JP2013199475A

JP2013199475A - 水性医薬組成物

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Publication number: JP2013199475A
Application number: JP2013033364A
Authority: JP
Inventors: Mitsuyo Takashima; 光代高嶋; Nori Mamiya; 則間宮; Yuji Takashima; 有史高島
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-02-24
Filing date: 2013-02-22
Publication date: 2013-10-03
Anticipated expiration: 2033-02-22
Also published as: JP6185725B2

Abstract

【課題】薬物の角膜透過性を上げることにより、有効成分の濃度あるいは投与回数を低減でき、つまり薬物投与量を減少させることが可能となり、投与回数の低減により、ＱＯＬの向上、点眼し忘れることによる治療効果の低下防止も期待できる基剤の提供。
【解決手段】ホウ酸と複数の糖アルコールを配合することにより得られる水性医薬組成物。ホウ酸の薬学的に許容される塩としてはホウ砂やナトリウム塩等が挙げられ、糖アルコール類は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトールから選ばれる組み合わせが好ましい。
【選択図】図１

Description

本発明はホウ酸と糖アルコールを含有させることにより、薬物の眼内移行性を向上させた
、水性医薬組成物に関するものである。

一般的に、ホウ酸あるいはホウ砂は、薬効薬理作用として弱い殺菌作用があり、局所刺激
作用が弱いため、医薬品において安定化剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、溶解剤などとし
て用いられており、糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリ
スリトールなどが保存剤、安定化剤、等張化剤として医薬品の製剤化に用いられる添加剤
である。

一方、ホウ酸と糖アルコールについては前記用途以外にも、眼科用組成物において保存効
力や、安定性を向上し、あるいは眼刺激を抑制した例として、次のような製剤が知られて
いる。
防腐剤であるクロロブタノールが熱や光により経時的に分解し、ｐＨが低下することが
知られていたため、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤に、ホウ酸と糖アルコ
ールを配合することにより、眼科用剤のｐＨ低下を抑制できることを見出した製剤が開示
されている(特許文献１)。
パントテン酸類、特にその中でも前駆体であるパンテノ−ルと、ホウ酸、マンニトールを
配合する眼科用組成物において、安定性、防腐力が著しく高まり、しかも眼刺激が抑制さ
れた眼科用組成物が開示されている(特許文献２)。

別に、局所投与を前提とする水性医薬組成物において、有効成分を患部に長く留まらせ
、持続性を向上させる、もしくは効果的な治療を施すための製剤技術は様々なものが開示
されている。
キサンタンガム水溶液は、液体として投与され、涙液中のリゾチーム成分とイオン性相
互作用を受けてゲル化する水性医薬組成として開示されている(特許文献３)。
また、有効成分であるβ遮断薬を、アルギン酸の水溶液に加え、ｐＨをアルカリ性塩基に
よって増加した場合に、その投与後に延長効果が見られることを見出した眼科用組成物が
開示されている(特許文献４)。

特開２０１１−１０５７０６特開２００２−２６５３５７特表２００２−５１０６５４特表２００２−５１１４３０

しかし、キサンタンガムなどの高分子によるゲル化技術は調製法が容易ではなく、また外
因性の要素によってゲル化の強度が異なるなどの難点がある。
また、アルギン酸の水溶液において延長作用が認められているのはβ遮断薬のみであり、
有効成分が限定されるなどの欠点がある。

本発明の解決しようとする課題は、有効成分に限定されず、眼科溶剤に用いられる様々な
薬物を含有することができ、すでに安定化剤や等張化剤として知られている添加剤を独自
に組み合わせ、新たな組成物を調製することによって、角膜透過性を向上させることがで
きる水性医薬組成物もしくはその方法を提供することにある。

本発明者らは、有効成分の持続性を改良する目的で、角膜透過性を向上させる効果を持つ
水性医薬組成物について鋭意研究を行った。その結果、眼科用剤において等張化剤として
汎用性が高く、化合物として安定で、安全性が高く使用可能な糖アルコール類を複数選択
し、緩衝剤として一般的に用いられるホウ酸と組み合わせる特有な技術によって、上記の
課題を解決できることを見出した。
本発明の水性医薬組成物は、特殊な装置や複雑な手順を要する調製工程を必要としないも
のである。
そして驚くべきことに、ホウ酸と複数の糖アルコールを配合した眼科用剤において、有効
成分の角膜透過性の向上させる効果が得られることを見出し、本発明を完成した。

