KR101821518B1 - 고농도 올로파타딘 안과용 조성물 - Google Patents

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라만 알라니
말레이 고쉬
프란시스코 하비에르 갈란
누리아 페르디구에르
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Abstract

본 발명의 비교적 고농도의 올로파타딘을 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 전형적으로 용액내에 가용화된 비교적 고농도의 올로파타딘을 함유하는 안과용 수용액이다. 조성물은 바람직하게는 알레르기성 안 결막염, 특히 알레르기성 안 결막염의 후기 증상을 상당히 경감시킬 수 있다.

Description

고농도 올로파타딘 안과용 조성물{HIGH CONCENTRATION OLOPATADINE OPHTHALMIC COMPOSITION}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2011년 5월 19일 출원된 미국 임시특허출원 제61/487,789호 및 2011년 10월 19일 출원된 미국 임시특허출원 제 61/548,957호를 우선권으로 주장한다.
발명의 기술분야
본 발명은 비교적 고농도의 올로파타딘을 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 비교적 고농도의 가용성 올로파타딘을 함유하는 안과용 수용액에 관한 것으로서, 이 용액은 알레르기성 초기, 후기 또는 바람직하게는 양 기의 안질환 (예를 들면, 결막염) 증상을 상당히 경감시킬 수 있다.
알레르기성 결막염에 걸린 개체는 안구 자극, 가려움, 충혈 등과 같은 증상을 경험한다. 이들 증상은 올로파타딘을 함유하는 국소 안과 용액을 사용하여 상당히 감소되는 것으로 밝혀졌다. 상기 용액은 PATANOL® 및 PATADAY®의 상품명으로 시판되고 있으며, 이들은 모두 알콘 래보러토리즈사(Alcon Laboratories, Inc., 미국 텍사스 포트워스 소재) 제품이다.
이들 시판 용액은 일반적으로 알레르기성 결막염 증상을 다루는데 알려진 가장 효과적인 제품인 것으로 여겨지고 있다. 놀랍게도 후술하는 바와 같이, 비교적 고농도의 올로파타딘 용액은 초기 증상의 경감외에도 후기 알레르기성 안 결막염 증상을 상당히 감소시키는 것으로 발견되었다. 더 놀랍게도, 이같은 고농도의 올로파타딘은 또한 초기 충혈의 감소에 상당한 개선을 나타내는 것으로 발견되었다. 또, 이들 초기 및 후기 증상의 경감 개선이 비교적 고농도의 올로파타딘 용액을 다회 투여 빈도가 아닌 1일 1회 투여로 이뤄질 수 있는 것으로 발견되었다.
초기 및 후기 증상의 개선된 감소의 발견은 알레르기성 결막염에 걸린 개체에게 매우 중요하고 바람직한 일이다. 일반적으로, 이들 발견은 환자에서 가려움을 더 크게 경감시키고, 눈에 보다 나은 심미적 외관을 제공할 수 있다. 또, 더욱 빈번한 투약을 피함으로써 환자가 보다 편해지고 확실히 준수할 수 있도록 도와준다. 그밖에도, 환자들은 가능한 충혈이 눈 밖으로 나오지 않는 것을 바라기 때문에, 개선된 충혈의 조기 예방 및/또는 감소가 특히 바람직하다.
비교적 고농도의 올로파타딘 용액이 후기 알레르기성 안 결막염 증상을 경감할 수 있다는 것을 발견한 것은 알레르기성 안 결막염으로 시달리는 사람들에게 올로파타딘의 1일 1회 투여가 하루 내내 그의 증상을 상당한 정도로 경감시킬 수 있다는 희망을 준다. 그러나, 목적하는 수준의 효능을 달성하기 위해 필요한 고농도의 올로파타딘을 포함하는 다회 투여 안과 용액을 개발하는 것은 매우 어렵고 복잡한 일이다.
안정한 방식으로 고농도의 올로파타딘을 가용화하는 자체는 어려운 것으로 입증되었다. 올로파타딘 자체는 실온에서 최대 약 0.18 w/v% 농도로 밖에 물 (pH 약 7.0)에 용해되지 않는다. 그러나, 후기 알레르기성 결막염을 치료하기 위해서는 훨씬 높은 농도의 올로파타딘을 용해시키는 것이 요망된다.
이러한 고농도의 올로파타딘 용해는 힘든 것으로 판명되었다. 일례로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 400 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 부형제는 합리적으로 필요한 농도로 사용되는 경우, 단독으로 또는 조합으로 거의 중성 pH를 가지는 조성물중에 충분한 농도의 올로파타딘을 용해시킬 수 없는 것으로 입증되었다. 따라서 충분한 농도의 올로파타딘을 용해시키는 혁신적인 방법이 필요하다.
이러한 혁신적인 방법에서는, PEG 6000과 같은 고 분자량 PEG가 올로파타딘의 용해도를 상당히 향상시키는 것으로 발견되었다. 그러나, 이러한 PEG는 인간에 투여시 불편의 위험을 초래한다. 또한, 사이클로덱스트린, 예컨대 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포알킬 에테르-β-사이클로덱스트린이 올로파타딘을 상당히 고농도로 용해시킬 수 있는 것으로 발견되었다. 그러나, 바람직하지 않은 고농도의 사이클로덱스트린 사용은 용액의 올로파타딘 효능 및/또는 보존 효능을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 그에 따라, 충분한 양의 올로파타딘을 가용화시킬 뿐만 아니라 다른 바람직한 약학적 특성을 이룰 수 있는 바람직한 올로파타딘 제제를 생성하는 혁신적인 추가의 방법이 여전히 필요하다.
따라서, 본 발명은 고농도의 올로파타딘을 눈에 국소적으로 제공할 수 있는 안과용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 올로파타딘이 용액에 안정한 방식으로 가용화되고, 알레르기성 결막염의 후기 증상에 대해 일관된 효능을 나타내거나, 목적하는 수준의 보존 효능을 제공하기에 충분한 항균 활성을 나타내거나, 또는 임의의 이들 조합을 나타내는 조성물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 알레르기성 결막염 치료용 안과용 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 바람직하게는 용액에 용해된 비교적 고농도의 올로파타딘, 바람직하게는 적어도 0.67 w/v%의 올로파타딘을 포함할 것이다. 조성물은 전형적으로 올로파타딘의 가용화를 돕기 위해 사이클로덱스트린, 및 더욱 특히, γ-사이클로덱스트린 유도체 및/또는 β-사이클로덱스트린 유도체를 포함할 것이다. 사이클로덱스트린 유도체는 바람직하게는 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 (HP-γ-CD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HP-β-CD), 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린 (SAE-β-CD)(예를 들면, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린 (SBE-β-CD)), 또는 이들의 조합이다. 조성물은 전형적으로 올로파타딘의 가용화를 돕기 위해 락탐 폴리머 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 (PVP))을 포함할 것이다. 조성물은 또한 전형적으로 용해도를 증진하고/하거나, 목적하는 장성을 이루기 위해 폴리에테르 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG))를 포함할 것이다. 일반적으로 조성물이 점안기에 분배되거나, 5.5 내지 8.0의 pH를 가지거나, 200 내지 450의 오스몰농도(osmolality)를 갖거나, 10 내지 200 cps의 점도를 가지거나 또는 임의의 이들 조합을 가지는 것이 바람직하다. 조성물은 또한 전형적으로 조성물이 미국 및/또는 유럽 약잔 보전 기준을 만족하도록 보존제를 포함할 것이다. 바람직한 보존제는 폴리머성 사차 암모늄 화합물, 예컨대 폴리쿼터늄-1, 및 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 조성물은 또한 전형적으로 목적하는 보존성을 이루기 위해 보레이트 및/또는 폴리올을 포함한다.
