CN111269183A - 一种4-溴-1-甲基-1h-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法 - Google Patents
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- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
本发明提供了一种4‑溴‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑羧酸酰胺衍生物的合成方法，本发明合成方法1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑甲酸为原料，采用经缩合、溴化、脱溴三步反应的路线方法合成得到本发明的目标产品化合物4‑溴‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑羧酸酰胺衍生物；合成路线溴化反应产物单一，转化率高易纯化，提高了整个合成路线的收率，操作条件温和，安全性高，有利于放大生产和产业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法。
背景技术
4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物，结构包含活性咪唑环结构，是合成多种含氮杂原子或者含咪唑环的医药新药化合物的重要中间体化合物。4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物结构如下式所示：
经现有技术检索，未见有公开上述4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法报道；现有公开的咪唑环上的氢被溴取代的方法采用NBS试剂为溴代试剂，三溴化碳为溶剂进行溴代反应，缺陷为反应选择性差，生成一溴代产物和二溴代产物，其中一溴代产物包括两种不同位置的一溴代产物，此三种溴代产物极性差异小，极难分离纯化，导致收率低；反应温度高，安全性差，不适合工业化放大生产和工业化应用。
因此，本领域技术人员致力于开发一种4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，旨在解决现有技术中此类化合物上述合成方法的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中，一种4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法存在反应选择性差，极难分离纯化，收率低，安全性差，不适合工业化放大生产和工业化应用。
为实现上述目的，本发明提供了一种4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物结构如下式A所示，
所述4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，路线如下路线I所示：
路线I：
其中，R1、R2各自独立地选自氢、C1～C10烷基、C1～C14芳基；或者，R1、R2以及与其相连的N原子一起形成5至8元环；
具体操作步骤为：
步骤1、化合物A-1和化合物A-2在碱、缩合剂以及有机溶剂存在下，发生缩合反应，后处理得到化合物A-3；
步骤2、化合物A-3中加入氯仿溶剂、催化剂和溴化试剂NBS，阶梯控温反应，后处理得到化合物A-4；
步骤3、化合物A-4溶于含氧非极性溶剂中，冰浴降温后加入脱溴试剂MeMgI，加热升温搅拌进行脱溴反应，后处理得到目标产品4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物(式A)；
进一步地，所述烷基为直链或带支链或包含5至8元环；
进一步地，所述芳基为C5～C14的脂肪芳基、包含1～10个碳原子的杂环芳基；
进一步地，所述5至8元环为包含1～10个碳原子的脂环、包含1～10个碳原子的杂环；
进一步地，所述烷基、芳基、5至8元环未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羰基、巯基、烃硫基、酰基氨基、脂肪烃基、芳基；
进一步地，所述R1、R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基；或者，R1、R2以及与其相连的N原子一起形成的5至8元环为四氢吡咯或哌啶；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、四氢吡咯、哌啶未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、芳基；
进一步地，所述R1、R2各自独立地选自氢、环己基、3-氯-4-氟苯基；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤1中，碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；优选为N,N-二异丙基乙胺；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤1中，缩合剂为HATU、CDI、EDCI；优选为HATU；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤1中，有机溶剂为DMF、DMA、DCM、THF；优选为DMF；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤1中，化合物A-1与碱的重量比为1:2～1:3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤1中，化合物A-1与缩合剂的重量比为1:3～1:4；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤1中，化合物A-1与有机极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:10～1:15；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤1中，化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:1～1:3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤2中，催化剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤2中，阶梯控温操作为二段阶梯控温，具体为反应液首先室温搅拌30分钟，然后升温至50～60℃搅拌10～12小时；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤2中，化合物A-3与氯仿溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:20～1:25；，
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤2中，化合物A-3与催化剂的重量比为10:1～15:1；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤2中，化合物A-3与溴化试剂NBS的重量比为1:2.5～1:3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤3中，含氧非极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、***、甲基乙基醚；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤3中，脱溴试剂MeMgI为甲基碘化镁的3M的***溶液；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤3中，化合物A-4与脱溴试剂甲基碘化镁的3M的***溶液的重量体积比(克/毫升)为1:2.5～1:3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤3中，化合物A-4与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:15～1:20；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤3中，冰浴降温温度为0～5℃，加热升温温度为50～60℃；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤1的具体操作为：
将化合物A-1、化合物A-2、HATU和N,N-二异丙基乙胺依次加入DMF中，室温搅拌反应10～18小时，反应液加水淬灭后过滤，固体二氯甲烷洗涤，干燥得到化合物A-3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤2的具体操作为：
