WO2021193982A1 - 神経細胞変性阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、神経細胞変性阻害剤を提供することを目的とする。 本発明は、式（Ｉ）［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物、またはその塩を含有してなる、神経細胞変性阻害剤に関する。

Description

神経細胞変性阻害剤

　本発明は、運動ニューロン疾患または認知症の治療に有用である化合物を含有する剤（医薬、医薬組成物）に関する。

（発明の背景）
　真核生物のゲノムにはさまざまなリピート配列が含まれるが、近年、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の非翻訳領域に存在する６塩基のくりかえし配列「ＧＧＧＧＣＣ」（以降Ｇ４Ｃ２リピートと呼ぶ場合がある）が、筋萎縮性側索硬化症（以降、「ＡＬＳ」と呼ぶ場合がある）と前頭側頭型認知症（以降「ＦＴＤ」と呼ぶ場合がある）とを結びつけるものとして注目を集めている。
　ＡＬＳは、上位・下位運動神経細胞の選択的変性を特徴とする代表的な運動ニューロン疾患で、患者の約１０％は孤発性、約９０％は家族性である。これまで、家族性患者において見いだされた遺伝子変異に基づく研究が精力的に行われてきたが、近年、家族性および孤発性ＡＬＳ患者において最も高頻度に認められる遺伝子異常として、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のＧ４Ｃ２リピートの異常伸長が同定された。一方、ＦＴＤは、脳の前頭葉および側頭葉の変性を特徴とする、６５歳未満において二番目に患者数の多い認知症である。そして、ＦＴＤにおいても、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のＧ４Ｃ２リピートの異常伸長が最も頻繁に認められる遺伝子異常であることが報告された（非特許文献１、２）。
　Ｇ４Ｃ２リピートが異常伸長したＣ９ｏｒｆ７２遺伝子から転写されたＲＮＡは凝集し易く、核内タンパク質を巻き込んで核内凝集体（以下ＲＮＡ　ｆｏｃｉと呼ぶ）を形成することが知られている（非特許文献１、２）。また、前記ＲＮＡは、リピート関連非ＡＴＧ翻訳（Ｒｅｐｅａｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｎｏｎ−ＡＴＧ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ：以下ＲＡＮ翻訳と呼ぶ）によってジペプチドリピートタンパク質（以下ＤＰＲｓと呼ぶ）に翻訳され、ＤＰＲｓは細胞内で封入体を形成することが知られている（非特許文献３、４、５）。ＲＮＡ　ｆｏｃｉおよびＤＰＲｓはその細胞毒性により当該疾患における神経変性の主要因と考えられており（非特許文献６）、それらの生成を効果的に抑制できれば、発症を予防したり、発症後の病態進行を効果的に抑制できると考えられている。
　これまで、さまざまなモデル系を用いて、ＲＮＡ　ｆｏｃｉおよび／またはＤＰＲｓの生成を抑制し得る遺伝子が探索されている。例えば、異常伸長したＧ４Ｃ２リピートを複眼で発現するショウジョウバエモデルを用いたスクリーニングにより、過剰発現によってＲＡＮ翻訳と複眼神経変性を抑制する遺伝子としてＦＵＳ（ＡＬＳ６の責任遺伝子）が同定された（特許文献１）。また、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドも開発されており、ＲＮＡ　ｆｏｃｉの形成を阻害して神経細胞死を効果的に抑制することが報告されている（例として、非特許文献７）。
　しかしながら、Ｇ４Ｃ２リピートに起因するＲＮＡ　ｆｏｃｉおよび／またはＤＰＲｓの生成を効果的に阻止し得る低分子化合物は、未だ報告されていない。

特開２０１８−１９３３０９号公報

ＤｅＪｅｓｕｓ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ　７２，２４５−５６（２０１１） Ｒｅｎｔｏｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ　７２，２５７−６８（２０１１） Ａｓｈ，Ｐ．Ｅ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ　７７，６３９−４６（２０１３） Ｍｏｒｉ，Ｋ．ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ　３３９，１３３５−８（２０１３） Ｚｕ，Ｔ．ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ　１１０，Ｅ４９６８−７７（２０１３） Ｊ．Ｃｈｅｗ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４８，１１５１−１１５４（２０１５） Ｄ．Ｓａｒｅｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，５，２０８ｒａ１４９，ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．３００７５２９（２０１３）

　本発明の目的は、運動ニューロン疾患およびＦＴＤに代表される認知症において神経変性の原因と考えられるＲＮＡ　ｆｏｃｉおよびＤＰＲｓの生成を効果的に抑制できる化合物を見出し、前記疾患の予防または治療剤として用いることができる剤（医薬、医薬組成物）を提供することである。

