WO2021115286A1 - 一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物 - Google Patents

一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物 Download PDF

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WO2021115286A1
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易韬
王志
张德伟
沈欢
胡凯
王浩
何权鸿
余攀
杨旭东
胡晓
王燕
杨奇
苏忠海
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成都倍特药业股份有限公司
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Definitions

  • the invention relates to a six-membered five-membered aromatic ring heterocyclic derivative compound containing a nitrogen heteroatom, their synthesis and their use in the treatment of SHP2-mediated diseases, and belongs to the field of medicinal chemistry.
  • SHP2 The Src Homolgy-2 phosphate is an important member of protein tyrosine phosphatase (PTP), and it is a type of widely expressed non-receptor protein tyrosine Acid phosphatase.
  • SHP2 encoded by the PTPN11 gene and its homologous family member SHP1 have a similar structure, with two SH2 domains (N-SH2 and C-SH2) and a PTP catalytic domain.
  • the N-terminal SH2 domain binds to the PTP structure to form intramolecular interactions, preventing the catalytically active site from approaching the substrate, so SHP2 is in a state of self-inhibition; when the N-terminal SH2 domain of SHP2 directly interacts with other
  • the protein's phosphorylated tyrosine residues ligands containing phosphorylated tyrosine residues
  • bind, or indirectly through growth factor receptor bound protein 2 (growth factor receptor bound protein 2, GRB2), related binding protein 1 (Grb2- Associated binder 1, GAB1) or GAB2 combination can cause its configuration to change, exposing the catalytic active site of the PTP domain, releasing the self-inhibition state, and participating in the signal transduction level initiated by tyrosine phosphorylation. Joint reaction.
  • SHP2 can be used as a key component in a variety of tumor signaling pathways (key signaling factors downstream of tyrosine kinases), and its excessive activation will activate Ras-ERK, PI3K-AKT, JAK/STAT, MET, FGFR, EGFR and NF- Tumor signaling pathways such as kB play an important role in the proliferation, differentiation, cell cycle maintenance and migration of tumor cells.
  • SHP2 is also involved in the regulation of the PD-1/PD-L1 immune signaling pathway, and promotes the immune escape of tumor cells. As a downstream molecule of PD-1 signal transduction, SHP2 not only inhibits the activation of T cells but also promotes the disability of T cells.
  • SHP2 can promote the occurrence and development of a variety of tumor diseases, and its germline mutations can lead to the occurrence of Noonan syndrome and leopard skin syndrome. Its somatic mutations mainly occur in a variety of hematological malignancies, such as Myelocytic leukemia, myelodysplastic syndrome, B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, and acute myeloid leukemia.
  • One of the objectives of the present invention is to provide a compound represented by general formula I, tautomers, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ring B is selected from the group consisting of 5 to 8 membered monocyclic rings, 6 to 12 membered bicyclic rings, 10 to 18 membered tricyclic rings, and 14 to 20 membered tetracyclic rings.
  • the single heterocyclic ring independently contains 1 to 4 heteroatoms, the heteroatoms are independently selected from N, O, S, and at least one of the heteroatoms is N;
  • the diheterocycle independently includes 1 to 5 heteroatoms, the heteroatoms are independently selected from N, O, S, and at least one of the heteroatoms is N;
  • the triheterocycle independently includes 1 to 8 heteroatoms, the heteroatoms are independently selected from N, O, S, and at least one of the heteroatoms is N;
  • the tetraheterocycle independently includes 1-10 heteroatoms, the heteroatoms are independently selected from N, O, S, and at least one of the heteroatoms is N;
  • X 1 , X 2 , and X 3 are each independently selected from C and N;
  • X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , and X 8 are each independently selected from CR 1 , N, and NR 2 , wherein each R 1 , R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, amino, cyano, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, ester, carboxy, amide;
  • L is selected from covalent bond, S, CR 3 R 4 , NR 0 , S(O) 2 , S(O), O, wherein said R 0 , R 3 , R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, Tritium, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, amino, cyano, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, ester, carboxy, amide;
  • the R a and R b are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, cyano, hydroxyl, mercapto, ester, and carboxy;
  • R c , R d and R e are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, amino, cyano, halogen, nitro, hydroxyl, Sulfhydryl group, ester group, carboxyl group, amide group;
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group described in the present invention are optionally selected by one or more independently selected from deuterium, tritium, halogen, nitro Group, hydroxyl, cyano, mercapto, amino, ester, carboxy, and amide substitution;
  • the L is selected from covalent bonds
  • S, O, NH, CR 3 R 4 , and R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, amino, cyano, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, ester, carboxy, amide;
  • X 6 and X 8 in the present invention are each independently selected from CR 1 and N.
  • R 1a , R 1b , R 1c , and R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, amino, cyano, Halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, ester, carboxy, amide, the C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group are optionally one or more independently selected from deuterium, tritium , Halogen, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, amino, ester, carboxy, and amide substitution.
  • the R 1a , R 1b , R 1c , and R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, amino , Cyano, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, the C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group are optionally one or more independently selected from deuterium, tritium, halogen, nitro Groups, hydroxyl groups, cyano groups, mercapto groups, amino groups, ester groups, carboxyl groups, and amide groups are substituted.
  • the R 1a , R 1b , R 1c , and R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 ⁇ C 3 alkyl, C 1 ⁇ C 3 alkoxy, amino , Cyano, halogen, hydroxyl, mercapto, the C 1 ⁇ C 3 alkyl group, C 1 ⁇ C 3 alkoxy group is optionally one or more independently selected from deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, mercapto, Amino group, ester group, carboxyl group, amide group substitution;
  • the R 1a , R 1b , R 1c , and R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, methyl, ethyl, n-propyl, methoxy, ethoxy, Hydroxymethyl, hydroxyethyl, chloromethyl, chloroethyl, aminomethyl, aminoethyl, amino, cyano, halogen, hydroxyl, sulfhydryl.
  • the R 1a , R 1b , R 1c , and R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, methyl, ethyl, methoxy, hydroxymethyl, chloromethyl, Aminomethyl, amino, cyano, fluorine, chlorine, hydroxyl.
  • the present invention provides a compound represented by structural formula II:
  • X 4 and X 7 are each independently selected from N and CR 1c , and X 4 and X 7 are not CR 1c at the same time;
  • R 1a , R 1b , L, ring A, and ring B are consistent with those described in the present invention.
  • the L is selected from covalent bond
  • S, CR 3 R 4 , and R 3 and R 4 are each independent
  • the ground is selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, amino, cyano, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, ester, carboxy, and amide.
  • X 7 in the present invention is N, and X 4 is CR 1c .
  • X 7 and X 4 in the present invention are both N.
  • X 7 in the present invention is CR 1c
  • X 4 is N.
  • the present invention provides a compound represented by structural formula III:
  • R 1a , R 1b , R 1c , L, ring A, and ring B are consistent with those described in the present invention.
  • the L is selected from covalent bond
  • S, CR 3 R 4 , and R 3 , R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, amino, cyano, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, ester, carboxy, Amide group.
  • the present invention provides a compound represented by structural formula IV:
  • R 1b , R 1c , L, ring A, and ring B are consistent with the foregoing.
  • the L is selected from covalent bond
  • S, CR 3 R 4 , and R 3 and R 4 are each independently It is selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, amino, cyano, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, ester, carboxy, and amide.
  • the present invention provides a compound represented by structural formula V:
  • R 1a , R 1b , R 2 , L, ring A, and ring B are the same as those described above.
  • the L is selected from the group consisting of covalent bond, S, CR 3 R 4 , and R 3 , R 4 Each is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, amino, cyano, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, ester, carboxy, and amide.
  • the present invention provides a compound represented by structural formula VI-I or VI-II:
  • R 1a , R 1b , R 1c , L, ring A, and ring B are the same as those described above.
  • the L is selected from the group consisting of covalent bond, S, CR 3 R 4 , and R 3 , R 4 Each is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, amino, cyano, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, ester, carboxy, and amide.
  • the ring A of the present invention is selected from
  • n is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, preferably 1, 2, 3;
  • p is selected from 1, 2, 3, q is selected from 1, 2, 3, o is selected from 0, 1, 2 and o+p+q ⁇ 6; r and s are each independently selected from 0, 1, 2, 3 , 4, and r+s ⁇ 6;
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 are each independently selected from O, S, CH, CH 2 , N, and NH;
  • Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 are each independently selected from O, S, CH, N, and NH, and at least one of Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 is selected from CH; said Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 are preferably selected from CH, N, and NH; preferably selected from CH, N, and NH;
  • Y 8 is independently selected from C and N;
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group of the present invention are optionally selected from deuterium, tritium, halogen, Nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, amino, ester, carboxy, and amide substitution.
  • the ring A is selected from Preferred from More preferably from More preferably from
  • the ring A described in the present invention is selected from Preferred from More preferably from
  • the present invention provides a compound represented by structural formula VI-1:
  • R 1a , R 1b , R 5a , R 5b , R 5c , L, X 4 , X 7 , and ring B are consistent with those described in the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by structural formula VI-2:
  • R 1a , R 1b , R 5a , R 5b , R 5c , L, X 4 , X 7 , and ring B are consistent with those described in the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by structural formula VI-3:
  • R 1a , R 1b , R 5a , R 5b , R 5c , L, X 4 , X 7 , and ring B are consistent with those described in the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by structural formula VII:
  • R 1a , R 1b , R 5a , R 5b , R 5c , L, X 4 , X 7 , and ring B are consistent with those described in the present invention.
  • R 5a , R 5b , and R 5c described in the present invention are each independently preferably selected from hydrogen, deuterium, tritium, -NR a R b , hydroxyl, amide, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, fluoro, chloro, cyano, -C (O) CR c R d R e, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, said R a, R b are each independently Selected from hydrogen, deuterium, tritium, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; the R c , R d , and R e are each independently Selected from hydrogen, deuterium, tritium, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, amino, halogen,
  • R 5a , R 5b , and R 5c described in the present invention are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, -NR a R b , hydroxyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CON(CH 3 ) 2 , -NHCOH, -NHCOCH 3 , -N(CH 3 )COCH 3 , fluorine, chlorine, cyano, -C(O)CR c R d R e , C 1 ⁇ C 3 alkyl, C 1 ⁇ C 3 alkoxy, the C 1 ⁇ C 3 alkyl, C 1 ⁇ C 3 alkoxy, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl are optionally one or more groups independently selected from deuterium, tritium, a halogen, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a mercapto group
  • R 5a , R 5b , and R 5c in the present invention are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 ,- NHC 2 H 5 , -N(C 2 H 5 ) 2 , -NCH 3 C 2 H 5 , Hydroxyl, cyclopropyl, -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CON(CH 3 ) 2 , fluorine, chlorine, cyano, -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 , -C(O) CH 2 NH 2 , -C(O)CH(CH 3 ) 2 , methyl, ethyl, n-propyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, aminomethyl, chloromethyl, trifluoromethyl base;
  • R 5a , R 5b , and R 5c in the present invention are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 ,- NHC 2 H 5 , -N(C 2 H 5 ) 2 , -NCH 3 C 2 H 5 , Hydroxyl, cyclopropyl, -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CON(CH 3 ) 2 , fluorine, chlorine, cyano, -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 , -C(O) CH 2 NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, aminomethyl, chloromethyl, trifluoromethyl.
  • the ring A is selected from
  • the ring B of the present invention is selected from
  • Z 1 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently selected from O, S, NH, CH 2 , CH, and N;
  • Z 2 and Z 3 are each independently selected from C, N, and CH;
  • G is not present, O, S or NH;
  • a is 1;
  • b is 0 or 1;
  • G is absent, O, S.
  • Cy is selected from 6-membered aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, 3- to 8-membered alicyclic group, and 3- to 8-membered alicyclic group; each of the heteroaryl and heterocyclic groups independently optionally includes 1 Or 2 heteroatoms selected from N, O or S;
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group are optionally one or more independently selected from deuterium, tritium, halogen, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, amino, ester group , Carboxyl, amide substitution.
  • Cy is preferably selected from
  • the ring B of the present invention is selected from Preferred from More preferably from More preferably from More preferably from More preferably from
  • said ring B is optionally substituted with 0-6 R 6
  • said R 6 is each independently selected from deuterium, tritium, nitro, hydroxyl, -NH 2 , mercapto, halogen, cyano, ester, carboxyl
  • the ring B is selected from Preferred from More preferably from
  • R 6c , R 6d , R 6e , and R 6f are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, nitro, hydroxyl, -NH 2 , mercapto, halogen, cyano, ester, carboxy, amide, C 1 to C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 6 ⁇ C 10 aryl, C 5 ⁇ C 10 heteroaryl;
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 alkoxy group described in the present invention are optionally one or more independently selected from deuterium, tritium, halogen, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, Amino group, ester group, carboxyl group, amide group substitution;
  • R 6c , R 6d , R 6e , R 6f are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, nitro, hydroxyl, -NH 2 , mercapto, halogen, cyano, ester, carboxy, amide, C 1 ⁇ C 3 alkyl, C 1 ⁇ C 3 alkoxy, C 6 ⁇ C 8 aryl, C 5 ⁇ C 6 heteroaryl;
  • the C 1 ⁇ C 3 alkyl group and C 1 ⁇ C 3 alkoxy group described in the present invention are optionally one or more independently selected from deuterium, tritium, halogen, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, Amino group, ester group, carboxyl group, amide group substitution;
  • the R 6c , R 6d , R 6e , R 6f are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, nitro, hydroxyl, -NH 2 ,
  • the ring B of the present invention is selected from
  • the present invention provides compounds as shown below, tautomers, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one of the aforementioned compounds, tautomers, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, and pharmacologically An acceptable salt, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Another object of the present invention is to provide the aforementioned compound or its tautomers, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the preparation of The use of the drug;
  • the disease or disorder mediated by SHP2 is cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, immune disorder, fibrosis or visual disorder;
  • the disease or disorder mediated by SHP2 is selected from Noonan syndrome, Leopard syndrome, myelomonocytic leukemia, neuroblastoma, melanoma, head and neck squamous cell carcinoma, acute myelogenous Leukemia, breast cancer, esophageal tumor, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric cancer, lymphoma, glioblastoma, gastric cancer, pancreatic cancer or a combination thereof;
  • the disease or disorder mediated by SHP2 is selected from Noonan syndrome, melanoma, head and neck squamous cell carcinoma, acute myelogenous leukemia, breast cancer, esophageal tumor, lung cancer, colon cancer, head cancer , Gastric cancer, lymphoma, glioblastoma, gastric cancer, pancreatic cancer or a combination thereof.
  • Alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • the alkyl moiety may be linear alkyl group, branched alkyl group also may be; used in the present invention, C 1 -C 6 alkyl refers to a straight-chain alkyl group or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, a C -C 3 alkyl group means a linear alkyl or branched alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms.
  • Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl
  • C 1 -C 6 alkoxy used in the present invention refers to straight or branched alkoxy containing 1 to 6 carbons
  • the 3- alkyl group refers to a straight-chain alkoxy group or a branched-chain alkoxy group containing 1 to 3 carbons.
  • Typical alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and the like.
  • Ring refers to any cyclic covalent closed structure, including, for example, carbocyclic ring (for example, aromatic ring or alicyclic ring) and heterocyclic ring (for example, aromatic heterocyclic ring or aliphatic heterocyclic ring).
  • a carbocyclic ring refers to a ring composed only of carbon atoms
  • a heterocyclic ring refers to a ring composed of heteroatoms covalently bonded to carbon atoms and heteroatoms to form a closed structure.
  • the ring can be a single ring, a bicyclic ring, a tricyclic ring or a polycyclic ring; the bicyclic ring can be a parallel ring, a bridged ring or a spiro ring; the tricyclic ring can be a spiro ring and a single ring.
  • Cycloalkyl refers to a saturated aliphatic carbocyclic group.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group used in the present invention refers to a cyclic alkyl group containing 3 to 6 carbons.
  • Typical cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Heteroatom refers to any atom other than a carbon atom that can be covalently bonded to a carbon atom. Common heteroatoms include but are not limited to O, S, and N.
  • Metal means the number of skeletal atoms constituting the ring.
  • Typical 5-membered rings can include but are not limited to cyclopentane, pyrrole, imidazole, thiazole, furan, and thiophene;
  • typical 6-membered rings include but are not limited to cyclohexane, pyridine, pyran, pyrazine, thiopyran, pyran, etc. Oxazine, pyrimidine, benzene, etc.
  • Single heterocyclic ring refers to a single ring containing heteroatoms; the single heterocyclic ring used in the present invention contains one heteroatom or multiple heteroatoms.
  • Typical single heterocyclic rings include but are not limited to:
  • Bi-heterocyclic ring refers to two rings containing heteroatoms; the bi-heterocyclic ring used in the present invention can be a fused ring, a spiro ring or a bridged ring, and the bi-heterocyclic ring can contain one heteroatom or multiple heteroatoms.
  • Typical bicyclic heterocycles include but are not limited to:
  • Tri-heterocyclic ring refers to three rings containing heteroatoms; the tri-heterocyclic ring used in the present invention may be a spirocyclic and monocyclic ring, or a spiro tricyclic ring, and it may also be an optional option that can be easily conceived by those skilled in the art. In other forms of tricyclic rings, the triheterocyclic ring may contain one heteroatom or multiple heteroatoms. Typical tricyclic heterocyclic rings include but are not limited to:
  • Tetraheterocyclic ring refers to four rings containing heteroatoms; the tetraheterocyclic ring used in the present invention may be a spirocyclic fused bicyclic ring, or a spirocyclic tetracyclic ring, or any that those skilled in the art can easily think of. In other forms of tetracyclic rings, the tetraheterocyclic ring may contain one heteroatom or multiple heteroatoms. Typical tetraheterocyclic rings include but are not limited to:
  • Aromatic ring refers to a fully unsaturated ring, including aromatic rings and aromatic heterocycles.
  • Non-aromatic ring refers to a fully saturated or partially unsaturated ring, including alicyclic and heterocyclic aliphatic rings.
  • Aromatic ring or “aryl” refers to a fully unsaturated carbocyclic ring whose planar ring has a delocalized ⁇ electron system and contains 4n+2 ⁇ electrons, where n is an integer.
  • the aromatic ring can be composed of six, eight, ten, or more than ten carbon atoms, and the aromatic ring can be monocyclic or polycyclic. Common aromatic rings include but are not limited to benzene ring, naphthalene ring, phenanthrene ring, anthracene ring, fluorene ring and indene ring.
  • the C 6 -C 10 aryl group used in the present invention refers to an aromatic ring group composed of 6 to 10 skeleton atoms.
  • Aromatic heterocycle or “heteroaryl” refers to an aromatic ring containing heteroatoms. Typical aromatic heterocycles or heteroaryl groups include but are not limited to:
  • the C 5 to C 10 heteroaryl group used in the present invention refers to an aromatic heterocyclic group composed of 5 to 10 skeleton atoms.
  • Alicyclic or alicyclic refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclic ring.
  • the alicyclic ring can be composed of 3-10 atoms, and can be monocyclic or polycyclic.
  • Typical alicyclic structures include but are not limited to:
  • Aliphatic heterocyclic ring or “aliphatic heterocyclic group” refers to an alicyclic ring containing heteroatoms. Typical aliphatic heterocyclic rings include but are not limited to:
  • the "6-membered heteroaromatic monocyclic and 6-membered alicyclic monocyclic ring" in the present invention refers to a bicyclic structure formed by the fusion of a 6-membered aromatic heterocyclic ring and a 6-membered aliphatic heterocyclic ring.
  • Heterocyclic monocyclic ring includes but is not limited to
  • Halogen or halo refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Haloalkyl means that at least one hydrogen in an alkyl group is replaced by a halogen atom.
  • Amide or “amide group” refers to a chemical structure with -C(O)NR X R Y or -NR X C(O)R Y , wherein R X and R Y are each independently selected from hydrogen, deuterium, and tritium , Alkyl, common amide groups include but are not limited to -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CON(CH 3 ) 2 , -NHCOH, -NHCOCH 3 , -N(CH 3 )COCH 3 .
  • Ester refers to a 'chemical structure, wherein R' is selected from alkyl having a formula -COOR, an alicyclic group, an aliphatic heterocyclic group, an aromatic ring group, a heteroaryl group.
  • substitution refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably at most 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • Inhibitor refers to a substance that reduces the activity of an enzyme.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but does not have to be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and thus the biological activity.
  • “Pharmaceutically usable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of reliable medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive toxicity , Irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. can be mentioned.
  • Tautomers or “tautomeric forms” refer to structural isomers of different energies that can interconvert via a low energy barrier.
  • proton tautomers also called proton transfer tautomers
  • proton migration such as keto-enol and imine-enamine isomerization.
  • a specific example of a proton tautomer is the imidazole moiety, in which protons can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include interconversion through the recombination of some bonding electrons.
  • Non-limiting examples of tautomers include, but are not limited to,
  • Enantiomers refer to compounds with the same molecular formula and functional groups that are isomerized due to the different arrangement of atoms in space. At the same time, the compounds form stereoisomers that are mirror images of each other and cannot be superimposed.
  • Diastereoisomers refer to compounds with the same molecular formula and functional groups, which are caused by the different arrangement of atoms in space, and the stereoisomerism between the compounds does not show the relationship between the physical objects and the mirror images. body.
  • the present invention also provides a synthesis method of the above compound.
  • the synthesis method of the present invention is mainly based on preparation methods reported in chemical literature or using commercially available chemical reagents as starting materials for related synthesis.
  • ring A, ring B, X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , and X 8 are consistent with the foregoing of the present invention.
  • compound 1 is first substituted by iodination reagent to obtain compound 2; compound 2 is coupled with borated ring A to obtain compound 3; compound 3 is subjected to nucleophilic substitution reaction with ring B to obtain compound 4.
  • the aforementioned borated ring A may be a commercially available product, or it may be prepared by a person skilled in the art through a preparation method disclosed in the prior art.
  • ring A, ring B, X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , and X 8 are consistent with the foregoing of the present invention.
  • compound 5 is firstly substituted with ring B to obtain compound 6; compound 6 is coupled with borated ring A to obtain compound 7.
  • the method of obtaining borated ring A is the same as described above.
  • ring A, ring B, L, X 3 , X 4 , X 5 , X 6 and X 8 are consistent with the foregoing of the present invention.