본 발명은 또한 눈의 알레르기 치료방법에 관한 것이다. 이 방법은 인간의 눈에 상술된 특성의 정해진 조합을 가지는 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함할 것이다. 조성물을 국소적으로 적용하는 상기 단계는 바람직하게는 점안기로부터 점안액을 분배하는 것을 포함한다.
도 1은 27 분에 결막 알레르겐 접종(allergen challenge) (CAC)으로 결정된 평균 결막 충혈의 그래프이다.
도 2는 16 시간에 결막 알레르겐 접종 (CAC)으로 결정된 평균 결막 충혈의 그래프이다.
도 3은 24 시간에 결막 알레르겐 접종 (CAC)으로 결정된 평균 총 충혈의 그래프이다.
도 4는 24 시간에 결막 알레르겐 접종 (CAC)으로 결정된 평균 안구 가려움의 그래프이다.
도 5는 24 시간에 결막 알레르겐 접종 (CAC)으로 결정된 평균 결막 충혈의 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 알레르기성 결막염 치료용 안과용 조성물을 기반으로 한다. 안과용 조성물은 바람직하게는 수용액이다. 안과용 조성물은 수용액중에 가용화된 비교적 고농도의 올로파타딘을 포함한다. 안과용 조성물은 또한 알레르기성 결막염과 관련된 증상, 특히 후기 알레르기성 결막염과 관련된 증상을 치료하는데 조성물의 편안함 및/또는 조성물의 효능을 유지하면서 올로파타딘을 가용화하기 위한 독특한 부형제 세트를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 안구 가려움, 안구 충혈 또는 둘 다를 감소시키는데 개선된 후기 효능을 나타낸다. 조성물은 또한 바람직하게는 비히클 및/또는 저농도의 올로파타딘에 비해 안구 충혈을 감소시키는데 개선된 초기 효능을 나타낸다. 바람직한 구체예에 있어서, 안과용 조성물은 또한 필요한 정도의 보존 효능을 나타내는 다회 투여 안과용 조성물이다.
달리 언급이 없으면, 모든 성분들의 양(즉, 농도)은 중량 부피 퍼센트(w/v%) 기준이며, 올로파타딘의 모든 농도는 올로파타딘 유리 염기를 기준으로 한다.
올로파타딘은 그의 전체내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,116,863호에 기술된 방법으로 수득될 수 있는 공지 화합물이다. 본 발명의 제제는 적어도 0.50%, 더욱 전형적으로 적어도 0.55%, 더 전형적으로 적어도 0.6% 또는 0.65%, 더욱더 전형적으로 적어도 0.67% 또는 0.68%, 더더욱 전형적으로 적어도 0.7%, 가능하다면 적어도 0.75% 및 심지어 가능하게는 적어도 0.85%, 전형적으로 1.5% 이하, 더욱 전형적으로 1.0% 이하, 더욱더 전형적으로 0.8% 이하, 가능하다면 0.75% 이하 및 심지어 가능하게는 0.72% 이하의 올로파타딘을 함유하며, 여기에서 올로파타딘의 농도는 전형적으로 올로파타딘이 염으로서 조성물에 첨가되는 경우, 유리 염기 형태의 올로파타딘의 농도를 나타낸다. 후기 알레르기 증상을 감소시키고 초기 충혈을 고도로 감소시키는데 안과 수용액중 올로파타딘의 효능이 0.5 w/v%를 초과하는 올로파타딘의 농도에서 개선을 나타내기 시작하고, 약 0.7 w/v% 올로파타딘 및 그 이상(예를 들면, 적어도 0.65 w/v%, 적어도 0.67 w/v% 또는 적어도 0.68 w/v%)의 농도에서 후기 알레르기 증상을 개선하는데 통계적으로 유의적인 개선을 나타내기 시작하는 것으로 발견되었기 때문에 올로파타딘의 농도 하한은 특히 중요하다. 가장 바람직하게는, 조성물중 올로파타딘의 농도는 0.7 w/v%이다.
일반적으로, 올로파타딘은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 첨가될 것이다. 올로파타딘의 약학적으로 허용되는 염의 예로는 무기산 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 및 포스페이트; 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 시트레이트; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염; 금속 염, 예컨대 알루미늄 염 및 아연 염; 및 유기 아민 부가염, 예컨대 트리에틸아민 부가염 (또한 트로메타민으로도 알려짐), 모르폴린 부가염 및 피페리딘 부가염을 들 수 있다. 본 발명의 용액 조성물에 사용하기에 가장 바람직한 올로파타딘 형태는 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로-디벤즈-[b,e]옥세핀-2-아세트산의 하이드로클로라이드 염이다. 올로파타딘은 본 발명의 조성물에 상기 염 형태로 첨가되며, 0.77% 올로파타딘 하이드로클로라이드는 0.7% 올로파타딘 유리 염기에 상응하고, 0.88% 올로파타딘 하이드로클로라이드는 0.8% 올로파타딘 유리 염기에 상응하며, 0.99% 올로파타딘 하이드로클로라이드는 0.9% 올로파타딘 유리 염기에 상응한다.
일반적으로, 올로파타딘의 전체 농도가 수성 또는 수용액으로서 조성물에 용해되는 것이 바람직하다. 그러나, 올로파타딘이 부분적으로만 용해될 수 있는 것도 고려된다. 예를 들어, 올로파타딘의 일부는 용액이고 나머지는 현탁액일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 바람직하게는 올로파타딘의 가용화를 돕기 위해 사이클로덱스트린 유도체 및 더욱 바람직하게는 β-사이클로덱스트린 유도체, γ-사이클로덱스트린 유도체 또는 둘 다를 포함한다(즉, 가용화제로서). β-사이클로덱스트린 유도체, γ-사이클로덱스트린 유도체 또는 이들의 조합은 전형적으로 조성물중에 적어도 0.5% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 1.0% w/v 및 심지어 가능하게는 적어도 1.3% w/v, 전형적으로 4.0% w/v 이하, 전형적으로 3.2% w/v 이하 및 심지어 가능하게는 2.8% w/v 이하의 농도로 존재한다. 바람직하게는, 사이클로덱스트린의 총 농도는 0.9 w/v% 내지 3.2 w/v%이다.
특정 조성물중 β-사이클로덱스트린 유도체, γ-사이클로덱스트린 유도체 또는 이들 조합의 특정 양은 전형적으로 사용되는 유도체의 유형 또는 유형 조합에 따라 달라진다. 특히 바람직한 β-사이클로덱스트린 유도체의 일례는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 예컨대 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HP-β-CD)이다. 특히 바람직한 γ-사이클로덱스트린 유도체의 일례는 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린, 예컨대 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 (HP-γ-CD)이다. 다른 특히 바람직한 β-사이클로덱스트린 유도체는 설포알킬 에테르-β-사이클로덱스트린 (SAE-β-CD), 특히 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린 (SBE-β-CD)이다. 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 및/또는 설포알킬 에테르-β-사이클로덱스트린 유도체의 조합이 단일 조성물에 사용될 수 있는 것이 고려되지만 전형적으로는 세가지중 한 성분을 단독 또는 실질적으로 단독 (즉, 사이클로덱스트린 성분의 적어도 90 중량%)의 사이클로덱스트린 유도체로 사용하는 것이 바람직하다.