本発明の水性医薬組成物は、主に眼科用組成物の基剤として用いることが可能であり、様
々な有効成分の角膜透過性を向上させる効果を有するものである。

図１は試験例１の結果を示したグラフである。

本発明に用いられる（Ｂ）糖アルコール類としては、本発明の効果が得られれば特に制限
されないが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトー
ル、ラクチトールから選ばれる組み合わせが好ましく、マンニトール、ソルビトール、キ
シリトール、エリスリトールから選ばれる組み合わせが特に好ましい。糖アルコール類の
使用濃度は、通常０．０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜７ｗ／ｖ％であり、より
好ましくは１〜４．４ｗ／ｖ％、最も好ましくは２〜４．１ｗ／ｖ％である。

本発明に用いられる（Ａ）ホウ酸の薬学的に許容される塩としてはホウ砂やナトリウム塩
等が挙げられる。本発明においてホウ酸と記載した場合に、ホウ酸の薬学的に許容される
塩を含む。ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩としての使用濃度は、薬物の角膜透
過性の向上が得られれば特に制限はないが、通常ホウ酸として０．１〜４ｗ／ｖ％、好ま
しくは０．５〜３ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．７〜２ｗ／ｖ％、最も好ましくは
０．８５〜２ｗ/ｖ％である。

本発明にも用いられる（Ａ）ホウ酸及び（Ｂ）複数種の糖アルコールは１：０．５〜
１：８．８の範囲の比で含有し、１：２．０〜１：４．１の範囲の比がさらに好まし
い。

本発明に用いられる（Ｃ）薬物としては、アシタザノラスト水和物、レボカバスチン塩酸
塩、ケトチフェンフマル酸塩、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、オロパタジン
などの抗アレルギー薬、ベタメタゾンリン酸塩、フルオロメトロン、インドメタシン、デ
キサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ジ
クロフェナクナトリウ厶、ブロムフェナックナトリウム、ネパフェナク、メロキシカム、
ロルノキシカム、シクロスポリン、タクロリムス、アズレンスルホン酸ナトリウムなどの
抗炎症剤、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロ
スト、タフルプロストなどのプロスタグランジン誘導体、ドルゾラミド塩酸塩、ブリンゾ
ラミドなどの炭酸脱水素酵素阻害剤、チモロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベ
タキソロール、レボブノロールなどのβ遮断薬、もしくはこれらの薬学的に許容される塩
が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、マレイン酸塩、塩酸塩などが例示できる
。

（Ｃ）薬物の使用濃度は、効果が得られれば特に制限はないが、通常０．０００１〜１０
ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜５ｗ／ｖ％である。

なお、前記の（Ｃ）薬物は２種もしくは３種類であるよう同時に本発明の組成物中に配合
してもよい。
薬物を２種類もしくは３種類配合する際の濃度範囲は、通常０．００１〜１０ｗ／ｖ％、
好ましくは０．００２〜５ｗ／ｖ％である。

前述の中でも、本発明の組成物中に配合される薬物として、β遮断薬とプロスタグラン
ジン誘導体あるいはβ遮断薬と炭酸脱水素酵素阻害剤が好ましい。前記プロスタグランジ
ン誘導体においては、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト及びタフルプロストが好ましい。前記炭酸脱水素酵素阻害剤において、ドルゾラミド塩酸塩、ブリンゾラミドが好ましい。

本発明の組成物に、さらに配合される薬物としては、次のようなものが挙げられる。ジピ
ベフリン塩酸塩、エピネフリンなどの非選択性アドレナリン作動薬；ブリモニジン、アプ
ラクロニジン塩酸塩などのα２受容体選択性アドレナリン作動薬；ピロカルピン塩酸塩、
ジスチグミン臭化物などの副交感神経刺激薬、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、ミコ
ナゾール硝酸塩、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、カルベニシリンナトリウム、
ゲンタマイシン硫酸塩、エリスロマイシン、アジスロマイシン、トブラマイシン、カナマ
イシン、シプロフロキサシン塩酸塩、ロメフロキサシン塩酸塩、オフロキサシン、レボフ
ロキサシン、ノルフロキサシン、パズフロキサシントシル酸塩、ガチフロキサシン、モキ
シフロキサシン塩酸塩、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ソリブジン、ト
リフルオロチミジン、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン類などの抗感染剤、アミ
ノエチルスルホン酸、アミノ酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウ
ム、ジクアホソルナトリウム、レバミピド、ドキシサイクリンを含むテトラサイクリン類
などの角膜障害あるいはドライアイ治療剤、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌク
レオチドナトリウムなどのビタミン製剤などを挙げることができる。
これらの薬物の配合量は、その効果が得られれば特に制限はないが、通常０．００１〜１
０ｗ／ｖ％である。

