a decrease in accommodation power of the eye in the field of ophthalmology, such as presbyopia (e.g. presbyopia due to aging), drugs, etc. induced lens hardening, and prolonged near vision-induced accommodation loss.
  • patient means not only humans but also other animals such as dogs, cats, and horses. Patients are preferably mammals, more preferably humans.
  • treatment and “prevention” include treating disease and preventing disease, as well as alleviating disease symptoms, slowing disease progression, suppressing disease symptoms, and treating disease. It can include inducing improvement in symptoms.
  • the term “therapeutically and/or prophylactically effective amount” refers to an amount that provides therapeutic and/or prophylactic effects for a disease and its symptoms, or an amount that can slow the progression of a disease and its symptoms. .
  • tissue penetration of ursodeoxycholic acid or a salt thereof refers to tissues, particularly ocular tissues (e.g., cornea, conjunctiva, uvea, eyelid, anterior chamber, ciliary body, iris, lens, vitreous , retina, choroid, etc.). Whether the tissue transfer of ursodeoxycholic acid or a salt thereof is improved is determined by, for example, increasing the amount of ursodeoxycholic acid or a salt thereof transferred to tissue compared to administration of a preservative-free composition. can mean The tissue transferability of ursodeoxycholic acid or a salt thereof can be evaluated, for example, by the method of Test Example 1 of the present application.
  • "improving the dissolution stability of the pharmaceutical composition” means obtaining at least a solution of the pharmaceutical composition, and may further include continuing the solution state. Furthermore, even in a solution state, the number of particles that cannot be visually confirmed may increase in the composition. can be included in “improvement”.
  • ursodeoxycholic acid is a poorly soluble compound in water, and depending on conditions such as the preservative used, the pharmaceutical composition may become cloudy/precipitate.
  • the addition of a non-ionic surfactant can bring the pharmaceutical composition into a dissolved state and allow the pharmaceutical composition to remain in a dissolved state.
  • white turbidity/precipitation may occur in the composition.
  • An aqueous composition containing ursodeoxycholic acid in a solution state can be obtained. At this time, the composition preferably does not contain a cationic preservative other than a benzalkonium halide. good.
  • suppression of change in properties of a pharmaceutical composition means suppression of changes in properties such as color of the pharmaceutical composition over time.
  • a pharmaceutical composition is a clear and colorless liquid at the time of preparation, it may become cloudy over time depending on the conditions. can be included in "suppression of changes in the properties of things".
  • by adding ursodeoxycholic acid or a salt thereof to a pharmaceutical composition containing a nonionic surfactant and water changes in the properties of the pharmaceutical composition over time, particularly clouding, are suppressed. and can be maintained as prepared.
  • the composition may or may not contain preservatives such as benzalkonium halides.
  • long-term for example, 1 month, preferably 3 months, more preferably 6 months, more preferably 6 months at room temperature
  • long-term for example, 1 month, preferably 3 months, more preferably 6 months, more preferably 6 months at room temperature
  • the pharmaceutical composition may be achieved without causing white turbidity or precipitates. It may be possible for the pharmaceutical composition to remain dissolved for a period of 1 year, particularly preferably 2 years, and most preferably 3 years.
  • the evaluation method of "antiseptic efficacy of pharmaceutical composition” is not particularly limited, but for example, European Pharmacopoeia (EP), Japanese Pharmacopoeia (JP), United States Pharmacopoeia (USP) and Chinese Pharmacopoeia (CP) It can be evaluated by the preservative effect test such as the method of the preservative effect evaluation test of the test example of the present application.
  • "improved antiseptic efficacy of a pharmaceutical composition” can mean, for example, improved antiseptic efficacy compared to the case without a buffering agent. According to the method of improving the antiseptic efficacy of the pharmaceutical composition of the present disclosure, excellent antiseptic efficacy can be achieved, e.g. It may be possible to clear the standards of antiseptic efficacy tests such as one (CP).
  • compositions of the present disclosure may also be applied to other aspects, such as the method aspects disclosed herein.
  • Formulation Examples Representative formulation examples using the pharmaceutical composition of the present invention are shown below.
  • the amount of each component is the content in 100 mL of the composition.
  • Migration property evaluation test The migration property of the active ingredient of the present invention into the aqueous humor was evaluated.
  • test sample (Examples 1 to 7) was instilled into the eyes of a rabbit (male Japanese White) in an amount of 50 ⁇ L once. After 1, 2, and 4 hours after instillation, the rabbit eyeballs were locally anesthetized, and aqueous humor was collected (2 to 9 eyes at each time point). The concentration of ursodeoxycholic acid in the aqueous humor was measured using a high-performance liquid chromatograph/tandem mass spectrometer (LC-MS/MS).
  • LC-MS/MS high-performance liquid chromatograph/tandem mass spectrometer
  • Test Results and Discussion The test results are shown in Tables 1-1 and 1-2 below.
  • Examples 1 to 7 containing at least one preservative are excellent urso Tissue migration (aqueous humor migration) of deoxycholic acid was demonstrated.
  • benzalkonium chloride was contained, better tissue migration was shown.
  • Appearance evaluation test 2-1 Appearance evaluation test (1) The appearance of the composition containing the active ingredient of the present invention was evaluated.
  • test formulation Examples 8 to 15 shown in Table 2 or Table 3 were prepared in the same manner as in Example 1.
  • Example 9 As shown in Table 2, the appearance of Examples 8 and 9 after storage at 60°C for 1 month was unchanged from the start of the test, and was a clear and colorless solution. Regarding the results of fine particle measurements, an increase in fine particles was observed in Example 9 containing UDCA, boric acid, borax, EDTA, trometamol and concentrated glycerin. On the other hand, in Example 8, which further contained benzalkonium chloride and polysorbate 80, no increase in fine particles was observed.
  • Example 10 containing UDCA and a cationic preservative (benzalkonium chloride, chlorhexidine gluconate, polyquaternium-1, or polyhexamethylene biguanide) and no polysorbate 80, as shown in Table 3 , 12 to 14, generation of white turbidity or precipitate was observed.
  • Example 11 containing UDCA, benzalkonium chloride, polysorbate 80 was a clear, colorless solution.
  • Example 15 containing UDCA, polyhexamethylene biguanide, and polysorbate 80 precipitation was observed.
  • Example 39 containing benzalkonium chloride and polysorbate 80, and further containing UDCA, clouding of the solution was suppressed, and in Examples 40 to 42 containing more UDCA, there was no change from the start of the test. It was a clear and colorless liquid.
  • Antiseptic efficacy evaluation test The antiseptic efficacy of the composition containing the active ingredient of the present invention was evaluated.
  • Test method (bacterial species) The following strains were used as inoculum. Bacteria: Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Yeasts and molds: Candida albicans Aspergillus brasiliensis
  • Test procedure The test was conducted according to the Efficacy of antimicrobial preservation specified in the European Pharmacopoeia (EP). That is, an inoculum solution was prepared so as to have a concentration of 10 7 to 10 8 cfu/mL, and this inoculum solution was added to each of the preparations of Examples 16 to 38 so as to have a concentration of 10 5 to 10 6 cfu/mL. The liquid was aseptically inoculated and uniformly mixed to obtain a sample. These samples were stored at 20-25° C. in the dark and 1 mL was taken from each sample at 6 hours, 24 hours and 28 days for bacteria and at 7 days and 28 days for yeasts and molds. 1 mL was collected from each sample and the viable cell count was measured.
  • EP European Pharmacopoeia
  • the number of viable bacteria, yeasts, and molds was measured according to the most probable number method specified in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia's microbial limit test method.
  • Examples 16-24 exhibit antiseptic efficacy against at least any of bacteria, yeasts and molds, particularly Examples 17-19 and 23- No. 24 showed a practically sufficient antiseptic effect.
  • the results in Tables 5-1 and 5-2 suggested that pH 8.4, pH 8.5 and pH 9.0 had higher antiseptic efficacy than the pH 8.3 composition.
  • a comparison of the results of Examples 20 and 21 suggests that the combined use of boric acid/borax has a higher antiseptic efficacy against yeasts and molds than the preservative of benzalkonium chloride alone. rice field.
  • Examples 25-29 showed antiseptic efficacy against at least any of bacteria, yeasts and molds.
  • Examples 25-27 showed a practically sufficient antiseptic effect.
  • Examples 30 to 35 show antiseptic efficacy against at least any of bacteria, yeasts and molds, and in particular, Examples 30 to 33 and 35 are practically sufficient. It showed antiseptic efficacy.
  • Examples 36-38 exhibited strong antiseptic efficacy. However, Example 36 containing no trometamol had weaker antiseptic efficacy against C. arbicans than Examples 37 and 38 containing trometamol. This result suggests that trometamol contributes to the improvement of antiseptic efficacy.
  • Drug efficacy evaluation test (1) The effect of the suspension composition containing UDCA on the elasticity of the lens was evaluated.
  • An evaluation test of ursodeoxycholic acid was performed with reference to the method described in InvestOphthalmol Vis Sci, 57, 2851-2863, 2016, which evaluated the effect of EV06 on the elasticity of the lens.
