CN1692115A - 环状氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物 - Google Patents

环状氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物 Download PDF

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M·F·L·德布鲁伊恩
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Abstract

本发明目的是提供CRF受体拮抗剂，它有效用作涉及CRF的疾病的治疗或预防药物，所述疾病有例如抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、饮食紊乱、高血压、胃病、药瘾、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神***症等。[解决方案]式[I]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物对CRF受体具有高度亲和力，并且可有效治疗涉及CRF的疾病。

Description

环状氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)参与的疾病的治疗药物，所述疾病有例如抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、饮食紊乱、高血压、胃病、药瘾、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神***症等。
先有技术
CRF是一种41个氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；J.Neurosci.，7，88-100，1987)，研究表明CRF在应激性生物反应中起着核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。CRF存在以下两条途径：一条途径是CRF通过下丘脑-垂体-肾上腺***作用于外周免疫***或交感神经***，另一条途径CRF在中枢神经***中的神经递质作用(Corticotropin Releasing Factor：Basic and ClinicalStudies of a Neuropeptide，pp.29-52，1990)。将CRF脑室内给予切除垂体的大鼠和正常大鼠，在这两种大鼠都引起了焦虑样症状(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。也就是说实验表明CFR参与下丘脑-垂体-肾上腺***以及CRF在中枢神经***中作为神经递质的途径。
Owens和Nemeroff在1991年的综述中总结了CRF参与的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。即CRF涉及抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、饮食紊乱、高血压、胃肠病、药瘾、炎症、免疫相关性疾病等。最近报道CRF还涉及癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿和头外伤(Brain Res.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；Brain Res.744，166-170，1997)。因此，CRF受体拮抗剂可用作上述疾病的治疗药物。
WO02/002549和WO00/053604分别公开了吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物作为CRF受体拮抗剂。Bioorganic & Medicinal Chemistry10(2002)175-183也公开了吡咯并嘧啶衍生物。但是，都没有公开本发明提供的化合物。
本发明解决的问题
本发明目的是提供CRF受体拮抗剂，它有效用作涉及CRF的疾病的治疗或预防药物，所述疾病有例如抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、饮食紊乱、高血压、胃病、药瘾、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神***症等。
解决问题的方法
本发明发明者认真研究了对CRF受体具有高度亲和力的被环状氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物，由此完成了本发明。
本发明为以下说明的被环状氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物。
一种由下式[I]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、N-氧化物、或其药学上可接受的盐和水合物：
Figure A20038010042600401
其中环状氨基由下式[II]表示：
其中环状氨基为3-8元饱和环状胺或在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺，所述环状胺在其同一或不同碳原子上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X、R4和R5独立取代；
X为氰基、羟基或-OR9；
Y为N或CR10；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m选自整数0、1、2、3、4和5；
n为0或1；
前提条件是当X为羟基或OR9且n为0时，则m选自整数1、2、3、4和5；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；
R5为氢或C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R11)R12；
R7和R8可相同或不同并且独立为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11a)R12a、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R7和R8一起构成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
R9为C1-24酰基、C1-10烷氧基羰基、芳基-C1-5烷氧基羰基、-CO-O-CHR14-O-CO-R15、-P(＝O)(OR14a)OR15a、-CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18、芳基羰基或杂芳基羰基，其中各个所述酰基、芳基和杂芳基未被取代或被C1-5烷氧基取代，C1-24酰基任选包括1-6个双键；
R10为氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R19；
Ar为未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)rNR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R21；前提条件是当X为羟基，Y为N并且环状氨基为5元环时，则Ar为芳基或杂芳基，并且芳基或杂芳基被至少一个选自卤素和三氟甲基的取代基取代；
R11和R12可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11a和R12a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11b和R12b可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8环烷氧基-C1-5烷基或苯基；
R14和R15可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；
R14a和R15a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；
R16为氢、C1-5烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-5烷基、杂芳基-C1-5烷基、羟基-C1-5烷基、羟基羰基-C1-5烷基、羟基苯基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、氨基-C1-5烷基、胍基-C1-5烷基、巯基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或氨基羰基-C1-5烷基；
R17和R18可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-10酰基、C1-10烷氧基羰基或芳基-C1-5烷氧基羰基；
或R16和R17一起构成-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
p选自整数0、1、2、3、4和5；
q为0或1；
R19为氢或C1-5烷基；
R19a为氢或C1-5烷基；
r为1或2；
R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基。
本说明书使用的术语具有以下含义。
术语“3-8元饱和环状胺”是指环乙亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或氮杂环辛烷。
术语“C1-5亚烷基”是指1-5个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基等。
术语“在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺”包括例如8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基、7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基和3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基。
术语“C1-5烷基”是指1-5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基等。
术语“C1-5烷氧基”是指1-5个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。
术语“C1-5烷氧基-C1-5烷基”是指被上述C1-5烷氧基取代的C1-5烷基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等。
术语“羟基-C1-5烷基”是指羟基取代的C1-5烷基，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基等。
术语“氰基-C1-5烷基”是指氰基取代的C1-5烷基，例如氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基等。
术语“C3-8环烷基”是指3-8个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“C3-8环烷基-C1-5烷基”是指被上述C3-8环烷基取代的C1-5烷基，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基等。
术语“C3-8环烷氧基”是指3-8个碳原子的环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“C3-8环烷氧基-C1-5烷基”是指被上述C3-8环烷氧基取代的C1-5烷基，例如环丙氧基甲基、2-环丙氧基乙基等。
术语“C1-5烷硫基”是指1-5个碳原子的直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