  • compound 8 is firstly subjected to amide condensation reaction with carboxylated ring A-L to obtain compound 9; compound 9 is subjected to ring-closure reaction to obtain compound 10; compound 10 is then subjected to nucleophilic substitution reaction with ring B to obtain compound 11.
  • carboxylated ring A-L can be a commercially available product, or can be prepared by a person skilled in the art through a preparation method disclosed in the prior art.
  • ring A, ring B, X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , and X 8 are consistent with the foregoing of the present invention.
  • the brominated ring A is reacted with the sulfhydryl reagent to obtain intermediate compound 12, and then deprotected to obtain the sulfhydryl ring A, which is compound 13; compound 13 is then condensed with compound 2 to obtain compound 14; compound 14 A nucleophilic substitution reaction occurs with ring B to obtain compound 15.
  • the aforementioned brominated ring A may be a commercially available product, or it may be prepared by a person skilled in the art through a preparation method disclosed in the prior art.
  • ring A, ring B, L, X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , and X 8 are consistent with the foregoing of the present invention.
  • the brominated ring A-L and compound 5 undergo nucleophilic substitution reaction to obtain compound 16; compound 16 then undergoes nucleophilic substitution reaction with ring B to obtain compound 17.
  • the aforementioned brominated ring A-L can be a commercially available product, or can be prepared by a person skilled in the art through a preparation method disclosed in the prior art.
  • reaction solution was slowly added dropwise to saturated sodium carbonate solution, extracted three times with ethyl acetate, the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 2.4 g of the title compound.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the aforementioned preparation example 1.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the aforementioned preparation example 1.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the aforementioned preparation example 1.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the aforementioned preparation example 1.
  • methyl 3-chloro-2-methylisonicotinate 140mg was dissolved in methanol (2mL), tetrahydrofuran (2mL) and water (2mL), and lithium hydroxide monohydrate (128mg) was added to the system. The temperature was raised to 50°C and reacted for 1 hour. TLC showed that the reaction was complete. Add ethyl acetate and water to the system, adjust the pH to about 4-5 with 1N dilute hydrochloric acid, separate and extract, combine the organic phases, dry with anhydrous sodium sulfate, and concentrate to obtain 130 mg of crude product.
  • the preparation method is similar to the preparation method used in Preparation Example 7 above.
  • methyl 2-chloro-3-cyanobenzoate (0.24mg) was dissolved in methanol (2mL), tetrahydrofuran (2mL) and water (2mL), and lithium hydroxide monohydrate (103mg) was added to the system. The temperature was raised to 50°C and reacted for 1 hour. TLC showed that the reaction was complete. Add ethyl acetate and water to the system, adjust the pH to about 4 to 5 with 1N dilute hydrochloric acid, separate and extract, combine the organic phases, dry with anhydrous sodium sulfate, and concentrate to obtain 220 mg of crude product.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (3-chloropyridin-2-yl)carbamate
  • Step 1 Preparation of 8-chloro-3-(2,3-dichlorophenyl)imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carbaldehyde
  • Step 3 Preparation of 8-chloro-3-(2,3-dichlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
  • 2,3-Dichloro-N'-(3-chloropyrazin-2-yl)benzohydrazine (40 mg) was dissolved in phosphorus oxychloride (1 mL), replaced with nitrogen, and the temperature was raised to 100° C. to react for 4 hours. After TLC showed that the reaction was complete, the system was concentrated, saturated sodium carbonate solution was adjusted to pH weakly alkaline, extracted three times with ethyl acetate, the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 35 mg of crude product. Purified and used directly in the next step.
  • the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, the organic phases were combined, and the saturated sodium chloride solution was backwashed once, anhydrous sulfuric acid After drying with sodium and concentrating, the resulting crude product was purified by column chromatography to obtain 800 mg of the title compound.
  • Step 1 1-(tert-butyl)-4-ethyl 4((2S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxypropyl)piperidine-1, Preparation of 4-dicarboxylate
  • Step 3 Preparation of tert-butyl 4-((2S)-1,2-dihydroxypropyl)-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate
  • Step 4 Preparation of (3S)-4-hydroxy-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 Preparation of (S)-3-methyl-4-oxo-2-oxa-8-azaspiro[-4]decane-8-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 6 (3S,4S)-4-(((R)-tert-butylsulfinyl)amino)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8- Preparation of tert-butyl carboxylate
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 4-carbamoyl-4-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4-((((benzyloxy)carbonyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate
  • Step 2 Preparation of benzyl ((4-fluoropiperidin-4-yl)methyl) carbamate
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4-(aminomethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 4-(benzyloxy)carbonyl)amino)methyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of benzyl ((4-methylpiperidin-4-yl)methyl) carbamate
  • Step 1 Preparation of 1-(tert-butyl)4-ethyl 4-benzylpiperidine-1,4-dicarboxylate
  • Step 3 Preparation of 1-oxo-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 (R,E)-1-((tert-butylsulfinyl)imino)tert-butyl-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxy Preparation of acid salt
  • Step 5 (S)-1-(((R)-tert-butylsulfinyl)amino)-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert Preparation of butyl ester
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 4-(2-(2-fluorophenyl)-1,3-dithio-2-yl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
  • Step 3 Preparation of tert-butyl 4-(2-fluorobenzoyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
  • Step 4 Preparation of 3-oxo-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 (R,Z)-3-((tert-butylsulfinyl)imino)-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester preparation
  • Step 7 Preparation of (R)-2-methyl-N-((R)-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidin]-3-yl)propane-2-sulfenamide
  • Step 4 Preparation of tert-butyl 4-(2-bromo-3-methoxybenzyl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate
  • Step 5 Preparation of 7-methoxy-1-oxo-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the system was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, filtered by adding diatomaceous earth, water was added to the filtrate, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, and the saturated sodium chloride solution was backwashed twice, anhydrous sodium sulfate Dry and concentrate.
  • the obtained crude product was purified by column chromatography to obtain 0.64 g of the title compound.
  • Step 6 Preparation of (Z)-1-(hydroxyimino)-7-methoxy-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the system was concentrated under reduced pressure to remove methanol, quenched with water, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, backwashed twice with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 150 mg of crude product.
  • Step 7 Preparation of 1-amino-7-methoxy-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the system was concentrated under reduced pressure to remove most of the acetic acid, ethyl acetate and water were added, the ethyl acetate layer was discarded, the aqueous phase was adjusted to pH 9-10 with aqueous sodium carbonate, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, and the organic phases were combined and saturated The sodium chloride solution was backwashed twice, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 90 mg of crude product.
  • Step 8 Preparation of 7-methoxy-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1-amine hydrochloride
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 4-((2-bromopyridin-3-yl)methyl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate
  • Step 3 Preparation of 7-oxo-5,7-dihydrospiro[cyclopentan[b]pyridine-6,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the system was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, filtered by adding diatomaceous earth, water was added to the filtrate, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, and the saturated sodium chloride solution was backwashed twice, anhydrous sodium sulfate Dry and concentrate.
  • the obtained crude product was purified by column chromatography to obtain 0.42 g of the title compound.
  • reaction solution was quenched with hydrochloric acid (6M, 10 mL), then the pH was adjusted to about 7, the solvent was removed by concentration under reduced pressure, water was added to the system, and ethyl acetate was extracted three times, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain a crude product Purified by column chromatography to obtain 2.3 g of the title compound.
  • 5-Amino-2-chloroisonicotinic acid (10.0g) was dissolved in methanol (100mL), thionyl chloride (17mL) was added dropwise under an ice-water bath, and then the system was heated to 70°C for overnight reaction. The system was cooled to room temperature, concentrated to remove the solvent, water, ethyl acetate, and sodium bicarbonate powder were slowly added to adjust the pH of the system to around 8.
  • the organic phase was collected, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate, the organic phases were combined, and saturated chlorinated
  • the sodium solution was backwashed once, dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated to about 30mL ethyl acetate remaining, moved to an ice-water bath and stirred, petroleum ether (50mL) was added dropwise, stirring was continued at this temperature for 30 minutes, filtered with suction, and the filter cake was petroleum-based After washing with ether and drying the filter cake, 6.4 g of the title compound was obtained.
  • Step 5 Preparation of methyl (5-bromo-2-methylpyridin-4-yl)methanesulfonate
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4-(2-bromo-3-(trifluoromethyl)benzyl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 1-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 1-hydroxy-7-(trifluoromethyl)-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 1-((Methylsulfonyl)oxy)-7-(trifluoromethyl)-1,3-tert-hydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert Preparation of butyl ester
  • Step 5 Preparation of 1-azido-7-(trifluoromethyl)-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 6 Preparation of 1-amino-7-(trifluoromethyl)-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4-formyl-4-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 4-((3-chloropyridin-4-yl)(hydroxy)methyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 3 Preparation of tert-butyl 4-(3-chloroisonicotinyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 4 Preparation of 5-oxo-5,7-dihydrospiro[cyclopentan[c]pyridine-6,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • reaction solution was filtered, the filter cake was washed with ethyl acetate, the filtrate was collected, concentrated, dissolved in toluene, petroleum ether was added until no new solids were produced, filtered, the filtrate was collected, and concentrated to obtain 1.12 g of the title compound.
  • the crude product was dissolved in ethyl acetate, washed with 5% citric acid and saturated sodium chloride aqueous solution twice, and the organic phases were combined, dried, and concentrated.
  • the crude product obtained was purified by column chromatography to obtain the title Compound 11.50g.
  • Step 2 Preparation of 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid methyl ester
  • methyl 3-bromo-5-fluoropyridine-2-carboxylate (3.76 g) was dissolved in methanol, sodium borohydride (1.82 g) was added in portions, and the reaction was carried out for 1 hour. TLC monitored the completion of the reaction. The system was concentrated to remove the solvent, the crude product was dissolved in ethyl acetate, washed twice with saturated sodium chloride solution, the organic phases were combined, dried, and concentrated to obtain 1.35 g of the title compound.
  • the raw materials and reagents were obtained from commercial or prior art reports, and the product demethylation preparation method of Preparation Example 24 was used for synthesis.
  • Step 1 tert-Butyl (1-(3-(2,3-dichlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8-yl)-4 -Methylpiperidin-4-yl) carbamate preparation
  • Step 3 Preparation of 7-chloro-3-(2,3-dichlorophenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine
  • Step 5 tert-Butyl (1-(3-(2,3-dichlorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-yl)-4-methylpiperidine-4 -Base) carbamate preparation
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (1-(3-bromoimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)carbamate
  • the reaction system was added to saturated ammonium chloride solution for quenching, extracted with ethyl acetate 3 times, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • reaction system was quenched by adding water (50 mL), extracted with ethyl acetate 3 times, the organic phase was backwashed twice with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 830 mg of crude product.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (4-methyl-1-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)carbamate
  • the tert-butyl (1-(3-(2,3-dichlorophenyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-8-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)carbamate The ester (110 mg) was dissolved in a hydrochloric acid-ethyl acetate solution (5 mL) and reacted at room temperature for 1 hour. The system was concentrated, saturated sodium carbonate solution was added to adjust the pH to 8, and the crude product was obtained by concentration. The obtained crude product was purified by preparative HPLC to obtain 50 mg of the title compound.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the foregoing Example 3.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the foregoing Example 6.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the foregoing Example 6.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the foregoing Example 6.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the foregoing Example 6.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the foregoing Example 6.
  • the preparation method is similar to the preparation method adopted in the foregoing Example 6.

Abstract

提供一种如式(I)所示的具有抑制SHP2活性的化合物、其制备方法、包含该化合物的组合物以及可用作SHP2抑制剂的用途及其制药用途；式(I)中，环A选自3～10元脂环、6～10元芳环、5～10元脂杂环、5～10元芳杂环，环B选自5～8元单杂环、6～12元双杂环、10～18元三杂环、14～20元四杂环，X 1、X 2、X 3各自独立地选自C、N，X 4、X 5、X 6、X 7、X 8各自独立地选自CR 1、N、NR 2，L选自共价键、S、CR 3R 4、NR 0、S(O) 2、S(O)、O。

Description

一种可用作SHP2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物
本申请要求以下向中国国家知识产权局提交的在先申请的优先权：2019年12月10日提交的申请号为201911258216.7的在先申请，2020年6月24日提交的申请号为202010585854.6的在先申请，2020年10月31日提交的申请号为202011197272.7的在先申请，2020年11月2日提交的申请号为202011205423.9的在先申请，这些在先申请的发明名称均为“一种可用作SHP2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物”。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及一种含有氮杂原子的六元并五元芳环杂环衍生化合物、以及它们的合成及其用于治疗SHP2介导的疾病中的用途，属于医药化学领域。
背景技术
SHP2(Src同源区-2蛋白质酪氨酸磷酸酶，The Src Homolgy-2phosphatease)是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)中的重要成员，并且是一类广泛表达的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。由PTPN11基因编码的SHP2及其同源家族成员SHP1具有类似的结构，具有2个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)和PTP催化结构域。在非活性状态下，N端SH2结构域结合PTP结构，形成分子内相互作用，阻止催化活性位点与底物接近，因此SHP2处于自抑制的状态；当SHP2的N端SH2结构域直接与其他蛋白的磷酸化酪氨酸残基(含有磷酸化酪氨酸残基的配体)结合，或间接通过生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptorboundprotein 2,GRB2)、相关结合蛋白1(Grb2-associatedbinder 1,GAB1)或者GAB2结合，即可引起它的构型改变，暴露PTP结构域的催化活性位点，使自身抑制状态解除，从而参与到由酪氨酸磷酸化所启动的信号转导级联反应中。
SHP2可作为多种肿瘤信号通路中的关键组分(酪氨酸激酶下游的关键信号因子)，其过度活化会激活Ras-ERK、PI3K-AKT、JAK/STAT、MET、FGFR、EGFR和NF-kB等肿瘤信号通路，在肿瘤细胞的增殖、分化、细胞周期维持和迁移等过程中起到重要作用。此外，SHP2还参与PD-1/PD-L1免疫信号通路的调节，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。SHP2作为PD-1信号传导的下游分子，不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能。
SHP2获得性突变或过表达会促进多种肿瘤疾病的发生及发展，其胚系突变会导致努南综合征和豹皮综合征的发生，其体细胞突变主要发生于多种恶性血液病，如幼粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、B细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤和急性髓细胞白血病。此外，PTPN11的激活突变在实体瘤中也有所发生，如肺癌、结肠癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、食道癌、头颈癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤等。因此，SHP2抑制剂越来越受到研究人员的重视，并逐渐成为抗癌药物研究领域的一大热点。目前有多个临床实验已在进行之中，但都处于较早的阶段。本发明提供的化合物满足了对抑制SHP2活性的小分子的需求。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种通式I所示的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020134658-appb-000001
环A选自3～10元脂环、6～10元芳环、5～10元脂杂环、5～10元芳杂环，所述杂环独立地包含1～4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，所述环A是单环、并环或螺环；或者环A是6元芳杂单环并6元脂杂单环；前述环A任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基取代；
环B选自5～8元单杂环、6～12元双杂环、10～18元三杂环、14～20元四杂环，所述环B任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基取代；
其中所述单杂环独立地包含1～4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，且所述杂原子至少1个为N；
所述双杂环独立地包含1～5个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，且所述杂原子至少1个为N；
所述三杂环独立地包含1～8个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，且所述杂原子至少1个为N；
所述四杂环独立地包含1～10个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，且所述杂原子至少1个为N；
X 1、X 2、X 3各自独立地选自C、N；
X 4、X 5、X 6、X 7、X 8各自独立地选自CR 1、N、NR 2，其中每个R 1、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
L选自共价键、S、CR 3R 4、NR 0、S(O) 2、S(O)、O，其中所述R 0、R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、氰基、羟基、巯基、酯基、羧基；
所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
本发明中所述的C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代；
Figure PCTCN2020134658-appb-000002
表示芳香环。
进一步地，所述L选自共价键、S、O、NH、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
在某些具体实施方案中，本发明所述的X 6、X 8各自独立地选自CR 1、N。
在某些具体实施方案中，所述
Figure PCTCN2020134658-appb-000003
选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000004
Figure PCTCN2020134658-appb-000005
Figure PCTCN2020134658-appb-000006
进一步地，在某些具体实施方案中，所述
Figure PCTCN2020134658-appb-000007
选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000008
Figure PCTCN2020134658-appb-000009
在某些具体实施方案中，所述
Figure PCTCN2020134658-appb-000010
选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000011
Figure PCTCN2020134658-appb-000012
Figure PCTCN2020134658-appb-000013
在某些具体实施方案中，所述
Figure PCTCN2020134658-appb-000014
选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000015
Figure PCTCN2020134658-appb-000016
在某些具体实施方案中，所述
Figure PCTCN2020134658-appb-000017
选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000018
Figure PCTCN2020134658-appb-000019
本发明中所述的R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立的选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
在某些具体实施方案中，所述R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
在某些具体实施方案中，所述R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、氨基、氰基、卤素、羟基、巯基，所述C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、羟基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代；
在某些具体实施方案中，所述R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、 甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、氯甲基、氯乙基、胺甲基、胺乙基、氨基、氰基、卤素、羟基、巯基。
在某些具体实施方案中，所述R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、氯甲基、胺甲基、氨基、氰基、氟、氯、羟基。
在本申请的一些实施方案中，所述
Figure PCTCN2020134658-appb-000020
选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000021
Figure PCTCN2020134658-appb-000022
在本申请的某些实施方案中，本发明提供如结构式II所示的化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000023
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中X 4、X 7各自独立地选自N、CR 1c，且X 4、X 7不同时为CR 1c；
R 1a、R 1b、L、环A、环B定义与本发明所述相一致，优选地，所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基。
进一步地，在本申请的某些实施方案中，本发明所述的X 7为N，X 4为CR 1c。
进一步地，在本申请的某些实施方案中，本发明所述的X 7、X 4为均为N。
进一步地，在本申请的某些实施方案中，本发明所述的X 7为CR 1c，X 4为N。
在本申请的某些实施方案中，本发明提供如结构式III所示的化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000024
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中，R 1a、R 1b、R 1c、L、环A、环B定义与本发明所述相一致，优选地，所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基。
在本申请的某些实施方案中，本发明提供如结构式IV所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000025
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中，R 1b、R 1c、L、环A、环B定义与前述相一致，优选地，所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基。
在本申请的某些实施方案中，本发明提供如结构式V所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000026
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中，R 1a、R 1b、R 2、L、环A、环B定义与前述相一致，优选地，所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基。
在本申请的某些实施方案中，本发明提供如结构式VI-I或VI-II所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000027
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中，R 1a、R 1b、R 1c、L、环A、环B定义与前述相一致，优选地，所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基。
在本申请的某些实施方案中，
本发明所述环A选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000028
Figure PCTCN2020134658-appb-000029
其中m选自1、2、3、4、5、6，优选自1、2、3；
p选自1、2、3，q选自1、2、3，o选自0、1、2且o+p+q<6；r、s各自独立地选自0、1、2、3、4，且r+s<6；
Y 1、Y 2、Y 3各自独立地选自O、S、CH、CH 2、N、NH；
Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自独立地选自O、S、CH、N、NH，并且Y 4、Y 5、Y 6、Y 7至少1个选自CH；所述Y 4、Y 5、Y 6、Y 7优选自CH、N、NH；优选自CH、N、NH；
Y 8独立地选自C、N；
Figure PCTCN2020134658-appb-000030
表示芳香环；
所述环A任选地被0～5个R 5取代，前述每个R 5各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、氰基、羟基、巯基、酯基、羧基；所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
其中，本发明所述的C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
进一步地，所述环A选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000031
Figure PCTCN2020134658-appb-000032
Figure PCTCN2020134658-appb-000033
Figure PCTCN2020134658-appb-000034
优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000035
Figure PCTCN2020134658-appb-000036
Figure PCTCN2020134658-appb-000037
更优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000038
Figure PCTCN2020134658-appb-000039
Figure PCTCN2020134658-appb-000040
进一步优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000041
Figure PCTCN2020134658-appb-000042
其中，所述环A任选地被0～5个R 5取代，前述每个R 5各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基，所述R 5、R a、R b、R c、R d、R e定义与前述一致，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
进一步地，所述环A任选地被0～3个R 5取代，所述每个R 5各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基，所述R 5、R a、R b、R c、R d、R e定义与前述一致，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
在本申请的某些实施方案中，本发明中所述的环A选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000043
Figure PCTCN2020134658-appb-000044
Figure PCTCN2020134658-appb-000045
Figure PCTCN2020134658-appb-000046
优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000047
Figure PCTCN2020134658-appb-000048
Figure PCTCN2020134658-appb-000049
更优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000050
其中R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氰基、羟基、巯基、酯基、羧基；所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式VI-1所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000051
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述相一致。
在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式VI-2所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000052
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述相一致。
在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式VI-3所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000053
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述相一致。
在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式VII所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000054
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述相一致。在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式VIII所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000055
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述一致。在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式IX所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000056
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述一致。在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式X所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000057
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述一致。 在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式XI所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000058
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述一致。在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式XII所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000059
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述一致。在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式XIII所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000060
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述一致。在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式XIV所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000061
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述一致。在本申请的一些实施方案中，本发明提供如结构式XV所示化合物：
Figure PCTCN2020134658-appb-000062
互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中R 1a、R 1b、R 5a、R 5b、R 5c、L、X 4、X 7、环B定义与本发明所述一致。
在本申请的一些实施方案中，本发明中所述的R 5a、R 5b、R 5c各自独立地优选自氢、氘、氚、-NR aR b、羟基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、氟、氯、氰基、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基，所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、卤素，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代；
在本申请的一些实施方案中，本发明中所述的R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自氢、氘、氚、-NR aR b、羟基、C 3～C 6环烷基、-CONH 2、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、-NHCOH、-NHCOCH 3、-N(CH 3)COCH 3、氟、氯、氰基、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基，所述C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代，所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基；所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、氨基、卤素；
在本申请的一些实施方案中，本发明中所述R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自氢、氘、氚、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHC 2H 5、-N(C 2H 5) 2、-NCH 3C 2H 5、
Figure PCTCN2020134658-appb-000063
羟基、环丙基、-CONH 2、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、氟、氯、氰基、-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2NH 2、-C(O)CH(CH 3) 2、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、胺甲基、氯甲基、三氟甲基；
在本申请的一些实施方案中，本发明中所述R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自氢、氘、氚、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHC 2H 5、-N(C 2H 5) 2、-NCH 3C 2H 5、
Figure PCTCN2020134658-appb-000064
羟基、环丙基、-CONH 2、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、氟、氯、氰基、-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2NH 2、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、胺甲基、氯甲基、三氟甲基。
在本申请的一些实施方案中，所述环A选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000065
Figure PCTCN2020134658-appb-000066
在本申请的一些实施方案中，本发明所述的环B选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000067
Figure PCTCN2020134658-appb-000068
其中w选自1、2、3、4，优选自1、2、3；f、g各自独立地选自0、1、2、3、4，且0<f+g<7；e、d各自独立地选自0、1、2、3、4，且e+d<7；a、b各自独立地选自0、1、2，且a+b<4；
Z 1、Z 4、Z 5、Z 6各自独立地选自O、S、NH、CH 2、CH、N；
Z 2、Z 3各自独立地选自C、N、CH；
G为不存在、O、S或NH；
在某些具体的实施方案中，a为1；
在某些具体的实施方案中，b为0或1；
在某些具体的实施方案中，G为不存在、O、S。
Cy选自6元芳基、5～10元杂芳基、3～8元脂杂环基、3～8元脂环基；所述杂芳基和杂环基均独立地任选地包含1或2个选自N、O或S的杂原子；
环B任选地被0～6个R 6取代，所述R 6各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基；.