  • EV06 is a lipoic acid choline ester (also known as UNR844) and has been disclosed to be useful for treating presbyopia, and eye drops containing lipoic acid choline ester are undergoing clinical development in the United States.
  • test formulation 1 Preparation of test formulation 1) Preparation of base 0.1% (w/v) ethyl pyruvate, 0.269% ( w/v) sodium dihydrogen phosphate monohydrate ( NaH2PO4.H2O ), 0.433% (w/v) disodium hydrogen phosphate ( Na2HPO4 ), 0.2% (w/v) hydroxypropyl methylcellulose, 0.5% (w/v) NaCl, and purified water A base containing (appropriate amount) was prepared (pH 6.7).
  • Test method 1 Give each test sample to 8-month-old C57BL / 6J mice once a day (QD), twice (BID) or three times (TID) (once at 9:00, twice at 9 : 00, 17:00, 9:00, 13:00, 17:00 for three times), 2.5 ⁇ L/eye was instilled into the right eye using a Pipetman for 14 days. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by aspirating carbon dioxide, and the eyeballs were removed and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS.
  • QD Quality of mice
  • BID twice
  • TID three times
  • Amount of change in lens diameter lens diameter of image b of each test sample - lens diameter of image a of each test sample
  • Test Results and Discussion The test results are shown in Table 6 below.
  • Drug efficacy evaluation test (2) The action of the solution composition containing UDCA on the elasticity of the lens was evaluated.
  • test formulation 1 Preparation of test formulation 1) Preparation of base Base A 0.3% (w/v) borax, 0.0075% (w/v) benzalkonium chloride, 0.075% (w/v) polysorbate 80, 0.3% (w/v) trometamol, Base A was prepared containing 2.0% (w/v) concentrated glycerin, sodium hydroxide (qs), dilute hydrochloric acid (qs) and purified water (qs) (pH 8.5).
  • Base B 0.1% (w/v) ethyl pyruvate, 0.269% (w/v) sodium dihydrogen phosphate monohydrate ( NaH2PO4.H2O ), 0.433% ( w/v) )
  • Ursodeoxycholic acid was added to 3% (w/v) trometamol, 2.0% (w/v) concentrated glycerin and stirred. After adjusting the pH with sodium hydroxide (appropriate amount) and dilute hydrochloric acid (appropriate amount), the volume was adjusted with purified water (appropriate amount) to obtain 0.003% (w/v), 0.01% (w/v), 0.01% (w/v), and 0.01% (w/v). 03% (w/v) and 0.1% (w/v) ursodeoxycholic acid solutions were prepared (pH 8.5).
  • Ursodeoxycholic acid was added to 2.0% (w/v) concentrated glycerin and stirred. After adjusting the pH with sodium hydroxide (appropriate amount) and dilute hydrochloric acid (appropriate amount), the volume was adjusted with purified water (appropriate amount) to prepare a 0.3% (w/v) ursodeoxycholic acid solution (pH 8.5 ). 3) Preparation of EV06 sample Base B was added to EV06 and sonicated to prepare a 1.5% (w/v) solution (one day's worth was prepared just before use).
  • Test method 1 Give each test sample to 8-month-old C57BL / 6J mice once a day (QD), twice (BID) or three times (TID) (once at 9:00, twice at 9 : 00, 17:00, 9:00, 13:00, 17:00 for three times), 2.5 ⁇ L/eye was instilled into the right eye using a Pipetman for 14 days. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by aspirating carbon dioxide, and the eyeballs were removed and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS.
  • QD Quality of mice
  • BID twice
  • TID three times
  • the average value is the average of 5 cases in the base A group, and the average of 10 cases in each ursodeoxycholic acid sample group and the EV06 sample group.
  • Amount of change in lens diameter lens diameter of image b of each test sample - lens diameter of image a of each test sample (calculation formula 2)
  • Lens elasticity improvement amount of each sample group average value of change in lens diameter of each test sample group - average value of change in lens diameter of base A group
  • Test Results and Discussion The test results are shown in Table 7 below.
  • the solution composition containing UDCA showed a lens elasticity improving action from 0.01%, and a strong lens elasticity improving action at 0.03% or more. It was found that a solution composition containing UDCA exhibits a lens elasticity-improving action at a lower concentration than a pharmaceutical suspension composition containing UDCA.
  • Drug efficacy evaluation test (3) The effect of a water-soluble starch conversion solution containing UDCA on the elasticity of the lens was evaluated.
  • test formulation 1 Preparation of test formulation 1) Preparation of base Base C 0.1% (w/v) ethyl pyruvate, 0.27% (w/v) sodium dihydrogen phosphate monohydrate ( NaH2PO4.H2O ), 0.43% ( w/v ) disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), 0.2% (w/v) hydroxypropyl methylcellulose, 0.5% (w/v) NaCl, 5% (w/v) hydroxypropyl- ⁇ -cyclo Base C was prepared (pH 7.0) containing dextrin, sodium hydroxide (qs), dilute hydrochloric acid (qs) and purified water (qs).
  • Base D 0.1% (w/v) ethyl pyruvate, 0.27% (w/v) sodium dihydrogen phosphate monohydrate ( NaH2PO4.H2O ), 0.43% ( w/v ) disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), 0.2% (w/v) hydroxypropyl methylcellulose, 0.5% (w/v) NaCl, 0.2% (w/v) polyoxyl 35 castor oil ( Base D was prepared (pH 7.0) containing sodium hydroxide (suitable amount), dilute hydrochloric acid (suitable amount) and purified water (suitable amount).
  • Test method 1 Each test sample was instilled into both eyes of 8-month-old C57BL/6J mice once a day (around 1:30 p.m.) for 7 days using a Pipetman at a rate of 2.5 ⁇ L/eye. 2) Approximately 24 hours after the last instillation, the mice were euthanized by carbon dioxide aspiration, and the eyeballs were enucleated and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • Amount of change in lens diameter lens diameter of image b of each test sample - lens diameter of image a of each test sample
  • Lens elasticity improvement amount of each sample group average value of change in lens diameter of each test sample group - average value of change in lens diameter of base D group
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure is useful as a medicament because ursodeoxycholic acid or a salt thereof has excellent tissue transferability.

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Abstract

本開示は、ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物を提供する。

Description

ウルソデオキシコール酸またはその塩を含有する水性医薬組成物
　本発明は、ウルソデオキシコール酸またはその塩を含有する水性医薬組成物に関する。
　ウルソデオキシコール酸は、胆汁分泌の促進作用やサイトカイン・ケモカイン産生抑制作用などを有する化合物であり、そのため肝疾患の治療薬に用いられている（非特許文献１）。また、ウルソデオキシコール酸は、水晶体の弾性を向上させることから、老視の治療または予防薬としても期待される（特許文献１）。さらに、水可溶性澱粉転化物を加えることによりウルソデオキシコール酸を水可溶化して、経口投与などし得る組成物も知られている（特許文献２）。
　有効成分の組織移行性はその薬物が効能を発揮するのに重要なファクターである。ウルソデオキシコール酸またはその塩を有効成分として含有する水性医薬製剤においても、当該有効成分の組織移行性が向上した製剤の開発が望まれる。
国際公開第２０２０／１２９９６４号パンフレット 日本公表特許公報第２０１９－５３２０８２号
ウルソ（登録商標）錠　５０ｍｇ　ウルソ（登録商標）錠　１００ｍｇ　添付文書
　本発明の課題は、ウルソデオキシコール酸またはその塩を含有する水性医薬組成物であって、ウルソデオキシコール酸の組織移行性が向上した水性医薬組成物を提供することである。
　本願発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、ウルソデオキシコール酸またはその塩および水を含有する医薬組成物が防腐剤を含有することで、優れたウルソデオキシコール酸の組織移行性を示すことを見出し、本願発明に至った。医薬製剤に使用できる添加物の種類、その含有量、投与量等は厳しく制限されており、そのような制限の中、特殊な成分を添加せずとも、通常使用される添加物である防腐剤を使用することでウルソデオキシコール酸の組織移行性が向上することを見出したことは、医薬製剤の開発において非常に有利な利点であり、驚くべきことである。
　加えて、溶液状態のウルソデオキシコール酸含有水性組成物を開発する段階で、非イオン性界面活性剤を添加することで、意外にも該医薬組成物の溶解安定性は向上することを見出した。特に、防腐剤としてカチオン性防腐剤を使用したとき、良好な溶解性を示す組成物を得るのは困難であるという問題に直面し、この問題を解決すべく検討したところ、ウルソデオキシコール酸含有水性組成物において、カチオン性防腐剤としてベンザルコニウムハロゲン化物を選択し、非イオン性界面活性剤を添加することで、意外にも、良好な溶解安定性を示す組成物が得られうることを見出した。