化合物A-3中加入氯仿溶剂、偶氮二异丁腈和溴化试剂NBS，室温搅拌30分钟后反应液升温至50℃搅拌12小时，反应液浓缩除去溶剂，残渣柱层析纯化得到化合物A-4；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，所述步骤3的具体操作为：
化合物A-4溶于四氢呋喃中，溶液冰浴降温至0℃后加入脱溴试剂MeMgI，加热升温至50℃搅拌3小时，反应液加入冰水淬灭后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣柱层析纯化得到目标产品4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物(式A)；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的重量比为1:2；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的重量比为1:2.5；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的重量比为1:3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与缩合剂的重量比为1:3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与缩合剂的重量比为1:3.3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与缩合剂的重量比为1:4；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与有机极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:10；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与有机极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:12；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与有机极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:15；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:1.4；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:2；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-3与氯仿溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:20；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-3与氯仿溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:22；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-3与氯仿溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:25；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-3与催化剂的重量比为10:1；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-3与催化剂的重量比为13:1；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-3与催化剂的重量比为15:1；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-3与溴化试剂NBS的重量比为1:2.5；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-3与溴化试剂NBS的重量比为1:2.8；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-3与溴化试剂NBS的重量比为1:3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物A-4与脱溴试剂甲基碘化镁的3M的***溶液的重量体积比(克/毫升)为1:2.5；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物A-4与脱溴试剂甲基碘化镁的3M的***溶液的重量体积比(克/毫升)为1:3；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物A-4与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:15；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物A-4与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:18；
根据本发明4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物A-4与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:20；
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
在上述叙述操作中，后处理包括但不限于加淬灭剂淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作，或者是加水淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在本发明的较佳实施方式中，所述淬灭是指向反应液中加入淬灭剂使反应停止向右进行的过程；
所述淬灭剂为水、冰水；
在本发明的较佳实施方式中，所述萃取时萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，或者后处理操作时固体和液体分离的过程；所述过滤包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤纸过滤、滤布过滤，滤膜过滤、硅藻土过滤；
在本发明的较佳实施方式中，所述干燥包括滤液的无水硫酸钠干燥、真空干燥；
在本发明的较佳实施方式中，所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩，低温旋干等；
本发明上述4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、干燥、浓缩、萃取、分离等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
本申请所述室温为15～30℃。
本发明的4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，以1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸为原料，采用经缩合、溴化、脱溴三步反应的路线方法合成得到本发明的目标产品化合物4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物(式A)，溴化反应产物单一，转化率高易纯化，提高了整个合成路线的收率；整个合成方法不使用剧毒易爆化学危险品，反应条件温和，操作安全性高；路线步骤重复性好，转化率和收率高，可应用于多种取代基结构的4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成，通用性好，适于放大车间操作，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、
步骤1、向1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(15g)(化合物A-1)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中，依次加入3-氯-4-氟苯胺(21g)(化合物A-2a),HATU(50g)和N,N-二异丙基乙胺(30g).反应液室温搅拌15小时；待反应完毕后，反应液中加入水(1000mL)，搅拌过滤，固体用二氯甲烷洗涤，抽滤，除去滤液，固体干燥得到化合物A-3a(25g,收率83％)；
步骤2、向化合物A-3a(4g)中加入氯仿(100mL)溶剂，N-溴代丁二酰亚胺(11g)，偶氮二异丁腈(0.3g),室温搅拌30分钟后反应液升温至50℃搅拌12小时；待反应完毕后，浓缩除去溶剂，残渣通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物A-4a(4.5g，收率70％)；