所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
进一步地，所述Cy优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000069
Figure PCTCN2020134658-appb-000070
在某些具体实施例中，本发明所述环B选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000071
Figure PCTCN2020134658-appb-000072
Figure PCTCN2020134658-appb-000073
Figure PCTCN2020134658-appb-000074
优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000075
Figure PCTCN2020134658-appb-000076
Figure PCTCN2020134658-appb-000077
Figure PCTCN2020134658-appb-000078
更优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000079
Figure PCTCN2020134658-appb-000080
Figure PCTCN2020134658-appb-000081
进一步优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000082
Figure PCTCN2020134658-appb-000083
Figure PCTCN2020134658-appb-000084
更进一步优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000085
Figure PCTCN2020134658-appb-000086
Figure PCTCN2020134658-appb-000087
其中所述环B任选地被0～6个R 6取代，所述R 6各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
进一步地，在某些具体实施方案中，所述环B选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000088
Figure PCTCN2020134658-appb-000089
Figure PCTCN2020134658-appb-000090
优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000091
Figure PCTCN2020134658-appb-000092
Figure PCTCN2020134658-appb-000093
Figure PCTCN2020134658-appb-000094
更优选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000095
Figure PCTCN2020134658-appb-000096
其中R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基或者R 6a、R 6b一起形成＝O或＝NH；
R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基；
本发明中所述的C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代；
在某些具体实施方案中，本发明所述R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、C 6～C 8芳基、C 5～C 6杂芳基或者R 6a、R 6b一起形成＝O或＝NH；本发明所述R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、C 6～C 8芳基、C 5～C 6杂芳基；
本发明中所述的C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代；
在某些具体实施方案中，本发明中所述R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、 -CH(CN)NH 2或者R 6a、R 6b一起形成＝O或＝NH；所述R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2；
在某些具体实施方案中，本发明中所述R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2或者R 6a、R 6b一起形成＝NH；所述R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2；
在某些具体实施方案中，本发明中所述R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2或者R 6a、R 6b一起形成＝NH；所述R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2。
在本申请的一些实施方案中，本发明所述环B选自
Figure PCTCN2020134658-appb-000097
Figure PCTCN2020134658-appb-000098
Figure PCTCN2020134658-appb-000099
在本申请的一些实施方案中，本发明提供如下所示化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2020134658-appb-000100
Figure PCTCN2020134658-appb-000101
Figure PCTCN2020134658-appb-000102
Figure PCTCN2020134658-appb-000103
Figure PCTCN2020134658-appb-000104
Figure PCTCN2020134658-appb-000105
Figure PCTCN2020134658-appb-000106
Figure PCTCN2020134658-appb-000107
Figure PCTCN2020134658-appb-000108
本发明的另一目的，是提供一种药物组合物，包含至少一种前述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、及其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明的另一目的，是提供一种前述化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，用于制备药物的用途；
进一步地，所述用途为治疗、阻止或预防由SHP2介导的疾病或紊乱；
作为优选地，所述由SHP2介导的疾病或紊乱是癌症、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱、纤维化或视觉紊乱；
更优选地，所述由SHP2介导的疾病或紊乱选自努南综合征、豹综合征、骨髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道肿瘤、肺癌、结肠癌、头癌、胃癌、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、胃癌、胰腺癌或其组合；
最优选地，所述由SHP2介导的疾病或紊乱选自努南综合征、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道肿瘤、肺癌、结肠癌、头癌、胃癌、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、胃癌、胰腺癌或其组合。
定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”，是指饱和的脂肪族烃基团。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基；本发明中使用的C 1-C 6烷基指包含1～6个碳的直链烷基或支链烷基，C 1-C 3烷基指包含1～3个碳的直链烷基或支链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“烷氧基”是指-O-烷基；本发明中使用的C 1-C 6烷氧基指包含1～6个碳的直链烷氧基或支链烷氧基，C 1-C 3烷基指包含1～3个碳的直链烷氧基或支链烷氧基。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
“环”是指任意的环状共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳环或脂环)、杂环(例如芳杂环或脂杂环)。碳环是指仅由碳原子构成的环，杂环是指由碳原子及杂原子共价结合并形成封闭结构的杂原子共同构成的环。环可以是单环、双环、三环或多环；双环可以是并环、桥环或螺环；三环可以是螺环并单环。
“环烷基”是指饱和的脂肪族碳环基团。本发明中使用的C 3-C 6环烷基指包含3～6个碳的环状烷基。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂原子”是指除碳原子以外其他任意可与碳原子共价结合的原子。常见的杂原子包括但不限于O、S、N。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环可以包括但不限于环戊烷、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括但不限于环己烷、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。
“单杂环”是指含有杂原子的单个环；本发明中使用的单杂环含有1个杂原子或多个杂原子，典型的单杂环包括不不限于：
Figure PCTCN2020134658-appb-000109
“双杂环”是指含有杂原子的两个环；本发明中使用的双杂环可以是并环、螺环或桥环，所述双杂环可以含有1个杂原子或多个杂原子，典型的双杂环包括不限于：
Figure PCTCN2020134658-appb-000110
“三杂环”是指含有杂原子的三个环；本发明中使用的三杂环可以是螺环并单环，也可以是螺三环，还可以是本领域技术人员容易想到的任选的其他形式的三环，所述三杂环可以含有1个杂原子或多个杂原子，典型的三杂环包括不限于：
Figure PCTCN2020134658-appb-000111
Figure PCTCN2020134658-appb-000112
“四杂环”是指含有杂原子的四个环；本发明中使用的四杂环可以是螺环并合双环，也可以是螺环四环，还可以是本领域技术人员容易想到的任选的其他形式的四环，所述四杂环可以含有1个杂原子或多个杂原子，典型的四杂环包括不限于：
Figure PCTCN2020134658-appb-000113
“芳香环”是指完全不饱和的环，包括芳环和芳杂环。
“非芳香环”是指完全饱和或部分不饱和的环，包括脂环和脂杂环。
“芳环”或“芳基”是指完全不饱和的碳环，其平面环具有离域的π电子***并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳环可以由六、八、十或多于十个碳原子构成，芳环可以是单环也可以是多环。常见的芳环包括但不限于苯环、萘环、菲环、蒽环、芴环和茚环等。本发明中使用的C 6～C 10芳基指由6～10个骨架原子构成的芳环基团。
“芳杂环”或“杂芳基”是指包含杂原子的芳环，典型的芳杂环或杂芳基包括但不限于：
Figure PCTCN2020134658-appb-000114
本发明中使用的C 5～C 10杂芳基指由5～10个骨架原子构成的芳杂环基团。
“脂环”或“脂环基”是指饱和或者部分不饱和的碳环，脂环可以由3～10个原子构成，可以为单环或多环，典型的脂环结构包括但不限于：
Figure PCTCN2020134658-appb-000115
“脂杂环”或“脂杂环基”是指含杂原子的脂环，典型的脂杂环包括但不限于：
Figure PCTCN2020134658-appb-000116
本发明中的“6元芳杂单环并6元脂杂单环”是指6元芳杂环与6元脂杂环并合形成的双环结构，典型的“6元芳杂单环并6元脂杂单环”包括不限于
Figure PCTCN2020134658-appb-000117
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“卤烷基”是指烷基中至少一个氢被卤素原子置换。
“酰胺”或“酰胺基”是指具有-C(O)NR XR Y或-NR XC(O)R Y的化学结构，其中R X、R Y各自独立地选自氢、氘、氚、烷基，常见的酰胺基包括但不限于-CONH 2、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、-NHCOH、-NHCOCH 3、-N(CH 3)COCH 3。
“酯”是指具有式-COOR ’的化学结构，其中R ’选自烷基、脂环基、脂杂环基、芳环基、杂芳基。
“取代”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基等等。
“抑制剂”，是指使酶活性下降的物质。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为可药用的盐，例如可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。互变异构体的非限制性实例包括但不限于，
Figure PCTCN2020134658-appb-000118
Figure PCTCN2020134658-appb-000119
“对映异构体”是指具有相同分子式、官能团的化合物，由于原子在空间配置不同而引起的同分异构现象，同时所述化合物形成互为镜像而不可重叠的立体异构体。
“非对映异构体”是指具有相同分子式、官能团的化合物，由于原子在空间配置不同而引起的同分异构现象，同时所述化合物彼此之间不呈实物与镜像关系的立体异构体。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的用作SHP2抑制剂的化合物及其制备方法和应用进行详细描述。
下面的缩写具有如下所示的意义：
Figure PCTCN2020134658-appb-000120
合成方法
本发明还提供了上述化合物的合成方法，本发明的合成方法主要从化学文献中报道的制备方法或者以市售化学试剂为起始物料进行相关合成。
方法1
Figure PCTCN2020134658-appb-000121
其中环A、环B、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8定义与本发明前述一致。
方法1中先将化合物1通过碘化试剂进行碘化取代得到化合物2；化合物2与硼酸化的环A进行偶联反应得到化合物3；化合物3与环B进行亲核取代反应得到化合物4。前述硼酸化的环A可以是市售产品， 也可以是本领域技术人员通过现有技术公开的制备方法制备获得。
方法2
Figure PCTCN2020134658-appb-000122
其中环A、环B、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8定义与本发明前述一致。
方法2中先将化合物5与环B进行亲核取代得到化合物6；化合物6与硼酸化的环A进行偶联反应得到化合物7。硼酸化的环A的获得方式与前述一致。
方法3
Figure PCTCN2020134658-appb-000123
其中环A、环B、L、X 3、X 4、X 5、X 6、X 8定义与本发明前述一致。
方法3中先将化合物8与羧酸化的环A-L发生酰胺缩合反应得到化合物9；化合物9通过发生关环反应得到化合物10；化合物10再与环B发生亲核取代反应得到化合物11。前述羧酸化的环A-L可以是市售产品，也可以是本领域技术人员通过现有技术公开的制备方法制备获得。
方法4
Figure PCTCN2020134658-appb-000124
其中环A、环B、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8定义与本发明前述一致。
方法4中先将溴化的环A与巯基化试剂发生反应得到中间体化合物12，再脱保护得到巯基化环A，即化合物13；化合物13再与化合物2发生缩合反应得到化合物14；化合物14再与环B发生亲核取代反应得到化合物15。前述溴化的环A可以是市售产品，也可以是本领域技术人员通过现有技术公开的制备方法制备获得。
方法5
Figure PCTCN2020134658-appb-000125
其中环A、环B、L、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8定义与本发明前述一致。
方法5中先将溴化的环A-L与化合物5发生亲核取代反应得到化合物16；化合物16再与环B发生亲核取代反应得到化合物17。前述溴化的环A-L可以是市售产品，也可以是本领域技术人员通过现有技术公开的制备方法制备获得。
前述合成方法仅描述本发明化合物通用合成过程，本领域技术人员可根据具体的合成需要，选取前述任意一种合成路线或根据本领域一般认识能够预期的类似合成路线进行制备获得。本领域技术人员在完成各个步骤的反应时，可视需求采用本领域常规技术手段和常用化学试剂对相应基团进行脱保护或加保护，以达到完成各个步骤反应的目的，而不受前述合成路线的限制。
具体实施例
制备例1：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000126
步骤1：2,3-二氯-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000127
将2,3-二氯苯甲酸(5.0g)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(12.0g)和N,N-二异丙基乙胺(11.8g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(5.74g)，室温搅拌反应2h。TLC检测原料反应完全后，将体系滴入水(100mL)中，析出大量固体，过滤后滤饼用水洗两次，干燥滤饼得标题化合物7.9g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝316.1。
步骤2：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000128
将2,3-二氯-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)苯甲酰胺(3.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和乙酸乙酯(20mL)中，在冰盐浴下向反应体系滴加三氯氧磷(4.5mL)，滴毕，室温反应2小时。TLC检测原料反应完全后，将反应液缓慢滴加到饱和碳酸钠溶液中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物2.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝298.0。
制备例2：8-氯-3-(3-氯-2-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000129
制备方法与前述制备例1采用的制备方法类似。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.09(s,1H),7.96(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),7.69(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),2.19(s,3H).
制备例3：8-氯-3-(2-氯-3-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000130
制备方法与前述制备例1采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.07(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.62–7.51(m,2H),7.51–7.42(m,2H).
制备例4：8-氯-3-(2-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000131
制备方法与前述制备例1采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.71(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.61–7.55(m,1H),7.44–7.38(m,3H),2.49(d,J＝0.7Hz,3H).
制备例5：8-氯-3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000132
制备方法与前述制备例1采用的制备方法类似。
1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.77(dt,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.70–7.55(m,1H),7.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.7Hz,1H),2.44(t,J＝0.9Hz,3H).
制备例6：8-氯-3-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000133
步骤1：3-氯-2-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000134
氮气氛中，将2-溴-3-氯吡啶(3.85g)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(7.68g)、碘化亚铜(7.62g)加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，氮气置换，体系升温至100℃下反应过夜，TLC显示反应完全。体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，通过加硅藻土抽滤，滤液浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝182.1。
步骤2：3-氯-2-(三氟甲基)异烟碱酸的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000135
氮气氛中，将四氢呋喃(3mL)和二异丙基氨基锂(2.75mL,5.5M)加入干燥反应瓶中，氮气置换，体系降温至-78℃，搅拌下缓慢滴加含有3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(1.92g)的四氢呋喃(4mL)溶液，于-78℃下反应2小时。向体系中加入碾碎的干冰，缓慢升至室温下搅拌，TLC显示原料基本反应完全。体系加入水和乙酸乙酯，分液，弃有机相，水相用1N的稀盐酸调节pH为4～5，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品0.76g。
MS(ESI)m/z(M-H) +＝223.9。
后续步骤参考制备例1制备。
Figure PCTCN2020134658-appb-000136
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.83(t,J＝4.4Hz,1H),8.17(d,J＝14.9Hz,1H),8.01-7.88(m,1.5H),7.53(d,J＝5.0Hz,0.5H),7.11(d,J＝5.9Hz,0.5H),6.81(d,J＝5.9Hz,0.5H).
制备例7：8-氯-3-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000137
步骤1：2-溴-3-氯异烟酸的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000138
氮气氛中，将四氢呋喃(5mL)和二异丙基氨基锂(5mL)加入干燥反应瓶中，氮气置换，体系降温至-78℃ 下搅拌，缓慢滴加含有2-溴-3-氯吡啶(1.92g)的四氢呋喃(8mL)溶液，体系于-78℃下反应2小时；向体系中加入碾碎的干冰，缓慢升至室温下搅拌，TLC显示原料基本反应完全。向体系加入水和乙酸乙酯，分液，弃有机相，水相用1N的稀盐酸调节pH至4～5，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品2.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝235.9,237.9。
步骤2：2,3-二氯异烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000139
室温下，将2-溴-3-氯异烟酸(2.0g)溶于甲醇(20mL)中，滴加二氯亚砜(4mL)，体系于70℃下回流反应2小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，用饱和碳酸钠水溶液调节pH约为9，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.85g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝205.9。
步骤3：3-氯-2-甲基异烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000140
氮气氛中，将2,3-二氯异烟酸甲酯(512mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(180mg)、甲基硼酸(300mg)、碳酸钾(1.04g)加入1,4-二氧六环(6mL)中，氮气置换，体系升温至100℃下反应5小时。体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，通过加硅藻土抽滤，滤液浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物140mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝186.1。
步骤4：3-氯-2-甲基异烟酸的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000141
室温下，将3-氯-2-甲基异烟酸甲酯(140mg)溶于甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂一水合物(128mg)，体系升温至50℃下反应1小时，TLC显示反应完全。体系加入乙酸乙酯和水，用1N的稀盐酸调节pH约为4～5，分液萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品130mg。
MS(ESI)m/z(M-H) +＝170.1。
后续步骤参考制备例1制备。
Figure PCTCN2020134658-appb-000142
MS(ESI)m/z(M+H) +＝279.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.89(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.50(dd,J＝18.4,5.0Hz,2H),2.75(s,3H).
制备例8：8-氯-3-(3-氯-2-环丙基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000143
以商品化的试剂为原料，制备方法与前述制备例7采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.74–8.43(m,1H),8.10(d,J＝1.0Hz,1H),7.88(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.46–7.32(m,1H),2.68(tt,J＝7.9,5.0Hz,1H),1.25–1.04(m,4H).
制备例9：2-氯-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苄腈的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000144
步骤1：3-溴-2-氯苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000145
室温下，称取3-溴-2-氯苯甲酸(1.9g)溶于甲醇(30mL)中，冰浴下，滴加二氯亚砜(4.76g)，加毕，升温回流反应4小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩至干，得到粗品1.9g。
步骤2：2-氯-3-氰基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000146
氮气氛中，将3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(0.5g)、氰化锌(0.25g)、四(三苯基膦)钯(0.17g)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，体系升温至120℃下反应4小时，TLC显示原料基本反应完全。体系加入二氯甲烷和水，分液，萃取，有机相浓缩至干。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.24g。
步骤3：2-氯-3-氰基苯甲酸的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000147
室温下，将2-氯-3-氰基苯甲酸甲酯(0.24mg)溶于甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂一水合物(103mg)，体系升温至50℃下反应1小时，TLC显示反应完全。体系加入乙酸乙酯和水，用1N的稀盐酸调节pH约4～5，分液萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品220mg。
MS(ESI)m/z(M-H) +＝180.1。
后续步骤参考制备例1制备。
Figure PCTCN2020134658-appb-000148
MS(ESI)m/z(M+H) +＝289.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.09(d,J＝6.4Hz,2H),8.00-7.83(m,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H).
制备例10：8-氯-3-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000149
步骤1：2-溴-3-氯-4-甲基吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000150
室温下，将3-氯-2-溴吡啶(1.93g)加入干燥反应瓶中，氮气置换，注入四氢呋喃(20mL)。体系降温至-78℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(6mL)，保持-78℃下反应1小时；继续滴加碘甲烷(1.71g)，缓慢升至-20℃左右反应，待TLC显示原料基本反应完全。体系加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.42g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝205.9,207.9。
步骤2：2-氰基-3-氯-4-甲基吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000151
室温下，将2-溴-3-氯-4-甲基吡啶(0.41g)、2-甲基咪唑(0.36g)、氰化亚铜(1.34g)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，体系升温至110℃下反应过夜，TLC显示原料基本反应完全。体系加入乙酸乙酯，通过加硅藻土抽滤，滤液中加水，分液，萃取，有机相浓缩至干，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.15g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝153.1。
步骤3：3-氯-4-甲基吡啶甲酸的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000152
室温下，将2-氰基-3-氯-4-甲基吡啶(0.15g)溶于无水乙醇(2mL)中，加入氢氧化钠水溶液(2mL,1M)，体系升温至80℃下反应3小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩除去乙醇，用1M盐酸调节pH约4～5，浓缩，加入混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V:V))溶解，抽滤，洗涤，滤液浓缩，得粗品0.17g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝172.1。
后续步骤参考制备例1合成。
Figure PCTCN2020134658-appb-000153
MS(ESI)m/z(M+H) +＝279.1。
1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.73-8.31(m,2H),8.09(s,1H),7.69-7.33(m,2H),2.56(s,3H).
制备例11：3-氯-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000154
步骤1：(3-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000155
冰浴下，将3-氯吡啶-2-胺(3.21g)溶于二氯甲烷(80mL)中，依次加入三乙胺(3.03g)、4-二甲氨基吡啶(0.28g)和二碳酸二叔丁酯(6.00g)，升温至回流反应3小时，TLC显示剩余少量原料。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物3.35g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝229.1。
步骤2：2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氯异烟酸的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000156
氮气氛中，将四氢呋喃(10mL)和二异丙基氨基锂(5.25mL)加入干燥反应瓶中，体系降温至-75℃，缓慢滴加含有(3-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.14g)的四氢呋喃(8mL)溶液，保持-75℃下反应2小时；向体系中加入碾碎的干冰，缓慢升至室温下反应，TLC显示原料基本反应完全。体系加入水和乙酸乙酯，分液，弃有机相，水相用1N的稀盐酸调节pH约4～5，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品1.15g。
MS(ESI)m/z(M-H) -＝271.1。
后续步骤参考制备例1合成。
Figure PCTCN2020134658-appb-000157
MS(ESI)m/z(M+H) +＝280.1.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.08(d,J＝5.2Hz,2H),7.87(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.47(d,J＝5.0Hz,1H),6.84(d,J＝5.1Hz,1H).