HP-β-CD가 단독 또는 실질적으로 단독의 β-사이클로덱스트린 유도체로 사용되는 경우, 이는 전형적으로 조성물중에 적어도 0.5% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 1.0% w/v 및 더욱더 전형적으로 적어도 1.3% w/v, 전형적으로 3.0% w/v 이하, 전형적으로 2.2% w/v 이하, 전형적으로는 1.7% w/v 이하의 농도로 존재한다. HP-γ-CD가 단독 또는 실질적으로 단독의 γ-사이클로덱스트린 유도체로 사용되는 경우, 이는 전형적으로 조성물중에 적어도 0.5% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 1.0% w/v 및 더욱더 전형적으로 적어도 1.3% w/v, 전형적으로 3.0% w/v 이하, 전형적으로 2.2% w/v 이하 및 전형적으로는 1.7% w/v 이하의 농도로 존재한다. SAE-β-CD가 단독 또는 실질적으로 단독의 β-사이클로덱스트린 유도체로 사용되는 경우, 이는 전형적으로 조성물중에 적어도 0.3% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 0.7% w/v 및 더욱더 전형적으로 적어도 0.9% w/v, 전형적으로 2.4% w/v 이하, 전형적으로 1.5% w/v 이하 및 전형적으로는 1.1% w/v 이하의 농도로 존재한다.
HP-β-CD는 상용 제품이며, 약학 등급의 HP-β-CD는 다양한 공급처, 예를 들어, 미주리 세인트루이스에 본사가 있는 시그마 알드리히(SIGMA ALDRICH) 사, 또는 뉴저지 웨인에 본사가 있는 애쉬랜드 스페셜티 인그리디언츠(ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS) 사로부터 입수할 수 있다. HP-γ-CD는 상용 제품이며, 약학 등급의 HP-γ-CD는 다양한 공급처, 예를 들어, 미주리 세인트루이스에 본사가 있는 시그마 알드리히 사, 또는 뉴저지 웨인에 본사가 있는 애쉬랜드 스페셜티 인그리디언츠 사로부터 입수할 수 있다. SAE-β-CD는 모든 목적이 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제5,134,127호 및 5,376,645호의 교시에 따라 형성될 수 있다. 그러나, 일반적으로는 정제된 SAE-β-CD를 사용하는 것이 바람직하다. 정제된 SAE-β-CD는 바람직하게는 미국 특허 제6,153,746호 및 7,635,773호의 교시에 따라 형성될 수 있다. 정제된 SAE-β-CD는 사이덱스 파마슈티칼즈 인코포레이티드사(CyDex Pharmaceuticals, Inc., 켄사스 레넥사 소재)로부터 CAPTISOL® 상품명으로 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 조성물중의 γ-사이클로덱스트린 유도체 및 β-사이클로덱스트린 유도체와 관련하여, 바람직하지 않은 고농도의 γ-사이클로덱스트린 유도체 및/또는 β-사이클로덱스트린 유도체는, 특히 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 폴리머성 사차 암모늄 화합물이 보전제로 사용되는 경우 조성물의 보존 효능을 상당히 방해할 수 있는 것으로 발견되었다. 따라서, 저농도의 γ-사이클로덱스트린 유도체 및/또는 β-사이클로덱스트린 유도체가 전형적으로는 바람직하다. 그러나, 유리하게는, 또한 올로파타딘을 가용화시키는데 γ-사이클로덱스트린 유도체 및 β-사이클로덱스트린 유도체의 능력은 매우 강하고, 비교적 저농도의 γ-사이클로덱스트린 유도체 및/또는 β-사이클로덱스트린 유도체가 수용액중에 상당한 농도의 올로파타딘을 가용화시키는 것으로 발견되었다. 그에 따라, 목적하는 양의 올로파타딘 가용화를 돕는데 더욱 바람직하고 합당한 농도의 추가적인 가용화제가 사용될 수 있다.
또, γ-사이클로덱스트린 유도체 및/또는 β-사이클로덱스트린 유도체의 부재하에 비교적 고농도의 올로파타딘을 가용화하기 위해 가용화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 티록사폴, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타의 조합을 사용하여 형성된 조성물은 전형적으로 장기 안정성 또는 저장수명이 부족한 것으로 발견되었다. 이러한 조성물은 바람직하지 않게 단기간 후 침전을 시작하는 것으로 발견되었다. 따라서, γ-사이클로덱스트린 유도체 및/또는 β-사이클로덱스트린 유도체를 하나 이상의 추가 가용화제와 조합하여 사용하는 것이 중요하다.
따라서, 본 발명의 안과용 조성물은 사이클로덱스트린 외에, 적어도 하나의 가용화 제제 (즉, 가용화제), 필요에 따라서는 2 이상의 가용화 제제를 포함한다. 추가 가용화 제제는 계면활성제, 예컨대 피마자유, 폴리소르베이트 또는 기타를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 추가 가용화제[들]는 하나 이상의 폴리머를 포함한다. 올로파타딘의 가용화를 돕기 위한 바람직한 폴리머의 일례는 락탐 폴리머이다. 올로파타딘의 가용화를 돕기 위한 다른 바람직한 폴리머는 폴리에테르이다.
본 원에 사용된 문구 "락탐 폴리머"란 복수개의 락탐 모노머로부터 형성된 임의의 폴리머를 가리킨다. 락탐 폴리머는 전형적으로 조성물중에 적어도 1.0% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 3.0% w/v 및 더욱더 전형적으로 적어도 3.7 % w/v, 전형적으로 8.0% w/v 이하, 전형적으로 5.0% w/v 이하 및 전형적으로 4.3% w/v 이하의 농도로 존재한다 . 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이 가장 바람직한 락탐 폴리머이며, 단독 또는 실질적으로 단독 락탐 폴리머일 수 있다. 따라서, 바람직한 구체예에 있어서, 락탐 폴리머는 PVP로만 구성되거나, 이로 필수적으로 구성된다. 특히 PVP인 경우, 락탐 폴리머의 평균 분자량은 적어도 20,000, 더욱 전형적으로 적어도 46,000 및 더욱더 전형적으로 적어도 54,000, 전형적으로 90,000 이하, 더욱 전형적으로 70,000 이하 및 더욱더 전형적으로 62,000 이하이다. 한가지 바람직한 PVP가 PLASDONE® K29/32 또는 K30 상품명으로 시판되고 있는데, 이는 평균 분자량이 약 50,000이고, 미국 뉴저지 웨인에 본사가 있는 애쉬랜드 스페셜티 인그리디언츠사로부터 상업적으로 입수가능하다.
폴리에테르는 조성물중 올로파타딘의 용해도에 도움이 될 수 있고/있거나, 조성물에 장성을 제공할 수 있다(즉, 등장화제로 작용). 폴리에테르는 전형적으로 조성물중에 적어도 1.0% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 3.0% w/v 및 더욱더 전형적으로 적어도 3.7 % w/v, 전형적으로 8.0% w/v 이하, 전형적으로 5.0% w/v 이하 및 전형적으로 4.3% w/v 이하의 농도로 존재한다. 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 가장 바람직한 폴리에테르이며, 단독 또는 실질적으로 단독의 폴리에테르 폴리머일 수 있다. 따라서, 바람직한 구체예에 있어서, 폴리에테르는 PEG로만 구성되거나, 필수적으로 이로 구성된다. PEG의 평균 분자량은 전형적으로 조성물의 목적하는 특정 용해도 및 특정 장성에 따른다. 바람직한 구체예에 있어서, 폴리에테르의 평균 분자량은, 특히 폴리에테르가 PEG인 경우, 적어도 200, 더욱 전형적으로 적어도 320 및 더욱더 전형적으로 적어도 380, 전형적으로 800 이하, 더욱 전형적으로 580 이하 및 더욱 전형적으로 420 이하이다. 바람직한 PEG의 일례는 PEG400이다.