术语“C1-24酰基”是指含1-24个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、异丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、十八-9，12-二酰基、二十碳-5，8，11，14-四酰基、二十二碳-4，7，10，13，16，19-六酰基、二十碳-5，8，11，14，17-五酰基等。
术语“C1-10烷氧基羰基”是指2-11个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基、癸氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语“芳基”是指含至少一个芳族环的6-12个环碳原子的单环或双环基团，例如苯基、萘基等。
术语“芳基-C1-5烷氧基羰基”是指上述芳基取代的C1-5烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等。
术语“芳基羰基”是指上述芳基取代的羰基，例如苯甲酰基、萘-1-羰基、萘-2-羰基等。
术语“杂芳基”是指含至少一个芳族环并且该芳族环中含1-4个选自氮、氧或硫的相同或不同原子的5-12个环原子的单环或双环基团，例如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、喹喔啉基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基等。
术语“杂芳基羰基”是指上述杂芳基取代的羰基，例如吡啶-2-羰基、吡啶-3-羰基、吡啶-4-羰基、嘧啶-2-羰基、嘧啶-4-羰基、嘧啶-5-羰基等。
术语“C2-5链烯基”是指2-5个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、异丙烯基、烯丙基等。
术语“C2-5炔基”是指2-5个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基等。
术语“C1-5烷基亚磺酰基”是指1-5个碳原子的直链或支链烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
术语“C1-5烷基磺酰基”是指1-5个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基等。
术语“羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基”是指羟基-C2-5烷基氨基取代的C2-5烷氧基，例如2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基等。
术语“芳基-C1-5烷基”是指上述芳基取代的C1-5烷基，例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基等。
术语“杂芳基-C1-5烷基”是指上述杂芳基取代的C1-5烷基，例如1H-吲哚-3-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基等。
术语“羟基羰基-C1-5烷基”是指羟基羰基取代的C1-5烷基，例如羟基羰基甲基、2-羟基羰基乙基、3-羟基羰基丙基、4-羟基羰基丁基等。
术语“羟基苯基-C1-5烷基”是指羟基苯基取代的C1-5烷基，例如4-羟基苄基、3-羟基苄基2-羟基苄基、2-(4-羟基苯基)乙基等。
术语“氨基-C1-5烷基”是指氨基取代的C1-5烷基，例如氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基等。
术语“胍基-C1-5烷基”是指胍基取代的C1-5烷基，例如胍基甲基、1-胍基乙基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、4-胍基丁基、5-胍基戊基等。
术语“巯基-C1-5烷基”是指巯基取代的C1-5烷基，例如巯基甲基、1-巯基乙基、2-巯基乙基、3-巯基丙基、4-巯基丁基、5-巯基戊基等。
术语“C1-5烷硫基-C1-5烷基”是指上述C1-5烷硫基取代的C1-5烷基，例如甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-甲硫基戊基等。
术语“氨基羰基-C1-5烷基”是指氨基羰基取代的C1-5烷基，例如氨基羰基甲基、2-氨基羰基乙基、3-氨基羰基丙基、4-氨基羰基丁基等。
惯用语“未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)rNR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R22”包括例如2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-异丙基-2-甲硫基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二乙基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三溴苯基、2，4，5-三溴苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、6-氯-2，4-二溴苯基、2，4-二溴-6-氟苯基、2，4-二溴-6-甲基苯基、2，4-二溴-6-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-甲硫基苯基、2，6-二溴-4-异丙基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氯-2，6-二溴苯基、4-溴-2，6-二氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-4-异丙基-6-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6-甲基苯基、2，6-二甲基-4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯基、6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-二氟甲基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、4，6-二甲基-2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-二甲基氨基-6-甲基吡啶-3-基、6-二甲基氨基-2-甲基吡啶-3-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、5，7-二甲基苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、5，7-二甲基苯并[1，2，5]噁二唑-4-基、2-异丙氧基-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-二甲基氨基吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、2，4-2二甲基-6-二甲基氨基吡啶-3-基、2，4，6-三甲基吡啶-3-基、2，4，6-三甲基嘧啶-5-基、4，6-二甲基-2-二甲基氨基嘧啶-5-基、5-碘-3-甲基吡啶-2-基、3-甲基-5-甲基氨基吡啶-2-基、3-二甲基氨基-5-甲基吡啶-2-基、5-甲基-3-甲基氨基吡啶-2-基、3-氯-5-甲基吡啶-2-基、3-氨基-5-甲基吡啶-2-基、5-甲基-3-硝基吡啶-2-基、5-二乙基氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、5-氯-3-甲基吡啶-2-基、5-二甲基氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氨基-3-甲基吡啶-2-基、3-甲基-5-硝基吡啶-2-基、3-溴-5-甲基吡啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基苯基、4，5-二甲基-2-甲氧基苯基、5-氟-2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基-5-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯基、2-溴-4，5-二甲氧基苯基、2-溴-5-氟-4-甲氧基苯基、2-氯-4，5-二甲氧基苯基、2.5-二氯-4-甲氧基苯基、2，4-二氯-5-氟苯基、2-氯-5-氟-4-甲氧基苯基、2，4，5-三氯苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯基、5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基、4，5-二甲氧基-2-甲基苯基、5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基、4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、4，6-二甲基吡啶-3-基、2-氯-4-异丙基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氨基-2-氯苯基、2-氯-4-二甲基氨基甲酰基苯基、2-氯-4-甲基氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基-2-氯苯基、2-氯-4-甲基磺酰基苯基、4-羧基-2-氯苯基、2-氯-4-碘苯基、2-溴-4-甲硫基苯基、2-溴-4-甲基亚磺酰基苯基、2-溴-4-二甲基氨基苯基、2-溴-4-甲基磺酰基苯基、2-溴-4-环戊基苯基、2-溴-4-叔丁基苯基、2-溴-4-丙基苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、2-溴-4-乙氧基苯基、4-异丙基-2-甲基磺酰基苯基、4-环戊基-2-甲硫基苯基、4-丁基-2-甲硫基苯基、4-甲氧基-2-甲硫基苯基、2-甲硫基-4-丙基苯基、2-二甲基氨基-4-异丙基苯基、2-碘-4-异丙基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2，4二氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氯-4-羟基苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、2-氯-4-甲硫基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、4-异丙基-2-甲氧基苯基、2-氯-4-氰基苯基、2-氯-4-乙氧基羰基苯基、2-氯-4-甲基氨基苯基、4-氰基-2-三氟甲基苯基、4-氰基-2-甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基苯基、2-氰基-4-三氟甲基苯基、4-羧基氨基-2-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基、2-乙基-4-甲氧基苯基、2-甲酰基-4-甲氧基苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基、4-二甲基氨基-2-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基-2-甲基苯基、2-氰基-4-甲氧基苯基、4-羟基-2-三氟甲基苯基、4-异丙基-2-三氟甲基苯基、4-二乙基氨基-2-甲基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、4-丙氧基-2-三氟甲基苯基、4-二甲基氨基-2-甲硫基苯基、4-异丙基-2-异丙硫基苯基、2-乙硫基-4-异丙基苯基、4-甲基氨基-2-甲硫基苯基、2-甲硫基-4-丙酰基苯基、4-乙酰基-2-甲硫基苯基、4-氰基-2-甲硫基苯基、4-甲氧基-2-甲硫基苯基、4-乙基-2-甲硫基苯基、4-溴-2-甲硫基苯基、4-异丙基-2-甲基亚磺酰基苯基、2，4-二甲硫基苯基、4，6-二甲基-2-异丙基苯基、4，6-二甲基-2-异丙烯基苯基、2-乙酰基-4，6-二甲基苯基、2，6-二甲基-4-三氟甲基苯基、2，6-二甲基-4-异丙烯基苯基、4-乙酰基-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