本発明における水性医薬組成物のｐＨは４．５〜９．０であり、好ましくは５．５〜８．
５であり、より好ましくは６．０〜８．０、最も好ましくは６．３〜８．０である。本発
明の水性医薬組成物のｐＨを調整するために、通常添加される種々のｐＨ調整剤が使用さ
れる。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルクロン酸、グルコン酸、酢酸
、乳酸、リン酸、硫酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸などが挙げられる。塩基類としては
、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム
、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール
、メグルミンなどが挙げられる。その他のｐＨ調整剤としては、グリシン、ヒスチジン、
イプシロンアミノカプロン酸などのアミノ酸類なども挙げることができる。

本発明の水性医薬組成物を調製するにあたって、薬学的に許容し得る等張化剤、可溶化剤
、安定化剤、保存剤などを、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で本発明の水
性医薬組成物に添加することができる。
等張化剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウム
などが挙げられる。可溶化剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油などが挙げられる。
保存剤としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物及びクロルヘキシジン
グルコン酸塩などの逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香
酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニ
ルエチルアルコール及びベンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウ
ム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムなどの有機酸などが例示できる。
また、その他の添加剤としては、エチレンジアミン四酢酸及びそれらの薬学的に許容され
る塩、トコフェロール及びその誘導体、亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤が挙げられる。

本発明の水性医薬組成物の浸透圧比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、通
常は０．５〜２．０であり、好ましくは０．７〜１．６、より好ましくは０．８〜１．３
、最も好ましくは０．９〜１．２である。

以下、本発明の水性医薬組成物の製法を例示する。
ホウ酸と任意の種類の糖アルコール、各種添加剤を滅菌精製水に添加し、良く攪拌する。
すべての成分が溶解し、薬液が澄明になったことを確認後、ｐＨを調整し、滅菌精製水で
メスアップする。この水溶液をメンブレンフィルターによるろ過滅菌後、ガラスもしくは
プラスチック製容器などに充填する。

有効成分となる薬物と任意の種類の糖アルコール類、ホウ酸もしくは薬学的に許容される
塩、各種添加剤を滅菌精製水に添加し、良く攪拌する。すべての成分が溶解し、薬液が澄
明になったことを確認後、ｐＨを調整し、滅菌精製水でメスアップする。この水溶液をメ
ンブレンフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルなどに充填する。

［実施例１〜６］
任意の糖アルコールを数種選択し、２．０ｇのホウ酸を適量の滅菌精製水に添加し、溶解
した後、滅菌精製水で１００ｍＬにメスアップして、試験溶液とした。ＦＩＴＣ−Ｄｅｘ
ｔｒａｎ（製品名：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｉｓｏｔｈｉｏｃｙｎａｔｅ−ｄｅｘｔｒ
ａｎａｖｅｒａｇｅｍｏｌｗｔ４，０００, ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製,
以下、ＦＤ４とする）をリン酸緩衝液（製品名：りん酸緩衝剤粉末（１／１５ｍｏｌ／
ＬｐＨ７．０）, 和光純薬工業株式会社製）で２ｍｇ／ｍＬに調製し、ＦＤ４溶液を作製した。試験溶液とＦＤ４溶液を１：１の割合で混合し、実施例１〜６とした。

［比較例１］
４．０ｇのマンニトール、２．０ｇのホウ酸を適量の滅菌精製水に添加し、溶解した後、
滅菌精製水で１００ｍＬにメスアップしてコントロール溶液とした。コントロール溶液と
前述のＦＤ４溶液を１：１の割合で混合し、比較例１とした。実施例及び比較例はいずれ
もｐＨ７であった。
実施例１〜６及び比較例１の組成を表１に示した。