　本発明者らは、上記課題を解決するために、まず、異常伸長したＧ４Ｃ２リピートを有するＡＬＳ患者由来ｉＰＳ細胞からＬｈｘ３、Ｎｇｎ２、Ｉｓｌ１遺伝子の過剰発現によって分化誘導された運動神経細胞は、ＲＮＡ　ｆｏｃｉおよびＤＰＲｓを自発的に生じて神経変性へと向かうことを見出した。当該３遺伝子を発現させる分化誘導法は、短期間且つ高い同調性で運動神経細胞へと分化誘導できる方法として、本発明者らが開発した方法である（ＷＯ　２０１４／１４８６４６、およびＫ．Ｉｍａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２０１７，９，ｅａａｆ３９６２）。
　そして、前記運動神経細胞を用いて低分子化合物のスクリーニングを行い、７種類の化合物がＲＮＡ　ｆｏｃｉおよびＤＰＲｓ生成に対して優れた阻害作用を有すること、すなわち、前記リピート異常伸長に起因する運動ニューロン疾患および／または認知症の予防または治療剤になり得ることを見出し、本発明を完成した。

　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、式（ａ−１）または（ａ−２）

（式中、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立してそれぞれ、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示し、
Ｒ^１３は、水素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基またはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基を示し、
Ｒ^１４は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示す。）
で表される基を示し、
Ｒ^２は、式（ｂ−１）~（ｂ−３）

（式中、
Ｒ^２１は、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基を示し、
Ｒ^２２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示し、
ｎは、０、１または２を示す。）
で表される基を示し、
Ｒ^３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示し、
ｍは、０、１または２を示し、
Ｌは、Ｃ_１−３アルキレン基を示す。］
で表される化合物、またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）を含有してなる、神経細胞変性阻害剤（以下、「本発明の剤」ともいう）。

［２］　Ｒ^１１およびＲ^１２が、共に水素原子であり、
Ｒ^１３が、水素原子またはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒ^１４が、Ｃ_１−６アルキル基であり、
Ｒ^２１が、Ｃ_１−６アルキル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基であり、
Ｒ^２２が、ハロゲン原子であり、
ｎが、０または１であり、
ｍが、０であり、かつ
Ｌが、メチレン基である、
上記［１］記載の神経細胞変性阻害剤。

［３］　式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩が、
（１）４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
（２）１−（３−｛［４−（２−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド、
（３）１−（３−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド、
（４）１−［３−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド、
（５）４−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
（６）エチル｛［（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン｝カルバマート、
（７）エチル｛［（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン｝カルバマート、
およびそれらの塩から選ばれる、上記［１］記載の神経細胞変性阻害剤。

［４］　運動ニューロン疾患または認知症の予防または治療剤として用いられる、上記［１］~［３］のいずれかに記載の神経細胞変性阻害剤。
［５］　前記運動ニューロン疾患または認知症が、ヘキサヌクレオチドリピートの異常伸長を伴う運動ニューロン疾患または認知症である、上記［４］記載の神経細胞変性阻害剤。
［６］　前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症である、上記［４］または［５］記載の神経細胞変性阻害剤。
［７］　前記認知症が前頭側頭型認知症である、上記［４］または［５］記載の神経細胞変性阻害剤。
［８］　上記［１］~［３］のいずれかに記載された化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における神経細胞変性阻害方法。
［９］　上記［１］~［３］のいずれかに記載された化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における神経細胞変性疾患の予防または治療方法。
［１０］　神経細胞変性疾患の予防または治療するための、上記［１］~［３］のいずれかに記載された化合物またはその塩。
［１１］　神経細胞変性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］~［３］のいずれかに記載された化合物またはその塩の使用。

　本発明によれば、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のＧ４Ｃ２リピート異常伸長を伴う神経変性疾患に対し、ＲＮＡ　ｆｏｃｉおよびＤＰＲｓの生成を抑制する効果に優れ、当該疾患の予防または治療効果として用いることができる剤が提供される。

ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞から分化した運動神経細胞において、蛍光プローブを用いてＲＮＡ　ｆｏｃｉを可視化した蛍光顕微鏡イメージである。

（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　本発明により、下記式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と呼ぶ場合がある）を有効成分として含む神経細胞変性阻害剤が提供される。

［式中、
Ｒ^１は、式（ａ−１）または（ａ−２）

（式中、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立してそれぞれ、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示し、
Ｒ^１３は、水素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基またはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基を示し、
Ｒ^１４は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示す。）
で表される基を示し、
Ｒ^２は、式（ｂ−１）~（ｂ−３）

（式中、
Ｒ^２１は、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基を示し、
Ｒ^２２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示し、
ｎは、０、１または２を示す。）
で表される基を示し、
Ｒ^３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示し、
ｍは、０、１または２を示し、
Ｌは、Ｃ_１−３アルキレン基を示す。］

　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。

　本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ_７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。