制备例12：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000158
步骤1：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醛的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000159
冰水浴条件下，将8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.00g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，缓慢加入三氯氧磷(2mL)，体系于80℃下反应过夜，LCMS检测无原料剩余。体系于冰水浴条件下加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH约至10，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物120mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝325.9。
步骤2：(8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000160
室温下，将8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醛(100mg)加入到甲醇(2mL)中，分批加入硼氢化钠(24mg)，反应0.5小时，LCMS检测无原料剩余。体系浓缩，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物80mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.9。
制备例13：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000161
步骤1：2-氯-3-肼基吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000162
将2,3-二氯吡嗪(500mg)溶于乙醇中，室温下加入水合肼(420mg)，升温至80℃，反应5小时。TLC 显示反应完全后，向体系加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V))得标题化合物445mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝145.0。
步骤2：2,3-二氯-N'-(3-氯吡嗪-2-基)苯并肼的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000163
将2,3-二氯苯甲酸(288mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温下加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’-N’-四甲基脲(859mg)和N,N-二异丙基乙胺(581mg)，反应15分钟后，加入2-氯-3-肼基吡嗪(219mg)，继续反应30分钟。TLC显示反应完全后，向体系加入水(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V))得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝317.0。
步骤3：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000164
将2,3-二氯-N'-(3-氯吡嗪-2-基)苯并肼(40mg)溶于三氯氧磷(1mL)中，氮气置换，升温至100℃反应4小时。TLC显示反应完全后，体系浓缩，饱和碳酸钠溶液调节pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品35mg，无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝299.0。
制备例14：2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000165
步骤1：4-溴-3-氯-2-氨基吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000166
将4-溴-3-氯-2-氟吡啶(500mg)混悬于氨水(10mL)，微波120℃条件下反应1小时。TLC显示反应完全后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))得标题化合物470mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝206.9，208.9。
步骤2：2-(2-(3-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000167
氮气氛中，将4-溴-3-氯-2-氨基吡啶(206mg)溶于二氧六环(5mL)，向体系中依次加入3-巯基丙酸-2-乙己酯(218mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(116mg)、N,N-二异丙基乙胺(258mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg)，110℃反应4小时。TLC显示反应完全后，向体系中加入3mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))得标题化合物290mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝345.1。
步骤3：2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000168
将2-(2-(3-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(290mg)溶于四氢呋喃(2mL)，在-78℃条件下加入叔丁醇钾(189mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，此条件下继续反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系倒入3mL水中，稀盐酸调节pH至5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))得标题化合物108mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝161.0。
制备例15：3-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000169
步骤1：N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000170
将甲酸(11.1mL)加入乙酸酐(5.5mL)中，60℃反应2小时。向体系中加入3-氯吡嗪-2甲胺盐酸盐(3.0g)，60℃继续反应过夜。向体系加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V:V))得标题化合物1.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝172.0。
步骤2：8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000171
将N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺(550mg)溶于无水乙酸乙酯(10mL)和无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)， 冰浴条件下滴加三氯氧磷(2.47g)，0℃下反应20分钟，升温至室温继续反应40分钟。将体系滴加到饱和碳酸钠溶液中，滴加过程中保持pH大于8。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V))得标题化合物0.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝154.0。
步骤3：3-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000172
将8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪(400mg)溶于无水四氢呋喃，置换氮气后，冷却至-78℃，向体系中滴加正丁基锂(2.5M,1.25mL)，反应20分钟。加入溴化氰(372mg)的无水四氢呋喃溶液(1mL)，体系移至室温，继续反应40分钟。饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1(V:V))得标题化合物0.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝232.0，234.0。
制备例16：3-氯-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡啶啉的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000173
步骤1：3-氯-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-溴异烟酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000174
室温下，依次将2-溴-3-氯异烟酸(20g)、(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(22g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.5g)、1-羟基苯并***(13.7g)、N,N-二异丙基乙胺(65.6g)加入二氯甲烷(200mL)中，反应6小时，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物24g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝360.9,362.9。
步骤2：3-氯-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-氰基异烟酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000175
氮气氛中，将3-氯-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-溴异烟酰胺(4g)、四(三苯基膦)钯(0.7g)、氰化锌(2.82g) 和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)加入干燥反应瓶中，体系升温至95℃下反应12小时。体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，通过加硅藻土抽滤，滤液浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝308.1。
步骤3：3-氯-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡啶啉的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000176
室温下，将3-氯-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-氰基异烟酰胺(1.1g)、1,3-二甲基咪唑啉酮(1.6g)溶于乙腈(10mL)中，加入三氯氧磷(6.6mL)，体系升温至100℃下反应12小时。体系浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分液萃取，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物540mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝290.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.90(d,J＝4.9Hz,1H),8.29(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),8.21(d,J＝1.0Hz,1H),8.09(d,J＝4.9Hz,1H),7.61(d,J＝5.0Hz,1H).
制备例17：8-氯-3-(3-环丙基-2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000177
步骤1：2溴-3-氯异烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000178
室温下，将2-溴-3-氯异烟酸(1g)溶于二氯甲烷(20mL)中，滴加二氯亚砜(4mL)，冰浴下滴加N,N-二甲基甲酰胺到体系澄清，反应1小时。将体系滴加到甲醇(20mL)中，搅拌反应1小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，饱和碳酸钠水溶液调节pH约9，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物800mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝249.9,251.9。
步骤2：3-氯-2-甲基异烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000179
氮气氛中，将2溴-3-氯异烟酸甲酯(4g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(650mg)、甲基硼酸(1.92mg)、碳酸钾(4.4g)加入1,4-二氧六环(40mL)中，体系升温至100℃反应12小时。体系冷却至室温，加入 乙酸乙酯，通过加硅藻土抽滤，滤液浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝186.1。
步骤3：2-甲基-3-环丙基异烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000180
氮气氛中，将3-氯-2-甲基异烟酸甲酯(2.17g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(480mg)、环丙基硼酸(4.04g)、碳酸钾(4.84g)加入1,4-二氧六环(30/6mL)中，体系升温至110℃下反应12小时。体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，通过加硅藻土抽滤，滤液浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝192.1。
步骤4：2-甲基-3-环丙基异烟酸的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000181
室温下，将2-甲基-3-环丙基异烟酸甲酯(2.4g)溶于甲醇/四氢呋喃/水(6/6/6mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.06mg)，体系升温至60℃下反应1小时，TLC显示反应完全。体系加入乙酸乙酯和水，用1N的稀盐酸调节pH约4～5，分液，多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品2.4g。
MS(ESI)m/z(M-H) -＝176.1。
后续步骤参考制备例1进行制备。
Figure PCTCN2020134658-appb-000182
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.47(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.11(d,J＝0.9Hz,1H),7.92(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.44(dd,J＝14.4,5.1Hz,2H),2.79(s,3H),2.02(ddd,J＝14.2,8.4,5.8Hz,1H),0.66-0.55(m,2H),-0.06–-0.16(m,2H).
制备例18：(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000183
步骤1：1-(叔丁基)-4-乙基4((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000184
氮气氛中，将二异丙胺(4.0g)溶于无水四氢呋喃(60mL)中，在冰盐浴条件下加入正丁基锂(15.3mL)，-10℃反应10分钟，升温至室温反应20分钟。将体系降温至0℃，向体系加入1-(叔丁基)-4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯(6.6g)，于0℃条件下反应20分钟。继续向体系加入(S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙醛，于0℃条件下反应40分钟，升温至室温反应40分钟，TLC显示反应完全。将体系加入水(30mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))得标题化合物4.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝446.3。
步骤2：4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟丙基)-4-(甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000185
冰盐浴中，将1-(叔丁基)-4-乙-4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二羧酸酯(4.1g)溶于无水四氢呋喃中，再分批加入四氢铝锂(0.42g)，于0℃条件下反应15分钟，TLC显示反应完全。向体系依次加入水(0.70mL)、15％氢氧化钠溶液(0.7mL)和水(2.1mL)，室温搅拌10分钟后加入适量无水硫酸镁，继续搅拌10分钟。过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))得标题化合物0.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝404.3。
步骤3：4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000186
室温下，将4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟丙基)-4-(甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.75g)溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M,2.79mL)，反应2小时，TLC显示反应完全。将体系加入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V:V))得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝290.2。
步骤4：(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000187
氮气氛中，将氢化钠(332mg)悬浮于无水四氢呋喃中，在冰浴条件下向体系滴加4-甲苯磺酰氯(356mg)和4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg)的四氢呋喃混合溶液，10分钟内加完。加毕，于0℃下反应1小时，升温至室温反应1小时，TLC显示反应完全。在冰浴条件下向体系缓慢滴加饱和氯化铵溶液(3mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V:V))得标题化合物420mg。
MS(ESI)m/z 272.2(M+H) +＝272.2。
步骤5：(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[-4]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000188
室温下，将(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(410mg)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(1.28g)，反应1小时，TLC显示反应完全。向体系加入水(2mL)，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，母液依次用饱和碳酸钠溶液、亚硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))得标题化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝270.2。
步骤6：(3S,4S)-4-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000189
室温下，将(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[-4]癸烷-8-羧酸叔丁酯(150mg)溶于无水四氢呋喃中，加入(R)-叔丁基亚磺酰胺(135mg)和钛酸四异丙酯(475mg)，升温至90℃回流过夜。将体系冷却至室温，加入甲醇(2mL)，在冰浴条件下加入硼氢化锂(13mg)，0℃反应30分钟，TLC显示反应完全。向体系加入水(2mL)，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，母液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物200mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝374.2。
步骤7：(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000190
室温下，将(3S,4S)-4-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(200mg)粗品溶于盐酸-二氧六环溶液(4M,3mL)中，反应1小时，TLC显示反应完全。将体系浓缩，得150mg粗品，直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝170.1。
制备例19：4-甲基哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000191
步骤1：4-氰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000192
将4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g)溶于四氢呋喃(50mL)中，于-78℃条件下缓慢滴加二异丙基氨基锂(1.5M,7mL)到体系中，滴毕，向体系加入碘甲烷(2.0g)，体系继续在-78℃下反应30分钟，然后再恢复至室温反应30分钟，TLC显示反应完全。将体系加入50mL水中，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))得标题化合物1.7g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝225.1。
步骤2：4-氨基甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000193
将4-氰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg)溶于甲醇(5mL)中，依次向体系加入二甲基亚砜(0.25mL)、纯水(3mL)、氢氧化钠(107mg)和双氧水(1mL)，升温至50℃反应2小时，TLC显示反应完全。将体系加入水(15mL)中，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和亚硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2(V:V))得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝243.1。
步骤3：4-甲基哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000194
将4-氨基甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg)溶于盐酸-二氧六环溶液(4M,3mL)中，体系于室温下反应1小时，TLC显示反应完全。将体系浓缩得标题化合物的盐酸盐480mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝143.1。
制备例20：苄基((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000195
步骤1：4-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000196
将4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g)溶于乙醇(10mL)和纯水(1mL)中，加入碳酸氢钠(724mg)。在冰浴条件下缓慢滴加氯甲酸苄酯(808mg)于体系中，加毕后恢复至室温反应3小时，TLC显示反应完全。向体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1(V:V))得标题化合物1.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝367.2。
步骤2：苄基((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000197
将4-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g)，溶于盐酸-二氧六环溶液(4M,3mL)中，体系于室温下反应0.5小时，TLC显示反应完全。将体系浓缩得标题化合物的盐酸盐480mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝267.1。
制备例21：苄基((4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000198
步骤1：4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000199
室温下，将4-氰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.6g)溶于甲醇(100mL)中，向体系加入雷尼镍(2mL)，氢气置换，升温至60℃反应12小时，TLC显示反应完全。将体系过滤浓缩得标题化合物4.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝229.1。
步骤2：4-(苄氧基)羰基)氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000200
室温下，将4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.3g)溶于乙醇(30mL)和纯水(3mL)中，加入碳酸 氢钠(8.0g)，体系在冰浴条件下缓慢滴加氯甲酸苄酯(9.4g)，加毕恢复至室温，反应3小时，TLC显示反应完全。向体系加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))得标题化合物5.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝363.2。
步骤3：苄基((4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000201
室温下，将4-(苄氧基)羰基)氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.3g)，加入到盐酸-二氧六环溶液(4M,30mL)中，反应0.5小时，TLC显示反应完全。将体系直接浓缩，得标题化合物的盐酸盐5.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝263.1。
制备例22：(R)-N-((S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基异丙基-2-亚磺酰胺三氟乙酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000202
步骤1：1-(叔丁基)4-乙基4-苄基哌啶-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000203
将1-(叔丁基)4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯(5.0g)溶于四氢呋喃(40mL)，在-78℃条件下，滴加二异丙基氨基锂(2.0M,15mL)，15分钟加毕，反应30分钟。继续向体系加入溴化苄(3.4g)，于-78℃下反应1.5小时，TLC显示原料反应完全。将体系加入饱和氯化铵溶液(50mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1(V:V))得标题化合物5.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝348.2。
步骤2：4-苄基-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000204
将1-(叔丁基)4-乙基4-苄基哌啶-1,4-二羧酸酯(5.5g)和氢氧化钠(3.8g)溶于甲醇(10mL)和水(10mL)中，体系于75℃反应48小时，TLC显示原料反应完全。向体系加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))得标题化合物4.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝320.2。
步骤3：1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000205
室温下，称取4-苄基-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(2.0g)于多聚磷酸(15mL)中，体系于120℃反应3小时，TLC显示原料反应完全。冰浴条件下，向体系中缓慢滴加氢氧化钠溶液调pH至9。恢复至室温，向体系加入二碳酸二叔丁酯(3.3g)，继续反应2小时，TLC显示原料反应完全。向体系加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1(V:V))得标题化合物1.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝302.2。
步骤4：(R,E)-1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)叔丁基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000206
将钛酸乙酯(10mL)置于50mL单口瓶中，依次加入1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(1.2g)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.4g)，体系于90℃反应24小时，TLC显示原料反应完全。将体系加入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1(V:V))得标题化合物1.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝405.2。
步骤5：(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000207
将(R,E)-1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)叔丁基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸盐(2.06g)溶于甲醇(2mL)，-60℃下加入硼烷的四氢呋喃溶液(10mL,10M)。-50℃下搅拌1小时，-40℃下搅拌1小时。体系加水，用乙酸乙酯萃取3次，体系浓缩，粗品加入甲醇(50mL)中回流过夜，次日浓缩体系，粗品经柱层析纯化得标题化合物1.7g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝407.1.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.35–7.26(m,1H),7.25–7.11(m,3H),4.46(s,1H),4.11–3.78(m,2H),3.11(d,J＝15.8Hz,1H),3.00(s,2H),2.72(d,J＝15.7Hz,1H),1.98(s,1H),1.71(t,J＝12.7Hz,1H),1.45(s,10H),1.30(s,10H).
步骤6：(R)-N-((S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺三氟乙酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000208
室温下，将(S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(90mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应1小时，TLC显示原料反应完全。将体系直接旋干，得到标题化合物80mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝307.2。
制备例23：(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000209
步骤1：2-(2-氟苯基)-1,3-二噻烷的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000210
室温下，将2-氟苯甲醛(6.0g)溶于氯仿(60mL)中，依次加入1,3-丙二硫醇(5.2g)和碘单质(368mg)，反应18小时，TLC显示反应完全。向体系加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)、4M氢氧化钠溶液(5mL)，分液，水相用氯仿萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1(V:V))得标题化合物3.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝215.1。
步骤2：4-(2-(2-氟苯基)-1,3-二硫-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000211
氮气氛中，将二异丙基氨基锂(2M,34.3mL)加入到无水四氢呋喃(40mL)中，体系降温至-78℃，向体系缓慢滴加2-(2-氟苯基)-1,3-二噻烷(10.5g)的四氢呋喃溶液，升温至-20℃反应30分钟；将体系再次降温至-78℃，加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(11.7g)的四氢呋喃溶液，于-78℃下反应30分钟，TLC显示反应完全。体系升温至0℃，在冰浴条件下将体系加入到饱和氯化铵溶液(50mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1(V:V))得标题化合物18g。
MS(ESI)m/z(M+H-Boc) +＝314.1。
步骤3：4-(2-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000212
室温下，将4-(2-(2-氟苯基)-1,3-二硫-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g)溶于二氯甲烷(10mL)和纯水(2mL)中，向体系依次加入吡啶(0.32g)、三溴吡啶(1.28g)和四丁基溴化铵(86mg)，搅拌反应24小时，TLC显示反应完全。向体系加入纯水(15mL)，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))得标题化合物0.53g。
MS(ESI)m/z(M+H-Boc) +＝224.1。
步骤4：3-氧代-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000213
室温下，将4-(2-氟苯甲酰基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入叔丁醇钾(78mg)，由微波引发，70℃下反应5分钟，TLC显示反应完全。将体系加入到水(3mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1(V:V))得标题化合物110mg。
MS(ESI)m/z(M+H-Boc) +＝204.1。
步骤5：(R,Z)-3-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000214
室温下，将3-氧代-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(285mg)溶于钛酸四异丙酯(3mL)中，加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(569mg)，体系于90℃下反应过夜，TLC显示反应完全。将体系滴加入水(10mL)中，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品400mg，直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H-Boc) +＝307.1。
步骤6：(R)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000215
室温下，将(R,Z)-3-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(400mg)粗品溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)中，加入硼氢化钠(54mg)，反应30分钟，TLC显示反应完全。将体系滴加入水(5mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1(V:V))得标题化合物265mg。
MS(ESI)m/z(M+H-Boc) +＝309.1。
步骤7：(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000216
室温下，将(R)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(100mg)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应30分钟，TLC显示反应完全。将体系直接旋干，未纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝309.1。
制备例24：7-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000217
步骤1：2-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000218
冰浴下，将2-溴-3-甲氧基苯甲酸(7.0g)溶于甲醇(70mL)中，缓慢滴加二氯亚砜(10.7g)。滴毕，体系升温至70℃下回流反应2小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩除去溶剂，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物7.2g。
步骤2：(2-溴-3-甲氧基苯基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000219
冰浴下，将2-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.2g)溶于甲醇(60mL)中，分批加入硼氢化钠(3.35g)和硼氢化锂(1.94g)，体系恢复至室温反应4小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩除去大部分溶剂，加入二氯甲烷和水，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物3.94g。
MS(ESI)m/z(M-OH) +＝198.9,200.9。
步骤3：2-溴-1-(溴甲基)-3-甲氧基苯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000220
室温下，称取(2-溴-3-甲氧基苯基)甲醇(542mg)，依次加入石油醚(6mL)和氢溴酸水溶液(5mL)，体系升温至65℃下反应1小时，补加氢溴酸水溶液(5mL)，继续升温至75℃下反应2.0小时，体系中固体完全消失，TLC显示反应完全。体系加入石油醚，分液，水相用石油醚萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品0.7g。
步骤4：4-(2-溴-3-甲氧基苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000221
氮气氛中，将无水四氢呋喃(2mL)和二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.7mL,2.0M)加入干燥反应瓶中，体系降温至-70℃，向体系滴加含有4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(630mg)的四氢呋喃溶液(5mL)，体系于-70℃下反应1小时。向体系中滴加含有2-溴-1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(700mg)的四氢呋喃溶液(8mL)，于-70℃下反应0.5小时后缓慢升至室温，继续反应1小时，TLC显示反应完全。体系加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.87g。
MS(ESI)m/z(M-99) +＝309.0,311.0。
步骤5：7-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000222
氮气氛中，将4-(2-溴-3-甲氧基苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(857mg)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(75mg)、N,N-二异丙基乙胺(2.71g)、N,N-二甲基乙酰胺(10mL)和水(1mL)加入干燥反应瓶中，体系升温至140℃下反应5小时，TLC显示反应完全。体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，通过加硅藻土抽滤，滤液中加水分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.64g。
MS(ESI)m/z(M-56+H) +＝276.1。
步骤6：(Z)-1-(羟基亚氨基)-7-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000223
室温下，将7-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(142mg)、羟胺盐酸盐(149mg)、醋酸钠(352mg)加入甲醇(4mL)中，反应过夜，原料未反应完全。向体系补加羟胺盐酸盐(149mg)和醋酸钠(352mg)，体系升温至70℃下反应10小时，TLC显示剩余少量原料。体系减压浓缩除去甲醇，加水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品150mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝347.2。
步骤7：1-氨基-7-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000224
氢气氛中，将(Z)-1-(羟基亚氨基)-7-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(150mg)、二氧化铂(30mg)加入乙酸(6mL)。体系升温至60℃下反应过夜，TLC显示反应完全。体系减压浓缩移除大部分乙酸，加入乙酸乙酯和水分液，弃乙酸乙酯层，水相用碳酸钠水溶液调节pH约9～10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品90mg。
MS(ESI)m/z(M-17+H) +＝316.2。
步骤8：7-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000225
室温下，将1-氨基-7-甲氧基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(90mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(1.5mL,4.0M)，反应0.5小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩移除溶剂，得粗品82mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝233.2。
制备例25：N-(5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-7-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺三氟乙酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000226
步骤1：2-溴-3-(溴甲基)吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000227
氮气氛中，将2-溴-3-甲基吡啶(17.20g)溶于四氯化碳(100mL)中，冰浴下分别加入N-溴代丁二酰亚胺(26.70g)、偶氮二异丁腈(1.64g)，体系升温至80℃下反应4小时。体系冷却至室温，减压浓缩移除溶剂，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物9.98g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝250.1。
步骤2：4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000228
氮气氛中，将无水四氢呋喃(4mL)和二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.6mL,2.0M)加入干燥反应瓶，体系降温至-70℃下，向体系缓慢滴加含有4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.01g)的四氢呋喃溶液(10mL)，于-70℃下反应1小时。继续向体系滴加含有2-溴-3-(溴甲基)吡啶(1.00g)的四氢呋喃溶液(8mL)，于-70℃下反应0.5小时。体系缓慢升至室温反应1小时，TLC显示反应完全。体系加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.2g。
MS(ESI)m/z(M-99) +＝280.2,282.2。
步骤3：7-氧代-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000229
氮气氛中，将4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨 基苯基)磷钯(II)(160mg)、N,N-二异丙基乙胺(23.87g)、N,N-二甲基乙酰胺(16mL)和水(1.6mL)加入干燥反应瓶中，体系升温至140℃反应5小时，TLC显示反应完全。体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，通过加硅藻土抽滤，滤液中加水分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.42g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝303.2。
后续步骤参考制备例23制备。
Figure PCTCN2020134658-appb-000230
MS(ESI)m/z(M+H) +＝308.1.