＜試験例１角膜透過性評価＞
ヒト角膜上皮株細胞（製品名：Ｈｕｍａｎｃｏｒｎｅａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
ｃｅｌｌ(ＨＣＥ−Ｔ), 理化学研究所バイオリソースセンター）を使用した。２４ｗｅｌ
ｌプレートの各穴（ボトムチャンバー）に６００μＬのＳＨＥＭ改変培地（５％ＦＢＳ含
有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２（１：１）＋１％ＰＳ＋１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ＋５μｇ／ｍＬの
インスリン＋０．５％ＤＭＳＯ）を添加後、５×１０^４ｃｅｌｌｓの細胞をトップチャ
ンバーに播種した。同プレートをＣＯ_２インキュベーター内で７２時間培養した。トップ
チャンバー及びボトムチャンバーをリン酸緩衝液（製品名：りん酸緩衝剤粉末（１／１５
ｍｏｌ／ＬｐＨ７．０）, 和光純薬工業株式会社製）で洗浄し、ボトムチャンバーにリ
ン酸緩衝液を６００ μＬ添加した。比較例１あるいは実施例１〜６をそれぞれのトップ
チャンバーに１００ μLずつ添加し、同プレートを室温で１０分間静置した。１０分後
トップチャンバーをはずし、ボトムチャンバー内の溶液を採取し、蛍光マイクロプレート
リーダー(装置名：ＩｎｆｉｎｉｔｅＭ２００ＰＲＯ, ＴＥＣＡＮ社製)を用いて、励
起波長４８０ｎｍ，蛍光波長５２０ｎｍの蛍光強度を測定した。本試験の結果を図１に示した。

実施例１〜６はいずれも比較例１よりも高い蛍光強度を示した。これは、ホウ酸と糖アル
コール１種よりも、本発明であるホウ酸と複数の糖アルコールの組み合わせにおいて、角
膜透過性亢進作用を示すことが推測された。

本発明により次のような水性医薬組成物を調製することが可能である。
[実施例７〜１２]
所定量のマンニトール、ソルビトール、キシリトールもしくはエリスリトールのうち２種
類を選択し、１．０ｇのホウ酸と共に滅菌精製水８０ｍＬに添加し、溶解した。ここに任
意の薬物を添加し、溶解した。更に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、所定のｐＨに調整し
た。次に、滅菌精製水で１００ｍＬにメスアップして、メンブランフィルターでろ過をし
、本発明の水性医薬組成物を調製した。実施例７〜１２の組成を表２に示した。

［実施例１３〜１５］
所定量のマンニトール、ソルビトール及びホウ酸を滅菌精製水８０ｍＬに添加し、溶解し
た。ここに１．０ｇのロキソプロフェンナトリウムを添加し、更に１Ｎ水酸化ナトリウム
を添加して、ｐＨを約７．０に調整した。次に、滅菌精製水で１００ｍＬにメスアップし
て、メンブランフィルターでろ過をし、本発明の点眼用水性組成物（実施例１３〜１５）
を調製した。

［比較例２］
０.６９ｇの塩化ナトリウムを滅菌精製水８０ｍＬに添加し、溶解した。ここに１．０ｇの
ロキソプロフェンナトリウムを添加し、更に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを約
７．０に調整した。次に、滅菌精製水で１００ｍＬにメスアップして、メンブランフィル
ターでろ過をし、比較例２とした。

［比較例３］
０.７ｇのホウ酸、２．０ｇのマンニトールを滅菌精製水８０ｍＬに添加し、溶解した。こ
こに１．０ｇのロキソプロフェンナトリウムを添加し、更に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加
して、ｐＨを約７．０に調整した。次に、滅菌精製水で１００ｍＬにメスアップして、メンブランフィルターでろ過をし、比較例３とした。実施例１３〜１５及び比較例２〜３の組成を表３に示した。

＜試験例２角膜透過性評価＞
日本白色種家兎（性別：雄性、体重：２．０〜２．５ｋｇ）に実施例１３〜１５、比較例
２及び３を３０μＬずつ異なる眼にそれぞれ点眼し、点眼４５分後に房水を採取した。１
組成物あたりの例数は５〜６眼とした。

ロキソプロフェンナトリウムはプロドラッグであり、投与後に代謝され、２-[ｐ-トラン
ス-２-ヒドロキシシクロペンチルメチルフェニル]プロピオン酸(以下、Ｔｒａｎｓ-ＯＨ
体という)に変換されて、優れた抗炎症作用を発現する。
よって、房水中ロキソプロフェン濃度及び房水中Ｔｒａｎｓ-ＯＨ体濃度を、ＨＰＬＣに
て測定した。

ＨＰＬＣ測定方法を以下に示す。
房水５０μＬに、超純水５０μＬ及び移動相１５０μＬを加え試験管ミキサーでよく撹拌
した。小型微量遠心機で約５秒間スピンダウンした後、全量をフィルター（０．２μｍ）
で濾過し試料溶液とした。

