KR20230007963A - 이나보글리플로진을 포함하는 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 황반변성의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 황반변성의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
안구는 여러 가지 복잡한 조직으로 구성되어 있으며 조직간에 약물 전달을 방해하는 다양한 요인으로 인해 유효성분을 점안하는 것만으로 안구 조직 내로 약리활성 성분을 전달하는 것에는 한계가 있다. 이러한 이유로 각결막 관련 질환 치료제 이외의 안질환에는 점안으로 시판되는 제품은 매우 한정적이며 특히 당뇨병성 안질환 치료를 위해 사용 중인 항체 의약품들의 경우 안구 내부로 주사하는 방법(intravitreal injection)이 주로 사용되고 있으나, 1회 투여량에 제한이 있고 반복된 주사로 인하여 환자들의 순응도가 낮으며 출혈, 고통, 감염, 망막 박리 등의 위험성이 매우 크다. 이러한 이유로 안질환의 경우, 환자들의 순응도가 현저히 낮고 치료 비용에 대한 부담도 매우 크다.
특히, 황반변성은 50세 이상의 연령층에서 주로 발생하며 우리나라에서도 증가하는 추세에 있다. 황반변성의 원인에 대해서는 아직 정확히 밝혀지지는 않았으나 위험인자로 알려져 있는 것은 나이이며, 그 외 흡연, 고혈압, 비만, 유전적 소인, 과도한 자외선 노출, 낮은 혈중 항산화제 농도 등이 있다.
이러한 황반변성의 치료제로서 초자체 내 항-VEGF 항체나 펩타이드 치료제를 주사하여 환자들의 시력 향상 및 예후가 향상되었으나, 이 역시 약효의 반감기가 짧아서 한 달마다 반복적으로 주입술을 받아야 하는 불편함과 유리체강내 직접 약물을 전달해야 하는 시술방법으로 인해 백내장, 안내염, 유리체출혈, 망막박리등의 합병증이 적지 않게 보고되어짐에 따라, 치료 시 나타나는 부작용을 해결하고 환자들의 편리성을 고려한 치료제 개발이 필요한 실정이다.
Anastasios Tentolouris et al., Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16, 2965, 「SGLT2 Inhibitors: A Review of Their Antidiabetic and Cardioprotective Effects」
본 발명의 목적은 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 황반변성의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 이나보글리플로진은 하기 화학식 1의 구조로 이루어진 것일 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에서, '황반변성(macular degeneration)'은 황반(macula) 부분에 변성이 일어나 시력장애를 일으키는 안구 질환이다. 상기 변성은 병리학적 해부학적 퇴화, 퇴보의 의미를 포함하며, 기존의 조직이 다른 성상의 조직으로 대체되는 과정을 포함한다. 황반은 망막의 한가운데로 빛과 색상을 감지하는 시세포가 집중되어 있으며, 황반변성은 이러한 시세포가 빛과 색상을 감지할 수 없는 흉터 등의 조직으로 대체되어, 시력이 감소되는 상황을 포함한다.
상기 황반변성은 나이관련 황반변성(Age-related Macular Degeneration, AMD), 유전적 원인에 의하여 황반에 변성이 일어나는 황반이영양증, 고도 근시에 의하여 황반에 변성이 일어나는 근시성 황반변성, 염증질환 및 외상에 의한 황반변성을 모두 포함한다.
상기 '나이관련 황반변성'은 망막의 노화에 의해서 발생하는 황반의 변성이다. 상기 나이관련 황반변성은 건성(비삼출성) 황반변성과 습성(삼출성) 황반변성을 모두 포함한다.
상기 건성(비삼출성) 나이관련황반변성은 망막에 둥근 황갈색의 드루젠이라는 노폐물이 쌓이고 그로 인하여 망막이 위축되는 경우를 말하며 황반에 있는 시세포가 서서히 파괴되기 때문에 시간이 지날수록 황반의 기능이 떨어지고 중심부 시력이 감소된다.
상기 습성(삼출성) 황반변성은 황반 밑에서 비정상적인 혈관(신생혈관)이 자라는 경우를 말한다. 상기 비정상적인 혈관은 매우 약하고 터지기 쉬워 삼출물과 혈액이 흘러나와 황반에 손상을 입히게 되며, 시력을 크게 저하시키게 된다.
구체적으로, 본 발명의 조성물은 비경구 투여될 수 있으며, 구체적으로는 안구에 투여되는 것일 수 있다. 특히, 점안 투여용으로서 점안제 형태인 것일 수 있다.