步骤3、将中间体化合物A-4a(2.8g)溶于四氢呋喃(50mL)并冰浴降温至0℃，加入甲基碘化镁(3M的***溶液，7mL)搅拌30分钟后，升温至50℃搅拌3小时；待反应完毕后，反应液加入冰水进行淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣经柱层析分离纯化得到类白色固体目标产品化合物A-a(1.38g，收率61％)。
将上述得到的化合物A-a进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.44(s,1H),7.97(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.60(t,J＝2.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,1H)，3.76(s,3H)；
检测结果表明合成得到的化合物A-a结构正确。
实施例2、
步骤1、向1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(15g)(化合物A-1)的N,N-二甲基甲酰胺(225mL)溶液中，依次加入环己胺(30g)(化合物A-2b),HATU(60g)和三乙胺(45g).反应液室温搅拌12小时；待反应完毕后，反应液中加入水(1000mL)，搅拌过滤，固体用二氯甲烷洗涤，抽滤，除去滤液，固体干燥得到化合物A-3b(21g,收率86％)；
步骤2、向化合物A-3b(4g)中加入氯仿(80mL)溶剂，N-溴代丁二酰亚胺(12g)，偶氮二异丁腈(0.26g),室温搅拌30分钟后反应液升温至60℃搅拌12小时；待反应完毕后，浓缩除去溶剂，残渣通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物A-4b(5.4g，收率78％)；
步骤3、将中间体化合物A-4b(3g)溶于四氢呋喃(60mL)并冰浴降温至0℃，加入甲基碘化镁(3M的***溶液，9mL)搅拌30分钟后，升温至50℃搅拌3小时；待反应完毕后，反应液加入冰水进行淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣经柱层析分离纯化得到类白色固体目标产品化合物A-b(1.9g，收率80％)。
实施例3、
步骤1、向1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(15g)(化合物A-1)的DMA(180mL)溶液中，依次加入四氢吡咯(45g)(化合物A-2c),HATU(45g)和N,N-二异丙基乙胺(37.5g).反应液室温搅拌10小时；待反应完毕后，反应液中加入水(1000mL)，搅拌过滤，固体用二氯甲烷洗涤，抽滤，除去滤液，固体干燥得到化合物A-3c(17g,收率80％)；
步骤2、向化合物A-3c(4g)中加入氯仿(88mL)溶剂，N-溴代丁二酰亚胺(10g)，偶氮二异丁腈(0.4g),室温搅拌30分钟后反应液升温至50℃搅拌12小时；待反应完毕后，浓缩除去溶剂，残渣通过柱层析分离纯化得到固体化合物A-4c(5g，收率68％)；
步骤3、将中间体化合物A-4c(2g)溶于四氢呋喃(30mL)并冰浴降温至0℃，加入甲基碘化镁(3M的***溶液，6mL)搅拌30分钟后，升温至50℃搅拌3小时；待反应完毕后，反应液加入冰水进行淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣经柱层析分离纯化得到固体目标产品化合物A-c(1.2g，收率78％)。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (7)
1.一种4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物结构如下式A所示，
所述4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法，路线如下路线I所示：
路线I：
其中，R1、R2各自独立地选自氢、C1～C10烷基、C1～C14芳基；或者，R1、R2以及与其相连的N原子一起形成5至8元环；
具体操作步骤为：
步骤1、化合物A-1和化合物A-2在碱、缩合剂以及有机溶剂存在下，发生缩合反应，后处理得到化合物A-3；
步骤2、化合物A-3中加入氯仿溶剂、催化剂和溴化试剂NBS，阶梯控温反应，后处理得到化合物A-4；
步骤3、化合物A-4溶于含氧非极性溶剂中，冰浴降温后加入脱溴试剂MeMgI，加热升温搅拌进行脱溴反应，后处理得到目标产品4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述烷基为直链或带支链或包含5至8元环；
所述芳基为C5～C14的脂肪芳基、包含1～10个碳原子的杂环芳基。
3.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，
所述5至8元环为包含1～10个碳原子的脂环、包含1～10个碳原子的杂环；
所述烷基、芳基、5至8元环未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羰基、巯基、烃硫基、酰基氨基、脂肪烃基、芳基。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述R1、R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基；或者，R1、R2以及与其相连的N原子一起形成的5至8元环为四氢吡咯或哌啶；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、四氢吡咯、哌啶未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、芳基。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤1中，
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；
所述缩合剂为HATU、CDI、EDCI；
所述有机溶剂为DMF、DMA、DCM、THF；
所述化合物A-1与碱的重量比为1:2～1:3；
所述化合物A-1与缩合剂的重量比为1:3～1:4；
所述化合物A-1与有机极性溶剂的重量体积比为1:10～1:15；
所述化合物A-1与化合物A-2的重量比为1:1～1:3。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤2中，
所述催化剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰；
所述阶梯控温操作为二段阶梯控温，具体为反应液首先室温搅拌30分钟，然后升温至50～60℃搅拌10～12小时；
所述化合物A-3与氯仿溶剂的重量体积比为1:20～1:25；，
所述化合物A-3与催化剂的重量比为10:1～15:1；
所述化合物A-3与溴化试剂NBS的重量比为1:2.5～1:3。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤3中，
所述含氧非极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、***、甲基乙基醚；
所述脱溴试剂MeMgI为甲基碘化镁的3M的***溶液；
所述化合物A-4与脱溴试剂甲基碘化镁的3M的***溶液的重量体积比为1:2.5～1:3；
所述化合物A-4与含氧非极性溶剂的重量体积比为1:15～1:20；
所述冰浴降温的温度为0～5℃，加热升温温度为50～60℃。
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| WO2014153100A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Epizyme, Inc. | Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CELINE BONNEFOUS，ET AL: "Discovery of Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) Inhibitor Development Candidate KD7332, Part 1: Identification of a Novel, Potent, and Selective Series of Quinolinone iNOS Dimerization Inhibitors that are Orally Active in Rodent Pain Models", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| O"CONNELL, JOHN F. ET AL: "Convenient synthesis of methyl 1-methyl-2,4-dibromo-5-imidazolecarboxylate", 《SYNTHESIS》 * |
| 杨善中: "《有机结构理论》", 31 January 2003, 《有机结构理论》 * |
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