制备例26：2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000231
步骤1：2-溴-3-氟苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000232
将2-溴-3-氟苯甲酸(5.0g)溶于二氯甲烷中，依次滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)、草酰氯(5.8mL)，室温反应过夜，TLC显示反应完全。体系减压浓缩除去溶剂，加入甲醇(30mL)并搅拌10分钟，随后再次减压浓缩除掉溶剂得粗品。粗品用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物3.3g。
步骤2：(2-溴-3-氟苯基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000233
0℃下，将2-溴-3-氟苯甲酸甲酯(3.3g)溶于甲醇中，分批加入硼氢化锂(911mg)，体系升至室温反应1小时，TLC监测显示还有原料未反应完，分批补加硼氢化锂(1.5g)后继续反应。反应液用盐酸(6M,10mL)淬灭，随后将pH调节至约7，减压浓缩除去溶剂，体系加水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物2.3g。
步骤3：2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000234
室温下，将(2-溴-3-氟苯基)甲醇(1.8g)溶于四氢呋喃/二氯甲烷(30mL,V/V＝1/1)中，体系降至0℃后在氩气氛围下分别加入溴代丁二酰亚胺(1.9g)和三苯基膦(2.8g)，0℃反应30分钟，TLC显示反应完全。体系减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.3g。
制备例27：1-((R)-1,1-叔丁基亚磺酰)胺基)-7-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000235
以制备例26终产物为原料，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝425.1。
制备例28：7-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲基-5,7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000236
步骤1：5-氨基-2-氯异烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000237
将5-氨基-2-氯异烟酸(10.0g)溶于甲醇(100mL)中，冰水浴下，逐滴加入氯化亚砜(17mL)，稍后体系加热到70℃反应过夜。体系冷却至室温，浓缩除去溶剂，加入水、乙酸乙酯，慢慢加入碳酸氢钠粉末调节体系pH至8左右，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次， 无水硫酸钠干燥，浓缩至约30mL乙酸乙酯剩余，移至冰水浴中搅拌，滴加石油醚(50mL)，该温度下继续搅拌30min，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，滤饼干燥，得标题化合物6.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝187.1.
步骤2：5-氨基-2-甲基异烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000238
氩气氛中，将5-氨基-2-氯异烟酸甲酯(6g)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(9.2mL,3.5M in THF)，碳酸钾(13.4g)加入1,4-二氧六环(100mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.3g)，体系升温至105℃反应4h，TLC监测未反应完全，补加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(2mL)，继续反应2h，再补加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(1mL)，反应过夜，TLC监测反应完全。体系冷却至室温，通过加硅藻土抽滤，滤液浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝167.1。
步骤3：5-溴-2-甲基异烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000239
将5-氨基-2-甲基异烟酸甲酯(6g)溶于干燥乙腈(100mL)中，冰水浴下，依次加入溴化铜(9.7g),亚硝酸叔丁酯(6.4mL)，体系恢复至室温反应过夜。体系加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，通过加硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物4.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝230.0,232.0。
步骤4：(5-溴-2-甲基吡啶-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000240
将5-溴-2-甲基异烟酸甲酯(4.2g)加入甲醇(80mL)中，冰水浴下，分批次加入硼氢化钠(1.8g)，反应30min，体系于室温下反应30min，TLC监测未反应完全，体系转移至冰水浴下，分批次补加硼氢化钠(1.4g)，反应30min后继续分批次加入硼氢化钠(1g)，体系恢复至室温反应过夜，TLC监测反应完全。体系浓缩除去溶剂，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物3.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝202.0,204.0。
步骤5：(5-溴-2-甲基吡啶-4-基)甲磺酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000241
将(5-溴-2-甲基吡啶-4-基)甲醇(3.4g)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰水浴下，依次加入三乙胺(3.6mL)、甲基磺酰氯(1.6mL)，体系恢复至室温反应1h，LCMS监测反应完全。体系加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物4.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝279.9,281.9。
后续步骤参考制备例25制备。
Figure PCTCN2020134658-appb-000242
MS(ESI)m/z(M+H) +＝422.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.29(s,1H),7.19(s,1H),4.57(s,1H),4.00–3.95(m,2H),3.15–3.11(d,J＝16.8Hz,1H),3.00(br,2H),2.78–2.74(d,J＝16.8Hz,1H),2.50(s,3H),1.75–1.69(t,J＝12.2Hz,1H),1.54–1.50(dd,J＝13.2,2.7Hz,1H),1.45(s,9H),1.30–1.29(s,11H).
制备例29：1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-5-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000243
以商业化的2-溴-5-氟溴苄为原料，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝425.1.
制备例30：5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000244
以商业化的3-溴-2-(溴甲基)吡啶为原料，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝408.1。
制备例31：3-溴-2-(溴甲基)-6-甲基吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000245
步骤1：5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000246
将5-溴-2-甲基吡啶(30g)溶于三氯甲烷(300mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(45g)，室温反应过夜，LCMS检测无原料剩余。体系用饱和碳酸氢钠溶液(500mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相干燥，浓缩，得标题化合物31.6g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝187.9,189.9。
步骤2：3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000247
室温下，将5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物(31.6g)溶于乙腈(400mL)中，加入三甲基氰硅烷(69.2g)和三乙胺(70.0g)，体系升温回流反应过夜，LCMS检测无原料剩余。体系浓缩，甲醇(50mL)溶解，于85℃下，缓慢加入水，直至析出的固体无法再溶解，冷却过夜，反应液过滤，用水洗滤饼，收集固体，干燥，得标题化合物37.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝196.9,198.9。
步骤3：3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000248
室温下，将3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶(37g)溶解于乙醇(250mL)中，加入氢氧化钠溶液(140mL,4N)，体系于90℃下反应过夜，LCMS检测显示仅有微量原料剩余。体系浓缩除去乙醇，用4N盐酸调节pH约4，浓缩，用甲醇/二氯甲烷(V:V＝20/1)溶解，过滤，收集滤液，浓缩，得标题化合物35g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝215.9,217.9。
步骤4：3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000249
将3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸(4.0g)溶于二氯甲烷中(40mL)，依次加入草酰氯(3.9mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)，室温反应2小时，LCMS检测无原料剩余。冰水浴条件下，缓慢滴加甲醇(7.5mL)，加毕，自然回温至室温反应2小时，TLC显示反应完全。体系用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和氯化钠溶液反洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物3.38g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝230.0,232.0。
步骤5：(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000250
冰水浴下，将3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(3.38g)溶于甲醇中，缓慢加入硼氢化钠(5.40g)，加毕，自然回温至室温反应过夜，LCMS显示反应完全。体系浓缩，将水(80mL)加入体系中，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.56g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝202.0,204.0。
步骤6：3-溴-2-(溴甲基)-6-甲基吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000251
将(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(2.56g)溶于四氢呋喃(20mL)和二氯甲烷(20mL)的混合溶剂中，依次缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(2.70g)、三苯基膦(3.98g)，室温反应2小时，TLC检测无原料剩余。体系浓缩，乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.81g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝265.9。
制备例32：5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000252
以制备例31终产物为原料，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝422.1.
制备例33：3-(溴甲基)-2-氯-5-氟吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000253
室温下，将2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(2.5g)溶于四氯化碳(50mL)中，氩气氛中分别加入N-溴代丁二酰亚胺(3.1g)和过氧化苯甲酰(208mg)，体系升温回流反应过夜。体系恢复至室温，石油醚稀释，通过加硅藻土过滤，滤液用石油醚/四氯化碳(50mL)洗涤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝223.9,225.9。
制备例34：7-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-氟-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000254
以制备例33终产物为原料，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝426.2。
制备例35：1-氨基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000255
步骤1：4-(2-溴-3-(三氟甲基)苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000256
将4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(962mg)溶于四氢呋喃(15mL)中，于-78℃下滴加二异丙基氨基锂(2M,2.5mL)，反应2小时，随后缓慢加入2-溴-1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(1.6g)，加毕，自然回温至室温，继续反应7小时。体系加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物936mg。
MS(ESI)m/z(M-99) +＝347.0,349.0。
步骤2：1-氧代-7-(三氟甲基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000257
氩气氛中，将4-(2-溴-3-(三氟甲基)苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(936mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺-水(10mL/1mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(3.4mL)和双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(70mg)，于140℃下反应3.5小时，TLC显示反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物630mg。
MS(ESI)m/z(M- t-Bu+1) +＝314.1。
步骤3：1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000258
室温下，将1-氧代-7-(三氟甲基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(369mg)溶于乙醇(20mL)中，分批加入硼氢化钠(76mg)，反应1小时，TLC显示仍有原料残留，补加硼氢化钠(30mg)，继续反应1小时，LCMS显示反应完全。体系加水淬灭，减压浓缩除去乙醇后加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经后柱层析纯化，得标题化合物230mg。
MS(ESI)m/z(M- t-Bu-17) +＝298.1。
步骤4：1-((甲基磺酰基)氧基)-7-(三氟甲基)-1,3-叔氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000259
氩气氛中，将1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(300mg)溶于四氢呋喃(6mL)中，体系于0℃下加入甲基磺酰氯(185μL)和三乙胺(666μL)，体系恢复至室温反应过夜。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物400mg。
步骤5：1-叠氮基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000260
氩气氛中，将1-((甲基磺酰基)氧基)-7-(三氟甲基)-1,3-叔氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(400mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，分批加入叠氮钠(365mg)，体系于80℃下反应过夜。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物55mg。
步骤6：1-氨基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000261
氢气氛中，将1-叠氮基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(102mg)溶于甲醇中，分批加入钯/炭催化剂(20mg)，于室温下反应2小时，LCMS显示反应完全。体系通过加硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩，得标题化合物粗品70mg。
制备例36：5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-5,7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000262
步骤1：4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000263
冰水浴下，将4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入叔丁醇钾(4.6g)、碘甲烷(2.9mL)，体系恢复至室温反应6小时，LCMS检测无原料剩余。体系加入乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液各洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物5.5g。
MS(ESI)m/z(M- t-Bu+H) +＝172.1。
步骤2：4-((3-氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000264
氩气氛中，将3-氯吡啶(2.55g)溶于无水四氢呋喃(80mL)中，体系降温至-78℃，将二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2M,14.3mL)缓慢滴加到体系中反应1小时，随后再滴加4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g)的四氢呋喃溶液(20mL)，加毕，自然回温至室温并反应过夜，LCMS显示反应完全。体系加饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物3.05g。
MS(ESI)m/z(M- t-Bu+H) +＝285.1。
步骤3：4-(3-氯异烟酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000265
室温下，将4-((3-氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.05g)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(7.6g)，反应过夜，LCMS检测无原料剩余。体系用二氯甲烷稀释，依次用饱和硫代硫酸钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.4g。
MS(ESI)m/z(M- t-Bu+H) +＝283.1。
步骤4：5-氧代-5,7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000266
氮气氛中，将4-(3-氯异烟酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)、碳酸铯(1.44g)、特戊酸(100mg)、醋酸钯(67mg)、三环己基磷四氟硼酸盐(220mg)依次加入到均三甲苯(20mL)中，体系于150℃下反应过夜，LCMS检测无原料剩余。体系用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物450mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝303.1。
后续步骤参考制备例25制备。
Figure PCTCN2020134658-appb-000267
MS(ESI)m/z(M+H) +＝408.1.
制备例37：7-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-氯-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000268
以商业化的2-溴-3-(溴甲基)-5-氯吡啶为原料，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝442.2。
制备例38：3-(溴甲基)-2-氯-5-甲基吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000269
步骤1：2-氯-5-甲基烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000270
室温下，分别将5-溴-2-氯烟酸甲酯(8.96g)、甲基硼酸(2.78g)、磷酸钾(26.57g)、醋酸钯(402mg)和三环己基膦(1.10g)混合于甲苯/水(V/V＝20/1,126mL)中，氩气置换，于100℃下反应过夜。体系降至室温，通过加硅藻土滤掉不溶物，甲苯洗涤，弃去不溶物，滤液干燥、浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物5.14g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝186.1。
步骤2：(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000271
0℃下，将2-氯-5-甲基烟酸甲酯(5.50g)溶于甲醇(100mL)中，分批次加入硼氢化钠(3.36g)，加毕，移至反应2小时，TLC监测反应完毕。体系减压浓缩除去溶剂，粗品溶于乙酸乙酯，分别用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物3.21g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝158.1。
步骤3：3-(溴甲基)-2-氯-5-甲基吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000272
氩气氛中，将(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(3.21g)溶于四氢呋喃/二氯甲烷(V/V＝1/1,80mL)中，随后于0℃下加入三苯基膦(6.41g)，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(4.35g)，加毕，体系于室温下反应1小时，TLC监测反应完毕。体系减压浓缩除去溶剂，粗品溶于乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物3.66g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝219.9,221.9。
制备例39：7-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000273
以制备例38的终产物为原料，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝422.1。
制备例40：7-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-5,7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000274
以商业化的3-溴-4-(溴甲基)吡啶为原料，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝408.1。
制备例41：3,4-二氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-吲唑的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000275
步骤1：5-溴-4-氯-2-甲基-2H-吲唑的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000276
将5-溴-4-氯-1H-吲唑(700mg)、三甲基氧四氟硼酸盐(491mg)溶于乙酸乙酯(20mL)中，室温反应过夜，TLC检测无原料剩余。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物700mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝244.9,246.9。
步骤2：5-溴-3,4-二氯-2-甲基-2H-吲唑的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000277
将5-溴-4-氯-2-甲基-2H-吲唑(300mg)、N-氯代丁二酰亚胺(170mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温反应过夜，TLC显示原料反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物190mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝278.9,280.9。
步骤3：3,4-二氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-吲唑的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000278
氮气氛中，将5-溴-3,4-二氯-2-甲基-2H-吲唑(645mg)、双联频哪醇硼酸酯(701mg)、醋酸钾(676mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(168mg)加入到1,4-二氧六环(15mL)中，体系于95℃下反应过夜，LCMS检测无原料剩余。将反应液过滤，乙酸乙酯清洗滤饼，收集滤液，浓缩，用甲苯溶解，加入石油醚直至无新固体产生，过滤，收集滤液，浓缩，得标题化合物1.12g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.1。
制备例42：8-氯-3-(2,3-二甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000279
以商业化的2,3-二甲基异烟酸为原料，参考制备例1采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝259.1。
制备例43：3-溴-2-(溴甲基)-5-氟吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000280
步骤1：3-双(叔丁氧基羰基)氨基-2-溴-5-氟吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000281
将2-溴-5-氟吡啶-3-胺(5.7g)溶于四氢呋喃(80mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(14.8mL)和4-二甲氨基吡啶(182mg)，再滴加二碳酸二叔丁酯(16.3g)的四氢呋喃(20mL)溶液，室温反应2小时，TLC监测原料反应完毕。体系减压浓缩除去溶剂，粗品溶于乙酸乙酯，分别依次用5％柠檬酸和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物11.50g。
MS(ESI)m/z(M- t-Bu+H) +＝335.1,337.1。
步骤2：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000282
室温下，将3-双(叔丁氧基羰基)氨基-2-溴-5-氟吡啶(11.50g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.08g)和醋酸钠(4.82g)溶于甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝3/1,120mL)混合溶剂中，体系经一氧化碳置换，于70℃下保温反应3小时，TLC监测反应完毕。体系减压浓缩除去大部分溶剂后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗品10.32g，不经纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝271.1。
步骤3：3-氨基-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000283
将3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯粗品(10.32g)溶于氯化氢/1,4-二氧六环(50mL)，体系升温至50℃反应过夜，LCMS监测反应完毕。体系减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，分别用饱和 碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物3.57g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝171.1。
步骤4：3-溴-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000284
将溴化铜(5.60g)和亚硝酸叔丁酯(3.7mL)溶于乙腈(30mL)中，随后滴加3-氨基-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯(3.57g)的乙腈(20mL)溶液，加毕，体系升温至50℃反应1小时，TLC监测反应完毕。体系减压浓缩除去溶剂，粗品溶于乙酸乙酯中，通过加硅藻土过滤，除去不溶固体，收集有机相，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物3.76g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝234.0,236.0。
步骤5：(3-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000285
0℃下，将3-溴-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯(3.76g)溶于甲醇中，分批加入硼氢化钠(1.82g)，反应1小时，TLC监测反应完毕。体系浓缩除去溶剂，粗品溶于乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤2次，合并有机相，干燥，浓缩，得标题化合物1.35g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝205.9,207.9。
步骤6：3-溴-2-(溴甲基)-5-氟吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000286
0℃下，将(3-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(1.35g)溶于四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶液(V/V＝1/1,20mL)中，加入三苯基膦(2.06g)，氩气置换，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.40g)，体系恢复至室温反应2小时，TLC监测反应完毕。体系减压浓缩除去溶剂，粗品溶于乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤2次，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.33g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝267.9。
制备例44：5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-氟-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000287
以制备例43的终产物为原料、试剂，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝426.1。
制备例45：1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000288
以商业化或现有技术报道获得原料、试剂，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝425.1。
制备例46：3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)叔丁基-6-氟-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000289
以商业化或现有技术报道获得原料、试剂，参考制备例23采用的制备方法进行合成
MS(ESI)m/z(M-99) +＝327.1。
制备例47：3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)叔丁基-7-氟-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000290
以商业化或现有技术报道获得原料、试剂，参考制备例23采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M-99) +＝327.1。
制备例48：3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3H-螺[呋喃[2,3-b]吡啶-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000291
以商业化或现有技术报道获得原料、试剂，参考制备例23采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝410.1。
制备例49：1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)叔丁基-7-羟基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000292
以商业化或现有技术报道获得原料、试剂，采用制备例24的产物脱甲基制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝423.2。
制备例50：3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)叔丁基-3H-螺[苯并[b]噻吩-2,4'-哌啶]-1'-羧酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000293
以商业化或现有技术报道获得原料、试剂，参考制备例25采用的制备方法进行合成。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝425.2。
制备例51：4-(((R)-叔丁基亚硫酰基)氨基)叔丁基-2-氯-4,6-二氢螺[环戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000294
以商业化或现有技术报道获得原料、试剂，根据上述路线制备得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝448.1。
制备例52：叔丁基6-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,6-二氢螺[环戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸盐的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000295
以商业化或现有技术报道获得原料、试剂，根据上述路线制备得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝414.1。
实施例的制备
实施例1：1-(3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000296
步骤1：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000297
将8-氯-3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪粗品(35mg)溶于乙腈(2mL)中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(49mg)和(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(32mg)，80℃反应2小时。TLC显示反应完全后，将体系加入水(3mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2/1(V:V))得标题化合物33mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝477.1.
步骤2：1-(3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000298
将叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(33mg)溶于盐酸-二氧六环溶液(3mL)中，室温下反应1小时。TLC显示反应完全，将体系浓缩，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，再次将体系浓缩，固体用二氯甲烷洗涤，有机相浓缩后得到的粗品经反向制备纯化得标题化合物18mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝377.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.97(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(q,J＝4.4Hz,2H),4.54–4.52(m,2H),4.15–4.12(m,2H),1.60–1.51(m,4H),1.16(s,3H).
实施例2：1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000299
步骤1：7-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000300
将7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg)溶于甲醇(5mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(588mg)，体系于室温下反应过夜。TLC显示反应完全后，将体系加入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1(V:V))纯化，得标题化合物320mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝280.1.
步骤2：7-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000301
冰盐浴中，将7-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(320mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(92mg)，反应30分钟。加入4-甲氧基氯苄(360mg)，恢复至室温，继续反应2小时。TLC显示反应完全后，将体系加入水(50mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1(V:V))纯化，得标题化合物220mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝400.1.
步骤3：7-氯-3-(2,3-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000302
氮气氛中，将7-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(220mg)、(2,3-二氯苯基)硼酸(158mg)、双三苯基磷二氯化钯(39mg)和碳酸钾(228mg)混悬于1,4-二氧六环/水(4mL/1mL)中，体系于70℃下反应2小时。TLC显示反应完全，体系加入水(50mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1(V:V))纯化，得标题化合物120mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝418.1.
步骤4：7-氯-3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000303
将7-氯-3-(2,3-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(120mg)溶于三氟乙酸(5mL)中，70℃下反应3小时。TLC显示反应完全后，体系加入水(50mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))纯化，得标题化合物65mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝298.1.
步骤5：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000304
将7-氯-3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(65mg)和(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(71mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(57mg)，体系于140℃下反应过夜。TLC显示反应完全后，体系加入水(50mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V))纯化，得标题化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝476.1.
步骤6：1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000305
将叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(20mg)溶于盐酸-1,4-二氧六环(4M,2mL)中，室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，体系加入水(50mL)中淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经制备HPLC纯化得标题化合物7mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝376.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.61(s,1H),7.80–7.78(m,1H),7.70(d,J＝6Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),6.84(d,J＝6Hz,1H),3.80–3.77(m,4H),1.61–1.55(m,4H),1.23(s,2H),1.19(d,J＝32Hz,3H).
实施例3：1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000306
步骤1：(1-(3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000307
将3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(160mg)和(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(4mL)，130℃反应3小时。TLC显示反应完全后，向体系加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1(V/V))纯化得标题化合物278mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝410.1.
步骤2：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000308
氮气氛中，将(1-(3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg)、(2,3-二氯苯基)硼酸(114mg)和磷酸钾(160mg)溶于二氧六环/水(4mL/1mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(52mg)，90℃反应3小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1(V:V))得标题化合物126mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝476.1.
步骤3:1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000309
将(叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(70mg)溶于盐酸-乙酸乙酯(11mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系浓缩，加入水(3mL)，饱和碳酸钠溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经制备TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V:V))得标题化合物19.5mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝376.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.84(dd,J＝6.8,3.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.57–7.52(m,2H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.32(d,J＝4.4Hz,1H),4.54–4.50(m,2H),4.07–4.01(m,2H),1.56–1.44(m,4H),1.11(s,3H).
实施例4：1-(1-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000310
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000311
将2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(3.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(24mL)中，再将N,N-二异丙基乙胺(5.7g)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.0g)加入体系中，分批加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(8.0g)，体系于室温下反应过夜，TLC检测原料反应完全。将反应体系缓慢滴加到水(60mL)中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠溶液反洗2次，无水硫酸钠干燥后浓缩，所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1(V:V))纯化得标题化合物3.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝214.1.
步骤2：(2,3-二氯苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000312
将1-溴-2,3-二氯苯(4.3g)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，反应体系置换氮气保护，室温下向反应体系滴加异丙基溴化镁的正己烷溶液(1M,29mL)，滴毕后于45℃加热反应1h。将体系降温至室温后，滴加N-甲氧基-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酰胺(3.2g)的四氢呋喃溶液(4mL)到体系中，于室温下继续反应1h，TLC显示反应完全。将反应体系加入到饱和氯化铵溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V))纯化得标题化合物1.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝299.1.
步骤3：(2,3-二氯苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000313
将(2,3-二氯苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮(1.3g)加入乙醇(15mL)中，依次加入碳酸氢钠(1.4g)和盐酸羟胺(1.2g)，60℃加热反应过夜，TLC显示反应完全。再向体系中加入氨水(10mL)、醋酸铵(1.8g)、锌粉(1.4g)，继续于60℃下加热反应2h，LCMS显示反应完全。向反应体系加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠溶液反洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品830mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝300.1.