　本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。

　本明細書中、「Ｃ_１−３アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−が挙げられる。

　以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　Ｒ^１は、式（ａ−１）または（ａ−２）

で表される基を示す。
　ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立してそれぞれ、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示し、Ｒ^１３は、水素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基またはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基を示し、Ｒ^１４は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示す。
　Ｒ^１１およびＲ^１２は、好ましくは、共に水素原子である。
　Ｒ^１３は、好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）であり、特に好ましくは、水素原子である。
　Ｒ^１４は、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり、特に好ましくは、メチル基である。
　Ｒ^１は、好ましくは、式（ａ−２）で表される基である。

　Ｒ^２は、式（ｂ−１）~（ｂ−３）

で表される基を示す。
　ここで、Ｒ^２１は、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基を示し、Ｒ^２２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示し、ｎは、０、１または２を示す。

　Ｒ^２１は、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、またはハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基（例、ベンジル）であり、より好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり、特に好ましくは、メチル基である。
　Ｒ^２２は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり、特に好ましくは、フッ素原子である。
　ｎは、好ましくは、０または１であり、特に好ましくは、１である。
　Ｒ^２は、好ましくは、式（ｂ−１）で表される基である。

　Ｒ^３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示す。
　ｍは、０、１または２を示す。
　ｍは、好ましくは、０である。

　Ｌは、Ｃ_１−３アルキレン基を示す。
　Ｌは、好ましくは、メチレン基である。

　化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１が、式（ａ−１）または（ａ−２）で表される基であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２が、共に水素原子であり、
Ｒ^１３が、水素原子またはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）であり、
Ｒ^１４が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ^２が、式（ｂ−１）~（ｂ−３）で表される基であり、
Ｒ^２１が、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）、またはハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基（例、ベンジル）であり、
Ｒ^２２が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり、
ｎが、０または１であり、
ｍが、０であり、かつ
Ｌが、メチレン基である、
化合物（Ｉ）。

　化合物（Ｉ）の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
（１）４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物番号１）、
（２）１−（３−｛［４−（２−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド（化合物番号２）、
（３）１−（３−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド（化合物番号３）、
（４）１−［３−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド（化合物番号４ａ、４ｂ）、
（５）４−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物番号５）、
（６）エチル｛［（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン｝カルバマート（化合物番号６）、
（７）エチル｛［（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン｝カルバマート（化合物番号７）、
およびそれらの塩。

　化合物（Ｉ）が塩である場合、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩、酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。

　化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。あるいは、化合物（Ｉ）が塩として得られる場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

　本明細書における「神経細胞変性」とは、神経突起の退縮、神経突起の断片化、神経突起の消失、細胞体の萎縮、細胞体の断片化、及び細胞体の消失のいずれか１以上の異常が起こることを指す。一般に、神経細胞変性は、細胞死を指標として（実務的には、生存している神経細胞の数の逆数として）検出・評価することができる。

　さらに、ヘキサ（またはトリ）ヌクレオチドを単位とするリピート配列の異常伸長に起因する神経変性においては、前記リピート配列から転写されたＲＮＡを構成成分とするＲＮＡ　ｆｏｃｉ、または前記ＲＮＡからＲＡＮ翻訳によって生じるＤＰＲｓを指標として、神経変性を検出・評価することができる。ＲＮＡ　ｆｏｃｉ、ＤＰＲｓはいずれも周知慣用の方法により検出・定量化することができる。
　ＲＮＡ　ｆｏｃｉは、例えば、神経細胞に対し、当該リピート配列に相補的な配列を含むオリゴヌクレオチド（蛍光等で標識されていることが好ましい）をプローブとしてＦＩＳＨ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）法による解析を行い、前記細胞の核内に存在する前記蛍光シグナルのドット（例として、直径が０．６０μｍ以上のドット）として検出してもよい。そして、神経細胞当たりまたは単位面積（例として、観察視野面積、観察視野における核染色エリア面積等）当たりの前記ドット数を計測することで、ＲＮＡ　ｆｏｃｉ生成レベルを定量的に評価してもよい。
　ＤＰＲｓは、例えば、神経細胞由来溶解液や抽出液に対し、当該ヘキサ（またはトリ）ヌクレオチドのリピート配列から生じ得るＤＰＲｓに対する抗体を用いて、周知慣用の免疫学的解析技術により（例として、ＥＬＩＳＡ法）前記ＤＰＲｓを検出・定量してもよい。また、神経細胞に対し、前記抗体を用いて免疫染色を行い、前記抗体陽性ドットとして検出・定量してもよい。

　一つの実施形態では、ＡＬＳ患者のｉＰＳ細胞由来の運動神経細胞を用いて、ある化合物（被検化合物）による運動神経細胞の細胞変性抑制率を、以下の式を用いて算出してもよい。
被検化合物の運動神経細胞変性抑制活性＝（（Ｘ−Ｃ）／（Ｔ−Ｃ））×１００
Ｘ：培養開始ｙ日後の被検化合物群の運動神経細胞数、Ｃ：培養開始ｙ日後のＤＭＳＯ群の運動神経細胞数、Ｔ：培養開始ｘ日後の運動神経細胞数
　ここで、ｘは、対象において自発的な細胞死を生じる前の任意の日、ｙは、対象において自発的な細胞死を生じている任意の日から選ばれる。