　さらに、ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物に緩衝剤を添加することで、驚くべきことに該医薬組成物の防腐効力が向上することを見出した。また、非イオン性界面活性剤、および水を含有する医薬組成物において、ウルソデオキシコール酸またはその塩を添加することで、該医薬組成物の性状変化を抑制することを見出した。
　具体的に、本発明は以下の態様を含む。
［項１]
　ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物。
［項２]
　該防腐剤がベンザルコニウムハロゲン化物、ホウ酸またはその塩、およびこれらの組み合わせから選択される、項１に記載の医薬組成物。
［項３]
　該防腐剤がベンザルコニウムハロゲン化物を含み、かつ、ホウ酸またはその塩を任意に含む、項１または２に記載の医薬組成物。
［項４]
　該防腐剤がベンザルコニウムハロゲン化物およびホウ酸またはその塩を含む、項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項５]
　該ベンザルコニウムハロゲン化物が、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、およびこれらの組み合わせから選択される、項２～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項６]
　該ベンザルコニウムハロゲン化物が、ベンザルコニウム塩化物である、項２～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項７]
　該ホウ酸またはその塩が、ホウ酸、ホウ砂、およびその組み合わせから選択される、項２～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項８]
　ｐＨが８．０以上である、項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項９]
　ｐＨが８．３～９．３である、項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１０]
　非イオン性界面活性剤をさらに含有する、項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１１]
　該非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、項１０に記載の医薬組成物。
［項１２]
　該ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリソルベート８０である、項１１に記載の医薬組成物。
［項１３]
　緩衝剤をさらに含有する、項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１４]
　該緩衝剤がリン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、酢酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、ε－アミノカプロン酸またはその塩、トロメタモールまたはその塩、およびこれらの組み合わせから選択される、項１３に記載の医薬組成物。
［項１５]
　該緩衝剤がトロメタモールまたはその塩である、項１３に記載の医薬組成物。
［項１６]
　該ウルソデオキシコール酸またはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．００００１～５％（ｗ／ｖ）である、項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１７]
　該ウルソデオキシコール酸またはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．０００３～０．９％（ｗ／ｖ）である、項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１８]
　該防腐剤の該医薬組成物中の含有量が０．０００１～３.５％（ｗ／ｖ）である、項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１９]
　該ベンザルコニウムハロゲン化物の該医薬組成物中の含有量が０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ）である、項２～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２０]
　該ホウ酸またはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．００１～３％（ｗ／ｖ）である、項２～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２１]
　該非イオン性界面活性剤の該医薬組成物中の含有量が、ウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して０．００１～３０質量部である、項１０～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２２]
　該非イオン性界面活性剤の該医薬組成物中の含有量が、０．００１～０．３％（ｗ／ｖ）である、項１０～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２３]
　該非イオン性界面活性剤の該医薬組成物中の含有量が、０．０３～０．０９％（ｗ／ｖ）である、項１０～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２４]
　該緩衝剤の該医薬組成物中の含有量が０．００１～５％（ｗ／ｖ）である、項１３～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２５]
　該トロメタモールまたはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．００１～２％（ｗ／ｖ）である、項１４～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２６]
　該トロメタモールまたはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．０５～０．９％（ｗ／ｖ）である、項１４～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２７]
　グリセリンをさらに含有する、項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２８]
　溶液である、項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２９]
　眼投与用である、項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３０]
　点眼剤である、項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３１]
　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療および／または予防のための、項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３２]
　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患を治療および／または予防するための薬剤の製造における、項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
［項３３]
　項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療および／または予防上の有効量を患者に投与することを含む、老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療および／または予防方法。
［項３４]
　ウルソデオキシコール酸またはその塩および水を含有する医薬組成物において、さらに防腐剤を含有することにより、ウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行性を向上する方法。
［項３５]
　ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物において、さらに非イオン性界面活性剤を含有することにより、該医薬組成物の溶解安定性を向上する方法。
［項３６]
　非イオン性界面活性剤、および水を含有する医薬組成物において、ウルソデオキシコール酸またはその塩を含有することにより、該医薬組成物の性状変化を抑制する方法。
［項３７]
　非イオン性界面活性剤、防腐剤、および水を含有する医薬組成物において、ウルソデオキシコール酸またはその塩を含有することにより、該医薬組成物の性状変化を抑制する方法。
［項３８]
　防腐剤がベンザルコニウムハロゲン化物を含む、項３５または３７に記載の方法。
［項３９]
　ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物において、さらに緩衝剤を含有することにより、該医薬組成物の防腐効力を向上する方法。
　上記［項１]から［項３９]の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　本発明によれば、ウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行性が優れた、水性医薬組成物が提供される。
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　１つの態様として、本開示は、ウルソデオキシコール酸（以下、「ＵＤＣＡ」とすることもある）またはその塩（以下、「本発明有効成分」と称することがある）、防腐剤、および水を含有する、医薬組成物（以下「本開示の医薬組成物」と称することがある）を提供する。本開示の医薬組成物は本発明有効成分の優れた組織移行性を示しうる。
　１つの態様として、本開示は、ウルソデオキシコール酸またはその塩および水を含有する医薬組成物において、さらに防腐剤を含有することにより、ウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行性を向上する方法を提供する。
　本開示の医薬組成物は、老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患を治療および／または予防するために使用されうる。
　１つの態様として、本開示は、ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有し、さらに非イオン性界面活性剤を含有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は本発明有効成分の優れた組織移行性を有し得、かつ、向上した溶解安定性を有しうる。
　１つの態様として、本開示は、ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物において、さらに非イオン性界面活性剤を含有することにより、該医薬組成物の溶解安定性を向上する方法を提供する。
　１つの態様として、本開示は、ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有し、さらに緩衝剤を含有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は本発明有効成分の優れた組織移行性を有し得、かつ、向上した防腐効力を有しうる。
　１つの態様において、本開示は、ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物において、さらに緩衝剤を含有することにより、該医薬組成物の防腐効力を向上する方法を提供する。
　１つの態様として、本開示は、ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有し、さらに非イオン性界面活性剤および緩衝剤を含有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は本発明有効成分の優れた組織移行性を有し得、向上した溶解安定性を有し得、かつ、向上した防腐効力を有しうる。
　１つの態様として、本開示は、ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物において、さらに非イオン性界面活性剤および緩衝剤を含有することにより、該医薬組成物の溶解安定性を向上し、かつ、該医薬組成物の防腐効力を向上する方法を提供する。１つの実施形態において該防腐剤はベンザルコニウムハロゲン化物を含む。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物において、該防腐剤はベンザルコニウムハロゲン化物、ホウ酸またはその塩、またはこれらの組み合わせを含む。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物において、該防腐剤はベンザルコニウムハロゲン化物を含む。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物において、該非イオン性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物において、該防腐剤はベンザルコニウムハロゲン化物を含み、該非イオン性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。
　本開示において、「ウルソデオキシコール酸」または「ＵＤＣＡ」は、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：１２８－１３－２）であり、ウルソジオールや３α，７β－ジヒドロキシ－５β－コラン－２４－酸（3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid）とも呼ばれる。
　本開示において、ウルソデオキシコール酸は、塩形態であってもよく、その塩形態は医薬的に許容される塩であれば特に制限されない。その塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；およびトリエチルアミン塩、グアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。
　本開示の医薬組成物中に含有されるウルソデオキシコール酸またはその塩は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。
　本開示において、ウルソデオキシコール酸またはその塩は、有機化学の分野における通常の方法にしたがって製造してもよく、また、市販品として入手してもよい。