三乙基苯基、4，6-二甲基-2-甲硫基苯基、4，6-二甲基-2-碘苯基、2-氟甲氧基-4，6-二甲基苯基、4，6-二甲基-2-异丙氧基苯基、4，6-二甲基-2-乙氧基苯基、2，6-二氯-4-乙氧基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-6-羟基-4-甲氧基苯基、2，6-二溴-4-乙氧基苯基、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基、2，6-二溴-4-甲氧基苯基、4，6-二溴-2-三氟甲氧基苯基、2，4-二溴-6-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2，6-二甲氧基苯基、2，4-二氯-6-甲氧基苯基、4，6-二氯-2-甲硫基苯基、4，6-二氯-2-三氟甲基苯基、2，6-二甲氧基-4-乙基苯基、4，6-二甲基-2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-甲基苯基、2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基、4，6-二甲基-2-乙氧基苯基、6-羟基-2，4-二甲基苯基、4-氰基-2-甲氧基-6-甲基苯基、6-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基、4-乙酰基-2-甲氧基-6-甲基苯基、2-氯-4，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-乙氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、4，6-二溴-2-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基、4，6-二甲氧基-2-丙氧基苯基、4，6-二氯-2-丙氧基苯基、2-溴-6-羟基-4-甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基、2-溴-6-氟-4-甲基苯基、4-二氟甲氧基-2，6-二甲基苯基、2，6-二甲基-4-乙氧基苯基、2，6-二甲基-4-异丙氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲硫基苯基、2，6-二甲基-4-甲基磺酰基苯基、2，6-二甲基-4-甲基亚磺酰基苯基、2，3-二氯苯基、4-甲氧基-2，3-二甲基苯基、2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基、2，3，4-三氯苯基和4-甲氧基-2，5-二甲基苯基。
本发明中“药学上可接受的盐”包括例如与无机酸(例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等)的盐；与有机酸(例如乙酸、乙二酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡萄庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等)的盐；与一种或多种金属离子(例如锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等)的盐；与胺(例如氨水、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苯乍生等)的盐。
本发明化合物包括任何异构体，例如非对映异构体、对映异构体、几何异构体和互变异构体形式。在式[I]表示的化合物中，如果环状氨基含一个或多个手性碳和/或如果在Ar和吡咯并嘧啶(或吡咯并吡啶)环之间有手性轴，则可能存在若干种立体异构体(非对映异构体或对映异构体)。本发明化合物包括单独的异构体以及异构体的外消旋和非外消旋混合物。
本发明化合物的优选例子如下。
即优选下式[III]表示的化合物：
其中环状氨基由下式[IV]表示：
Figure A20038010042600492
其中环状氨基为3-8元饱和环状胺或在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺，所述环状胺在其同一或不同碳原子上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X、R4和R5独立取代；
Y为N或CR10；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m选自整数0、1、2、3、4和5；
n为0或1；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；
R5为氢或C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R11)R12；
R7和R8可相同或不同并且独立为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11a)R12a、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R7和R8一起构成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
R10为氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R19；
Ar为未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)rNR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R21；
R11和R12可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11a和R12a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11b和R12b可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8环烷氧基-C1-5烷基或苯基；
R19为氢或C1-5烷基；
R19a为氢或C1-5烷基；
r为1或2；
R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基。
更优选Y为N的式[III]化合物。更优选这样的式[III]化合物：其中Y为N；n为0；R1、R2、R4和R5为氢。更优选这样的式[III]化合物：其中Y为N；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数0、1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。更优选这样的式[III]化合物：其中Y为N；环状氨基为6元饱和环状胺；m为0或1；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
其它优选的化合物为这样的式[III]化合物：其中Y为CR10。更优选这样的式[III]化合物：其中Y为CR10；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R10为氢或卤素。更优选这样的式[III]化合物：其中Y为CR10；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数0、1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。更优选这样的式[III]化合物：其中Y为CR10；环状氨基为6元饱和环状胺；m为0或1；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
其它优选的化合物有下式[V]表示的化合物：
其中环状氨基由下式[VI]表示：
Figure A20038010042600522
其中环状氨基为3-8元饱和环状胺或在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺，所述环状胺在其同一或不同碳原子上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X、R4和R5独立取代；
Y为N或CR10；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m选自整数0、1、2、3、4和5；
n为0或1；
前提条件是当n为0时，则m选自整数1、2、3、4和5；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；
R5为氢或C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R11)R12；
R7和R8可相同或不同并且独立为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11a)R12a、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R7和R8一起构成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
R10为氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R19；
Ar为未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)rNR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R21；前提条件是当Y为N且环状氨基为5元环时，则Ar为被至少一个选自卤素和三氟甲基的取代基取代的芳基或杂芳基；
R11和R12可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11a和R12a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11b和R12b可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8环烷氧基-C1-5烷基或苯基；
R19为氢或C1-5烷基；
R19a为氢或C1-5烷基；
r为1或2；
R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基。
更优选Y为N的式[V]化合物。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为N；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2、R4和R5为氢。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为N；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基；前提条件是当环状氨基为5元环时，则Ar为被至少一个选自卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基或吡啶基。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为N；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
其它优选的化合物为这样的式[V]化合物：其中Y为N；m为1；n为0；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为N；m为1；n为0；环状氨基为4-7元饱和环状胺；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为N；m为1；n为0；环状氨基为6元饱和环状胺；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
其它优选的化合物为这样的式[V]化合物：其中Y为N；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为N；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为N；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。