步骤4：1-(2,3-二氯苯基)-5-(甲硫基)咪唑并[1,5-c]嘧啶的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000314
取甲酸(5mL)置于干燥单口瓶中，加入乙酸酐(15mL)，混合液于60℃下加热反应3h，恢复至室温后，向体系中加入(2,3-二氯苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲胺(730mg)，于室温下继续反应15min，TLC显示反应完全。向体系中加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用10％碳酸氢钠溶液反洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品500mg。将粗品溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，在冰浴下向体系缓慢滴加三氯氧磷(0.6mL)，滴毕，体系在冰浴下反应30min，LCMS检测原料反应完全。将反应体系滴加 到稀的碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V))，得标题化合物320mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝310.1.
步骤5：(1-(1-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000315
将1-(2,3-二氯苯基)-5-(甲硫基)咪唑并[1,5-c]嘧啶(100mg)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴条件下向体系中加入间氯过氧苯甲酸(220mg)，恢复至室温，反应30min后加入三乙胺(194mg)和(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(103mg)，继续反应过夜，LCMS检测原料反应完全。将体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和碳酸钠溶液反洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经Prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V))，得标题化合物75mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝476.2.
步骤6：1-(1-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000316
将(1-(1-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg)溶于盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M,8mL)中，体系于室温下反应3h，TLC显示反应完全。将反应体系浓缩，加入纯水(5mL)溶解，乙酸乙酯萃取2次，水相调pH至8-9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经Prep-TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1(V:V))，得标题化合物15mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝376.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝6.4Hz,1H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),3.57-3.54(m,4H),1.77-1.60(m,6H),1.21(s,3H).
实施例5：1-(1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000317
步骤1：(4-甲基-1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000318
将4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg)，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(833mg)和磷酸钾(1240mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(7mL)，体系于95℃反应3h。TLC检测原料反应完全后，向体系加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V))，得标题化合物630mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝333.2.
步骤2：(1-(1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000319
氧气氛中，将(4-甲基-1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)和(2,3-二氯苯基)硼酸(170mg)溶于1,2-二氯乙烷(8mL)，依次向反应体系中加入醋酸铜(163mg)和叔丁醇钠(144mg)，65℃加热反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1(V:V))纯化，得标题化合物25mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝477.1.
步骤3：1-(1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000320
将(1-(1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg)溶于盐酸-1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温反应2h。LCMS检测原料反应完全后，浓缩反应体系，粗品加水溶解，调pH至8后，制备HPLC纯化，冷冻干燥后得标题化合物5mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝377.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(s,1H),8.23(s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.63-7.57(m,2H),4.19-4.17(m,2H),3.85-3.82(m,2H),1.52-1.50(m,4H),1.13(s,3H).
实施例6：1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
制备方法一：
Figure PCTCN2020134658-appb-000321
步骤1：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000322
将8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(70mg)溶于乙腈(3mL)中，室温下依次加入(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(90mg)，升温至80℃反应过夜。TLC显示反应完全，将体系浓缩得粗品110mg，未进一步纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝476.1.
步骤2：1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000323
将叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(110mg)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)中，室温下反应1小时。体系浓缩，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，浓缩得粗品。所得粗品经制备HPLC纯化得标题化合物50mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝376.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91(s,1H),7.89–7.86(m,1H),7.59–7.53(m,2H),7.17–7.15(m,1H),7.12–7.11(m,1H),3.88–3.85(m,4H),1.63–1.59(m,4H),1.25–1.23(m,2H),1.19(s,3H).
制备方法二：
Figure PCTCN2020134658-appb-000324
制备方法与前述实施例3采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝376.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91(s,1H),7.89–7.86(m,1H),7.59–7.53(m,2H),7.17–7.15(m,1H),7.12–7.11(m,1H),3.88–3.85(m,4H),1.63–1.59(m,4H),1.25–1.23(m,2H),1.19(s,3H)
实施例7：1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)吡咯烷-3-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000325
制备方法与前述实施例6采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.93(s,1H),7.86(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.58–7.54(m,2H),7.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.01(d,J＝3.2Hz,1H),3.91-3.85(m,3H),3.79(d,J＝3.2Hz,1H),3.63-3.61(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.77(t,J＝3.6Hz,1H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝348.1.
实施例8：1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基哌啶-3-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000326
制备方法与前述实施例6采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.02(s,1H),7.87(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.70-3.64(m,2H),3.59-3.50(m,2H),1.79-1.77(m,1H),1.65-1.61(m, 3H),1.08(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝376.1.
实施例9：(3S,4S)-8-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]十烷-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000327
制备方法与前述实施例6采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.98(s,1H),7.87(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝84.8Hz,1H),4.09-4.04(m,3H),3.70(d,J＝8.4Hz,1H),3.63-3.51(m,3H),2.92(d,J＝5.2Hz,1H),2.01-1.98(m,1H),1.83-1.81(m,1H),1.73-1.68(m,4H),1.63-1.51(m,3H).
MS ESI m/z(M+H) +＝432.2.
实施例10：1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000328
制备方法与前述实施例6采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.99(s,1H),7.88(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.27(s,1H),7.19-7.12(m,2H),6.96(s,1H),4.12-4.07(m,2H),3.52-3.46(m,2H),2.14-2.08(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.17(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝404.1.
实施例11：(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000329
制备方法与前述实施例6采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.97(s,1H),7.88(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.13(dd,J＝12.4,4.8Hz,2H),4.09-4.01(m,2H),3.63-3.55(m,2H),3.48(s,2H),1.60-1.56(m,2H),1.54-1.50(m,2H),1.00(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝390.1.
实施例12：(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-氟哌啶-4-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000330
制备方法与前述实施例6采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.03(s,1H),7.89(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),4.39-4.33(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.23(q,J＝10.0,4.0Hz,2H),1.86-1.71(m,4H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝394.1.
实施例13：(1-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)吡咯烷-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000331
制备方法与前述实施例6采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),3.84-3.69(m,4H),3.09–2.79(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.75-1.68(m,1H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝362.1.
实施例14：(S)-1’-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000332
制备方法与前述实施例6制备方法二采用的制备方法类似。
1HNMR(600MHz,DMSO-d 6)δ7.97(d,J＝0.9Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.20–7.11(m,5H),4.41(dd,J＝27.1,13.7Hz,2H),3.84(s,1H),3.43–3.34(m,2H),3.10(d,J＝15.5Hz,1H),2.65(d,J＝15.4Hz,1H),1.86(td,J＝12.7,4.1Hz,2H),1.75(td,J＝12.6,4.2Hz,2H),1.56(d,J＝13.1Hz,1H),1.16(d,J＝13.7Hz,1H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝464.1。
实施例15：(R)-1’-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-3-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000333
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),6.84(td,J＝7.3,1.0Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),4.47–4.32(m,2H),4.06(s,1H),3.54(dtd,J＝13.8,11.0,3.1Hz,2H),2.03–1.94(m,2H),1.83–1.74(m,2H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝466.1。
实施例16(手性制备方法)：(S)-1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'- 哌啶]-5-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000334
步骤1：(S)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
采用制备例30步骤4得到的(R)-5-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(1.00g)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，将体系降温至-80℃(内温-70℃)后用注射泵滴加硼烷-四氢呋喃溶液(12.35mL,1M)，加毕保持该温度搅拌1小时随后升温至-50℃(内温)搅拌4小时。TLC监测反应。反应液用甲醇淬灭，随即减压除去溶剂，所得粗品用甲醇溶解并回流5小时。TLC显示中间体消失，且LCMS监测到目标产物。将反应液浓缩，粗品经柱色谱纯化得到标题化合物650mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝408.1。
步骤2：(R)-N-((S)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-叔丁基亚磺酰胺三氟乙酸盐的制备
室温下，将(S)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(90mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应1小时，TLC显示原料反应完全。将体系直接旋干，得到标题化合物80mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝308.1。
步骤3～步骤5参考前述实施例14类似的制备方法。
Figure PCTCN2020134658-appb-000335
MS(ESI)m/z(M+H) +＝465.1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.34(d,J＝4.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.27(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),7.15(d,J＝4.9Hz,1H),7.10-7.08(m,1H),4.47-4.44(m,2H),4.06(s,1H),3.53-3.43(m,2H),3.25(d,J＝16.5Hz,1H),2.96(d,J＝16.5Hz,1H),2.05-1.91(m,2H),1.72-1.68(m,1H),1.50-1.47(m,1H).
实施例17-35
采用相应的商品化试剂及前述制备例与实施例中产物为原料，使用上述实施例类似的制备方法，制备得到一类化合物，所述化合物的结构及表征数据见表1。
表1
Figure PCTCN2020134658-appb-000336
Figure PCTCN2020134658-appb-000337
Figure PCTCN2020134658-appb-000338
Figure PCTCN2020134658-appb-000339
实施例36：1-(3-(2,3-二氯苯基)-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000340
步骤1：6-溴-3-氯吡嗪-2-腈的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000341
将3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪(400mg)溶于乙腈中，加入氯化亚铜(308mg)，体系升温至60℃反应10分钟。向体系缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(309mg)，60℃下继续反应8小时。TLC显示反应完全后，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V))得标题化合物200mg。
步骤2：(1-(5-溴-3-氰基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000342
将6-溴-3-氯吡嗪-2-腈(200mg)溶于乙腈(5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(356mg)和(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(235mg)，升温至80℃反应1小时。TLC显示反应完全后，加水(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1(V:V))得标题化合物280mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝396.1。
步骤3：(1-(3-氰基-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000343
氮气氛中，将(1-(5-溴-3-氰基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg)、三甲基环三硼氧烷(177mg)、碳酸钠(226mg)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(52mg)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，90℃反应4小时。TLC显示反应完全后，向体系加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1(V:V))得标题化合物120mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332.2。
步骤4：(1-(3-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000344
将(1-(3-氰基-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(85mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，在-78℃条件下滴加二异丁基氢化铝(436mg)，加毕，在-78℃下反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品85mg，无需纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝336.2。
步骤5：叔丁基(1-(3-((2,3-二氯苯甲酰胺基)甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000345
将2,3-二氯苯甲酸(68mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′-N′-四甲基脲(163mg)和N,N-二异丙基乙胺(93mg)，室温反应30分钟。向体系加入(1-(3-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯粗品(80mg)，室温继续反应30分钟。TLC显示反应完全后，向体系加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1(V:V))得标题化合物40mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝508.2。
步骤6：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000346
将叔丁基(1-(3-((2,3-二氯苯甲酰胺基)甲基)-5-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(40mg)溶于乙酸乙酯(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中，加入三氯氧磷(59mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系加入10mL饱和碳酸钠溶液中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1(V:V))得标题化合物15mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝490.2。
步骤7：1-(3-(2,3-二氯苯基)-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000347
将叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(15mg)溶于盐酸-二氧六环溶液(3mL)中，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系浓缩，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，体系直接浓缩，固体用二氯甲烷洗涤，有机相浓缩后得到的粗品经反向制备纯化得标题化合物5mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝390.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.96(s,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.8,1H),6.92(s,1H),3.77–3.74(m,4H),1.84(s,3H),1.60–1.57(m,4H),1.23(s,2H),1.17(s,3H).
实施例37：1-(3-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000348
步骤1：3-氯-5-甲基吡嗪-2-腈的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000349
氮气氛中，将3,5-二氯吡嗪-2-腈(500mg)、甲基硼酸(172mg)和碳酸钾(1.19g)溶于二氧六环/水(10mL/1 mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(210mg)，80℃反应7小时。TLC显示反应完全后，向体系加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经反向制备纯化得标题化合物300mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝154.0。
步骤2：(1-(3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000350
将3-氯-5-甲基吡嗪-2-腈(300mg)和(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(857mg)溶于二氧六环(10mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(2mL)，80℃反应过夜。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1(V:V))得标题化合物100mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332.2。
步骤3:(1-(3-(氨基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000351
氢气氛中，将(1-(3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)和氨水(3mL)溶于乙醇(20mL)，加入适量雷尼镍，室温反应过夜。TLC显示反应完全后，抽滤，二氯甲烷/甲醇(10mL)洗涤滤饼，合并滤液，浓缩得标题化合物120mg，粗品无需纯化，可直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝336.2。
步骤4：叔丁基(1-(3-((2,3-二氯苯甲酰胺基)甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000352
将2,3-二氯苯甲酸(103mg)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(273mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(139mg)，室温反应15分钟。向体系中加入(1-(3-(氨基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg)，室温继续反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V))得标题化合物210mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝508.4。
步骤5：1-(3-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000353
将叔丁基(1-(3-((2,3-二氯苯甲酰胺基)甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(35mg)溶于三氯氧磷(1mL)，90℃反应过夜。TLC显示反应完全后，将体系浓缩，加入水(1mL)，饱和碳酸钠溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V:V))得标题化合物2mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝390.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06(s,1H),7.75(dd,J＝5.6,4.0Hz,1H),7.58–7.54(m,2H),7.03(s,1H),3.99–3.95(m,2H),3.78–3.75(m,2H),2.11(s,3H),1.65–1.63(m,4H),1.17(s,3H).
实施例38：1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000354
步骤1：1-溴-8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000355
冰水浴中，将8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(500mg)和N-溴代丁二酰亚胺(298mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，体系移至室温反应2小时，TLC显示反应完全。将反应体系加入水(30mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水(100mL)反洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品630mg，无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.87。
步骤2：叔丁基(1-(1-溴-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000356
氮气氛中，将1-溴-8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(150mg)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(102mg)和N,N-二异丙基乙胺(154mg)混悬于乙腈(4mL)中，70℃反应4小时，TLC显示反应完全。将反应体系浓缩除去乙腈，再加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品104mg，无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝554.06。
步骤3：叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000357
氮气氛中，将叔丁基(1-(1-溴-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg)、三甲基环三硼氧烷(130mg)、碳酸钾(750mg)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，80℃反应12小时，TLC显示反应完全。将反应体系加入水(30mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水(100mL)反洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝50/1(V:V))纯化得标题化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝490.17。
步骤4：1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000358
将叔丁基(1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(20mg)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液(2mL)中，体系于室温下反应40分钟，TLC显示反应完全。将反应体系浓缩除去乙腈，再加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V:V))纯化，冷冻干燥得标题化合物5.1mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝390.12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.22(d,J＝7.5Hz,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),4.10(dt,J＝12.4,7.1Hz,2H),3.40(dt,J＝12.4,7.0Hz,2H),2.68(s,3H),1.71(s,2H),1.60(dt,J＝13.2,7.1Hz,2H),1.43(dt,J＝13.2,7.1Hz,2H),1.09(s,3H).
实施例39：(8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000359
步骤1：8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醛的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000360
冰水浴中，将8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(600mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，滴加三氯氧磷(0.6mL)，体系升温至80℃反应5小时。TLC显示反应完全后，将体系缓慢滴加到水中，饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))得标题化合物105mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝326.0。
步骤2：(8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000361
将8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醛(100mg)溶于四氢呋喃(3mL)中，在冰浴条件下加入硼氢化钠(11mg)，反应10分钟。TLC显示反应完全后，向体系缓慢滴加饱和氯化铵溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))得标题化合物100mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝328.0。
步骤3：苄基((1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-(羟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000362
将(8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)甲醇(100mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(155mg)和((4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯(160mg)，90℃反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V))得标题化合物60mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝554.2。
步骤4：(8-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000363
将苄基((1-(3-(2,3-二氯苯基)-1-(羟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯(60mg)溶于乙腈(2mL)中，加入三甲基碘硅烷(43mg)，室温反应10分钟。TLC显示反应完全后，向体系加入3mL饱和亚硫酸钠溶液，饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，将体系浓缩，所得粗品经制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物21mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝420.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.71(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),6.99(d,J＝4.9Hz,1H),4.58(d,J＝2.3Hz,2H),3.14–3.12(m,2H),3.12–2.92(m,4H),2.80(d,J＝6.3Hz,1H),1.43(d,J＝9.1Hz,2H),1.24(d,J＝13.9Hz,2H),0.78(d,J＝1.9Hz,3H).
实施例40：4-(((8-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫基)-3-氯吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000364
步骤1：(1-(3-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000365
将3-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪(500mg)溶于乙腈(10mL)，依次加入(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(671mg)和N,N-二异丙基乙胺(1.01g)，80℃反应2h。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1(V:V))得标题化合物450mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝410.1。
步骤2：叔丁基(1-(3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000366
氮气氛中，将(1-(3-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)、2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇(48mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(28mg)溶于无水二氧六环(3mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(46mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg)，110℃反应4小时。TLC显示反应完全后，将体系倒入5mL水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))得标题化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝490.2。
步骤3：4-(((8-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)硫基)-3-氯吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000367
将叔丁基(1-(3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(20mg)溶于盐酸-二氧六环溶液(3mL)中，室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系浓缩，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，再次将体系浓缩，固体用二氯甲烷洗涤，有机相浓缩后得到的粗品经反向制备 得标题化合物9.8mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝390.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16(s,1H),7.58(d,J＝5.6Hz,1H),7.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(d,J＝4.8Hz,1H),6.51(s,2H),5.21(d,J＝5.6Hz,1H),4.01–3.93(m,2H),3.81–3.75(m,2H),1.61–1.49(m,4H),1.23(s,2H),1.13(s,3H).
实施例41：1-(3-((2,3-二氯苯基)硫代)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000368
制备方法参考实施例40。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝408.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16(s,1H),9.09(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.19(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.02–3.96(m,2H),3.76–3.71(m,2H),1.58–1.43(m,4H),1.11(s,3H).
实施例42：(1-(3-(2,3-二氯苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000369
步骤1：N-(3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-(2,3-二氯苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000370
将2,3-二氯苯乙酸(5.0g)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(11.1g)和N,N-二异丙基乙胺(15.8g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，最后加入(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(1.58g)，室温反应2h。TLC检测原料反应完全后，将体系滴入水(100mL)中，析出大量固体，过滤后滤饼用水洗两次，转移干燥后得标题化合物8.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝329.9。
步骤2：8-氯-3-(2,3-二氯苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000371
将N-(3-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-(2,3-二氯苯基)乙酰胺(3.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和乙酸乙酯(20mL)中，冰盐浴下向反应体系中滴加三氯氧磷(4.5mL)，移至室温反应2小时。TLC检测原料反应完全后，将反应液缓慢滴加到饱和碳酸钠溶液中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物2.38g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝311.9。
步骤3：苄基((1-(3-(2,3-二氯苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000372
将8-氯-3-(2,3-二氯苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(50mg)溶于乙腈(3mL)中，依次加入((4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯(55mg)和N,N-二异丙基乙胺(42mg)，70℃反应2小时。TLC显示反应完毕，将体系浓缩，所得粗品未经纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝538.2。
步骤4：(1-(3-(2,3-二氯苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000373
将叔丁基((1-(3-(2,3-二氯苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯(10mg)溶于乙腈(5mL)中，加入三甲基碘硅烷(6mg)，室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入3mL饱和亚硫酸钠溶液，饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，将体系浓缩，所得粗品经制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物2.5mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝404.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ7.72–7.70(m,1H),7.58–7.56(m,2H),7.33–7.29(m,1H),7.13–7.10(m,2H),4.46(s,2H),4.03–3.95(m,2H),3.59–3.54(m,2H),2.54–2.50(m,2H),1.55–1.47(m,2H),1.36–1.24(m,2H),0.92(s,3H).
实施例43：(S)-1'-(3-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000374
步骤1：采用实施例14类似方式制备得到(R)-N-((S)-1'-(3-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺并[茚-2,4'- 哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤2：(R)-N-((1S)-1'-(3-(4-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000375
氮气氛中，依次将(R)-N-((S)-1'-(3-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺并[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg)、4-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑(113mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg)、碳酸钾(83mg)加入二甲基亚砜(2mL)中，体系升温至80℃下过夜，TLC显示反应完全。体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，通过硅藻土抽滤，滤液浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物25mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝672.3。
步骤3：(S)-1'-(3-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000376
室温下，将(R)-N-((1S)-1'-(3-(4-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(25mg)溶于二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(1.0mL,4.0M)，搅拌反应2小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩至干，反相制备柱分离，得标题化合物0.52mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝484.3。
实施例44：1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000377
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝465.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.55(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.89–7.78(m,2H),7.63–7.52(m,2H),7.41(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.2–7.16(m,2H),4.58(d,J＝13.9Hz,2H),4.51(s,1H),3.64–3.47(m,2H),3.42(d,J＝16.5Hz,1H),3.17(d,J＝16.3Hz,1H),2.17(td,J＝12.9,4.4Hz,1H),1.90(ddd,J＝17.1,10.5,3.8Hz,2H),1.64(d,J＝12.5Hz,1H).
实施例45：(8-(1-氨基-7-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2,3-二氯苯基)咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000378
步骤1：(R)-N-(1'-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲酰咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000379
室温下，将(R)-N-(4-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺三氟乙酸盐(0.15g)、8-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醛(0.12g)、N,N-二异丙基乙胺(0.45g)加入N-甲基吡咯烷酮(3mL)中，氮气置换，体系升温至80℃下反应3小时，TLC显示反应完全。体系冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物35mg和45mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝614.1。
步骤2：(R)-N-(1'-(3-(2,3-二氯苯基)-1-(羟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000380
冰浴下，将(R)-N-(1'-(3-(2,3-二氯苯基)-1-甲酰咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35mg)溶于甲醇(3mL)中，加入硼氢化钠(80mg)，移至室温反应1小时。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物56mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝616.1。
步骤3：(8-(1-氨基-7-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2,3-二氯苯基)咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000381
将(R)-N-(1'-(3-(2,3-二氯苯基)-1-(羟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-3- 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(1mL,4.0M)，室温反应1小时。体系减压浓缩，粗品经反相制备柱分离得标题化合物14.7mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝512.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.80(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.60–7.46(m,2H),7.31–7.16(m,3H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(t,J＝8.8Hz,1H),4.99(s,2H),4.27(s,1H),3.90–3.72(m,2H),3.13(d,J＝16.0Hz,1H),2.94(d,J＝16.0Hz,1H),2.12(ddd,J＝14.1,10.5,3.8Hz,1H),1.94–1.78(m,2H),1.63(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H).