　化合物（Ｉ）は、Ｇ４Ｃ２リピートの異常伸長に起因するＲＮＡ　ｆｏｃｉおよびＤＰＲｓの生成を抑制する効果に優れるため、本発明の剤は、前記リピートの異常伸長を伴う神経変性疾患に対する予防または治療薬として好適に用いることができる。さらに、ヘキサ（またはトリ）ヌクレオチドリピートからＲＮＡ　ｆｏｃｉおよびＤＰＲｓが生じる工程には、配列に異存しない共通の機構があると考えられているため、本発明の剤は、ヘキサ（またはトリ）ヌクレオチドの異常伸長を伴う神経変性疾患全般に対する予防または治療薬として期待される。前記神経変性疾患には、運動ニューロン疾患と認知症が含まれる。
　前記運動ニューロン疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、パーキンソン病、多系統萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、筋強直性ジストロフィー、脆弱Ｘ症候群関連疾患、眼咽頭型ミオパチー、Ｆｕｃｈｓ　ｃｏｒｎｅａｌ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ、球脊髄性筋萎縮症等が例示される。本明細書では、これらの疾患を「運動ニューロン疾患」と呼ぶ場合がある。このうち、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、筋強直性ジストロフィー、パーキンソン病、ハンチントン病、脆弱Ｘ症候群関連疾患、脊髄小脳変性症が、本発明に係る剤の対象運動ニューロン疾患として特に好適に例示される。
　前記認知症としては、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、レビー小体型認知症等が挙げられ、特に好適な対象認知症疾患としてＦＴＤが挙げられる。
　前記予防または治療剤は、孤発性、家族性の区別なく、前記疾患に対して用いることができる。
　前記予防または治療剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）における前記疾患の予防または治療剤として使用することができる。
　本発明の剤は、化合物（Ｉ）を１種含んでいてもよく、あるいは２種以上を組合わせて含んでいてもよい。

　化合物（Ｉ）は、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与が含まれる。

　化合物（Ｉ）の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、筋萎縮性側索硬化症の患者（成人、体重４０~８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日あたり０．００１~１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり０．０１~１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日あたり０．１~１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回~３回に分けて投与することができる。

　本発明の剤は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法）に従って、化合物（Ｉ）を単独で、又は化合物（Ｉ）と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の剤（医薬、医薬組成物）は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣）に安全に投与することができる。

　前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールが挙げられる。

　医薬組成物（製剤）は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、化合物（Ｉ）を製剤全量に対して通常０．０１~１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１~９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。

　化合物（Ｉ）は、単独で剤（医薬、医薬組成物）として用いてもよいし、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。本明細書中、特に述べない限り、化合物（Ｉ）は、複数種の化合物の組み合わせも含む。
　化合物（Ｉ）は、さらに他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用してもよい。

　併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
　ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ_１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ_３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ_１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ_２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ_２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ゾニサミド、エンダカボン、アマンタジン、タリペキソール、ブラミペキソール、アポモルヒネ、カペルゴリン、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、プロメタジン、パーゴライド等）、ハンチントン病治療薬（塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、レセルピンなど）、ゴーシェ病治療薬（イミグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ベラグルセラーゼアルファ、エリグルスタット、ミグルスタット等）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、多発性硬化症治療薬（フィンゴリモド、インターフェロン・ベータ１ｂ、ナタリズマブなどの分子標的治療薬等）、抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、ゾニザミド、バルプロ酸ナトリウム、エトサクシミド、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、クロバザム、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタム、スチリペントール、ルフィナミド等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。

　化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）化合物（Ｉ）又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択することができる、
（３）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。

　以下、化合物（Ｉ）と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
などが挙げられる。

　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、化合物（Ｉ）又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬学的に許容される担体としては、前記と同様のものが挙げられる。

　本発明の併用剤における化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１~１００重量％、好ましくは約０．１~５０重量％、さらに好ましくは約０．５~２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１~１００重量％、好ましくは約０．１~５０重量％、さらに好ましくは約０．５~２０重量％程度である。

　本発明は、更に以下の実施例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の試験例で使用する試験化合物は以下の通りである。

　４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物番号１）は、ＷＯ　２０１２／１６００３４の実施例２に記載されている。
　１−（３−｛［４−（２−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド（化合物番号２）は、ＷＯ　２０１１／１１６９５１のＣｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ１として記載されている。
　１−（３−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド（化合物番号３）は、ＷＯ　２０１１／１１６９５１のＣｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ６として記載されている。
　１−［３−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド（化合物番号４ｂ）およびそのトリフルオロ酢酸塩（化合物番号４ａ）は、ＷＯ　２０１１／１１６９５１のＣｏｍｐｏｕｎｄ　Ｂ１３として記載されている。
　４−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物番号５）は、ＷＯ　２０１２／１６００３４の実施例６１に記載されている。
　エチル｛［（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン｝カルバマート（化合物番号６）は、ＷＯ　２０１２／１６００３４の実施例３７に記載されている。
　エチル｛［（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン｝カルバマート（化合物番号７）は、ＷＯ　２０１２／１６００３４の実施例３３に記載されている。