ＨＰＬＣの測定条件：カラム：ＣＨＥＭＣＯＳＯＲＢ５−ＯＤＳ−Ｈ（φ４．６×１５
０ｍｍ、ケムコ社製）、移動相：０．１％リン酸、３０％アセトニトリル／超純水、検出
波長：２２２ｎｍ、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温、保持時間：ロキソプロフ
ェン＝２２．０分；Ｔｒａｎｓ−ＯＨ体＝１６．０分。

表４に、点眼４５分後の房水中ロキソプロフェン濃度及び房水中Ｔｒａｎｓ-ＯＨ体濃度
の平均値（μｇ／ｍＬ）、並びに比較例２及び３に対する各組成物の房水中薬物濃度比を
それぞれ示した。

ホウ酸及び２種類の糖アルコール（マンニトール及びソルビトール）を含有した実施例
１３〜１５は、塩化ナトリウム及びｐＨ調整剤以外の添加物を含有しない比較例２よりも
、ロキソプロフェンについては１．８〜２．２倍、Ｔｒａｎｓ−ＯＨ体については１．３
倍〜１．６倍の濃度比を示した。
ホウ酸及び１種類の糖アルコールとしてマンニトールを含有した比較例３に対して、実施
例１４及び１５は、ロキソプロフェン、Ｔｒａｎｓ−ＯＨ体について、いずれも１．２倍
の濃度比を示した。

本試験の結果から、本発明の点眼用水性医薬組成物はプロドラッグのみならず、代謝によ
る活性体においても高い角膜透過性を示すことが明らかとなった。
ホウ酸及び複数の糖アルコールを水性組成物中に添加することによって、角膜透過性を向
上することを示した。

本発明により次のような水性医薬組成物を調製することが可能である。

［実施例１６〜１８］
所定量のマンニトール、キシリトール及びホウ酸を滅菌精製水８０ｍＬに添加し、溶解し
た。ここに０．６８ｇのチモロールマレイン酸塩及び１．１２ｇのドルゾラミド塩酸塩を
添加し、更に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを約６．４に調整した。次に、滅菌
精製水で１００ｍＬにメスアップして、メンブランフィルターでろ過をし、本発明の点眼
用水性組成物（実施例１６〜１８）を調製した。
実施例１６〜１８の組成を表５に示した。

［実施例１９〜２１］
０．００５ｇのラタノプロスト、０．５ｇのポリソルベート８０及び０．５ｇのポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油６０を滅菌精製水８０ｍＬに添加し、溶解した。ここに所定量の
マンニトール、キシリトール、ホウ酸およびプロピレングリコールを添加し、更に１Ｎ水
酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを約６．７に調整した。次に、滅菌精製水で１００ｍＬにメスアップして、メンブランフィルターでろ過をし、本発明の点眼用水性組成物（実施例１９〜２１）を調製した。
実施例１９〜２１の組成を表６に示した。

眼科用組成物にホウ酸と複数の糖アルコールを配合することで、薬物の角膜透過性を向上
させることが可能になる。本発明により提供される眼科用組成物によって、同用法におい
て有効成分の濃度を低下させるか、もしくは同用量において点眼回数を低減させることに
つながり、その結果、薬物投与量を減少させることが可能になる。そのため、全身的な副
作用の低減が期待できる。また、投与回数の低減によりＱＯＬの向上、点眼し忘れによる
治療効果の低下防止も期待できる。

Claims

（Ａ）ホウ酸もしくは薬学的に許容される塩及び（Ｂ）２種の糖アルコールを含む水性医
薬組成物であって、
（Ｂ）２種の糖アルコールは、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビト
ール、マルチトール、ラクチトールからなる組み合わせの群より選ばれる組成物。
（Ｂ）２種の糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビト
ールからなる組み合わせの群より選ばれる請求項１記載の水性医薬組成物。
さらに（Ｃ）薬物を含む請求項１〜２のいずれか１項記載の水性医薬組成物。
（Ｃ）薬物が、抗アレルギー薬、抗炎症剤、プロスタグランジン誘導体、炭酸脱水素酵素
阻害剤、β遮断薬からなる群より選ばれる少なくとも１種類である請求項１〜３のいずれ
か１項記載の水性医薬組成物。
眼科用組成物である請求項１〜４いずれか１項記載の水性医薬組成物。
点眼用水性組成物である請求項１〜５いずれか１項記載の水性医薬組成物。
ホウ酸及び２種類の糖アルコールを含有する角膜透過性向上剤。