实施例46：(S)-1'-(3-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000382
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝499.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.80(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.4–7.33(m,1H),7.31–7.16(m,5H),4.43(ddq,J＝11.9,4.4,2.2Hz,2H),3.99(s,1H),3.58–3.43(m,2H),3.20(d,J＝15.7Hz,1H),2.85(d,J＝15.7Hz,1H),1.94(dddd,J＝28.8,13.0,11.4,4.2Hz,2H),1.68(d,J＝13.7Hz,1H),1.56–1.47(m,1H).
实施例47：(S)-1'-(3-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000383
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝445.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.42–7.33(m,1H),7.27–7.14(m,5H),4.48–4.36(m,2H),3.98(s,1H),3.57–3.42(m,2H),3.20(d,J＝15.7Hz,1H),2.84(d,J＝15.6Hz,1H),2.75(s,3H),1.94(dddd,J＝30.9,12.8,11.4,4.1Hz,2H),1.67(dt,J＝13.3,3.7Hz,1H),1.50(dp,J＝13.3,2.5Hz,1H).
实施例48：(S)-1'-(3-(3-氯-2-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000384
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝444.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.95(d,J＝0.9Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.43–7.32(m,3H),7.27–7.14(m,3H),7.14–7.02(m,2H),4.47–4.35(m,2H),3.97(s,1H),3.48(dtd,J＝14.4,11.7,2.9Hz,2H),3.19(d,J＝15.7Hz,1H),2.83(d,J＝15.6Hz,1H),2.16(s,3H),2.03–1.83(m,2H),1.72–1.61(m,1H),1.54–1.45 (m,1H).
实施例49：(S)-3-(8-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-氯苄腈的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000385
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝455.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.20(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.22(m,2H),7.26–7.12(m,4H),4.50–4.38(m,2H),3.91(s,1H),3.47–3.34(m,2H),3.13(d,J＝15.8Hz,1H),2.71(d,J＝15.6Hz,1H),1.93–1.81(m,1H),1.76(td,J＝12.5,12.0,3.9Hz,1H),1.58(d,J＝13.1Hz,1H),1.21(d,J＝13.9Hz,1H).
实施例50：(S)-1'-(3-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000386
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝445.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.97(d,J＝0.9Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.48–7.41(m,1H),7.36–7.21(m,3H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),4.50–4.37(m,2H),4.22(s,1H),3.52(tdd,J＝11.3,8.0,3.7Hz,2H),3.30–3.17(m,1H),3.04(d,J＝16.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.01–1.91(m,2H),1.90(s,2H),1.67(t,J＝11.7Hz,2H).
实施例51：(S)-1'-(3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000387
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝498.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.11(m,1H),7.95(m,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),7.28–7.13(m,3H),7.12(m,1H),7.09(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),4.43(ddt,J＝13.7,4.4,2.3Hz,2H),4.00(s,1H),3.57–3.43(m,2H),3.20(d,J＝15.7Hz,1H),2.86(d,J＝15.7Hz,1H),2.04–1.85(m,2H),1.73–1.46(m,2H).
实施例52：(S)-1-氨基-1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-7-醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000388
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝480.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.97(d,J＝0.9Hz,1H),7.80(dd,J＝5.7,3.9Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),7.13–7.02(m,2H),6.73(d,J＝7.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.38(t,J＝14.6Hz,2H),4.24(s,1H),3.55(td,J＝10.9,3.4Hz,2H),3.16(s,1H),2.88(d,J＝15.8Hz,1H),2.02–1.82(m,2H),1.68(s,2H).
实施例53：(S)-1'-(3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000389
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝462.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.00(d,J＝0.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),7.38(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),7.29–7.17(m,4H),7.14(d,J＝4.9Hz,1H),7.05(d,J＝4.9Hz,1H),4.51–4.38(m,2H),3.99(s,1H),3.58–3.43(m,2H),3.20(d,J＝15.7Hz,1H),2.85(d,J＝15.6Hz,1H),2.45(s,3H),2.04–1.85(m,2H),1.72–1.62(m,1H),1.54–1.44(m,1H).
实施例54：(S)-1'-(3-(3-氟-2-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000390
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝428.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.95(s,1H),7.39(dp,J＝13.3,4.8,4.1Hz,2H),7.32–7.17(m,5H),7.11(s,2H),4.41(ddt,J＝13.5,4.7,2.4Hz,2H),3.99(s,1H),3.48(dtd,J＝13.9,11.1,2.9Hz,2H),3.19(d,J＝15.7Hz,1H),2.84(d,J＝15.7Hz,1H),2.08(d,J＝2.3Hz,3H),2.02–1.84(m,2H),1.73–1.60(m,1H),1.50(d,J＝13.2Hz,1H).
实施例55：(S)-1'-(3-(3-氯-2-环丙基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000391
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝471.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.50(d,J＝4.9Hz,1H),8.02–7.94(m,1H),7.43–7.34(m,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.29–7.12(m,5H),4.42(dt,J＝13.2,2.2Hz,2H),3.99(s,1H),3.50(dtd,J＝13.7,10.7,2.8Hz,2H),3.20(d,J＝15.7Hz,1H),2.85(d,J＝15.7Hz,1H),2.68(tt,J＝7.9,4.9Hz,1H),1.94(dtd,J＝29.0,12.8,12.2,4.1Hz,2H),1.67(d,J＝13.5Hz,1H),1.51(d,J＝13.5Hz,1H),1.23–1.03(m,4H).
实施例56：(S)-1'-(3-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000392
制备方法与前述实施例6采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝446.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(dt,J＝5.0,1.3Hz,1H),8.02(d,J＝0.9Hz,1H),7.84(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,5.1Hz,1H),7.24–7.14(m,2H),4.47(d,J＝13.6Hz,2H),4.07(s,1H),3.50(q,J＝10.6Hz,2H),3.26(s,1H),2.97(d,J＝16.5Hz,1H),2.75(s,3H),1.98(dtd,J＝26.0,12.9,12.4,4.1Hz,2H),1.71(d,J＝13.5Hz,1H),1.49(d,J＝13.6Hz,1H).
实施例57：1'-(3-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-5,7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000393
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝460.2。
1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.00(s,1H),7.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.24–7.14(m,3H),4.46–4.34(m,2H),4.07(s,1H),3.56–3.42(m,2H),3.20(d,J＝16.7Hz,1H),2.86(d,J＝16.7Hz,1H),2.74(s,3H),2.51(s,3H),2.01–1.88(m,2H),1.65(d,J＝13.3Hz,1H),1.49(d,J＝13.6Hz,1H).
实施例58：(S)-1'-(3-(3,4-二氯-1-甲基-2H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000394
步骤1：5-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000395
将5-溴-4-氯-1H-吲唑(700mg)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(540mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，体系于90℃下反应过夜，LCMS检测无原料剩余。体系加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化，得标题化合物500mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝244.9,246.9。
步骤2：5-溴-3,4-二氯-1-甲基-1H-吲唑的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000396
将5-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑(400mg)、N-氯代丁二酰亚胺(240mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温反应过夜，LCMS检测无原料剩余。体系加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化，得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝278.9,280.9。
步骤3：3,4-二氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000397
氮气氛中，将5-溴-3,4-二氯-1-甲基-1H-吲唑(100mg)、双联频哪醇硼酸酯(109mg)、醋酸钾(106mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(27mg)加入1,4-二氧六环(5mL)中，体系于85℃下反应8小时，LCMS检测无原料剩余。将反应液过滤，用乙酸乙酯清洗滤饼，收集滤液，浓缩后用甲苯溶解，加入石油醚直至无新固体产生，过滤，收集滤液，浓缩，得标题化合物50mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.1。
后续步骤参考实施例43制备。
Figure PCTCN2020134658-appb-000398
MS(ESI)m/z(M+H) +＝518.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.98(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.9,7.3Hz,1H),7.24–7.18(m,3H),7.16–7.08(m,2H),4.46–4.38(m,2H),4.10(s,3H),4.01(s,1H),3.55–3.46(m,2H),3.21(d,J＝15.7Hz,1H),2.87(d,J＝15.7Hz,1H),2.02–1.88(m,2H),1.71–1.67(m,1H),1.54–1.50(m,1H).
实施例59：(S)-1'-(3-(3,4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000399
制备方法与前述实施例43采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝518.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.97(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),7.26–7.17(m,3H),7.16(s,2H),4.44–4.40(m,2H),4.21(s,3H),4.00(s,1H),3.54–3.44(m,2H),3.20(d,J＝15.7Hz,1H),2.85(d,J＝15.7Hz,1H),2.02–1.87(m,2H),1.70–1.65(m,1H),1.52–1.49(m,1H).
实施例60：1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000400
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝532.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.99(s,1H),7.84–7.80(m,1H),7.59–7.52(m,4H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),4.31–4.25(m,2H),4.17–4.11(m,1H),3.78–3.68(m,2H),3.20–3.06(m,2H),2.17–2.10(m,1H),2.03–1.99(m,1H),1.66–1.59(m,1H),1.54–1.50(m,1H).
实施例61：(1-(3-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000401
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝410.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.98–7.91(m,2H),7.81–7.70(m,3H),7.16–7.12(m,1H),4.18(d,J＝2.6Hz,3H),4.07–3.96(m,2H),3.63–3.52(m,2H),2.94(d,J＝6.3Hz,1H),2.44(s,1H),1.60–1.49(m,2H),1.39–1.31(m,2H),0.97(d,J＝4.6Hz,3H).
实施例62：1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000402
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝483.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.27(s,1H),7.97(d,J＝0.9Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.56–7.47(m,3H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.10(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),4.42–4.34(m,2H),3.98(s,1H),3.60–3.47(m,2H),3.24(d,J＝16.4Hz,1H),2.90(d,J＝16.4Hz,1H),2.05–1.92(m,2H),1.76–1.70(m,1H),1.55–1.47(m,1H).
实施例63：1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5,7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000403
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝465.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.47–8.35(m,2H),7.97(d,J＝0.9Hz,1H),7.85–7.76(m,1H),7.58–7.42(m,3H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),7.10(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),4.53–7.42(m,2H),4.08(s,1H),3.55–3.39(m,2H),3.34(s,1H),2.90(d,J＝16.0Hz,1H),2.17–1.98(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.77–1.67(m, 1H),1.43–1.36(m,1H).
实施例64：1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的制备的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000404
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝483.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.52(s,1H),8.41(s,1H),7.86(dd,J＝6.3,3.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.59–7.54(m,2H),7.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.08(d,J＝5.5Hz,1H),4.66(s,1H),4.52(d,J＝13.9Hz,1H),4.42(d,J＝14.1Hz,1H),3.86–3.76(m,2H),3.37–3.26(m,2H),2.19–2.05(m,2H),1.99–1.87(m,2H).
实施例65：(S)-(8-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-3-(2,3-二氯苯基)咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000405
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝495.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.89–7.82(m,1H),7.82–7.78(m,1H),7.60–7.50(m,2H),7.30–7.21(m,3H),5.00(s,2H),4.10(s,1H),3.93–3.89(m,2H),3.26–3.20(m,3H),2.93(d,J＝16.0Hz,1H),2.20–1.98(m,2H),1.75–1.68(m,1H),1.55–1.47(m,1H).
实施例66：1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000406
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝482.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.96(d,J＝0.9Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.52–7.51(m,2H),7.36(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),7.15(d,J＝4.9Hz,1H),7.09(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),6.99–6.90(m,2H),4.43–4.38(m,2H),3.95(s,1H),3.53–3.44(m,2H),3.19(d,J＝16.0Hz,1H),2.85(d,J＝16.0Hz,1H),1.98–1.87(m,2H),1.69–1.65(m,1H),1.54–1.50(m,1H).
实施例67：3-氯-1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000407
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝499.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝0.9Hz,1H),7.81–7.72(m,1H),7.74–7.73(m,1H),7.54–7.51(m,2H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),7.10(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),4.41–4.37(m,2H),3.98(s,1H),3.57–3.48(m,2H),3.23(d,J＝16.4Hz,1H),2.88(d,J＝16.4Hz,1H),2.03–1.95(m,2H),1.74–1.71(m,1H),1.49–1.46(m,1H).
实施例68：1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000408
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝479.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.21(d,J＝1.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.82–7.76(m,1H),7.58–7.48(m,3H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),7.10(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),4.41–4.33(m,2H),3.98(s,1H),3.61–3.51(m,2H),3.18(d,J＝16.0Hz,1H),2.87(d,J＝16.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.09–1.90(m,2H),1.72–1.69(m,1H),1.55–1.52(m,1H).
实施例69：1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-2-甲基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000409
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝479.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.96(s,1H),7.82–7.77(m,1H),7.72–7.70(m,1H),7.54–7.49(m,2H),7.16–7.08(m,3H),4.66–4.43(m,2H),4.02(s,1H),3.54–3.44(m,2H),3.22(d,J＝16.5Hz,1H),2.92(d,J＝16.5Hz,1H),2.51(s,3H),2.02–1.91(m,2H),1.70–1.67(m,1H),1.54–1.51(m,1H).
实施例70：1'-(3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5,7-二氢螺[环戊[c]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000410
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝465.1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.54(s,1H),8.37(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(d,J＝0.9Hz,1H),7.86–7.75(m,1H),7.58–7.47(m,2H),7.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),7.10(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),4.44–4.08(m,2H),4.12(s,1H),3.62–3.40(m,2H),3.25(d,J＝13.5Hz,1H),2.92(d,J＝16.7Hz,1H),2.07–1.87(m,2H),1.71–1.63(m,1H),1.52–1.45(m,1H).
实施例71：1'-(3-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-2-甲基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000411
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝460.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),4.56–4.36(m,2H),4.02(s,1H),3.57–3.43(m,2H),3.23(d,J＝16.5Hz,1H),2.93(d,J＝16.5Hz,1H),2.75(s,3H),2.52(s,3H),2.03–1.90(m,2H),1.73–1.65(m,1H),1.56–1.48(m,1H).
实施例72：1'-(3-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5-氟-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000412
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝463.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),7.20–7.17(m,2H),6.97–6.89(m,2H),4.42–4.38(m,2H),3.95(s,1H),3.54–3.44(m,2H),3.19(d,J＝16.0Hz,1H),2.85(d,J＝16.0Hz,1H),2.74(s,3H),1.98–1.87(m,2H),1.68–1.65(m,1H),1.53–1.49(m,1H).
实施例73：(S)-1'-(3-(2-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000413
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝445.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.53(dd,J＝7.6,5.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.47–4.38(m,2H),4.04(s,1H),3.52–3.39(m,2H),3.24(d,J＝16.4Hz,1H),2.94(d,J＝ 16.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.04–1.88(m,2H),1.72–1.65(m,1H),1.50–1.43(m,1H).
实施例74：(S)-1'-(3-(2,3-二甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000414
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝425.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.45–7.28(m,2H),7.28–7.09(m,5H),4.50–4.33(m,2H),3.98(s,1H),3.49(dtd,J＝13.7,11.0,2.9Hz,2H),3.19(d,J＝15.7Hz,1H),2.84(d,J＝15.7Hz,1H),2.63(s,3H),2.15(s,3H),2.03–1.81(m,2H),1.67(d,J＝13.7Hz,1H),1.56–1.44(m,1H).
实施例75：(S)-1'-(3-(2-氯-3-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000415
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝449.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.42(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝0.7Hz,1H),7.89(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.65–7.45(m,2H),7.42(ddd,J＝7.2,1.9,1.0Hz,1H),7.32(dd,J＝7.7,5.1Hz,1H),7.16(d,J＝1.1Hz,2H),4.47(s,2H),4.24(s,1H),3.50(ddt,J＝14.1,11.5,2.8Hz,2H),3.34(m,1H),3.08(d,J＝16.7Hz,1H),2.08–1.83(m,2H),1.71(d,J＝13.5Hz,1H),1.61(d,J＝13.6Hz,1H).
实施例76：(S)-3-(8-(5-氨基-5,7-二氢螺[环戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-氯苄腈的制备
Figure PCTCN2020134658-appb-000416
制备方法与前述实施例6或实施例14采用的制备方法类似。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝456.2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.35(ddd,J＝5.1,1.5,0.8Hz,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.89(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.84(dt,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,5.1Hz,1H),7.18(s,2H),4.47(d,J＝13.6Hz,2H),4.06(s,1H),3.58–3.41(m,2H),3.26(s,1H),2.96(d,J＝16.5Hz,1H),2.11–1.90(m,2H),1.71(d,J＝13.2Hz,1H),1.49(d,J＝13.5Hz,1H).