본 발명의 안과용 조성물은 조성물이 국소적으로 투여되는 경우 각막에 대한 조성물의 체류 시간을 증대시키기 위해 점도 증진제를 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 적합할 수 있는 점도 증진제의 예는 카복시비닐 폴리머, 갈락토만난, 히알루론산, 셀룰로스 폴리머, 임의의 그의 조합 등을 포함하지만 이들로만 한정되지는 않는다. 바람직한 구체예에 있어서, 안과용 조성물은 하이드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 하이드록실프로필메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 둘 다를 포함한다. 바람직한 HEC의 일례는 NASTROSOL® 250HX의 상품명으로 시판되고 있는 것으로서, 헤르쿨스 인코포레이티드사(Hercules Incorporated, 텍사스 아가일 아쿠알론부)로부터 상업적으로 입수가능하다. 바람직한 HPMC의 일례는 E4M 2910의 상품명으로 시판되고 있는 것으로서, 다우 케미칼(Dow Chemical, 미시간 미들랜드 소재)로부터 상업적으로 입수가능하다.
조성물에 사용되는 HPMC 및/또는 HEC의 양 및 분자량은 점도, 오스몰농도 및 조성물의 달성을 위한 기타 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 원에 사용된 점도는 브룩필드(Brookfield) 점도계(LVDVI+, CP-42, 12 RPM 및 25 ℃의 온도)로 측정된다. 바람직한 구체예에 있어서, 조성물의 점도는 적어도 2.0 센티포아즈(cps), 더욱 전형적으로 적어도 15 cps, 더욱더 전형적으로 적어도 21 cps 및 심지어 가능하게는 적어도 27 cps, 전형적으로 65 cps 이하, 전형적으로 40 cps 이하, 더욱 전형적으로 33 cps 이하 및 심지어 가능하게는 30 cps 이하이다. 유리하게는 이하에 좀 더 상세히 기술하는 바와 같이, 본 발명의 조성물이 점안기로부터 국소적으로 전달되는 경우, 상기 범위내 점도가 목적하는 소적 크기를 생성하는데 더욱 바람직한 것으로 발견되었다.
사용시 HEC의 바람직한 평균 분자량은 전형적으로 90,000 내지 1,300,000의 범위 (예를 들면, 약 1,000,000)이다. HPMC의 바람직한 평균 분자량은 전형적으로 10,000 내지 1,500,000 및 더욱 전형적으로 189,000 내지 688,000 범위이다
HPMC가 단독 사용되는 경우, 이는 전형적으로 조성물중에 적어도 0.15% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 0.3% w/v 및 더욱더 전형적으로 적어도 0.5% w/v, 전형적으로 1.5% w/v 이하, 전형적으로 1.0% w/v 이하 및 전형적으로 0.7% w/v 이하의 농도로 존재한다. HEC가 단독 사용되는 경우, 이는 전형적으로 조성물중에 적어도 0.1% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 0.25% w/v 및 더욱더 전형적으로 적어도 0.45% w/v, 전형적으로 1.4% w/v 이하, 전형적으로 0.9% w/v 이하 및 전형적으로 0.65% w/v 이하의 농도로 존재한다. 유리하게는, HPMC 및 HEC가 함께 사용되는 경우, 이들은 상승적인 점도 효과를 산출할 수 있어서, 조성물의 목적하는 점도를 제공하는데에 이들 부형제를 저농도로 사용하는 것이 가능하다. HPMC 및 HEC가 병용 사용되는 경우, HPMC는 전형적으로 조성물중에 적어도 0.05% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 0.1% w/v 및 더욱더 전형적으로 적어도 0.2% w/v, 전형적으로 1.0% w/v 이하, 전형적으로 0.55% w/v 이하 및 전형적으로는 0.4% w/v 이하의 농도로 존재한다. HPMC 및 HEC가 병용 사용되는 경우, HEC는 전형적으로 조성물중에 적어도 0.02% w/v, 더욱 전형적으로 적어도 0.06% w/v 및 더욱더 전형적으로 적어도 0.09% w/v, 전형적으로 0.6% w/v 이하, 전형적으로 0.3% w/v 이하 및 전형적으로 0.17% w/v 이하의 농도로 존재한다. 특히, 본 발명의 적어도 일부 구체예에서는, 이하 데이터로부터 보여지는 바와 같이 올로파타딘의 가용화에 도움을 줄 수 있기 때문에, HPMC가 바람직한 점도 증진제이다.
조성물은 또한 완충제 및/또는 등장화제를 포함할 수 있다. 적합한 장성-조절제 및/또는 완충제는 만니톨, 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨, 포스페이트, 보레이트, 아세테이트 등을 포함하지만 이들로만 한정되지는 않는다.
보레이트가 매우 바람직한 완충제이며, 전형적으로 본 발명의 조성물에 포함될 것이다. 본 원에 사용된 용어 "보레이트"는 붕산, 붕산염, 보레이트 유도체 및 기타 약학적으로 허용되는 보레이트, 또는 이들의 조합을 가리킨다. 붕산, 붕산나트륨, 붕산칼륨, 붕산칼슘, 붕산마그네슘, 붕산망간 및 기타 이같은 보레이트 염이 가장 적합하다. 전형적으로, 사용되는 경우, 보레이트는 안과용 조성물의 적어도 약 0.05 w/v%, 더욱 전형적으로 적어도 약 0.18 w/v% 및 심지어 가능하게는 적어도 약 0.27 w/v%이며, 전형적으로 안과용 조성물의 약 1.0 w/v% 미만, 더욱 전형적으로 약 0.75 w/v% 미만 및 더욱 전형적으로 약 0.4 w/v% 미만, 및 심지어 가능하게는 약 0.35 w/v% 미만이다,
본 발명의 조성물은 또한 폴리올을 포함할 수 있다. 본 원에 사용된 용어 "폴리올"은 서로 트랜스 배열에 있지 않은 두개의 인접 탄소원자 각각에 있는 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 가지는 임의의 화합물을 포함한다. 폴리올은 선형 또는 환형으로, 치환되거나 비치환될 수 있거나, 이들의 혼합 형태일 수 있으나, 생성된 복합체가 수용성이고 약제학적으로 허용가능하여야 한다. 이러한 화합물의 예로는 당, 당 알콜, 당 산 및 우론산이 포함된다. 바람직한 폴리올은 당, 당 알콜 및 당 산이며, 만니톨, 글리세린, 자일리톨, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜을 예로 들 수 있으나 이들로만 한정되지 않는다. 폴리올이 2 이상의 상이한 폴리올로 구성될 수 있는 것도 고려된다.
보레이트 및 폴리올이 둘 다 조성물중에 존재하는 경우, 보레이트는 전형적으로 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 만니톨, 또는 임의의 그의 조합과 상호작용하여 보레이트 폴리올 복합체를 형성한다. 이 복합체의 타입 및 비는 서로 트랜스 배열에 있지 않은 인접 탄소원자상의 폴리올의 OH 그룹수에 따라 달라진다. 폴리올 및 보레이트 성분들의 중량/부피 퍼센트는 복합체의 일부로서이든 아니든지를 막론한 양을 포함하는 것으로 이해하여야 할 것이다. 유리하게는, 보레이트 및 폴리올은 완충제 및/또는 등장화제로서 작용할 수 있으며, 조성물의 보존 효능에도 도움이 될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 조성물은 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 둘 다를 포함한다. γ-사이클로덱스트린 유도체 및/또는 β-사이클로덱스트린 유도체는 본 발명의 제제내에서 보존 효능을 억제하는 경향이 있으나, 보레이트 존재하에 프로필렌 글리콜은 그의 억제를 상당히 제한하는 것으로 나타난 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 글리세린은 보존성을 돕기 위해 사용되는 경우, 보통 프로필렌 글리콜과 매우 유사한 방식으로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 사용시, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합은 전형적으로 조성물중에 적어도 0.4 w/v%, 더욱 전형적으로 적어도 0.65 w/v% 및 심지어 가능하게는 적어도 0.85 w/v%, 전형적으로 5.0 w/v% 이하, 더욱 전형적으로 2.2 w/v% 이하 및 더욱더 전형적으로 1.7 w/v% 이하의 농도로 존재한다.