안구는 조직간에 약물 전달을 방해하는 다양한 요인으로 인해 유효성분을 점안하는 것만으로는 안구 조직 내로 약리활성 성분을 전달하는 것에 한계가 있다. 특히, 황반변성과 같은 후안부 안질환은 안구 내 주사 투여방법이 유일한 약물 치료방법으로 사용되고 있으나, 주사 치료에 대한 환자의 순응도가 매우 낮아 치료시작 이후 주기적인 안구 내 주사가 이루어 지지 못하여 결국 점진적으로 실명에 이르게 되는 경우가 많은 것으로 알려져 있다.
본 발명 일 실시예에서는 이나보글리플로진을 포함하는 조성물을 점안제로서 안구에 투여할 경우, 유리체, 망막 및/또는 맥락막으로의 높은 투과도를 나타내어 안구 내에서의 약물 농도가 높게 나타나는 것을 확인하였다(도 1).
또한, 초자체 내 직접 주사되는 기존 황반변성 치료제와 달리 점안제로서 간편하게 투여되어 복약 편의성이 크게 개선되면서도 투여 초기부터 신속한 치료 효과가 나타나고 지속되는 것을 확인하였는 바(도 2 내지 도4), 본 발명의 조성물은 황반변성 치료에 효과적으로 적용될 수 있다.
본 발명에서, '예방'은 본 발명의 조성물이 황반변성의 발생을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, '치료'는 본 발명의 조성물이 황반변성의 증상이 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 적용될 수 있으며, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 성별, 연령, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 황반변성의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 "개체"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 황반변성을 가진 동물 또는 인간을 포함한다. '황반변성'은 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 치료용 조성물을 개체에게 투여함으로써, 황반변성을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 인간 또는 동물에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 치료용 조성물은 유효성분이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 점안 투여시 유리체, 망막 및 맥락막에서 높은 약물 농도를 유지하여 안질환에 대해 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다. 나아가, 저함량의 이나보글리플로진을 함유한 경우에도 약물의 혈중 노출은 극히 제한되었음에도 불구하고 약물의 망막 및 맥락막 노출 만으로도 우수한 약효를 나타냄을 확인하여 이나보글리플로진이 전신노출 없이도 망막에서의 직접적인 약리작용을 나타내는 바, 안질환 치료에 매우 효과적이다. 특히, 초자체내에 주사를 통해 투여되는 기존 치료제와 달리 점안제로서 안구에 간편하게 투여된 것으로서 복약 편의성이 크게 증대된 효과가 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 조성물 투여 후 1, 4, 8, 16 및 24 시간 째에 검체(혈장, 유리체, 망막 및 맥락막)에서 각 시험물질 군의 약물 농도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 7일 째의 형광 강도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 7일 째의 안저 촬영 사진을 나타낸 것이다.
도 4는 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 14일 째의 형광 강도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 14일 째의 안저 촬영 사진을 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 7일 째의 형광 강도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 7일 째의 안저 촬영 사진을 나타낸 것이다.
도 4는 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 14일 째의 형광 강도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 2에 따른 본 발명의 조성물 투여 후 14일 째의 안저 촬영 사진을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. SGLT-2 억제제를 포함하는 점안제형 제조
투명한 유리바이알에 주성분을 제외한 부형제 및 주사용수로 차례로 칭량하여 투입하였다. 이후 약 60 내지 80℃로 가온 및 교반하여 투명한 용액으로 만들고, 주성분 해당량을 칭량하여 유리바이알에 서서히 투입하여 완전히 녹였다. PVDF(Polyvinylidene fluoride) 재질의 0.2μm 필터를 통해 제균여과하여 무균화시키고 적절한 무균용기에 충전하였다.
주성분으로는 SGLT-2 억제제 중 하나인 이나보글리플로진(Enavogliflozin)을 이용하였으며, 이의 각 농도별 조성은 하기 정리된 바와 같다.
실시예 1. 이나보글리플로진 0.5 % 함유 점안제
실시예 2. 이나보글리플로진 2.0 % 함유 점안제
실시예 3. 이나보글리플로진 5.0 % 함유 점안제
실시예 4. 이나보글리플로진 8.0 % 함유 점안제
비교예 1. 이나보글리플로진 함유 경구제
이나보글리플로진을 0.5 %(w/v) 메틸셀룰로오스(methylcellulose) 용액에 분산시킨 후 경구 투여하였다.
비교예 2. 애플리버셉트(aflibercept)
양성 대조군으로서 애플리버셉트(EYLEA®)를 구입하여 투여하였다.
실험예 1. 이나보글리플로진 함량 및 투여경로에 따른 약동학 분석
1-1. 실험 동물 및 사육 환경
New Zealand White Rabbit 수컷 40마리를 구입하였다. 입수 후 8일의 순화기간 동안 일반증상을 관찰하여 건강상태를 확인하고, 건강한 토끼 40마리를 시험에 사용하였다.