　本開示の医薬組成物中のウルソデオキシコール酸またはその塩の含有量は、特に制限されない。含有量の下限は、０．００００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．０７％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。含有量の上限は、５％（ｗ／ｖ）が好ましく、３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．９％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．７％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．３５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、ウルソデオキシコール酸またはその塩の含有量の上限は、１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．９％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．７％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．３５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。ウルソデオキシコール酸またはその塩の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、０．００００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００３～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１～１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００３～０．９％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０１～０．７％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．０７～０．３５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、ウルソデオキシコール酸またはその塩の含有量は、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００３～０．９％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．７％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００３～０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０１～０．３５％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．０３～０．３５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．０７～０．３５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。また、ウルソデオキシコール酸またはその塩の含有量は０．１～０．３％（ｗ／ｖ）であってもよい。また、医薬組成物の溶解安定性の観点から、ウルソデオキシコール酸またはその塩の含有量は、０．０１％（ｗ／ｖ）以上、例えば０．０３％（ｗ／ｖ）以上であることが好ましい。
　本開示において、「％（ｗ／ｖ）」は、医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。例えば、ウルソデオキシコール酸０．０１％（ｗ／ｖ）とは、医薬組成物１００ｍＬ中に含まれるウルソデオキシコール酸が０．０１ｇであることを意味する。
　本開示において、ウルソデオキシコール酸の塩が配合される場合、医薬組成物中のウルソデオキシコール酸またはその塩の含有量はウルソデオキシコール酸の塩の含有量であっても、ウルソデオキシコール酸に換算された含有量であってもよいが、ウルソデオキシコール酸に換算された含有量であることが好ましい。また、本発明において、ウルソデオキシコール酸またはその塩が、水和物または溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値はウルソデオキシコール酸またはその塩の水和物または溶媒和物の含有量であっても、ウルソデオキシコール酸またはその塩に換算された含有量であってもよいが、ウルソデオキシコール酸に換算された含有量であることが好ましい。以下、特に断りがない限り同様とする。
　本開示の医薬組成物中に含まれる防腐剤は、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤であれば特に制限はない。１種単独で用いてもよく、２種以上の防腐剤を組み合わせて使用してもよい。
　本開示の医薬組成物中に含まれる防腐剤の例には、
　ベンザルコニウムハロゲン化物（ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物など）、ベンゼトニウムハロゲン化物（ベンゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム臭化物など）、クロルヘキシジン、クロルヘキシジングルコン酸塩、ポリクォータニウム－１、ポリヘキサメチレンビグアナイドなどのカチオン性防腐剤；
　ホウ酸またはその塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのアニオン性防腐剤；
　クロロブタノールなどの中性防腐剤等が挙げられる。
　ウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行性が特に優れる観点から、ベンザルコニウム塩化物および／またはベンザルコニウム臭化物が特に好ましく、ベンザルコニウム塩化物が最も好ましい。
　本発明の１つの実施形態において、組織移行性の観点から、本開示の医薬組成物中に含まれる防腐剤は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ホウ酸またはその塩、およびこれらの組み合わせから選択される。この場合、本開示の医薬組成物の防腐効力を担保するために、本開示の医薬組成物には、ベンザルコニウムハロゲン化物および／またはホウ酸またはその塩以外に防腐剤として機能しうる成分が含有されていてもよい。あるいは、本開示の医薬組成物には防腐剤として機能しうる他の成分が防腐効力を奏する量は含まれていなくてもよい。
　本発明の１つの実施形態において、組織移行性の観点から、本開示の医薬組成物中に含まれる防腐剤は、ベンザルコニウムハロゲン化物を含み、かつ、ホウ酸またはその塩を任意に含む。この場合、本開示の医薬組成物の防腐効力を担保するために、本開示の医薬組成物には、ベンザルコニウムハロゲン化物および／またはホウ酸またはその塩以外に防腐剤として機能しうる他の成分が含有されていてもよい。あるいは、本開示の医薬組成物には防腐剤として機能しうる他の成分が防腐効力を奏する量は含まれていなくてもよい。
　本発明の１つの実施形態において、組織移行性および防腐効力の観点から、本開示の医薬組成物中に含まれる防腐剤は、ベンザルコニウムハロゲン化物およびホウ酸またはその塩を含む。この場合、本開示の医薬組成物の防腐効力を担保するために、本開示の医薬組成物には、ベンザルコニウムハロゲン化物およびホウ酸またはその塩以外に防腐剤として機能しうる成分が含有されていてもよい。あるいは、本開示の医薬組成物には防腐剤として機能しうる他の成分が防腐効力を奏する量は含まれていなくてもよい。
　本開示において、用語「ベンザルコニウムハロゲン化物」の例として、ベンザルコニウム塩化物およびベンザルコニウム臭化物が挙げられる。「ベンザルコニウムハロゲン化物」の好ましい例はベンザルコニウム塩化物である。
　本開示において、ホウ酸またはその塩の例として、テトラホウ酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ砂、メタホウ酸カリウムなどのホウ酸のアルカリ金属塩、ホウ酸のアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩）、ホウ酸塩の水和物、ホウ酸およびホウ酸塩の組み合わせなどが挙げられる。好ましいホウ酸またはその塩の例として、ホウ酸、ホウ砂、およびその組み合わせが挙げられる。
　本開示において、医薬組成物中の防腐剤の含有量は、特に制限されない。含有量の下限は、０．０００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００４％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００６％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．００６７５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．００７５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　含有量の上限は、３．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１．２％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．６％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　防腐剤の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、０．０００１～３．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３～１．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００４～１．２％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００５～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００６～０．８％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．００６７５～０．６％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．００７５～０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本開示の医薬組成物に２種以上の防腐剤が含まれる場合、これら防腐剤の含有量は、防腐剤の合計の含有量を示しうる。
　本開示において、医薬組成物中にベンザルコニウムハロゲン化物が含まれる場合、その含有量は、特に制限されない。含有量の下限は、０．０００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００４％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００６％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．００６７５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．００７５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。含有量の上限は、０．０５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０３５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０２５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０２％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．０１５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、ベンザルコニウムハロゲン化物の含有量の下限は、０．００５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００６％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００６７５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００７５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　ベンザルコニウムハロゲン化物の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．０４％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３～０．０３５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００４～０．０３％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００５～０．０２５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００６～０．０２％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．００６７５～０．０１５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．００７５～０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、ベンザルコニウムハロゲン化物の含有量は、０．００５～０．０２５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００６～０．０２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００６７５～０．０１５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００７５～０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　また、本開示の医薬組成物中のベンザルコニウムハロゲン化物の含有量の下限は、ウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して、０．００１質量部が好ましく、０．００２質量部がより好ましく、０．００５質量部がさらに好ましく、０．０１質量部がさらにより好ましく、０．０２質量部が特に好ましく、０．０３質量部が最も好ましい。
　本開示の医薬組成物中のベンザルコニウムハロゲン化物の含有量の上限は、ウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して、例えば、１質量部であり、０．５質量部が好ましく、０．２質量部がより好ましく、０．１質量部がさらに好ましく、０．０９質量部がさらにより好ましく、０．０８質量部が特に好ましく、０．０７５質量部が最も好ましい。
　ベンザルコニウムハロゲン化物の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、ウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して、例えば、０．００１～１質量部であり、０．００１～０．５質量部が好ましく、０．００２～０．２質量部がより好ましく、０．００５～０．１質量部がさらに好ましく、０．０１～０．０９質量部がさらにより好ましく、０．０２～０．０８質量部が特に好ましく、０．０３～０．０７５質量部が最も好ましい。
　本開示の医薬組成物に２種以上のベンザルコニウムハロゲン化物が含まれる場合、ベンザルコニウムハロゲン化物の含有量は、ベンザルコニウムハロゲン化物の合計の含有量を示す。