其它优选的化合物为这样的式[V]化合物：其中Y为CR10。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为CR10；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R10为氢或卤素。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为CR10；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为CR10；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
其它优选的化合物为这样的式[V]化合物：其中Y为CR10；m为1；n为0；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R10为氢或卤素。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为CR10；m为1；n为0；环状氨基为4-7元饱和环状胺；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为CR10；m为1；n为0；环状氨基为6元饱和环状胺；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
其它优选的化合物为这样的式[V]化合物：其中Y为CR10；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R10为氢或卤素，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为CR10；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。更优选这样的式[V]化合物：其中Y为CR10；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。
其它优选化合物为下式[VII]化合物：
其中环状氨基由下式[VIII]表示：
Figure A20038010042600572
其中环状氨基为3-8元饱和环状胺或在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺，所述环状胺在其同一或不同碳原子上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X、R4和R5独立取代；
Y为N或CR10；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m选自整数0、1、2、3、4和5；
n为0或1；前提条件是当n为0时，则m选自整数1、2、3、4和5；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；
R5为氢或C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R11)R12；
R7和R8可相同或不同并且独立为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11a)R12a、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R7和R8一起构成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
R9为C1-24酰基、C1-10烷氧基羰基、芳基-C1-5烷氧基羰基、-CO-O-CHR14-O-CO-R15、-P(＝O)(OR14a)OR15a、-CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18、芳基羰基或杂芳基羰基，其中各个所述酰基、芳基和杂芳基未被取代或被C1-5烷氧基取代，C1-24酰基任选包括1-6个双键；
R10为氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R19；
Ar为未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)1NR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R21；
R11和R12可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11a和R12a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11b和R12b可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8环烷氧基-C1-5烷基或苯基；
R14和R15可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；
R14a和R15a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；
R16为氢、C1-5烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-5烷基、杂芳基-C1-5烷基、羟基-C1-5烷基、羟基羰基-C1-5烷基、羟基苯基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、氨基-C1-5烷基、胍基-C1-5烷基、巯基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或氨基羰基-C1-5烷基；
R17和R18可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-10酰基、C1-10烷氧基羰基和芳基-C1-5烷氧基羰基，
或者R16和R17一起构成-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
p选自整数0、1、2、3、4和5；
q为0或1；
R19为氢或C1-5烷基；
R19a为氢或C1-5烷基；
r为1或2；
R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基。
更优选Y为N的式[VII]化合物。更优选这样的式[VII]化合物：其中Y为N；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2、R4和R5为氢。更优选这样的式[VII]化合物：其中环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；Y为N；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。更优选这样的式[VII]化合物：其中环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；Y为N；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
其它优选的式[VII]化合物中Y为CR10。更优选这样的式[VII]化合物：其中Y为CR10；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2、R4和R5为氢。更优选这样的式[VII]化合物：其中Y为CR10；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。更优选这样的式[VII]化合物：其中Y为CR10；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
本发明尤其优选的化合物为：
-9  2-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
Figure A20038010042600601
-10  2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
Figure A20038010042600611
-11  2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
Figure A20038010042600612
-12  2-{1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
Figure A20038010042600613
-13  2-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
Figure A20038010042600614
-14  3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042600621
-15  3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-丙-1-醇，
-16  {1-[7-(2，4-二溴-6-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
Figure A20038010042600623
-17  {1-[7-(2，4-溴-6-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
Figure A20038010042600624
-18  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
Figure A20038010042600631
-19  {1-[7-(4-溴-2，6-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
-20  {1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
-21  2-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
Figure A20038010042600634
-22  2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
-23  2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
Figure A20038010042600642
-24  2-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
Figure A20038010042600643
-25  {1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-26  {1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-27  {1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600652
-28  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600653
-29  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-30  {1-[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)-9H-1，3，9-三氮杂-芴-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600655
-31  {1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600661
-32  {1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600662