시험 기간동안 온도 23±3 ℃, 상대습도 55±15 %, 환기횟수 10~20 회/hr, 조명시간 12 시간 및 조도 150~300 Lux로 설정하여 사육하였으며, 사육기간 중 동물실의 온/습도, 환기횟수 및 조도 등의 환경조건은 정기적으로 측정하였다.
순화기간 중 건강한 것으로 판정된 토끼들의 체중을 측정하고 순위화한 체중에 따라 각 군의 평균체중이 최대한 균일하게 분포하도록 무작위법으로 분재하였다.
1-2. 시험군의 구성 및 투여량 설정
시험군의 구성 및 시험물질의 투여량 설정은 하기 표 1에 나타난 바와 같다. G1 내지 G3은 이나보글리플로진의 함량에 따른 실시예 1, 2 및 4의 점안 투여군이고, G4는 비교예 1의 이나보글리플로진 경구 투여군이다.
점안 투여는 양측 안구에 대해 실시하였으며, 1회 투여시 50 μL/eye로 투여하였다. 동물을 보정한 뒤, 피펫을 이용하여 이나보글리플로진을 양안 각막 중앙에 점안하였다.
경구 투여는 투여일에 경구투여용 카테터를 위 내에 삽입하여 단회 투여하였으며, 1 회 투여시 2.5 mL/kg로 투여하였다.
1-3. 채혈
채혈은 경정맥을 통하여 실시하였으며, 이나보글리플로진 투여 후 1, 4, 8, 16 및 24 시간 째에 전혈 약 1 mL의 혈액을 채취하였다. 혈액 채취시부터 혈장 보관 전까지의 모든 과정은 약 4 ℃의 빙냉 상태에서 진행하였다. 혈액시료는 10 μL의 헤파린(Sodium heparin 500 IU/mL)을 첨가한 튜브에 담아 3,000 rpm으로 4 ℃에서 10 분간 원심분리 한 후, 상층액인 혈장을 분리하여 마이크로튜브(microtube)에 분주하였다.
1-4. 검체 채취
이나보글리플로진 투여 후 1, 4, 8, 16 및 24 시간째(5 points)에 채혈 후 동물을 안락사시킨 다음, 안구를 적출하고 양안의 망막(맥락막 포함), 초자체를 채취하여 각각 마이크로튜브에 넣었다. 검체는 중량을 측정한 뒤, 분석 전까지 약 -70 ℃ 이하로 설정되어 있는 deep freezer에 보관하였다.
1-5. PK 분석 결과
혈장, 유리체, 망막 및 맥락막 내 각 군의 시간에 따른 시험물질의 농도는 LC-MS/MS 분석법을 이용하여 구하고, WinNonlin 4.2(Pharsight Corp., Cary, NC, USA) 소프트웨어의 non-compartmental analysis로 약동학적 매개변수(PK parameters)가 계산되었다.
그 결과, 표 2 및 도 1에 나타난 바와 같이 혈장, 유리체, 망막 및 맥락막 내에서의 최고혈장농도(maximum observed plasma concentration, Cmax)는 이나보글리플로진 함량이 증가할수록 비례하여 증가하였다. 특히, 점안 투여의 경우, 이나보글리플로진을 가장 낮은 함량으로 포함하는 실시예 1을 투여한 G1의 경우에도 경구 투여한 G4에 비해 유리체, 망막 및 맥락막 내에서 높은 수준을 나타냄을 확인하였으며, 점안 투여시 유리체, 망막 및 맥락막에서의 농도가 더 높게 유지되는 것을 확인하였다(도 1). 이는 점안 투여시 안구 내에서 안질환의 치료 효과가 유효하게 나타날 수 있음을 보여준다.
실험예 2. 이나글리플로진의 황반변성에 대한 약리효과 확인
2-1. 황반변성 동물모델 제작
친칠라(Chinchilla) 토끼를 구입하여 사용하였다. 수컷 24마리 토끼를 온도 23±3 ℃, 상대습도 55±15 %, 환기횟수 10∼20 회/hr, 조명시간 12 시간 및 조도 150∼300 Lux로 설정하여 사육하였으며, 사육기간 중 동물실의 온/습도, 환기횟수 및 조도 등의 환경조건은 정기적으로 측정하였다. 순화, 투여 및 관찰 기간 동안 토끼용 스테인레스제 사육상자(W500 x L800 x H500 mm)에서 1 마리/사육상자로 사육하였으며, 사육상자는 매일 청소하며, 물병은 매일 교환하였다.