본 발명의 동일하거나 대안의 바람직한 구체예에 있어서, 조성물은 만니톨, 소르비톨 또는 둘 다를 포함한다. 만니톨은 또한 보레이트의 존재하에 사용되는 경우 본 발명의 조성물의 보존성을 도울 수 있다. 또한, 소르비톨은 보존성을 돕기 위해 사용되는 경우, 보통 만니톨과 매우 유사한 방식으로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 사용시, 만니톨, 소르비톨 또는 이들의 조합은 전형적으로 조성물중에 적어도 0.05 w/v%, 더욱 전형적으로 적어도 0.2 w/v% 및 심지어 가능하게는 적어도 0.4 w/v%, 전형적으로 3.0w/v% 이하, 더욱 전형적으로 1.0 w/v% 이하 및 더욱더 전형적으로 0.5 w/v% 이하의 농도로 존재한다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 보존제를 포함한다. 가능한 보존제는 과산화수소, 벤잘코늄 클로라이드 (BAK), 폴리머성 사차 암모늄 화합물 (PQAM), 비구아나이드, 소르브산, 클로로헥시딘 등을 포함하나, 이들로만 한정되지는 않는다. 이중에서, 벤잘코늄 클로라이드 및 폴리머성 사차 암모늄 화합물, 예컨대 폴리쿼터늄-1이 매우 바람직한 것으로 증명되었다.
본 발명의 조성물에 유용한 폴리머성 사차 암모늄 화합물은 항균 효과를 가지며 안과적으로 허용되는 것이다. 이러한 타입의 바람직한 화합물은 미국 특허 제3,931,319호; 4,027,020호; 4,407,791호; 4,525,346호; 4,836,986호; 5,037,647호 및 5,300,287호; 및 PCT 출원 WO 91/09523호 (Dziabo 등)에 기술되어 있다. 가장 바람직한 폴리머성 암모늄 화합물은 수평균 분자량 2,000 내지 30,000의 폴리쿼터늄-1이며, POLYQUAD® 로도 알려져 있다. 바람직하게는, 수평균 분자량은 3,000 내지 14,000이다.
사용시, 폴리머성 사차 암모늄 화합물은 일반적으로 안과용 조성물의 약 0.00001 w/v% 초과, 더욱 전형적으로 약 0.0003 w/v% 초과 및 더욱더 전형적으로 약 0.0007 w/v% 초과의 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다. 또한, 폴리머성 사차 암모늄 화합물은 일반적으로 안과용 조성물의 약 0.01 w/v% 미만, 더욱 전형적으로 약 0.007 w/v% 미만, 더욱더 전형적으로 0.003 w/v% 미만, 더더욱 전형적으로 0.0022 w/v% 미만 및 심지어 가능하게는 약 0.0015 w/v% 미만의 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다.
BAK는 일반적으로 안과용 조성물의 약 0.001 w/v% 초과, 더욱 전형적으로 약 0.003 w/v% 초과 및 더욱더 전형적으로 약 0.007 w/v% 초과의 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다. 또한, BAK는 일반적으로 안과용 조성물의 약 0.1 w/v% 미만, 더욱 전형적으로 약 0.03 w/v% 미만 및 더욱더 전형적으로 약 0.020 또는 0.015 w/v% 미만의 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다.
2 이상의 상이한 폴리올, 보레이트 및 보존제 (예를 들면, BAK 또는 폴리머성 사차 암모늄 화합물)를 사용하여 보존 효능을 증진시킴으로써 본 발명의 조성물이 혜택을 입을 수 있을 것으로도 판단된다. 이러한 시스템의 예가 미국 특허 공개 제2009/0232763호 및 2010/0324031호에 기술되었으며, 이들은 명백히 모든 목적상 그 전체가 본 원에 참고로 포함된다.
특히, SAE-β-CD를 함유하는 조성물의 보존성을 위해서는 폴리머성 암모늄 화합물이 특히 바람직한 반면 하이드록시프로필 베타 또는 감마 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물의 보존성을 위해서는 BAK가 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다. 또한 보존제의 여과(예를 들면, 마이크로여과)에 이어, 멸균 조성물에 보존제의 무균 첨가가 보존 효능에 도움이 될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 조성물이 각종 추가의 성분들을 포함할 수 있는 것이 고려된다. 이러한 성분에는 추가의 치료제, 추가 또는 대안적인 항균제, 현탁화제, 계면활성제, 추가 또는 대안적인 등장화제, 추가 또는 대안적인 완충제, 항산화제, 추가 또는 대안적인 점도-개선제, 킬레이트제, 이들의 임의 조합 등이 포함되나, 이들로만 한정되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 멸균 수용액으로서 제제화될 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 조성물로 처리되는 눈 및/또는 다른 조직에 상용성으로 제제화된다. 눈에 직접 적용하도록 의도되는 안과용 조성물은 눈에 상용성인 pH 및 장성을 가지도록 제제화된다. 조성물이 현탁액 또는 다른 용액 형태일 수 있는 것이 또한 고려된다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 4 내지 9, 바람직하게는 5.5 내지 8.5, 및 가장 바람직하게는 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 가질 것이다. 특히 바람직한 pH 범위는 6.0 내지 7.8 및 더욱 특히는 6.4 내지 7.2이다. 조성물은 킬로그램당 200 내지 400 또는 450 밀리오스몰 (mOsm/kg), 더욱 바람직하게는 240 내지 360 mOsm/kg의 오스몰농도를 가진다.
일반적으로는 본 발명의 조성물이 조성물을 눈의 각막에 점안액으로서 국소적으로 분배하도록 구성된 점안기에 제공되는 것이 바람직하다. 그러나, 안과용 조성물을 위한 단일 점안액의 소정 크기 (즉, 소적 크기)를 이루는 것은 어려울 수 있다. 조성물내 사이클로덱스트린은 조성물에 비교적 높은 표면 에너지를 부여하는 것으로 발견되었다. 결국, 소적 크기는 상대적으로 커지려는 경향을 가진다. 그러나, 소적을 비교적 작은 오리피스(orifice)를 통해 분배하고/하거나 조성물의 점도를 상술된 밤위내로 유지함으로써 목적하는 소적 크기를 이룰 수 있는 것으로 밝혀졌다. 목적하는 소적 크기는 전형적으로 적어도 10 ㎕, 더욱 전형적으로 적어도 18 ㎕ 및 더욱더 전형적으로 적어도 23 ㎕, 전형적으로 60 ㎕ 이하, 전형적으로 45 ㎕ 이하 및 전형적으로 33 ㎕ 이하이다. 유리하게는, 본 원에 서술된 올로파타딘 농도를 가지는 조성물에 대한 이러한 소적 크기는 개체에 하루에 한번 한방울을 분배가능하게 하고, 일반적으로 알레르기성 안 결막염의 증상을 경감시키며, 특히 알레르기성 안 결막염의 후기 증상을 경감시킨다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 조성물이 USP 보존 효능 요건뿐 아니라 수성 약학적 조성물에 대한 다른 보존 효능 표준을 만족하도록 하기에 충분한 항균 활성을 가지는 다회 투여 안과용 조성물이다.
미국 및 다른 나라/지역에서 다회 투여 안과 용액에 대한 보존 효능 표준을 하기 표에 나타내었다:
보존 효능 테스트("PET") 기준
시간에 따른 미생물 접종원(inoculum)의 Log 오더(order) 감소
Figure 112016118121870-pat00001
상기에 포함된 USP 27에 대한 표준은, USP의 전판, 특히 USP 24, USP 25 및 USP 26에서 제시한 요건과 실질적으로 동일하다.