-33  {1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-34  {1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600664
-35  {1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600671
-36  {1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600672
-37  {1-[7-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600673
-38  {1-[7-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-39  {1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-40  {1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600681
-41  2-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-42  2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600683
-43  2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600684
-44  2-{1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-45  2-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-46  3-{1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-47  3-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-48  3-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-49  3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-50  3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042600702
-51  3-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042600703
-52  3-{1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042600704
-53  3-{1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-54  {1[7-(2，6-二溴4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-基}-甲醇，
Figure A20038010042600712
-55  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-基}-甲醇，
Figure A20038010042600713
-56  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-基}-甲醇，
-57  1-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙-1，2-二醇，
-58  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
Figure A20038010042600721
-59  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
-60  2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙醇，
Figure A20038010042600723
-61  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4-基}-甲醇，
-62  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4-基}-甲醇，
-63  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙腈，
Figure A20038010042600732
-64  1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
-65  1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
Figure A20038010042600734
-66  1-[7-(2，4-二溴-6-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
-67  1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
Figure A20038010042600742
-68  1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
-69  1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
-70  1-[7-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
Figure A20038010042600751
-71  1-[7-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
-72  1-[7-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
Figure A20038010042600753
-73  1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
-74  1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
-75  {1-[7-(2，6-溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙腈，
-76  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙腈，
Figure A20038010042600763
-77  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙腈，
-78  3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-丙腈，
Figure A20038010042600771
-79  3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-丙腈，
-80  1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-81  1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-甲腈，
-82  {1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-83  {1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-84  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042600783
-85  {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042600784
-86  {1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-87  {1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042600791
-88  {1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-89  {1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-90  {1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-91  {1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042600801
-92  {1-[7-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-93  {1-[7-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-94  {1-[7-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-95  {1-[7-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042600805
-96  {1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-97  {1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-98  8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈，
-99  8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈，
Figure A20038010042600814
-100 1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-甲腈，
-101 1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-甲腈，
Figure A20038010042600821
-102 1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4-甲腈，
Figure A20038010042600822
-103 1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4-甲腈，
Figure A20038010042600823
-104 1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-羟基甲基-哌啶-3-甲腈，
-105 {1-[7-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-106 {1-[7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-107 {1-[7-(2，4-二溴-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-108 {1-[7-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-109 2-{1-[7-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600835
-110 1-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1，3-二醇，
-111 {1-[7-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-112 {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙腈，