試験例１
　Ｋ．Ｉｍａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２０１７，９，ｅａａｆ３９６２に記載されているＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞株を用いて、本発明に用いられる化合物のＲＮＡ　ｆｏｃｉに対する効果を検討した。当該細胞株は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子のＧ４Ｃ２リピートの異常伸長を伴う家族性ＡＬＳ患者から樹立されたｉＰＳ細胞株に、テトラサイクリン誘導性のＬｈｘ３、Ｎｇｎ２、Ｉｓｌ１遺伝子を導入して作製されたｓｔａｂｌｅ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅである。よって、ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞は、培地にテトラサイクリンまたはその誘導体が添加されると速やかに（約７日以内に）運動神経細胞へと分化し、分化後は自発的に細胞死へと向かうＡＬＳ細胞モデルである（上記文献）。さらに、本発明者らは、前記細胞死に先立って、ＲＮＡ　ｆｏｃｉ及びＤＰＲｓの生成が自発的に起こることを見出した。
　ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞は、フィーダー細胞（マイトマイシン処理したＳＮＬ細胞）上で、Ｐｒｉｍａｔｅ　ＥＳ　Ｃｅｌｌ培地（ＲｅｐｒｏＣｅｌｌ、ＲＣＨＥＭＤ００１Ａ）、４ｎｇ／ｍｌ　ｈｂＦＧＦ（Ｗａｋｏ、０６０−０４５４３）、５０μｇ／ｍｌ　Ｇ４１８（Ｎａｃａｌａｉ、０９３８０−８６）、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５１４０−１２２）からなるｉＰＳ細胞維持培地を用いて培養した。
　ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞のアッセイプレートへの播種方法は次の通りである。
　ＤＭＥＭ／Ｆ−１２（１：１）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１１３３０−０５７）、Ｎ２　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１７５０２−０４８）、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５１４０−１２２）、１０ｎｇ／ｍｌ　組み換えヒトＢＤＮＦ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、４５０−０２）、１０ｎｇ／ｍｌ　組み換えヒトＧＤＮＦ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、４５０−１０）、１０ｎｇ／ｍｌ　組み換えヒトＮＴ−３（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、４５０−０３）、１μＭ　Ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ、Ｒ２６２５）、１μｇ／ｍｌ　Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、６３１３１１）、１μＭ　ＳＡＧ（Ｅｎｚｏ　ｌｉｆｅ　ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＡＬＸ−２７０−４２６−Ｍ００１）、１０μＭ　Ｙ−２７６３２（Ｗａｋｏ、２５３−００５１３）からなるアッセイ培地を用いてマトリゲル（ＢＤ　Ｆａｌｃｏｎ、Ｄ２６５０）を２０倍希釈したのち、３８４−ｗｅｌｌプレート（ＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ−３８４　Ｕｌｔｒａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６０５７３００）をコーティングした。
　次に、ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞をアッセイ培地に懸濁し、１ｗｅｌｌあたり１ｘ１０^４ｃｅｌｌｓになるようにマトリゲルコーティングしたアッセイ用プレートに播種した。

　ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞から分化した運動神経細胞でのＲＮＡ　ｆｏｃｉの蛍光染色方法は次の通りである。
　前項の方法に従ってアッセイプレートに播種したＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞を、播種４日後にＹ−２７６３２を含まないアッセイ培地を追添加して培養した。播種７日後に、所定濃度の被検化合物を含むアッセイ培地（Ｒｅｔｉｎｏｉｃ　Ａｃｉｄ、Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ、ＳＡＧ、Ｙ−２７６３２不含）を培地交換により添加し、被検化合物添加１日後にＰＦＡ（Ｗａｋｏ、１６３−２０１４５）を添加して細胞を固定した。ＰＢＳ（Ｗａｋｏ、０４５−２９７９５）による洗浄を３回繰り返した後、氷冷メタノール（Ｗａｋｏ、１３１−０１８２６）を添加し、室温で１０分間静置した。ＤＮＡ　ｐｒｏｂｅ［５’−（Ｃｙ３）−ＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＧＧ−３’（配列番号１）、ＳＩＧＭＡ　ｇｅｎｏｓｙｓ、カスタム合成］は、８０℃で７５秒間変性させた後、５０％　ｆｏｒｍａｍｉｄｅ（Ｗａｋｏ，０６６−０２３０１）、２ｘＳＳＣ（ニッポンジーン、３１９−９００１５）、５０ｍＭ　ｓｏｄｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＴＥＫＮＯＶＡ，Ｐ２０７０）、１０％　Ｄｅｘｔｒａｎ　ｓｕｌｆａｔｅ（ＳＩＧＭＡ，Ｄ８９０６−１００Ｇ）、０．１ｍｇ／ｍＬ　ｙｅａｓｔ　ｔＲＮＡ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５４０１０２９）、ＲＮａｓｅ　ｆｒｅｅ　ｗａｔｅｒ（ＱＩＡＧＥＮ、１２９１１２）からなるｈｙｂｒｉ　ｂｕｆｆｅｒで２μｇ／μＬとなるように調製してプレートに添加し、３７℃で１６~２４時間静置して前記ｐｒｏｂｅをＲＮＡ　ｆｏｃｉに結合させた。５０％　ｆｏｒｍａｍｉｄｅ、１ｘＳＳＣ、ＲＮａｓｅ　ｆｒｅｅ　ｗａｔｅｒからなるｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒを添加して３７℃で３０分静置した後、ＰＢＳによる洗浄を行った。ＰＢＳにより５０００倍希釈したＨｏｅｃｈｓｔ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｈ３５６９）を添加して室温で２０分間静置して細胞核を染色し、ＰＢＳによる洗浄を行った。
　上記処理を行ったプレートを、ハイコンテントアナライザーで測定（Ｃｙ３の蛍光を測定）することにより、細胞核内のＲＮＡ　ｆｏｃｉを検出した。ハイコンテントアナライザーは、パーキンエルマー社のＯｐｅｒａ　Ｐｈｅｎｉｘを用いた。図１には典型的なＯｐｅｒａでの取得画像を示す。

　被検化合物の活性の検出方法は次の通りである。
　陰性対照として、被検物質の代わりにＤＭＳＯを添加したアッセイ培地で培養した細胞（ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）から分化誘導した運動神経細胞）を用いた。細胞が重層して細胞核同士が重なっている場合があったため、細胞数の指標として核染色エリアの面積を用いた。核内にあるＲＮＡ　ｆｏｃｉ数を核染色エリアの面積で除することにより、細胞数の変化を補正した。
　陰性対照におけるＲＮＡ　ｆｏｃｉ数を被検化合物が減少させる程度を被検化合物のＲＮＡ　ｆｏｃｉ抑制活性と定義し、それは以下の式により算出した。
被検化合物のＲＮＡ　ｆｏｃｉ抑制活性＝１００−Ｘ／Ｃｘ１００
Ｘ：一定核面積あたりの被検化合物群のＲＮＡ　ｆｏｃｉ数、Ｃ：一定核面積あたりのＤＭＳＯ群のＲＮＡ　ｆｏｃｉ数
　以下表２に、被検化合物濃度１，３および１０μｍｏｌ／ｌにおける活性値を示す。

　表２に示されるように、いずれの化合物で処理した場合にも、ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞由来運動神経細胞内で自発的に起こるＲＮＡ　ｆｏｃｉ生成が効果的に抑制された。特に、化合物番号１、４ａ、４ｂ、５−７では、１−１０μＭの広い濃度範囲において、ＲＮＡ　ｆｏｃｉの生成が４０％以上も抑制されていた。
　よって、本発明に係る化合物は、Ｇ４Ｃ２リピートの異常伸長に起因するＲＮＡ　ｆｏｃｉ生成を効果的に抑制できることが示された。