이점 및 문제점 극복
본 발명의 올로파타딘 안과용 조성물은 기존의 올로파타딘 조성물에 비해 다수의 이점을 제공할 수 있다. 본 원에 기재된 조성물은 후기 알레르기성 결막염 및 초기 알레르기성 결막염의 경감 증진을 제공하는 비교적 고농도의 올로파타딘을 함유하는 수성 안과용 조성물을 제공한다. 놀랍고도 유리하게는, 본 발명의 바람직한 조성물은 도 1 내지 5 및 표 K 내지 O에서 보여지는 바와 같이, 초기 충혈, 후기 충혈 및 후기 가려움 감소에 개선을 나타낸다. 증대된 올로파타딘의 농도가 이같이 후기 증상을 상당히 감소시킨다는 것은 놀라운 일이다. 일반적으로 가려움 및 충혈은 상이한 올로파타딘 농도에 대해 유사한 반응을 나타낸다고 여겨지기 때문에, 증대된 올로파타딘의 농도가 초기 충혈의 감소를 증진시킨다는 것은 더욱 놀라운 일이다.
또, 조성물은 비교적 고농도의 올로파타딘을 점안액으로 적합한 용액 형태로 가용화시킬 수 있는데, 이는 다른 제제가 이루지 못했었다. 그밖에도, 조성물은 알레르기성 결막염의 증상 치료시 효능을 유지하면서 더 높은 농도의 올로파타딘을 가용화시킬 수 있는데, 이러한 용액을 개발하려는 다른 노력들은 실패를 해왔다. 또한, 조성물은 다회 투여형으로 다른 조성물이 실패한 보존 효능 표준을 통과할 수 있다.
추가의 이점으로서, 본 발명의 특정 조성물의 경우, HP-γ-CD를 함유하는 조성물은 예기치 않게도 더욱 보존적인 것으로 발견되었다. 또한 예기치 않게도, 본 원에 기술된 다른 베타 사이클로덱스트린 유도체와 유사한 용해도 특성을 가지는 것으로 발견되었다. 이러한 발견은 비교적 고농도의 올로파타딘을 가용화시킬 수 있고, 장기간 안정화가 가능하며, 유럽 및 미국 보존 효능 표준 모두에 대해 확고한 보존이 가능한 조성물을 제공하는데 특히 유리하다.
사이클로덱스트린이 올로파타딘의 효능을 방해하지 않는 것이 더 유리하다. 특히, 사이클로덱스트린은 약물이 후기 방출되지 않도록 하고 효능을 나타내는 방식으로 다른 약물을 포획하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이는 올로파타딘 및 특히 HP-γ-CD의 경우는 아니다.
본 출원은 명백히 본 원에서 인용한 모든 참조문헌들의 전체내용을 원용한다. 양, 농도 또는 그밖의 다른 값 또는 변수가 특정 범위, 바람직한 범위 또는 바람직한 상한값 및 바람직한 하한값으로 주어졌을 경우, 이는 범위가 별도로 제시되지 않았어도, 임의의 상한 범위 또는 바람직한 값 및 임의의 하한 범위 또는 바람직한 값의 임의적인 쌍으로부터 생성된 모든 범위를 특정적으로 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 본 원에서 수치값의 특정 범위가 제시되었으면, 범위는 달리 언급되지 않은 경우 그의 끝점 및 범위내의 모든 정수 및 분수값을 포함하도록 의도된다. 특정 범위를 한정한 경우, 본 발명의 범위가 이들 특정 값으로 제한되는 것으로 해석하여서는 안된다.
본 원 명세서 및 본 원에 개시된 본 발명의 실시를 숙지함으로써 당업자들에게는 본 발명의 다른 구체예가 자명해질 것이다. 본 원 명세서 및 실시예는 예시적인 것으로만 간주하여야 하며, 본 발명의 영역 및 취지는 청구범위 및 그의 등가적인 내용으로 제시하고자 한다.
이하 표 A는 적합한 본 발명의 안과용 조성물의 예시적인 바람직한 제제를 위한 성분들의 목록 및 이들 성분에 대한 바람직한 중량/부피 퍼센트를 제공한다. 하기 표 A는 예시적인 것이며, 특정적으로 달리 언급되어 있지 않으면, 제제가 본 발명의 범위내에 머무를 수 있으면서 표에 특정 성분들이 첨가될 수 있거나 제거될 수 있으며, 특정 성분들의 농도가 변화될 수 있는 것으로 이해하여야 할 것이다.
Figure 112016118121870-pat00002
하기 실시예는 본 발명의 선택된 구체예를 추가로 설명하기 위해 제시된다. 실시예에 나타낸 제제는 안과적 약학 조성물 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 방법으로 제조되었다.
실시예
예비 실시예 1
Figure 112016118121870-pat00003
무게를 잰 깨끗한 적합한 유리병에, HPMC를 필요한 배치 크기의 약 15%에 해당하는 양의 정제수와 함께 90-95 ℃에서 가해 용해시켰다. 균질화될 때까지 교반 혼합하였다. 정제수로 최종 중량의 35%로 맞추고, 완전히 분산될 때까지 프로펠러로 교반 혼합하였다. HEC를 첨가하고, 균질화될 때까지 교반 혼합하였다. 용액을 증기 멸균시키고(122 ℃/20 min), 냉각하였다(파트 A). 교반바가 있는 별도의 용기에 필요한 배치 크기의 약 40%에 해당하는 양의 정제수를 첨가하였다. 배치량의 계량 PEG400, PVP, HP-β-CD, 올로파타딘 HCl, 붕산, 만니톨, EDTA 및 BAC를 가해 용해시켰는데, 각각의 성분들을 용해시킨 다음에, 다음 성분을 첨가하였다. pH를 체크하고, 필요한 양의 NaOH 2N을 사용하여 7.0 ± 0.1로 조정하였다(파트 B). 층류 후드(멸균 조건)에서, 용액 파트 B를 GV PVDF 멤브레인, 0.22 ㎛ 필터 유닛을 사용하여 오토클레이브처리 분획(파트 A)을 함유하는 유리병에 여과하고, 균질화될 때까지 교반하였다. 프로펠러로 15 분동안 교반 혼합하였다. pH를 체크하고, 필요하다면 필요한 양의 NaOH 1N/HCl 1N을 사용하여 7.0 ± 0.1로 조정하였다. 멸균 정제수로 최종 중량으로 맞추고, 균질화될 때까지 교반하였다.
예비 실시예 2
Figure 112016118121870-pat00004
무게를 잰 깨끗한 적합한 유리병에, HPMC를 필요한 배치 크기의 약 15%에 해당하는 양의 정제수와 함께 90-95 ℃에서 가해 용해시켰다. 균질화될 때까지 교반 혼합하였다. 정제수로 최종 중량의 30%로 맞추고, 완전히 분산될 때까지 프로펠러로 교반 혼합하였다. HEC를 첨가하고, 균질화될 때까지 교반 혼합하였다(파트 A). 교반바가 있는 깨끗한 비이커에 필요한 배치 크기의 약 40%에 해당하는 양의 정제수를 첨가하였다. 정제수를 약 70-75 ℃ 정도로 가열하여 유지하였다. NaOH 1N을 첨가하고, 적당히 교반하여 혼합하였다. PVP를 첨가하고, 20 분동안 진탕하에 용해시켰다. HCl 1N을 첨가하여 혼합하고, 30-40 ℃로 재빨리 냉각하였다. 배치량의 PEG400, HP-β-CD, 올로파타딘 HCl, 붕산, EDTA 및 BAC를 가해 용해시켰는데, 각각의 성분들을 용해시킨 다음에, 다음 성분을 첨가하였다. pH를 체크하고, 필요한 양의 NaOH 2N을 사용하여 6.8 ± 0.1로 조정하였다(파트 B). 파트 A를 파트 B로 ?ケ璲?, 배치를 균질화될 때까지 교반하였다. 정제수로 최종 중량의 85%까지 맞추고, 균질화될 때까지 교반하였다. 용액을 증기 멸균시키고(122 ℃/20 min), 냉각하였다. 층류 후드(멸균 조건)에서, pH를 체크하고, 필요하다면 필요한 양의 NaOH 1N/HCl 1N을 사용하여 7.0 ± 0.1로 조정하였다. 멸균 정제수로 최종 중량으로 맞추고, 균질화될 때까지 교반하였다.