实施例77～143
采用相应的商品化试剂及前述制备例与实施例中产物为原料，使用上述实施例类似的制备方法，制备得到实施例77～143，所述实施例的结构及表征数据见表2。
表2
Figure PCTCN2020134658-appb-000417
Figure PCTCN2020134658-appb-000418
Figure PCTCN2020134658-appb-000419
Figure PCTCN2020134658-appb-000420
Figure PCTCN2020134658-appb-000421
Figure PCTCN2020134658-appb-000422
Figure PCTCN2020134658-appb-000423
Figure PCTCN2020134658-appb-000424
Figure PCTCN2020134658-appb-000425
Figure PCTCN2020134658-appb-000426
Figure PCTCN2020134658-appb-000427
Figure PCTCN2020134658-appb-000428
Figure PCTCN2020134658-appb-000429
Figure PCTCN2020134658-appb-000430
Figure PCTCN2020134658-appb-000431
生物试验
测试例1：酶学活性测试
1.实验目的
测定本发明化合物对SHP2磷酸酶的抑制活性
2.实验材料及仪器
试剂及耗材：
Figure PCTCN2020134658-appb-000432
Figure PCTCN2020134658-appb-000433
仪器：离心机(供货商：Eppendorf，型号：5430)；酶标仪(供货商：Perkin Elmer，型号：Caliper EZ ReaderII)；Echo 550(供货商：Labcyte，型号：Echo 550)。
3.实验步骤
3.1化合物溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，-20℃冻存。
3.2储存液用DMSO稀释100倍得到受试化合物溶液，受试化合物溶液用DMSO以3倍作为梯度差稀释为10个浓度梯度，每个浓度为实际反应终浓度的100倍即“即0梯倍终浓度”(每孔化合物加入250nL,为终反应体系25μL的1/100)，使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。阴性对照(不含化合物)加入250nL DMSO，分别平行加入至4个孔中；阳性对照加入250nL 1mM SHP099，分别平行加入至4个孔中。
3.3配制1×反应缓冲液(主要成分：50mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，0.0015％Brij-35，2mM DTT)。用1×反应缓冲液配制5倍终浓度的SHP2activationpeptide溶液，分别加入5μL到步骤“步骤“别中的受试化合物、阴性对照和阳性对照反应孔中，1000rpm离心1min；用1×反应缓冲液配制2.5倍终浓度的SHP2酶溶液，分别加入10μL到步骤“步骤“骤中的受试化合物、阴性对照和阳性对照反应孔中，1000rpm离心1min，室温孵育60分钟；用1×反应缓冲液配制2.5倍终浓度的SHP2 substrate peptide溶液，分别加入10μL到前述各个反应孔中，1000rpm离心1min，室温孵育30分钟。
3.4加入30μL终止检测液(主要成分：100mM HEPES(pH 7.5)，50mM EDTA,0.015％Brij-35)停止反应，1000rpm离心60秒，振荡混匀。
3.5用酶标仪Caliper EZ Reader读取转化率。
3.6数据分析
计算公式
抑制率％(Inhibition)＝(转化率％最大—转化率％样品)/(转化率％最大—转化率％最小)×100
其中：“转化率％样品”是指样品的转化率读数；“转化率％最小”是指阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；“转化率％最大”是指阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(抑制剂)vs.响应-可变斜率(Variable slope)拟合量效曲线(四参数模型拟合)，从而得出各个化合物对酶活性的IC 50值。
本发明化合物对SHP2磷酸酶活性通过以上的试验进行测定，并计算IC 50值。在某些实施例中，本发明中的化合物对SHP2磷酸酶活性的IC 50值小于1000nM。在某些实施例中，本发明中的化合物对SHP2磷酸酶活性的IC 50值在1nM至10nM之间。在某些实施例中，本发明中的化合物对SHP2磷酸酶活性的IC 50值小于1nM。在某些实施例中，本发明中的化合物对SHP2磷酸酶活性的IC 50值在10nM至100nM之间。在某些实施例中，本发明中的化合物对SHP2磷酸酶活性的IC 50值在100nM到1000nM之间。在某些实施例中，本发明中的化合物对SHP2磷酸酶活性的IC 50值在1000nM至10μM之间。本发明中部分化合物活性列举如下表3，
表3本发明化合物对SHP2磷酸酶活性的IC 50值
实施例编号 IC 50(μM) 实施例编号 IC 50(μM)
1 6.841 76 0.0054
2 1.017 77 0.119
3 >10 78 0.012
4 1.761 79 0.0031
5 7.585 80 0.0016
6 0.572 81 0.398
7 >10 82 0.0081
8 >10 83 0.0031
9 0.733 84 0.0067
10 >10 85 0.0088
11 0.274 86 0.0032
12 2.279 87 0.0019
13 2.442 88 0.0046
14 0.00093 89 0.0023
15 0.004 90 0.0028
16 0.0014 91 0.0072
17 0.149 92 0.0071
18 0.034 93 0.0046
19 0.052 94 0.0064
20 0.261 95 0.0048
21 >1 96 0.0038
22 0.050 97 0.012
24 0.0046 98 0.0024
26 0.012 99 0.0038
27 0.0014 100 0.023
28 0.0019 101 0.006
29 0.0015 102 0.004
30 0.023 103 0.0023
31 0.0033 104 0.004
32 ＞1 107 0.353
33 ＞1 110 0.010
34 >1 111 0.0089
35 ＞1 112 0.0027
36 >10 113 0.0098
37 >10 114 0.0086
38 1.632 115 0.0082
39 0.527 116 0.0047
40 >10 117 0.0026
41 >10 118 0.0066
42 >10 119 0.0058
44 0.048 120 0.014
45 0.0022 121 0.0022
46 0.0015 122 0.013
47 0.0021 123 0.0026
48 0.0056 124 0.054
49 0.0015 125 0.012
50 0.029 126 0.004
51 0.0015 127 0.0054
52 0.002 128 0.011
53 0.006 130 0.011
54 0.011 132 0.002
55 0.002 133 0.016
56 0.0054 134 0.02
57 0.0041 135 0.0065
58 0.0097 136 0.007
59 0.0047 137 0.0067
61 ＞1 138 0.010
62 0.0084 139 0.035
63 0.0021 140 0.036
64 0.0059 141 0.066
65 0.003 142 0.0022
66 0.00054 143 0.0031
67 0.02 144 0.002
68 0.012 145 0.0029
69 0.002 146 0.0042
70 0.0011 147 0.0035
71 0.0087 148 0.0025
72 0.0014 149 0.0022
73 0.0019 SHP-099 0.102
74 0.034    
75 0.0071    
测试例2：肝微粒体稳定性试验
1.实验目的
测定本发明化合物在大鼠肝微粒体中的稳定性
2.试验材料及仪器
试剂及耗材：
Figure PCTCN2020134658-appb-000434
3.实验步骤
3.1缓冲液和肝微粒体按下表进行准备，制成孵化液：
试剂 浓度 体积
磷酸盐缓冲液 100mM 216.25μL
肝微粒体 20mg/mL 6.25μL
NADPH 10mM Sigma-Aldrich公司
3.2分别进行了以下两个实验：a)添加辅酶因子NADPH的孵化体系：向孵化液(主要包含肝微粒体、磷酸盐缓冲液)中添加25μLNADPH(10mM)，使得肝微粒体和NADPH的终浓度分别为0.5mg/mL和1mM；b)不添加辅酶因子NADPH的孵化体系：向孵化液中添加25μL磷酸盐缓冲剂(100mM)，使得肝微粒体的最终浓度为0.5mg/mL。上述孵化体系分别在37℃预热10分钟。
3.3向前述“步骤3.2“中所述的各孵化体系中，分别通过添加2.5μL阳性对照化合物或本发明受试化合物溶液(100μM)来开始反应，所述阳性对照为维拉帕米，使得本发明受试化合物或阳性对照化合物的最终浓度为1μM。将添加化合物后的孵化溶液在37℃的水中分批孵化。
3.4在0.5、5、15、30和45分钟时从反应溶液中取出30μL等分试样。通过加入5体积的含有200nM 咖啡因和100nM甲苯磺丁脲的冷乙腈来终止反应。将样品在3220倍重力加速度下离心40分钟。将100μL上清液等分试样与100μL超纯水混合，然后用于LC-MS/MS分析。
3.5数据分析
峰面积由提取的离子色谱图确定。斜率值k是通过母体药物的剩余百分比相对于孵育时间曲线的自然对数的线性回归来确定的。
根据斜率值分别计算确定体外半衰期(体外t 1/2)，通过体外半衰期平均值转换为体外固有清除率(体外CLint，以μL/min/mg蛋白表示)。
本发明化合物在大鼠肝微粒体中的稳定性通过以上试验进行测定。结果如下表4所示。
表4本发明化合物在大鼠肝微粒体中的稳定性数据
实施例 t 1/2(min) CL int(μL/min/mg)
14 >153 <9.06
29 54.28 25.54
47 36.89 37.57
49 61.11 22.87
72 36.05 38.76
87 29.18 47.51
89 302.66 5.15
表4中数据表明本发明化合物具有良好的肝代谢稳定性，成药性优良。
测试例3：细胞活性测试
1.实验目的
测定本发明化合物对KYSE520、NCI-H358细胞的活性测试(cell viability assay)
2.实验材料及仪器
试剂及耗材：
Figure PCTCN2020134658-appb-000435
仪器：
Figure PCTCN2020134658-appb-000436
Figure PCTCN2020134658-appb-000437
3.实验步骤
3.1实验前一天，KYSE520、NCI-H358细胞消化后铺于96孔板上，密度分别为1500个/100μL/孔、2000个/100μL/孔，于37℃，5％CO 2培养箱中培养过夜。
3.2实验当天，化合物溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，并进一步稀释为100倍终浓度的不同浓度梯度的溶液(100％DMSO)。
3.3将上述梯度溶液用完全培养基(RPMI-1640+10％FBS+Penicillin-Streptomycin)稀释50倍，得到含2％DMSO的2×工作液；配制不含化合物，含有2％DMSO的完全培养基作为阴性对照工作液。
3.4取上述2×工作液及阴性对照工作液100μL加入含有细胞的96孔板中混匀，取100μL阴性对照溶液加入含有100μL完全培养基但不含细胞的孔中，作为空白对照。于37℃，5％CO 2培养箱中培养120h。
3.5按照说明书要求，按照1：1(v/v)比例加入CellTiter-Glo TM试剂，700rpm振荡混匀10min。
3.6用酶标仪读取化学发光信号。
3.7数据分析
计算公式
抑制率％(Inhibition)＝1-(样品组信号-空白组信号)/(阴性对照组信号-空白组信号)×100％
拟合量效曲线
以化合物浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(抑制剂)vs.响应-可变斜率(Variable slope)拟合量效曲线，从而得出各个化合物对细胞活性的IC 50值。
计算公式：Y＝min+(max-min)/(1+10^((LogIC 50-X)×Hillslope))。
本发明化合物对KYSE520、NCI-H358细胞的活性通过以上的实验进行测定，测得的IC 50值见表5。
表5本发明化合物对两株细胞活性测试结果
Figure PCTCN2020134658-appb-000438
Figure PCTCN2020134658-appb-000439
注：“/”表示未检测。
结果：本发明实施例化合物对KYSE-520、NCI-H358细胞增殖具有较高的抑制活性，具有明显的体外抗肿瘤细胞增殖优势。
测试例4：hERG试剂盒检测试验
1.实验目的
通过测定化合物对hERG的相对抑制，评估化合物潜在的致QT间期延长作用。
2.实验材料
Figure PCTCN2020134658-appb-000440
3.实验方法
采用荧光偏振方法，评估化合物潜在的致QT间期延长作用。设置阳性对照组(E-4031+hERG Membrane+Tracer Red)，阴性对照组(Assay Buffer+hERG Membrane+Tracer Red)，溶剂空白对照组(Assay Buffer)，实验空白对照组(Assay Buffer+hERG Membrane)，游离示踪剂对照组(Assay Buffer+Tracer Red)，E4031滴定组和待测化合物组(不同浓度的E-4031或待测化合物+hERG Membrane+Tracer Red)。在384孔板(Corning，Catalog：4511)中依次加入相应体积的1)不同浓度的化合物或E-4031或Assay buffer 2)hERG Membrane 3)Tracer Red，随后25℃避光孵育4h，采用多功能酶标仪检测各孔的荧光偏振值(激发波长/发射波长：540nm/590nm)。使用阴性对照组进行增益值和Z-position校准，使用游离示踪剂对照组和溶剂空白对照组进行G-factor校准。
4.数据处理
IC 50计算：以化合物浓度的log值作为X轴，荧光偏振值作为Y轴，使用Graphpad Prism对所测的不同浓度的荧光偏振值数据进行拟合，得到化合物对hERG通道抑制作用的IC 50值。IC 50值越小说明化合物对hERG通道的阻滞作用越大。
相对抑制率的计算：待测物的1μM浓度下的相对抑制率％＝(1-mP S/mP N)/(1-mP E/mP N)×100％。相对抑制率越大说明化合物对hERG通道的阻滞作用越大。
注：1)mP E为E-4031在1μM浓度下的荧光偏振值
2)mP N为阴性对照品的荧光偏振值
3)mP S为供试品在1μM浓度下的荧光偏振值。
本发明部分化合物通过以上的实验进行测定，测得的相关数据见下表6。
表6
实施例 相对抑制率(1μM) IC 50范围(μM)
6 7％ >1
9 -3％ >1
16 45％ >1
17 14％ >1
27 25％ >1
29 32％ >1
46 40％ >1
47 14％ >1
49 43％ >1
65 36％ >1
72 31％ >1
73 40％ >1
80 41％ >1
87 22％ >1
89 35％ >1
90 12％ >1
95 18％ >1
98 -6％ >1
111 27％ >1
112 2％ >10
113 20％ >1
115 14％ >10
116 -9％ >10
117 25％ >1
118 35％ >1
121 32％ >1
123 13％ ≥30
125 -3％ >10
127 9％ >1
132 17％ >1
135 -14％ >10
137 23％ >1
142 18％ >1
143 19％ >1
144 20％ >1
实验数据表明，本发明的化合物心脏毒性较低，安全性良好，成药性优良。
测试例5：CYP抑制实验
1.实验目的
测定本发明部分化合物对5种CYP亚型的抑制作用。
2.实验材料及仪器
试剂及耗材
Figure PCTCN2020134658-appb-000441
仪器
仪器名称 厂家 型号
多功能酶标仪 BMGLABTECH PHERAstarFSX
3.实验步骤
3.1参照试剂盒说明书步骤，采用如下方法测试化合物对5种CYP亚型的抑制：
对CYP1A2的抑制：将不同浓度的本发明化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-ME(100μM)、K3PO4(100mM)、CYP1A2(10nM)和Membrance(10nM)在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在室温下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
对CYP2C9的抑制：将不同浓度的本发明化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-H(100μM)、K3PO4(25mM)、CYP2C9(10nM)和Membrance(10nM)在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在室温下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
对CYP2C19的抑制：将不同浓度的本发明化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-H EGE(10μM)、K3PO4(50mM)、CYP2C19(5nM)和Membrance(5nM)在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在室温下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
对CYP2D6的抑制：将不同浓度的本发明化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-ME EGE(30μM)、K3PO4(100mM)、CYP2D6(5nM)和Membrance(5nM)在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在室温下反应45min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
对CYP3A4的抑制：将不同浓度的本发明化合物加入到微孔板中，加入Luciferin-IPA(3μM)、K3PO4(100mM)、CYP3A4(2nM)和Membrance(2nM)在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在室温下反应20min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
3.2数据处理：
以溶媒组(相同含量的DMSO替代化合物)为阴性对照、Membrance(无活性的酶)为空白对照计算抑制率。百分比抑制率(％)＝(1-(各化合物浓度组信号-空白组信号)/(阴性对照信号-空白组信号))*100。根据不同浓度下化合物对CYP酶的抑制率，估算化合物的半数抑制浓度(IC 50)或范围。IC 50＝X*(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中X为化合物的测试浓度。
3.3试验结果
按照上述方法测定化合物对5种CYP亚型的抑制，结果如下表7所示。
表7
Figure PCTCN2020134658-appb-000442
Figure PCTCN2020134658-appb-000443
结果：根据CYP酶的抑制活性数据表明，本发明化合物对药物-药物相互作用影响的可能性较小，显示了较好的安全性和成药性。
虽然本发明已与上述的具体实施例一起被描述，许多替代、修改和其他变化对本领域中技术人员来说将是显而易见的。所有这些替代、修改和变更都是为了符合当前披露的启示和范围。

Claims (63)

  1. 一种式I所示的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100001
    环A选自3～10元脂环、6～10元芳环、5～10元脂杂环、5～10元芳杂环，所述杂环独立地包含1～4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，所述环A是单环、并环或螺环；或者环A是6元芳杂环并6元脂杂环，
    其中所述环A任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基取代；
    环B选自5～8元单杂环、6～12元双杂环、10～18元三杂环、14～20元四杂环，所述环B任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基取代；
    其中所述单杂环独立地包含1～4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，且所述杂原子至少1个为N；
    所述双杂环独立地包含1～5个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，且所述杂原子至少1个为N；
    所述三杂环独立地包含1～8个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，且所述杂原子至少1个为N；
    所述四杂环独立地包含1～10个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、S，且所述杂原子至少1个为N；
    X 1、X 2、X 3各自独立地选自C、N；
    X 4、X 5、X 6、X 7、X 8各自独立地选自CR 1、N、NR 2，其中每个R 1、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
    L选自共价键、S、CR 3R 4、NR 0、S(O) 2、S(O)、O，其中所述R 0、R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
    所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、氰基、羟基、巯基、酯基、羧基；
    所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代；
    Figure PCTCN2020134658-appb-100002
    表示芳香环。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述L选自共价键、S、O、NH、CR 3R 4；
    优选地，X 6、X 8各自独立地选自CR 1、N。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药 用的盐，其特征在于，所述
    Figure PCTCN2020134658-appb-100003
    选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100004
  4. 根据权利要求3所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述
    Figure PCTCN2020134658-appb-100005
    选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100006
    其中R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立的选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选 自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  5. 根据权利要求4所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述
    Figure PCTCN2020134658-appb-100007
    选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100008
    Figure PCTCN2020134658-appb-100009
  6. 根据权利要求5所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述
    Figure PCTCN2020134658-appb-100010
    选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100011
    Figure PCTCN2020134658-appb-100012
  7. 根据权利要求6所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述
    Figure PCTCN2020134658-appb-100013
    选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100014
    Figure PCTCN2020134658-appb-100015
  8. 根据权利要求4～7所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基；所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  9. 根据权利要求8所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、氨基、氰基、卤素、羟基、巯基，所述C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、羟基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  10. 根据权利要求9所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、氯甲基、氯乙基、胺甲基、胺乙基、氨基、氰基、卤素、羟基、巯基。
  11. 根据权利要求10所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 1a、R 1b、R 1c、R 2各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、氯甲基、胺甲基、氨基、氰基、氟、氯、羟基。
  12. 根据权利要求7～11任意一项所述的化合物如结构式II所示，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100016
    其中所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
    X 4、X 7各自独立地选自N、CR 1c，且X 4、X 7不同时为CR 1c。
  13. 根据权利要求12所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式II所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100017
    其中X 7为N，X 4为CR 1c。
  14. 根据权利要求12所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可 药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式II所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100018
    其中X 7为N，X 4为N。
  15. 根据权利要求12所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式II所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100019
    其中X 7为CR 1c，X 4为N。
  16. 根据权利要求7～11任意一项所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式III所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100020
    其中所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基。
  17. 根据权利要求7～11任意一项所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式IV所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100021
    其中所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基。
  18. 根据权利要求7～11任意一项所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式V所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100022
    其中所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基。
  19. 根据权利要求7～11任意一项所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式VI-I或VI-II所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100023
    其中所述L选自共价键、S、CR 3R 4，所述R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基
  20. 根据权利要求1～19任意一项所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，
    环A选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100024
    Figure PCTCN2020134658-appb-100025
    其中m选自1、2、3；p选自1、2、3，q选自1、2、3，o选自0、1、2且o+p+q<6；r、s各自独立地选自0、1、2、3、4，且r+s<6；
    Y 1、Y 2、Y 3各自独立地选自O、S、CH、CH 2、N、NH；
    Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自独立地选自O、S、CH、N、NH，并且Y 4、Y 5、Y 6、Y 7至少1个选自CH；所述Y 4、Y 5、Y 6、Y 7优选自CH、N、NH；
    Y 8独立地选自C、N；
    Figure PCTCN2020134658-appb-100026
    表示芳香环；
    环A任选地被0～5个R 5取代，所述每个R 5各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤 素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；
    所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、氰基、羟基、巯基、酯基、羧基；
    所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  21. 根据权利要求20所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述环A选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100027
    其中，所述环A任选地被0～5个R 5取代，所述每个R 5各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  22. 根据权利要求21所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述环A选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100028
    Figure PCTCN2020134658-appb-100029
    其中，所述环A任选地被0～5个R 5取代，所述每个R 5各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  23. 根据权利要求22所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述环A选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100030
    Figure PCTCN2020134658-appb-100031
    Figure PCTCN2020134658-appb-100032
    其中，所述环A任选地被0～5个R 5取代，所述每个R 5各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  24. 根据权利要求23所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述环A选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100033
    Figure PCTCN2020134658-appb-100034
    其中，所述环A任选地被0～5个R 5取代，所述每个R 5各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  25. 根据权利要求20～24任意一项所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，环A任选地被0～3个R 5取代，所述每个R 5各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、＝O、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  26. 根据权利要求25所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述环A选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100035
    Figure PCTCN2020134658-appb-100036
    其中R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NR aR b、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氰基、羟基、巯基、酯基、羧基；所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、酯基、羧基、酰胺基；
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  27. 根据权利要求26所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述环A选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100037
    Figure PCTCN2020134658-appb-100038
  28. 根据权利要求27所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可 药用的盐，其特征在于，所述环A选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100039
    Figure PCTCN2020134658-appb-100040
  29. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式VI-1所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100041
  30. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式VI-2所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100042
  31. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式VI-3所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100043
    Figure PCTCN2020134658-appb-100044
  32. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式VII所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100045
  33. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式VII所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100046
  34. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式IX所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100047
  35. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式X所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100048
  36. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式XI所示：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100049
  37. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式XII所示:
    Figure PCTCN2020134658-appb-100050
  38. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式XIII所示:
    Figure PCTCN2020134658-appb-100051
  39. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式XIV所示:
    Figure PCTCN2020134658-appb-100052
  40. 根据权利要求28所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物如结构式XV所示:
    Figure PCTCN2020134658-appb-100053
    Figure PCTCN2020134658-appb-100054
  41. 根据权利要求26～40任意一项所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自氢、氘、氚、-NR aR b、羟基、酰胺基、C 3～C 6环烷基、氟、氯、氰基、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基，所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、卤素；所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  42. 根据权利要求41所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自氢、氘、氚、-NR aR b、羟基、C 3～C 6环烷基、-CONH 2、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、-NHCOH、-NHCOCH 3、-N(CH 3)COCH 3、氟、氯、氰基、-C(O)CR cR dR e、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基，所述C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、C 3～C 6环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代，所述R a、R b各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基；所述R c、R d、R e各自独立地选自氢、氘、氚、甲基、氨基、卤素。
  43. 根据权利要求42所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自氢、氘、氚、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHC 2H 5、-N(C 2H 5) 2、-NCH 3C 2H 5、
    Figure PCTCN2020134658-appb-100055
    羟基、环丙基、-CONH 2、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、氟、氯、氰基、-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2NH 2、-C(O)CH(CH 3) 2、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、胺甲基、氯甲基、三氟甲基。
  44. 根据权利要求43所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自氢、氘、氚、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHC 2H 5、-N(C 2H 5) 2、-NCH 3C 2H 5、
    Figure PCTCN2020134658-appb-100056
    羟基、环丙基、-CONH 2、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、氟、氯、氰基、-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2NH 2、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、胺甲基、氯甲基、三氟甲基。
  45. 根据权利要求1～44任意一项所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，
    环B选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100057
    其中w选自1、2、3、4，优选自1、2、3；
    f、g各自独立地选自0、1、2、3、4，且0<f+g<7；
    e、d各自独立地选自0、1、2、3、4，且e+d<7；
    a、b各自独立地选自0、1、2，且a+b<4；
    Z 1、Z 4、Z 5、Z 6各自独立地选自O、S、NH、CH 2、CH、N；
    Z 2、Z 3各自独立地选自C、N、CH；
    G为不存在、O、S或NH；
    Cy选自6元芳基、5～10元杂芳基、3～8元脂杂环基、3～8元脂环基；所述杂芳基和杂环基均独立地任选地包含1或2个选自N、O或S的杂原子；
    环B任选地被0～6个R 6取代，所述R 6各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基；.
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  46. 根据权利要求45所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，
    环B选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100058
    所述Cy选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100059
    Figure PCTCN2020134658-appb-100060
    其中，所述环B任选地被0～6个R 6取代，所述R 6各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基。
  47. 根据权利要求46所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，环B选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100061
    Figure PCTCN2020134658-appb-100062
    Figure PCTCN2020134658-appb-100063
    其中，所述环B任选地被0～6个R 6取代，所述R 6各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、 卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  48. 根据权利要求47所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，环B选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100064
    Figure PCTCN2020134658-appb-100065
    Figure PCTCN2020134658-appb-100066
    其中，所述环B任选地被0～6个R 6取代，所述R 6各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  49. 根据权利要求48所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，环B选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100067
    Figure PCTCN2020134658-appb-100068
    Figure PCTCN2020134658-appb-100069
    其中，所述环B任选地被0～6个R 6取代，所述R 6各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  50. 根据权利要求49所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，环B选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100070
    Figure PCTCN2020134658-appb-100071
    其中，所述环B任选地被0～6个R 6取代，所述R 6各自独立地选自氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、＝O、＝NH、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基，所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  51. 根据权利要求50所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述环B选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100072
    Figure PCTCN2020134658-appb-100073
    其中R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基或者R 6a、R 6b一起形成＝O或＝NH；
    R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、C 6～C 10芳基、C 5～C 10杂芳基；
    所述C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  52. 根据权利要求51所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述环B选自
    Figure PCTCN2020134658-appb-100074
  53. 根据权利要求51～52所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、C 6～C 8芳基、C 5～C 6杂芳基或者R 6a、R 6b一起形成＝O或＝NH；所述R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、C 6～C 8芳基、C 5～C 6杂芳基；所述C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基任选地被一个或多个独立地选自氘、氚、卤素、硝基、羟基、氰基、巯基、氨基、酯基、羧基、酰胺基取代。
  54. 根据权利要求53所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2或者R 6a、R 6b一起形成＝O或＝NH；所述R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2。
  55. 根据权利要求54所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2或者R 6a、R 6b一起形成＝NH；所述R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、硝基、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、咪唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2。
  56. 根据权利要求55所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，所述R 6a、R 6b各自独立地选自氢、氘、氚、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、氰基、 酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胺甲基、羟甲基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2或者R 6a、R 6b一起形成＝NH；所述R 6c、R 6d、R 6e、R 6f各自独立地选自氢、氘、氚、羟基、-NH 2、巯基、氟、氯、酰胺基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、胺甲基、羟甲基、胺乙基、羟乙基、三氟甲基、-CH(CF 3)NH 2、-CH(CN)NH 2。
  57. 据权利要求1～56所述的化合物，互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2020134658-appb-100075
    Figure PCTCN2020134658-appb-100076
    Figure PCTCN2020134658-appb-100077
    Figure PCTCN2020134658-appb-100078
    Figure PCTCN2020134658-appb-100079
    Figure PCTCN2020134658-appb-100080
    Figure PCTCN2020134658-appb-100081
    Figure PCTCN2020134658-appb-100082
  58. 一种药物组合物，包含至少一种权利要求1～57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料。
  59. 根据权利要求1～57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
  60. 根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述用途为治疗、阻止或预防由SHP2介导的疾病或紊乱。
  61. 根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述由SHP2介导的疾病 或紊乱是癌症、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱、纤维化或视觉紊乱。
  62. 根据权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述由SHP2介导的疾病或紊乱选自努南综合征、豹综合征、骨髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道肿瘤、肺癌、结肠癌、头癌、胃癌、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、胃癌、胰腺癌或其组合。
  63. 根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述由SHP2介导的疾病或紊乱选自努南综合征、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道肿瘤、肺癌、结肠癌、头癌、胃癌、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、胃癌、胰腺癌或其组合。
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