試験例２
　続いて、本発明に用いられる化合物のＲＡＮ翻訳に対する効果を検討した。ＲＡＮ翻訳により生成されるＤＰＲｓのうち、ｐｏｌｙ−ＧＰ量をＥｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅシステム（Ｍｅｓｏ　Ｓｃａｌｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）により測定した。
　試験例１と同様の方法でＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞をアッセイプレートへ播種した。播種４日後にＹ−２７６３２を含まないアッセイ培地を追添加して播種７日後まで培養したのち、所定濃度の被検化合物を含むアッセイ培地（Ｒｅｔｉｎｏｉｃ　Ａｃｉｄ、Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ、ＳＡＧ、Ｙ−２７６３２不含）を培地交換により添加した。被検化合物添加２日後に培地を除去し、８Ｍ　Ｕｒｅａ（Ｗａｋｏ、２１９−００１７５）、４％　ＣＨＡＰＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ、３４９−０４７２２）、３０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０、ニッポンジーン、３１２−９００６１）からなるＵｒｅａ　ｂｕｆｆｅｒで細胞を溶解した。ＭＵＬＴＩ−ＡＲＲＡＹ　３８４　Ｗｅｌｌ　Ｐｌａｔｅ（Ｍｅｓｏ　Ｓｃａｌｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｌ２１ＸＢ−４）に細胞溶解液を添加し、プレートシェイカー（アズワン、ＤＭ−３０１）により室温、７００ｒｐｍでプレートを撹拌した後、４℃で一晩静置した。細胞溶解液を除去した後、５％　Ｂｌｏｃｋｅｒ　Ａ（Ｍｅｓｏ　Ｓｃａｌｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｒ９３ＡＡ−１）、１ｘＴＢＳ−Ｔ｛０．０５％　Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、１７０−６５３１）含有ＴＢＳ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、１７０−６４３５）｝からなるＢｌｏｃｋｉｎｇ　ｂｕｆｆｅｒを添加し、プレートシェイカーで室温、７００ｒｐｍで１時間プレートを撹拌した後、０．０５％　Ｔｗｅｅｎ−２０，ＰＢＳ（Ｗａｋｏ，１６２−１８５４７）からなるＷａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄した。１％　Ｂｌｏｃｋｅｒ　Ａ含有１ｘＴＢＳ−Ｔで１０，０００倍希釈したＣ９ＲＡＮＴ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｎｏｖｕｓ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ＮＢＰ２−２５０１８）を添加した後、プレートシェイカーで４℃、７００ｒｐｍで２時間プレートを撹拌し、その後４℃で一晩静置した。Ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄した後、１％　Ｂｌｏｃｋｅｒ　Ａ含有１ｘＴＢＳ−Ｔで５００倍希釈したＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ　Ｇｏａｔ　Ａｎｔｉ−Ｒａｂｂｉｔ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｍｅｓｏ　Ｓｃａｌｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｒ３２ＡＢ−１）を添加し、プレートシェイカーで室温、７００ｒｐｍで２時間プレートを撹拌した。Ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄した後、２ｘＭＳＤ　Ｒｅａｄ　Ｂｕｆｆｅｒ　Ｔ　ｗｉｔｈ　Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（Ｍｅｓｏ　Ｓｃａｌｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｒ９２ＴＣ−１）を添加し、ＭＥＳＯ　ＳＥＣＴＯＲ　Ｓ６００（Ｍｅｓｏ　Ｓｃａｌｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）により前記Ｃ９ＲＡＮＴ　Ａｎｔｉｂｏｄｙに由来するシグナルを測定した。

　被検化合物の活性の検出方法は次の通りである。
　陰性対照としては、被検物質の代わりにＤＭＳＯを添加したアッセイ培地で培養した細胞を用いた。
　陰性対照におけるｐｏｌｙ−ＧＰ量を被検化合物が減少させる程度を被検化合物のＲＡＮ翻訳抑制活性と定義し、それは以下の式により算出した。
被検化合物のＲＡＮ翻訳抑制活性＝１００−Ｘ／Ｃ×１００
Ｘ：被検化合物群のｐｏｌｙ−ＧＰ量、Ｃ：ＤＭＳＯ群のｐｏｌｙ−ＧＰ量
　以下表３に、被検化合物濃度１，３および１０μｍｏｌ／ｌにおける活性値を示す。

　表３に示されるように、いずれの化合物で処理した場合にも、１０μＭでは、ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞由来運動神経細胞におけるｐｏｌｙ−ＧＰ生成が抑制された。
　よって、本発明に係る化合物は、Ｇ４Ｃ２リピートの異常伸長に起因するＲＡＮ翻訳を効果的に抑制できることが示された。

試験例３
　被検化合物の細胞傷害性を検討するため、細胞内のＡＴＰ量を測定した。
　試験例１と同様の方法でＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞をアッセイプレートへ播種した。播種４日後にＹ−２７６３２を含まないアッセイ培地を追添加して播種７日後まで培養したのち、所定濃度の被検化合物を含むアッセイ培地（Ｒｅｔｉｎｏｉｃ　Ａｃｉｄ、Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ、ＳＡＧ、Ｙ−２７６３２不含）を培地交換により添加し、被検化合物添加２４時間後あるいは４８時間後に培地を除去して、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７０）を行った。

　被検化合物の細胞傷害性の検出方法は次の通りである。
　陰性対照としては、被検物質の代わりにＤＭＳＯを添加したアッセイ培地で培養した細胞を用いた。
　被検化合物処置細胞の細胞内ＡＴＰ量に対する影響の程度を、陰性対照と比較した被検化合物のＡＴＰ量と定義し、それは以下の式により算出した。
陰性対照と比較した被検化合物のＡＴＰ量＝Ｘ／Ｃ×１００
Ｘ：被検化合物群のＡＴＰ量、Ｃ：ＤＭＳＯ群のＡＴＰ量
　陰性対照の細胞内ＡＴＰ量に対し、０．５倍未満または１．５倍を超える場合に、細胞障害性があると判断した。以下表４に、被検化合物濃度１，３および１０μｍｏｌ／ｌにおける細胞内ＡＴＰ量を示す。