-113 {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙腈，
-114 {1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三氯-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-115 {1-[7-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-116 3-{1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042600853
-117 1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
Figure A20038010042600854
-118 1-[7-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-119 1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈，
-120 1-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600862
-121 1-{1-[7-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600863
-122 1-{1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600864
-123 1-{1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-124 {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600872
-125 {1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600873
-126 {8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-甲醇，
-127 {8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-甲醇，
-128 {8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-乙腈，
-129 {8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-乙腈，
-130 2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙二腈，
Figure A20038010042600883
-131 2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙二腈，
-132 2-{1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
-133 2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
Figure A20038010042600892
-134 {1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600893
-135{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-136 2-{1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600901
-137 2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600902
-138 3-{1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-139 3-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-140 1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
Figure A20038010042600905
-141 1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
-142 {1[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙腈，
Figure A20038010042600912
-143 1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-144 1-[1-(4-溴-2，6-甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
Figure A20038010042600914
-145{1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042600921
-146 2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
-147 {1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600923
-148 {1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600924
-149 {1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600925
-150 2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600931
-151 2-{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600932
-152 2-{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042600933
-153 3-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042600934
-154 3-{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-155 3-{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042600942
-156 1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
-157 1-[1-(4-溴-2，6--二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
Figure A20038010042600944
-158 1-(1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-159 1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-160 {1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-161 {1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-162 {1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042600954
-163 {1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-164 {1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-165 {1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600963
-166 {1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600964
-167 {1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600965
-168{1-[1-(4-溴-2，6-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶4-基}-甲醇，
-169 {1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600972
-170 {1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-171{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-172 {1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600981
-173 {1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-174 {1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-175{1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3，6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600984
-176 {1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600985
-177 {1-[1-(2，4-二溴-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-178 {1-[1-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-179 {1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
Figure A20038010042600993
-180 {1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
-181 2-{1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-182 2-{1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042601001
-183 2-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-184 2-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042601003
-185 2-{1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-186 2-{1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-187 2-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042601012
-188 2-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042601013
-189 2-{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042601014
-190 2-{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-191 2-{1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042601021