제제 실시예 A 내지 I - 하기 표 B
제제 실시예 A 내지 I는 상이한 제제에서의 올로파타딘 용해도를 나타낸다.
Figure 112016118121870-pat00005
Figure 112016118121870-pat00006
알 수 있는 바와 같이, 사이클로덱스트린은 수용액중 올로파타딘의 용해도를 상당히 증진시킬 수 있다. 또한, 저용해도, 특히 사이클로덱스트린을 함유하지 않는 것은 또한 전형적으로 경시 용해도 특성이 악화되어 침전을 형성하려는 경향을 보인다.
제제 실시예 J 내지 M - 하기 표 C
제제 실시예 J 내지 M은 β -사이클로덱스트린 존재 및 부재하에 올로파타딘 함유 제제의 보존 효능을 나타낸다.
Figure 112016118121870-pat00007

알 수 있는 바와 같이, 사이클로덱스트린 유도체는 수성 제제에 목적하는 보존성을 제공하기 위한 보존제 능력을 상당히 억제할 수 있다.
추가의 이점으로서, HPMC가 올로파타딘의 가용화에 도움을 줄 수 있는 것으로 또한 발견되었다. 이러한 효과는 하기 표 D에 나타나 있다.
표 D
Figure 112016118121870-pat00008
하기 표 E는 PVP를 상대적으로 소량의 HP-β-CD와 병용 사용하는 경우 고농도의 올로파타딘을 가용화할 수 있고 BAK 및 붕산의 조합을 사용하는 경우 바람직한 보존성을 나타내는 다수의 제제(N 내지 Q)를 제시한다. 특히, PEG 및 HPMC는 또한 올로파타딘의 용해도에 도움이 될 수 있는 것으로 판단된다.
표 E
Figure 112016118121870-pat00009
하기 표 F 및 G는 SBE-β-CD를 함유하는 제제(R 내지 X)의 보존과 관련된 어려움을 나타낸다.
표 F
Figure 112016118121870-pat00010

표 G
Figure 112016118121870-pat00011
표 H 및 I는 SBE-β-CD를 또한 함유하는 제제(Y 내지 II)의 보존에 상당한 개선을 이루었음을 나타낸다.
표 H
Figure 112016118121870-pat00012

표 I
Figure 112016118121870-pat00013
표 J는 HP-γ-CD를 사용하는 경우 제제의 보존성을 최적으로 이룰 수 있음을 나타낸다. 특히, 표 J 중의 제제 JJ 내지 TT는 유럽 및 미국 보존 표준에 대해 확고한 보존성을 나타낸다. 이는 표 J의 데이터를 표 A, B 및 E의 데이터와 비교한 경우 HP-γ-CD를 함유하는 제제가 HP-β-CD를 함유하는 제제에 비해 더 큰 보존 효능을 나타내는 이유를 쉽게 알 수 없었기 때문에, 특히 놀랍다.
표 J
Figure 112016118121870-pat00014

표 J 계속
Figure 112016118121870-pat00015
도 1 내지 5의 그래프에 해당하는 하기 표 K 내지 O는 현저히 낮은 농도의 올로파타딘 조성물(노바티스 컴퍼니(Novartis Company) 회사중 하나인 알콘 래보러토리즈사(Alcon Laboratories, Inc.)에 의해 PATADAY®로서 시판)과 비교한, 고농도 올로파타딘 조성물의 결막 알레르겐 접종 (CAC) 연구로부터의 결과를 제공한다. CAC 연구는 눈에 알레르겐을 주입(접종)한 후, 접종후 시점(결정 시기)에 안구 충혈 및 안구 가려움을 결정하는 표준 CAC 모델에 따라 수행되었다. CAC 연구는 미국 식품의약국(FDA)에서 허락한 모델을 사용하여 오라사(ORA, Inc., 미국 메사추세츠 01810 엔도버 소재)에 의해 수행되었다. 0.77% 올로파타딘 기준의 표 K 내지 O 및 도 1 내지 5는 올로파타딘 HCl을 기준으로 하며, 실제로 염기로서 0.7% 올로파타딘을 나타내며, 0.2% 올로파타딘은 0.22% 올로파타딘 HCl 및 염기로서 0.2% 올로파타딘을 기준으로 한다.
CAC 모델에서, 각 환자에 약물 또는 비히클을 투여하고, 특정 접종 시기에 알레르겐에 노출하였다. 연구를 위한 접종 시기는 투여 후 27 분, 16 시간 및 24 시간이다. 그후, 가려움을 접종 시기후 3, 5 및 7 분의 결정 시기에 결정하고, 충혈을 접종 시기후 7, 15 및 20 분의 결정 시기에 결정하였다. 이어서, 환자에 약물 또는 비히클을 3회 투여하고, 각 투여후 알레르겐을 접종한 후, 가려움 및 충혈을 서술한 바와 같이 결정하였다. 결정 시기로부터의 결과를 표 K 내지 O 및 도 1 내지 5의 그래프에 나타내었다.
시각적 관측으로 충혈 점수를 0 내지 4 점으로 결정하고, 환자에게 그의 안구 가려운 정도를 0 내지 4 스케일로 등급화할 것을 요구하여 가려움 점수를 얻어 였는데, 각 경우 점수 0은 최소이고 4가 최고이다. 시점에서의 결정 결과를 표 K 내지 O 및 도 1 내지 5의 그래프에 나타내었다. 표 K 내지 O는 각각 평균 점수 (평균), 점수에 대한 표준 편차 (Std), 환자수 (N), 임의의 환자에 대해 결정된 최소 (Min) 점수, 임의의 환자에 대해 결정된 최대 (Max) 점수 및 통계적 유의성을 보이기 위한 p-값(0.05 미만의 p-값이 통계적 유의성을 나타낸다)을 제공한다.
하기 표 K는 접종후 27 분까지 결막 알레르겐 접종 (CAC) 연구에 의해 결정된 평균 결막 충혈에 대한 데이터를 제공하며, 데이터는 도 1에 그래프로 제공되었다.
표 K
Figure 112016118121870-pat00016
표 K 및 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 0.7% 농도에서의 올로파타딘(상기 0.77%는 올로파타딘 HCl에 대한 것으로 0.7% 올로파타딘을 나타낸다)은 비히클 및 올로파타딘 0.2% 양자에 대한 작용 발현시 통계적으로 유의적인(즉, p < 0.05) 충혈 경감을 제공한다. 또, 0.7% 농도에서의 올로파타딘은 비히클에 대해 1.0 유닛차의 충혈 경감을 더 제공한다. 이 농도에서의 올로파타딘은 일차 항히스타민/비만 세포 안정제로서 이같은 차이를 제공하는 것으로 판단된다. 이 CAC 연구전에는 고농도 올로파타딘 조성물이 작용 발현시 충혈의 임의 추가 감소를 제공할 것이라는 증거가 없었기 때문에 상기 데이터는 특히 놀랍다.
올로파타딘의 IC50 값 또는 인간 결막 비만 세포 탈과립의 억제를 위한 최대 억제 농도 1/2 (IC50)은 500 내지 600 μM 범위이다. H1 수용체에 히스타민 결합을 위한 올로파타딘의 결합 친화성 (Ki) 값은 30 내지 50 nM 범위이다. 0.1% 올로파타딘 용액중 올로파타딘의 몰 농도는 약 2.5 mM이다. 이들 값은 0.1% 올로파타딘 용액이 인간 결막 비만 세포 탈과립의 최대 억제 및 최대 완전 히스타민 결합을 제공하기 위해 충분한 올로파타딘의 양보다 많다는 것을 제안한다.