　本開示において、医薬組成物中にホウ酸またはその塩が含まれる場合、その含有量は、特に制限されない。含有量の下限は、０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。含有量の上限は、３％（ｗ／ｖ）が好ましく、１．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．４％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．３５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の防腐効力の観点からホウ酸またはその塩の含有量の下限は、０．０５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、ホウ酸またはその塩の含有量の上限は、１．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．４％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．３５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。ホウ酸またはその塩の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、０．００１～３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～１．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～１．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５～１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．１～０．８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２～０．５％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．２５～０．４％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．３～０．３５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、ホウ酸またはその塩の含有量は、０．０５～％１．２（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１５～０．８％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２５～０．４％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．３～０．３５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本開示の医薬組成物に２種以上のホウ酸またはその塩が含まれる場合、ホウ酸またはその塩の含有量は、ホウ酸またはその塩の合計の含有量を示す。また、ホウ酸またはその塩は、防腐剤以外に例えば緩衝剤などとしても機能し得るが、上記のホウ酸またはその塩の含有量は、そのような防腐剤以外の目的で本開示の医薬組成物に含まれるホウ酸またはその塩の量を含む。つまり、上記のホウ酸またはその塩の含有量は、その用途や目的にかかわらず、本開示の医薬組成物に含まれるホウ酸またはその塩の合計の含有量を示す。
　本開示において、医薬組成物のｐＨは、特に限定されないが、ウルソデオキシコール酸またはその塩を溶解させる場合には医薬組成物のｐＨはアルカリ性であることが好ましい。本開示の医薬組成物のｐＨは好ましくは８．０以上である。ｐＨの下限は、８．１が好ましく、８．２がより好ましく、８．３がさらに好ましく、８．４が特に好ましく、８．５が最も好ましい。特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、ｐＨの下限は、８．３が好ましく、８．４がより好ましい。ｐＨの上限は、１０．０が好ましく、９．５がより好ましく、９．３がさらに好ましく、９．１が特にこのましく、９．０が最も好ましい。ｐＨの好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、８．０～１０．０が好ましく、８．１～９．５がより好ましく、８．２～９．３がさらに好ましく、８．３～９．３がさらにより好ましく、８．４～９．３が特に好ましく、８．４～９．１が特により好ましく、８．４～９．０が最も好ましい。
　本開示の医薬組成物の一態様において、本開示の医薬組成物は、緩衝剤をさらに含む。１種単独で用いてもよく、２種以上の緩衝剤を組み合わせて使用してもよい。
　本開示において、含有されうる緩衝剤は、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤であれば特に制限はなく、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、酢酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモールまたはその塩等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられ、トロメタモール塩としては、塩酸塩等が挙げられる。
　本開示の医薬組成物の防腐効力の観点から、トロメタモールまたはその塩が好ましい。
　本発明の１つの実施形態において、防腐効力の観点から、本開示の医薬組成物中に含まれる緩衝剤は、トロメタモールまたはその塩である。この場合、本開示の医薬組成物の緩衝作用を担保するために、本開示の医薬組成物には、トロメタモールおよびその塩以外に緩衝剤として機能しうる成分が含有されていてもよい。あるいは、本開示の医薬組成物には緩衝剤として機能しうる他の成分が緩衝作用を奏する量は含まれていなくてもよい。
　本開示において、医薬組成物中に緩衝剤が含有される場合、医薬組成物中の緩衝剤の含有量は、特に制限されない。含有量の下限は、０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．４％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．６％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。含有量の上限は、５％（ｗ／ｖ）が好ましく、３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、２．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、２％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．６５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、緩衝剤の含有量の下限は、０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．６％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、緩衝剤の含有量の上限は、２％（ｗ／ｖ）が好ましく、１．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．６５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。緩衝剤の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～２．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．２～１．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．４～１％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．５～０．８％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．６～０．６５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、防腐剤の含有量は、０．１～２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２～１．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．４～１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～０．８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．６～０．６５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本願発明の医薬組成物に２種以上の緩衝剤が含まれる場合、これら緩衝剤の含有量は、緩衝剤の合計の含有量をしうる。
　本開示において、医薬組成物中の緩衝剤としてトロメタモールまたはその塩を含む場合、トロメタモールまたはその塩の含有量は、特に制限されない。含有量の下限は、０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０２％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．１５％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。含有量の上限は、２％（ｗ／ｖ）が好ましく、１．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．７％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．４％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、トロメタモールまたはその塩の含有量の下限は、０．０５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、トロメタモールまたはその塩の含有量の上限は、０．９％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。トロメタモールまたはその塩の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、０．００１～２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～１．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～１．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０２～１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０５～０．７％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．１５～０．４％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．２～０．３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の防腐効力の観点から、トロメタモールまたはその塩の含有量は、０．０５～％０．９（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１～０．７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１２～０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１５～０．４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２～０．３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物の一態様において、本開示の医薬組成物は、非イオン性界面活性剤をさらに含む。本発明において、含有される非イオン性界面活性剤は、医薬品の添加物として使用可能な非イオン性界面活性剤であれば特に制限はない。１種単独で用いてもよく、２種以上の非イオン性界面活性剤が組み合わせて使用されてもよい。非イオン性界面活性剤の例として、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ　ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。医薬組成物の溶解安定性および防腐効力の観点から、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましい。
　ポリオキシエチレンヒマシ油としては、例えば、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５～１００が好ましく、２０～５０がより好ましく、３０～４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えば、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０～１００が好ましく、２０～８０がより好ましく、４０～７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等が挙げられ、ポリソルベート８０が最も好ましい。
　ビタミンＥ　ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの例としては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの例としては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルの例としては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
　本開示において、医薬組成物中に非イオン性界面活性剤が含まれる場合、その含有量は、特に制限されない。含有量の下限は、０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０２％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。含有量の上限は、０．３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０９％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０８％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．０７５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の安定性の観点から、非イオン性界面活性剤の含有量の下限は、０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％が最も好ましく、医薬組成物の防腐効力の観点から、非イオン性界面活性剤の含有量の上限は、０．０９％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０８％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０７５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。非イオン性界面活性剤の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、０．００１～０．３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～０．２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．１５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０２～０．１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０３～０．０９％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０４～０．０８％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．０５～０．０７５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。特に、医薬組成物の安定性および防腐効力の観点から、非イオン性界面活性剤の含有量は、０．０３～％０．０９（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０４～０．０８％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～０．０７５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物中の非イオン性界面活性剤の含有量の下限は、ウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して、例えば、０．００１質量部であり、０．００５質量部が好ましく、０．０１質量部がより好ましく、０．０３質量部がさらに好ましく、０．