　表４に示されるように、いずれの化合物で処理した場合にも、ＡＬＳ７（Ｃ９ｏｒｆ７２）細胞由来運動神経細胞における細胞内ＡＴＰ量は、陰性対照における細胞内ＡＴＰ量の０．５倍~１．５倍の範囲内であった。各化合物で４８時間処理した場合でも上記範囲内であったことから、本発明に係る化合物の細胞障害性は十分に低いと考えられる。特に、化合物１、６、７では、１−１０μＭの濃度範囲で４８時間処理された場合にも細胞内ＡＴＰ量が陰性対照の８０％以上に維持されていたことから、細胞障害性は非常に低いと考えられる。
　これらの結果より、本発明に係る化合物は、細胞障害性が十分に低い濃度範囲内で、Ｇ４Ｃ２リピートの異常伸長に起因するＲＮＡ　ｆｏｃｉとＲＡＮ翻訳を効果的に抑制できることが示された。

　以下の表５に示す参考例１~３０の化合物も、化合物番号１~７と同様に、ＲＮＡ　ｆｏｃｉとＲＡＮ翻訳を抑制することが期待できる。

製剤例
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１０ｍｇ
　　　１カプセル　　　　　　　　　　　　　１８０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。

２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５ｍｇ
　　　　　　　１錠　　　　　　　　　　　　２３０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。

　本発明に係る化合物は、Ｇ４Ｃ２リピートの異常伸長に起因する神経変性疾患（例として、ＡＬＳまたはＦＴＤ）に対し、ＲＮＡ　ｆｏｃｉの生成とＲＡＮ翻訳によるＤＰＲｓの生成を効果的に抑制し、該疾患の予防または治療効果を奏し得るものである。神経変性疾患には、異なるヘキサ（またはトリ）ヌクレオチド配列からなるリピートの異常伸長に起因するものがあり、いずれの場合にも、ＲＮＡ　ｆｏｃｉとＤＰＲｓの生成は神経変性を導く主たる細胞毒性と考えられている。そして、当該ＲＮＡ　ｆｏｃｉおよびＤＰＲｓの生成過程では、配列に依存しない共通メカニズムの存在が示唆されている。
　よって、本発明に係る化合物は、Ｇ４Ｃ２リピートの異常伸長に起因する神経変性疾患のみならず、ヌクレオチドリピートの異常伸長に起因する神経変性疾患全般に対しても、予防または治療剤として貢献し得ることが期待される。

　本出願は、日本で２０２０年３月２７日に出願された特願２０２０−０５８４１４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (11)

1. 　式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、式（ａ−１）または（ａ−２）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立してそれぞれ、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示し、
   Ｒ^１３は、水素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基またはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基を示し、
   Ｒ^１４は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示す。）
   で表される基を示し、
   Ｒ^２は、式（ｂ−１）~（ｂ−３）
   

   

   （式中、
   Ｒ^２１は、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基を示し、
   Ｒ^２２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示し、
   ｎは、０、１または２を示す。）
   で表される基を示し、
   Ｒ^３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基を示し、
   ｍは、０、１または２を示し、
   Ｌは、Ｃ_１−３アルキレン基を示す。］
   で表される化合物、またはその塩を含有してなる、神経細胞変性阻害剤。
2. 　Ｒ^１１およびＲ^１２が、共に水素原子であり、
   Ｒ^１３が、水素原子またはＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基であり、
   Ｒ^１４が、Ｃ_１−６アルキル基であり、
   Ｒ^２１が、Ｃ_１−６アルキル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基であり、
   Ｒ^２２が、ハロゲン原子であり、
   ｎが、０または１であり、
   ｍが、０であり、かつ
   Ｌが、メチレン基である、
   請求項１記載の神経細胞変性阻害剤。
3. 　式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩が、
   （１）４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
   （２）１−（３−｛［４−（２−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド、
   （３）１−（３−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド、
   （４）１−［３−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド、
   （５）４−｛２−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン、
   （６）エチル｛［（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン｝カルバマート、
   （７）エチル｛［（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン｝カルバマート、
   およびそれらの塩から選ばれる、請求項１記載の神経細胞変性阻害剤。
4. 　運動ニューロン疾患または認知症の予防または治療剤として用いられる、請求項１~３のいずれかに記載の神経細胞変性阻害剤。
5. 　前記運動ニューロン疾患または認知症が、ヘキサヌクレオチドリピートの異常伸長を伴う運動ニューロン疾患または認知症である、請求項４記載の神経細胞変性阻害剤。
6. 　前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症である、請求項４または５記載の神経細胞変性阻害剤。
7. 　前記認知症が前頭側頭型認知症である、請求項４または５記載の神経細胞変性阻害剤。
8. 　請求項１~３のいずれかに記載された化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における神経細胞変性阻害方法。
9. 　請求項１~３のいずれかに記載された化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における神経細胞変性疾患の予防または治療方法。
10. 　神経細胞変性疾患の予防または治療するための、請求項１~３のいずれかに記載された化合物またはその塩。
11. 　神経細胞変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１~３のいずれかに記載された化合物またはその塩の使用。

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