특히, 비만 세포 탈과립의 억제를 위해, 이들 값은 0.1% 올로파타딘 용액이 눈에 투약되는 경우, 비만 세포 탈과립의 IC50 값에 5 배로 노출됨을 제시한다 (500 μM vs 2.5 mM). 0.2% 올로파타딘 용액이 눈에 투약되는 경우, 노출은 비만 세포 탈과립의 억제를 위해 약 2.5 mM (0.1% 용액의 경우)에서 5 mM 또는 약 10 배 초과 약물로 증가한다. 올로파타딘은 전형적으로는 충혈을 감소시킬 수 있는 어떤 혈관수축 효과도 없기 때문에, 이러한 충혈 억제는 비만 세포 탈과립으로 일어나는 비만 세포 매개자의 방출 억제로 인한 결과 때문으로 판단된다. 이에 따라, 0.1% 또는 0.2% 올로파타딘 용액은 이들 용액 모두 비만 세포 탈과립의 억제를 위한 과다 올로파타딘을 제공하기 때문에, 작용 발현시 충혈을 완전히 억제할 것이다.
그러나, 놀랍게도, 표 K 및 도 1의 데이터는 0.7% 올로파타딘 용액이 작용 발현시 0.2% 올로파타딘 용액보다 충혈을 훨씬 더 방지한다고 나타내었다. 더욱더 놀랍게, 작용 발현시 0.2% 용액에 대해 충혈 억제에 통계적으로 유의적인 차이를 제공한다.
충혈에 대한 이러한 놀라운 발견과 달리, 가려움에 대해서는 유사한 발견을 볼 수 없었으며 (이하 표 KK 참조), 이는 히스타민 결합을 통해 방지되는 것으로 판단된다.
표 KK
Figure 112016118121870-pat00017
0.2% 올로파타딘 및 0.7% 올로파타딘 모두 작용 발현시 최대 가려움 억제를 제공하기에 충분한 올로파타딘을 제공하기 때문에, 작용 발현시 가려움을 위한 올로파타딘 0.7% 및 올로파타딘 0.2%에서 가려움 값의 유사성이 기대된다. 따라서, 작용 발현시 충혈에 대해 상기 검토된 결과는 아직까지 없었던 독창적인 것이다.
하기 표 L은 접종후 16 시간동안 CAC 연구로 결정된 평균 결막 충혈에 대한 데이터를 제공하며, 데이터는 도 2에 그래프로 나타나 있다.
표 L
Figure 112016118121870-pat00018
표 L 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 0.7% 농도에서의 올로파타딘은 비히클 및 올로파타딘 2%에 비해 16 시간에 통계적으로 유의적인 충혈 경감을 나타내었다.
하기 표 M은 접종후 24 시간동안 CAC 연구로 결정된 평균 총 충혈에 대한 데이터를 제공하며, 데이터는 도 3에 그래프로 나타나 있다. 평균 총 충혈은 다음 세 충혈 결정의 합계이며: i) 결막; ii) 공막외공간; 및 iii) 속눈썹, 이들은 각각 1 내지 4의 스케일로 취해졌다.
표 M
Figure 112016118121870-pat00019
표 M 및 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 0.7% 농도에서의 올로파타딘은 비히클 및 올로파타딘 2%에 비해 24 시간에 통계적으로 유의적인 총 충혈 경감을 나타내었다.
하기 표 N은 접종후 24 시간동안 CAC 연구로 결정된 안구 가려움에 대한 데이터를 제공하며, 데이터는 도 4에 그래프로 나타나 있다.
표 N
Figure 112016118121870-pat00020
표 N 및 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 0.7% 농도에서의 올로파타딘은 비히클 및 올로파타딘 2%에 비해 24 시간에 통계적으로 유의적인 안구 가려움 경감을 나타내었다.
하기 표 O는 접종후 24 시간동안 CAC 연구로 결정된 안구 가려움에 대한 데이터를 제공하며, 데이터는 도 5에 그래프로 나타나 있다.
표 O
Figure 112016118121870-pat00021
표 O 및 도에서 알 수 있는 바와 같이, 0.7% 농도에서의 올로파타딘은 비히클 및 올로파타딘 2%에 비해 24 시간에 통계적으로 유의적인 결막 충혈 경감을 나타내었다.

Claims (23)

  1. 용액에 용해된 적어도 0.67 w/v% 올로파타딘;
    분자량 300 내지 500의 PEG;
    폴리비닐피롤리돈; 및
    하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르-β-사이클로덱스트린 또는 그의 조합에서 선택된 사이클로덱스트린 유도체
    를 포함하고, 크기가 18 ㎕ 이상 45 ㎕ 이하인 소적(droplet)으로서 눈에 국소 전달하기 위한 것이며, pH가 5.5 내지 8.0인 것인, 알레르기성 안 결막염 치료용 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리머성 사차 암모늄 화합물 및 벤잘코늄 클로라이드로부터 선택되는 보존제를 추가로 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 사이클로덱스트린 유도체가 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 보존제가 벤잘코늄 클로라이드인 경우 사이클로덱스트린 유도체가 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이고, 보존제가 폴리머성 사차 암모늄 화합물인 경우 사이클로덱스트린 유도체가 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 보존제가 벤잘코늄 클로라이드이고, 사이클로덱스트린 유도체가 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 보레이트를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 폴리올을 추가로 포함하는 조성물.
  8. 용액에 용해된 0.67 w/v% 이상 1.0 w/v% 이하의 올로파타딘;
    용액중 농도가 2.0 w/v% 내지 6.0 w/v%인 분자량 300 내지 500의 PEG;
    폴리비닐피롤리돈이고 용액중 폴리비닐피롤리돈의 농도가 2.0 w/v% 내지 6.0 w/v%인 락탐 폴리머; 및
    SAE-β-사이클로덱스트린, HP-γ-사이클로덱스트린 및 HP-β-사이클로덱스트린으로부터 선택되고 β-사이클로덱스트린 유도체 또는 γ-사이클로덱스트린 유도체의 농도가 0.5 w/v% 이상 2.0 w/v% 이하인 β-사이클로덱스트린 유도체 또는 γ-사이클로덱스트린 유도체
    를 포함하고, 크기가 18 ㎕ 이상 45 ㎕ 이하인 소적(droplet)으로서 눈에 국소 전달하기 위한 것이며, pH가 5.5 내지 8.0인 것인, 알레르기성 안 결막염 치료용 안과용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 보레이트를 0.18 w/v% 이상 0.5 w/v% 미만의 농도로 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 폴리올을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 폴리올이 폴리에틸렌 글리콜을 0.4 w/v% 이상 2.2 w/v% 이하의 농도로 포함하는 조성물.
  12. 용액에 용해된 0.67 w/v% 이상 1.0 w/v% 이하의 올로파타딘;
    용액중 농도가 2.0 w/v% 내지 6.0 w/v%인 분자량 300 내지 500의 PEG;
    폴리비닐피롤리돈이고 용액중 폴리비닐피롤리돈의 농도가 2.0 w/v% 내지 6.0 w/v%인 락탐 폴리머; 및
    조성물 중 0.5 w/v% 이상 2.0 w/v% 이하 농도의 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린
    을 포함하고, 크기가 18 ㎕ 이상 45 ㎕ 이하인 소적(droplet)으로서 눈에 국소 전달하기 위한 것이며, pH가 5.5 내지 8.0인 것인, 알레르기성 안 결막염 치료용 안과용 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 보레이트를 0.18 w/v% 이상 0.5 w/v% 미만의 농도로 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 폴리올을 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 폴리올이 폴리에틸렌 글리콜을 0.4 w/v% 이상 2.2 w/v% 이하의 농도로 포함하는 조성물.
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