순화기간 중 건강한 것으로 판정된 토끼의 우측 안구에 산동제 (미드리아실 1 % 점안액)를 점안한 후 마취를 실시한 뒤, 안구에 레이저(LIGHTLas 532, LIGHTMED, USA)를 532 nm, power 150 mW조건에서 0.1 초 동안 조사하여, 시신경을 중심으로 약 6 시 방향에 6 개의 spot을 만들었다.
2-2. 시험군의 구성 및 투여량 설정
시험군의 구성 및 투여량 설정은 하기 표 3에 나타난 바와 같다. G5는 황반변성을 유발하지 않은 정상 대조군이며, G6은 황반변성이 유발된 대조군으로서 비히클(vehicle)을 투여한 군이다. G7은 양성 대조물질인 비교예 2 투여군, G8은 실시예 3 투여군, G9은 실시예 4 투여군이다. 비히클은 유효성분인 이나보글리플로진을 제외한 나머지 성분의 용액이다.
2-3. 안저 촬영 및 형광 강도 분석
각 군의 시험물질 투여개시 후 7일 째와 14일 째에 토끼의 우측 안구에 산동제(미드리아실 1% 점안액)를 점안한 후, 마취를 실시하였다. 2 % 플루오레신나트륨염(fluorescein sodium salt) 용액 약 1 mL를 이정맥을 통해 주입한 뒤, 안저카메라(TRC-50IX, TOPCON, Japan)를 이용하여 약 2 분 이내에 촬영하였다. 망막 확인 및 약효는 망막 형광 안저 사진을 이용하여 평가하였다. 황반변성을 유발하고 비히클을 투여한 대조군(G6)의 평균값을 기준(100%)으로 각 개체별 측정값의 상대수준(%)을 분석하여 군간 비교하였다. 7 일 및 14 일 째의 모든 황반변성 유발군에서의 형광 강도 수준은 정상대조군인 G5 및 G6에 비하여 높게 나타남을 확인하였다(p<0.001 또는 p<0.05).
하기 표 4, 도 2 및 도 3에 나타난 바와 같이 시험물질 투여 7일 째, 실시예 3 투여군인 G11 및 실시예 4 투여군인 G13의 형광 강도 수준은 비히클을 투여한 G7 대비 현저히 낮게 나타났다. 특히, G11의 경우 양성 대조군인 비교예 2 투여군인 G9에 비해서도 형광 강도가 낮게 나타남을 확인하였다. 본 발명의 조성물을 점안 투여할 경우, 비교예 2의 초자체 내 주사에 비해 보다 빠른 시간에 유의한 치료 및 개선 효과를 나타냄을 보여주는 것으로서, 보다 빠른 효과를 나타낼 수 있음을 보여주는 것이다.
또한, 표 5, 도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이, 시험물질 투여 14일 째, 실시예 3 투여군인 G12 및 실시예 4 투여군인 G14의 형광 강도 수준 역시 비히클을 투여한 G8 대비 현저히 낮게 나타났다. 또한, 상기 7일 째 빠르게 나타난 치료 효과가 지속되면서 양성 대조군과 유사한 수준의 효과가 나타나는 것을 확인하였다.
즉, 본 발명의 조성물은 점안 투여시 유리체, 망막 및/또는 맥락막으로의 투과도가 현저히 증가함으로써 안구 내에서의 약물 농도가 높게 유지될 수 있도록 하여 안질환 치료에 효과적으로 적용될 수 있다. 특히, 초자체 내 직접 주사되는 기존 황반변성 치료제와 달리 점안제로서 간편하게 투여되어 복약 편의성이 크게 개선되면서도 투여 초기부터 신속한 개선 효과가 나타나고 유지되는 바, 황반변성의 예방 또는 치료, 개선 용도로 널리 활용될 수 있다.
2-4. 통계학적 분석
실험 결과에 대하여 정규성을 가정하고, 모수적 일원분산분석 (One-way ANOVA)으로 검정하며, ANOVA 결과가 유의할 경우, Dunnett's multiple comparison test를 이용하여 사후검정을 실시하였다.
통계학적 분석은 Prism 7.04 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 실시하였으며, p값이 0.05 미만일 경우, 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (5)
- 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 하기 화학식 1의 구조로 이루어진 것인, 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 점안 투여용인 것인, 황반변성의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 점안 투여시 유리체, 망막 또는 맥락막으로의 투과도가 증가된 것인, 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 황반변성의 예방 또는 치료방법.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Anastasios Tentolouris et al., Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16, 2965, 「SGLT2 Inhibitors: A Review of Their Antidiabetic and Cardioprotective Effects」 |
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