０５質量部がさらにより好ましく、０．１質量部が特に好ましく、０．１５質量部が最も好ましい。本発明の医薬組成物中の非イオン性界面活性剤の含有量の上限は、ウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して、例えば、３０質量部であり、１０質量部が好ましく、５質量部がより好ましく、２．５質量部がさらに好ましく、０．９質量部がさらにより好ましく、０．８質量部が特に好ましく、０．７５質量部が最も好ましい。非イオン性界面活性剤の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、ウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して、例えば、０．００１～３０質量部であり、０．００５～１０質量部が好ましく、０．０１～５質量部がより好ましく、０．０３～２．５質量部がさらに好ましく、０．０５～０．９質量部がさらにより好ましく、０．１～０．８質量部が特に好ましく、０．１５～０．７５質量部が最も好ましい。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物中の非イオン性界面活性剤の含有量は、本開示の医薬組成物の長期の溶解安定性／性状変化の抑制の観点から、ウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して、０．０５～５質量部が好ましく、０．１～２．５質量部がより好ましく、０．１５～１質量部がさらにより好ましく、０．１５～０．７５質量部がさらにより好ましい。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物にベンザルコニウムハロゲン化物が含まれる場合、本開示の医薬組成物中の非イオン性界面活性剤の含有量の下限は、ベンザルコニウムハロゲン化物１質量部に対して、例えば、０．１質量部であり、１質量部が好ましく、３質量部がより好ましく、５質量部が最も好ましい。本発明の医薬組成物中の非イオン性界面活性剤の含有量の上限は、ベンザルコニウムハロゲン化物１質量部に対して、例えば、３０質量部であり、１５質量部が好ましく、１３質量部がより好ましく、１０質量部が最も好ましい。非イオン性界面活性剤の含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうるが、ベンザルコニウムハロゲン化物１質量部に対して、例えば、０．１～３０質量部であり、１～１５質量部が好ましく、３～１３質量部がより好ましく、５～１０質量部が最も好ましい。
　本開示の医薬組成物に２種以上の非イオン性界面活性剤が含まれる場合、非イオン性界面活性剤の含有量は、非イオン性界面活性剤の合計の含有量を示す。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物中の
　ウルソデオキシコール酸またはその塩の含有量は０．０５～０．１５％（ｗ／ｖ）（好ましくは０．０７～０．１３％（ｗ／ｖ））であり、
　非イオン性界面活性剤の含有量はウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して０．０５～０．９５質量部（好ましくは０．１５～０．９質量部）であり、かつ、
　非イオン性界面活性剤の含有量はベンザルコニウムハロゲン化物１質量部に対して、３～１６質量部（好ましくは６～１４質量部）である。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物中の
　ウルソデオキシコール酸またはその塩の含有量は０．２５～０．３５％（ｗ／ｖ）（好ましくは０．２７～０．３３％（ｗ／ｖ））であり、
　非イオン性界面活性剤の含有量はウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して０．０５～０．２質量部（好ましくは０．１５～０．１８質量部）であり、かつ、
　非イオン性界面活性剤の含有量はベンザルコニウムハロゲン化物１質量部に対して、３～７質量部（好ましくは４～６質量部）である。
　本発明の１つの実施形態において、医薬組成物の溶解安定性および／または防腐効力の観点から、本開示の医薬組成物中に含まれる非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。この場合、本開示の医薬組成物には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル以外に非イオン性界面活性剤が含有されていてもよい。あるいは、本開示の医薬組成物には別の非イオン性界面活性剤は含まれていなくてもよい。本開示の医薬組成物中に含有されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの好ましい含有量は、上記の非イオン性界面活性剤の含有量の例のとおりである。
　１つの実施形態として、本開示は、
　ウルソデオキシコール酸またはその塩　（好ましくは０．００００１～５％（ｗ／ｖ））、
　ベンザルコニウム塩化物　（好ましくは０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ））、および
　水
を含有する医薬組成物を提供する。
　１つの実施形態として、本開示は、
　ウルソデオキシコール酸またはその塩　（好ましくは０．００００１～５％（ｗ／ｖ））、
　ベンザルコニウム塩化物　（好ましくは０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ））、
　ホウ酸またはその塩　（好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｖ））、および
　水
を含有する医薬組成物を提供する。
　１つの実施形態として、本開示は、
　ウルソデオキシコール酸またはその塩　（好ましくは０．００００１～５％（ｗ／ｖ））、
　ベンザルコニウム塩化物　（好ましくは０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ））、
　ホウ酸またはその塩　（好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｖ））、
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル　（好ましくは０．００１～０．３％（ｗ／ｖ））、および
　水
を含有する医薬組成物を提供する。
　１つの実施形態として、本開示は、
　ウルソデオキシコール酸またはその塩　（好ましくは０．００００１～５％（ｗ／ｖ））、
　ベンザルコニウム塩化物　（好ましくは０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ））、
　ホウ酸またはその塩　（好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｖ））、
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル　（好ましくは０．００１～０．３％（ｗ／ｖ））、
　トロメタモールまたはその塩　（好ましくは０．００１～２％（ｗ／ｖ））、および
　水
を含有する医薬組成物を提供する。
　本発明の医薬組成物には、必要に応じて他の添加剤を用いることができる。添加剤の例としては、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、高分子量重合体、ｐＨ調整剤、基剤等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
　イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明の医薬組成物の防腐効力の観点で、グリセリンが好ましい。
　本開示の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．５～４％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１．２～２．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１．５～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　１つの実施形態として、本開示は、
　ウルソデオキシコール酸またはその塩　（好ましくは０．００００１～５％（ｗ／ｖ））、
　ベンザルコニウム塩化物　（好ましくは０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ））、
　ホウ酸またはその塩　（好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｖ））、
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル　（好ましくは０．００１～０．３％（ｗ／ｖ））、
　トロメタモールまたはその塩　（好ましくは０．００１～２％（ｗ／ｖ））、
　グリセリン　（好ましくは０．１～５％（ｗ／ｖ））および
　水
を含有し、好ましくはｐＨ８．０～１０．０である医薬組成物を提供する。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。
　安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。
　抗酸化剤の例としては、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５～０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。
　高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。本発明において、高分子量重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）が好ましい。
　本発明の医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本開示の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。
　ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
　本開示の医薬組成物にｐＨ調整剤を配合する場合のｐＨ調整剤の含有量は、ｐＨ調整剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
　本開示の医薬組成物には、基剤として水を含有する。その量は特に限定されず、他の成分の量に従って調整して使用することができる。添加される水のグレードは医薬的に許容されるものであれば特に限定されない。例えば精製水が挙げられる。
　本開示の医薬組成物の形態については、基剤として水を含有する組成物の形態であれば特に限定されない。ペースト、ムース、ジェル、溶液、乳液、懸濁液、クリームを例示することができる。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物の形態は、溶液である。本開示において、「溶液」とは、目視で観察したときに、澄明または透明な液体を意味する。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物は、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどの水可溶性澱粉転化物を含まない。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物は、マルトデキストリンを含まない。
　１つの実施形態において、本開示の医薬組成物は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含まない。
　本発明の医薬組成物の一態様は、等張化剤を含まない。本発明の医薬組成物の一態様は、安定化剤を含まない。本発明の医薬組成物の一態様は、抗酸化剤を含まない。本発明の医薬組成物の一態様は、高分子量重合体を含まない。
　本開示の医薬組成物に含まれるウルソデオキシコール酸またはその塩は、水晶体の弾性を向上することができるため、老視の治療または予防薬として有用である。一つの実施形態において、本開示の医薬組成物は、ウルソデオキシコール酸またはその塩以外の有効成分を含んでも良い。
　一つの実施形態において、ウルソデオキシコール酸またはその塩だけでも十分な薬理効果が発揮されうるため、ウルソデオキシコール酸またはその塩以外の有効成分を含まない。
　本開示の医薬組成物は、経口または非経口投与することができる。投与経路としては、経口投与、静脈内投与、経皮投与、眼局所投与（例えば、点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与）などが挙げられ、点眼投与が最も好ましい。
　本開示の医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されるものではなく、例えば、点眼剤、眼ゲル剤、注射剤等が挙げられる。本発明の医薬組成物は、特に点眼剤が好ましい。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
　本開示の医薬組成物は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。
　本開示において「老視」とは、医師または専門家に用いられる一般的な基準に基づいて老視と判断される症状／疾患を意味する。例えば老視の診断基準として、「両眼検査で近見視力の低下を自覚症状として有しかつ両眼生活視力（日常生活と同じ条件で測定した両眼遠見視力）で４０ｃｍ視力が０．４未満である」（臨床的老視）および／または「自覚症状の有無に関係なく片眼完全矯正下（片眼の矯正視力（少数視力）が1.0以上）で調節力が２．５ジオプター未満である」（医学的老視）が挙げられる。ただし、アコモドメーター等を有さない場合には簡便法として４０ｃｍ視力が０．４未満を用いてもよい。
　本開示において「水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患」とは、眼科分野において水晶体の弾性の低下を伴うと考えられている眼疾患を意味し、例えば老視（例えば加齢による老視）、および薬剤等により誘発された水晶体硬化が挙げられる。
　本開示において「眼の調節力」とは、遠見時および／または近見時に自動的にピントを合わす眼の機能を意味する。「眼の調節力の低下を伴う眼疾患」とは眼科分野において眼の調節力の低下を伴うと考えられている眼疾患を意味し、例えば老視（例えば加齢による老視）、薬剤等により誘発された水晶体硬化、および長時間の近方視により誘発された調節力低下が挙げられる。
　本開示において、「患者」とは、ヒトのみに限らずその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなども意味する。患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
　本開示において「治療」および「予防」には、疾患を治療することおよび疾患を予防することに加え、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を遅らせる、疾患の症状を抑制する、および疾患の症状の改善を誘発することを含み得る。
　本開示において、「治療および／または予防上の有効量」とは、疾患およびその症状の治療および／または予防効果およびをもたらす量、または疾患およびその症状の進行の遅延をもたらしうる量などを指す。
　本開示において、「ウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行性」とは、組織、特に眼組織（例えば、角膜、結膜、ブドウ膜、眼瞼、前房、毛様体、虹彩、水晶体、硝子体、網膜、脈絡膜等）へのウルソデオキシコール酸またはその塩の移行を意味する。ウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行性が向上したかどうかは、例えば、防腐剤不含の組成物を投与した時と比べてウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行量が増加することを意味しうる。ウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行性は、例えば本願の試験例１の方法により評価されうる。
　本開示において、「医薬組成物の溶解安定性の向上」とは、少なくとも溶液の医薬組成物が得られることを意味し、溶液状態が継続されることをさらに含みうる。さらに、溶液状態であっても、目視で確認できないような粒子の数が組成物中に増加することがあり、このような粒子数の増加を抑制することも「医薬組成物の溶解安定性の向上」に含まれうる。そもそもウルソデオキシコール酸は水に難溶性の化合物であり、使用する防腐剤等、条件によっては医薬組成物は白濁／析出を生じる場合がある。本開示において、非イオン性界面活性剤を添加することで、医薬組成物は溶解状態となり得、また、医薬組成物が溶解状態を維持しうる。特にカチオン性防腐剤を使用する場合には組成物中に白濁／析出等が生じうるが、カチオン性防腐剤としてベンザルコニウムハロゲン化物を選択し、非イオン性界面活性剤を添加することで、溶液状態のウルソデオキシコール酸含有水性組成物が得られうる。この時、当該組成物にはベンザルコニウムハロゲン化物以外のカチオン性防腐剤は含まれないことが好ましいが、溶解安定性の観点から許容される範囲において他のカチオン性防腐剤が含まれてもよい。
本開示において、「医薬組成物の性状変化の抑制」とは、医薬組成物の色などの性状の経時的な変化を抑制することを意味する。医薬組成物は、例えば、調製時に無色澄明の液であったとしても、条件によっては経時的に白濁化等する場合もあり、そのような白濁化等の性状変化を抑制することも「医薬組成物の性状変化の抑制」に含まれうる。本開示において、非イオン性界面活性剤、および水を含有する医薬組成物に、さらにウルソデオキシコール酸またはその塩を添加することで、医薬組成物の経時的な性状変化、特に白濁化が抑制され、調製時の状態を維持しうる。当該組成物にはベンザルコニウムハロゲン化物などの防腐剤が含まれてもよく、また、含まれなくてもよい。
　本開示の医薬組成物の溶解安定性を向上させる方法によれば、白濁や析出物を生じることなく、長期（例えば、室温で１ヶ月、好ましくは３ヶ月、より好ましくは６ヶ月、さらに好ましくは１年、特に好ましくは２年、最も好ましくは３年）にわたって、医薬組成物が溶解状態を維持することができうる。
　本開示において、「医薬組成物の防腐効力」の評価方法は特に限定されないが、例えば、欧州薬局方（EP）、日本薬局方（JP）、米国薬局方（USP）ならびに中国薬局方（CP）などの保存効力試験や本願試験例の防腐効力評価試験の方法により評価することができる。
　本開示において、「医薬組成物の防腐効力の向上」は例えば、緩衝剤不含の場合に比べて、防腐効果が向上していることを意味しうる。
　本開示の医薬組成物の防腐効力を向上させる方法によれば、優れた防腐効力を発揮し、例えば、欧州薬局方（EP）、日本薬局方（JP）、米国薬局方（USP）ならびに中国薬局方（CP）などの防腐効力試験の基準をクリアすることができうる。
　本開示の医薬組成物の詳細な説明は、本明細書に開示する方法の態様等、他の態様にも適用されうる。
　以下に製剤例および試験結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例
　以下に本発明の医薬組成物を用いた代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は組成物１００ｍＬ中の含量である。
［製剤例１］
　点眼剤・溶液　（１００ｍＬ中）　ｐＨ　８．４
　　ウルソデオキシコール酸　　　　０．１ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物　　　　０．００７５ｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　０．０６ｇ
　　ホウ酸　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　トロメタモール　　　　　　　　０．２ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　適量
［製剤例２］
　点眼剤・溶液　（１００ｍＬ中）　ｐＨ　８．５
　　ウルソデオキシコール酸　　　　０．３ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物　　　　０．０１ｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　０．０６ｇ
　　ホウ酸　　　　　　　　　　　　０．４ｇ
　　トロメタモール　　　　　　　　０．２ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　適量
［製剤例３］
　点眼剤・溶液　（１００ｍＬ中）　ｐＨ　８．６
　　ウルソデオキシコール酸　　　　０．３ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物　　　　０．００７５ｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　０．０７５ｇ
　　ホウ酸　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　　トロメタモール　　　　　　　　０．２ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　　１．５ｇ
　　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　適量
　ベンザルコニウム塩化物、ポリソルベート８０、ホウ酸、トロメタモール、グリセリンに精製水８０ｍＬを加え撹拌溶解する。さらにウルソデオキシコール酸を添加し撹拌する。水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加えｐＨを調整し、これに精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、上記製剤例１～３の溶液を調製する。
１．移行性評価試験
　本発明有効成分の房水への移行性を評価した。
１－１．被験製剤の調製
　ウルソデオキシコール酸試料の調製
　ホウ砂０．７ｇ、ウルソデオキシコール酸０．１ｇに精製水８０ｍＬを加え撹拌した。水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加えｐＨを調整し、これに精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、実施例１の製剤を調製し、調製後の製剤の外観を目視で確認した。また、同様の方法にて、実施例２～７の製剤を調製した。
１－２．試験方法
　ウサギ（雄性日本白色種）に各被験試料（実施例１～７）をそれぞれ５０μＬで１回点眼した。点眼１、２、４時間後にウサギ眼球へ局所麻酔を施した後、房水を採取した（各時点２～９眼）。高速液体クロマトグラフ・タンデムマススペクトロメーター（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて、房水中ウルソデオキシコール酸濃度を測定した。
１－３．試験結果および考察
　試験結果を下表１-１～１-２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002



Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003

　表１-１～１-２から明らかなように、防腐剤（ベンザルコニウム塩化物、ホウ酸、ホウ砂、ポリクォータニウム－１）を少なくとも１種含有する実施例１～７は優れたウルソデオキシコール酸の組織移行性（房水移行性）を示した。特にベンザルコニウム塩化物を含有する場合、より優れた組織移行性が示された。
２．外観評価試験
２－１．外観評価試験（１）
　本発明有効成分を含む組成物の外観を評価した。
２－１－１．被験製剤の調製
　実施例１の調製方法と同様の方法にて、表２または表３に示す実施例８～１５を調製した。
２－１－２．試験方法
　調製直後の試料の外観を目視にて確認した。
　実施例８および実施例９については、保存開始前、６０℃２週間および６０℃１カ月週間保存後の各試料に対して、目視による外観観察に加え、光遮蔽型微粒子測定装置（ベックマン・コールター ライフサイエンス社製）を用いて、５μｍ以上の微粒子数を測定した。
２－１－３．試験結果および考察
　試験結果を表２および表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004

　表２に示されるとおり、実施例８および実施例９の６０℃で1カ月間保存後の外観は、試験開始時から変化なく無色澄明溶液であった。
　微粒子測定結果に関しては、ＵＤＣＡ、ホウ酸、ホウ砂、ＥＤＴＡ、トロメタモール、濃グリセリンを含有する実施例９では、微粒子の増加が認められた。一方、ベンザルコニウム塩化物とポリソルベート８０をさらに含有する実施例８では、微粒子の増加は認められなかった。
　










Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　表３に示されるとおり、ＵＤＣＡとカチオン性防腐剤（ベンザルコニウム塩化物、クロルヘキシジングルコン酸塩、ポリクォータニウム－１、またはポリヘキサメチレンビグアナイド）を含有し、ポリソルベート８０不含である実施例１０、１２～１４では、いずれも、白濁または析出物の発生が認められた。
　ＵＤＣＡ、ベンザルコニウム塩化物、ポリソルベート８０を含有する実施例１１は無色澄明溶液であった。
　ＵＤＣＡ、ポリヘキサメチレンビグアナイド、ポリソルベート８０を含有する実施例１５では、析出物の発生が認められた。
２－２－１．外観評価試験（２）
　本発明有効成分を含む組成物の外観を評価した。
２－２－１．被験製剤の調製
　実施例１の調製方法と同様の方法にて、表４に示す実施例３９～４２及び比較例１を調製した。
２－２－２．試験方法
　調製直後の試料の外観を目視にて確認した。
　保存開始前、25℃で1カ月、3カ月、6カ月、8カ月間保存後、40℃で1カ月、3カ月、6カ月間保存後の各試料に対して、目視による外観観察を行った。判断基準を下記に示す。
－　　：無色澄明の液　（無色澄明である）
＋　　：僅かに白濁した液　（僅かに白濁しており、無色澄明でない）
２－２－３．試験結果および考察
　試験結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　表４に示されるとおり、ベンザルコニウム塩化物とポリソルベート８０を含有しＵＤＣＡを含まない比較例１では、溶液の白濁化が認められた。一方、ベンザルコニウム塩化物とポリソルベート８０を含有し、さらにＵＤＣＡを含有する実施例３９では溶液の白濁化は抑制され、ＵＤＣＡをより多く含有する実施例４０～４２では、試験開始時から変化なく無色澄明の液であった。
３．防腐効力評価試験
　本発明有効成分を含む組成物の防腐効力を評価した。
３－１．被験製剤の調製
　　ウルソデオキシコール酸試料の調製
　実施例１の調製方法と同様の方法にて、下表に示す実施例１６～３８を調製した。調製後に外観の観察を行った。
３－２．試験方法
　（菌種）
　接種菌として以下の菌株を使用した。
　　細菌：
　　　　　Escherichia Coli
　　　　　Pseudomonas aeruginosa
　　　　　Staphylococcus aureus
　　酵母菌およびカビ類：
　　　　　Candida albicans
　　　　　Aspergillus brasiliensis 
（試験手順）
　欧州薬局方（EP）に規定されたEfficacy of antimicrobial preservationに準じて試験を行った。即ち、１０7～１０8ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例１６～３８の製剤に各接種菌液を無菌的に接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０～２５℃に保存し、細菌においては６時間、２４時間および２８日目に各試料から１ｍＬを採取し、酵母菌およびカビ類においては、７日目および２８日目に各試料から１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。
　細菌、酵母菌およびカビ類の生菌数の測定は、第１７改正日本薬局方の微生物限度試験法に規定された最確数法に準じて実施した。
（判定方法）
　EPの判定基準（The A criteria）に準じて、細菌においては６時間、２４時間および２８日目に、酵母菌およびカビ類においては、７日目および２８日目における生菌数が、下表の基準を満たす場合、「適」とした。また、各サンプリングポイントにおける結果がいずれも「適」の場合、防腐効力の総合判定を「適」と判定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007

３－３．試験結果および考察
　試験結果を表５－１～５－５に示す。なお、実施例３６～３８のCandida albicansの菌接種後７日の結果のみ、生菌数の初期菌数からの減少をログリダクションで表示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008



Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009

ＮＡ；not assayed
　表５－１および５－２から明らかなように、実施例１６～２４は、少なくとも細菌、酵母菌およびカビ類のいずれかに対して防腐効力を示し、特に、実施例１７～１９および２３～２４は実用上充分な防腐効力を示した。
　表５－１および５－２の結果から、ｐＨ８．３の組成物よりも、ｐＨ８．４、ｐＨ８．５およびｐＨ９．０の方が防腐効力が高いことが示唆された。
　実施例２０と実施例２１の結果の比較から、防腐剤をベンザルコニウム塩化物単独で含むよりもホウ酸／ホウ砂を併用した方が酵母菌およびカビ類に対する防腐効力が高いことが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
　表５－３から明らかなように、実施例２５～２９は、少なくとも細菌、酵母菌およびカビ類のいずれかに対して防腐効力を示した。特に、実施例２５～２７は実用上充分な防腐効力を示した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
　表５-４から明らかなように、実施例３０～３５は、少なくとも細菌、酵母菌およびカビ類のいずれかに対して防腐効力を示し、特に、実施例３０～３３および３５は実用上充分な防腐効力を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　表５－５から明らかなように、実施例３６～３８は強い防腐効力を示した。
ただし、トロメタモールを含有しない実施例３６では、トロメタモールを含有する実施例３７および実施例３８と比べてＣ. ａｒｂｉｃａｎｓに対する防腐効力が弱かった。この結果はトロメタモールが防腐効力の向上に寄与することを示唆する。
４．薬効評価試験（１）
　ＵＤＣＡを含む懸濁組成物の水晶体の弾性に対する作用を評価した。ＥＶ０６の水晶体の弾性に対する作用を評価したＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｉｓ　Ｓｃｉ、５７、２８５１－２８６３、２０１６に記載の方法を参考に、ウルソデオキシコール酸の評価試験を行った。ＥＶ０６は、リポ酸コリンエステル（別名、ＵＮＲ８４４）であり老視の治療に有用であることが開示され、リポ酸コリンエステルを含有する点眼剤は米国で臨床開発が進められている。下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表される化合物で、ウルソデオキシコール酸の試験の比較に用いた。
４－１．被験製剤の調製
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、および精製水（適量）を含有する基剤を調製した（ｐＨ６．７）。
　２）ウルソデオキシコール酸試料の調製
　ウルソデオキシコール酸に基剤を加えてソニケートし、３．０％（ｗ／ｖ）の懸濁液を調製した（ｐＨ６．７）。調製した３．０％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して１．０％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した（ｐＨ６．７）。さらに、調製した１．０％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．３％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した（ｐＨ６．７）。それぞれ1日分を用時調製した。
　３）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤を加えてソニケートし、１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した（1日分を用時調製した）。
４－２．試験方法
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（ＱＤ）、２回（ＢＩＤ）あるいは３回（ＴＩＤ）（１回は９：００を目安、２回は９：００、１７：００を目安、３回は９：００、１３：００、１７：００を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は５例、各ウルソデオキシコール酸試料群およびＥＶ０６試料群は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
４－３．試験結果および考察
　試験結果を下表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　表６から明らかなように、ＵＤＣＡを含む懸濁組成物は、１％から強力な水晶体弾性改善作用を示した。
５．薬効評価試験（２）
　ＵＤＣＡを含む溶液組成物の水晶体の弾性に対する作用を評価した。
５－１．被験製剤の調製
　１）基剤の調製
基剤Ａ
　０．３％（ｗ／ｖ）ホウ砂、０．００７５％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物、０．０７５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．３％（ｗ／ｖ）トロメタモール、２．０％（ｗ／ｖ）濃グリセリン、水酸化ナトリウム（適量）、希塩酸（適量）および精製水（適量）を含有する基剤Ａを調製した（ｐＨ８．５）。
基剤Ｂ
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、および精製水（適量）を含有する基剤Ｂを調製した（ｐＨ６．７）。
２）ウルソデオキシコール酸溶液の調製
　０．３％（ｗ／ｖ）ホウ砂、０．００７５％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物、０．０７５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．３％（ｗ／ｖ）トロメタモール、２．０％（ｗ／ｖ）濃グリセリンにウルソデオキシコール酸を加え、撹拌した。水酸化ナトリウム（適量）、希塩酸（適量）でpＨ調整後、精製水（適量）で定容することで、０．００３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）のウルソデオキシコール酸溶液を調製した（ｐＨ８．５）。
　０．３％（ｗ／ｖ）ホウ砂、０．０１％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．３％（ｗ／ｖ）トロメタモール、２．０％（ｗ／ｖ）濃グリセリンにウルソデオキシコール酸を加え、撹拌した。水酸化ナトリウム（適量）、希塩酸（適量）でpＨ調整後、精製水（適量）で定容することで、０．３％（ｗ／ｖ）のウルソデオキシコール酸溶液を調製した（ｐＨ８．５）。
　３）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤Ｂを加えてソニケートし、１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した（1日分を用時調製した）。
５－２．試験方法
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（ＱＤ）、２回（ＢＩＤ）あるいは３回（ＴＩＤ）（１回は９：００を目安、２回は９：００、１７：００を目安、３回は９：００、１３：００、１７：００を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群Ａと比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤Ａ群は５例、各ウルソデオキシコール酸試料群およびＥＶ０６試料群は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤Ａ群の水晶体直径の変化量の平均値
５－３．試験結果および考察
　試験結果を下表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
　表７から明らかなように、ＵＤＣＡを含む溶液組成物は、０．０１％から水晶体弾性改善作用を示し、０．０３％以上では強力な水晶体弾性改善作用を示した。ＵＤＣＡを含む溶液組成物は、ＵＤＣＡを含む懸濁医薬組成物よりも低濃度から水晶体弾性改善作用を示すことが明らかとなった。
６．薬効評価試験（３）
　ＵＤＣＡを含む水可溶性澱粉転化物溶液の水晶体の弾性に対する作用を評価した。
６－１．被験製剤の調製
　１）基剤の調製
基剤Ｃ
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２７％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、５％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、水酸化ナトリウム（適量）、希塩酸（適量）および精製水（適量）を含有する基剤Ｃを調製した（ｐＨ７．０）。
基剤Ｄ
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２７％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、０．２％（ｗ／ｖ）ポリオキシル３５ひまし油（以下、ＣＯ３５ともいう）、水酸化ナトリウム（適量）、希塩酸（適量）および精製水（適量）を含有する基剤Ｄを調製した（ｐＨ７．０）。
　２）ウルソデオキシコール酸試料の調製
　ウルソデオキシコール酸に基剤Ｃを加えて、１％（ｗ／ｖ）溶液を調製した（ｐＨ７．０）。ウルソデオキシコール酸に基剤Ｄを加えて、１％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した（ｐＨ７．０）。
６－２．試験方法
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（１３：３０を目安）、７日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼の約２４時間後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤Ｄ群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、各群１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤Ｄ群の水晶体直径の変化量の平均値
６－３．試験結果および考察
　試験結果を下表８に示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016

表８から明らかなように、ＵＤＣＡを含む水可溶性澱粉転化物溶液の医薬組成物よりも、ＵＤＣＡを含む懸濁医薬組成物の方が強い水晶体弾性改善作用を示した。
　本開示の医薬組成物はウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行性に優れるため、医薬として有用である。

Claims (39)

  1. 　ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物。
  2. 　該防腐剤がベンザルコニウムハロゲン化物、ホウ酸またはその塩、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　該防腐剤がベンザルコニウムハロゲン化物を含み、かつ、ホウ酸またはその塩を任意に含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　該防腐剤がベンザルコニウムハロゲン化物およびホウ酸またはその塩を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 　該ベンザルコニウムハロゲン化物が、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　該ベンザルコニウムハロゲン化物が、ベンザルコニウム塩化物である、請求項２～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　該ホウ酸またはその塩が、ホウ酸、ホウ砂、およびその組み合わせから選択される、請求項２～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 　ｐＨが８．０以上である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 　ｐＨが８．３～９．３である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 　非イオン性界面活性剤をさらに含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 　該非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　該ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリソルベート８０である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 　緩衝剤をさらに含有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 　該緩衝剤がリン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、酢酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、ε－アミノカプロン酸またはその塩、トロメタモールまたはその塩、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 　該緩衝剤がトロメタモールまたはその塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 　該ウルソデオキシコール酸またはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．００００１～５％（ｗ／ｖ）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 　該ウルソデオキシコール酸またはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．０００３～０．９％（ｗ／ｖ）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 　該防腐剤の該医薬組成物中の含有量が０．０００１～３.５％（ｗ／ｖ）である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 　該ベンザルコニウムハロゲン化物の該医薬組成物中の含有量が０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ）である、請求項２～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 　該ホウ酸またはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．００１～３％（ｗ／ｖ）である、請求項２～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 　該非イオン性界面活性剤の該医薬組成物中の含有量が、ウルソデオキシコール酸またはその塩１質量部に対して０．００１～３０質量部である、請求項１０～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 　該非イオン性界面活性剤の該医薬組成物中の含有量が、０．００１～０．３％（ｗ／ｖ）である、請求項１０～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 　該非イオン性界面活性剤の該医薬組成物中の含有量が、０．０３～０．０９％（ｗ／ｖ）である、請求項１０～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 　該緩衝剤の該医薬組成物中の含有量が０．００１～５％（ｗ／ｖ）である、請求項１３～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 　該トロメタモールまたはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．００１～２％（ｗ／ｖ）である、請求項１４～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 　該トロメタモールまたはその塩の該医薬組成物中の含有量が０．０５～０．９％（ｗ／ｖ）である、請求項１４～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 　グリセリンをさらに含有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. 　溶液である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 　眼投与用である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  30. 　点眼剤である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. 　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療および／または予防のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  32. 　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患を治療および／または予防するための薬剤の製造における、請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  33. 　請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療および／または予防上の有効量を患者に投与することを含む、老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療および／または予防方法。
  34. 　ウルソデオキシコール酸またはその塩および水を含有する医薬組成物において、さらに防腐剤を含有することにより、ウルソデオキシコール酸またはその塩の組織移行性を向上する方法。
  35. 　ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物において、さらに非イオン性界面活性剤を含有することにより、該医薬組成物の溶解安定性を向上する方法。
  36. 　非イオン性界面活性剤、および水を含有する医薬組成物において、ウルソデオキシコール酸またはその塩を含有することにより、該医薬組成物の性状変化を抑制する方法。
  37. 　非イオン性界面活性剤、防腐剤、および水を含有する医薬組成物において、ウルソデオキシコール酸またはその塩を含有することにより、該医薬組成物の性状変化を抑制する方法。
  38. 　防腐剤がベンザルコニウムハロゲン化物を含む、請求項３５または３７に記載の方法。
  39. 　ウルソデオキシコール酸またはその塩、防腐剤、および水を含有する医薬組成物において、さらに緩衝剤を含有することにより、該医薬組成物の防腐効力を向上する方法。
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