-192 2-{1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-193 2-{1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042601023
-194 2-{1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042601024
-195 2-{1-[1-(2，4-二溴-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
Figure A20038010042601031
-196 2-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-197 2-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-198 2-{1-[5-溴-1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
-199 3-{1-[1-(2，6-溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601035
-200 3-{1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601041
-201 3-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-202 3-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-203 3-{1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-204 3-{1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601051
-205 3-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601052
-206 3-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-207 3-{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
-208 3-{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601055
-209 3-{1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601061
-210 3-{1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601062
-211 3-{1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601063
-212 3-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601064
-213 3-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
Figure A20038010042601071
-214 1-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙-1，2-二醇，
Figure A20038010042601072
-215 1-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙-1，2-二醇，
Figure A20038010042601073
-216 1-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1，3-二醇，
-217 1-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1，3-二醇，
-218 1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-219 1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
Figure A20038010042601082
-220 1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-221 1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
Figure A20038010042601084
-222 1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
Figure A20038010042601091
-223 1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-224 1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-225 1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-226 1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
Figure A20038010042601095
-227 1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-228 1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
Figure A20038010042601102
-229 1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
Figure A20038010042601103
-230 1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-231 1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-232 1-[1-(2，4-二溴-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-233 1-[1-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-234 1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-235 1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
-236 {1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-237 {1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-238 {1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-239 {1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-240 {1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-241 {1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-242 {1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042601133
-243 {1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-244{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042601135
-245{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-246 {1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042601142
-247 {1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042601143
-248 {1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-249 {1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-250 {1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-251 {1-[1-(2，4-二溴-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-252 {1-[1-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
-253 {1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
Figure A20038010042601154
-254碳酸 1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯乙酯，
Figure A20038010042601161
-255 吡啶-2-甲酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
-256 甲氧基-乙酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
Figure A20038010042601163
-257 甲氧基-乙酸1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
-258碳酸苄基酯 1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
Figure A20038010042601171
-259 癸酸 1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
Figure A20038010042601172
-260 3-二乙基氨基-丙酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
-261 磷酸单-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基}酯。
式[I]化合物可以通过例如以下反应流程1-4的方法制备[在以下反应流程中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n、X、Y和Ar的定义同上；LG为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；Z1和Z2可相同或不同并且独立为氯化物或溴化物；Ra和Rb可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；Xa为-(CHR3)nOH、-(CHR3)n-CN或-CO2-(C1-5烷基)]。
反应流程1
Figure A20038010042601181
步骤1：
本发明化合物(3)可以如下获得：在碱存在或不存在下，使化合物(1)与化合物(2)在惰性溶剂中反应。在此处，所述碱包括例如胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠等；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氨化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂等；Grignard试剂，例如甲基溴化镁等。所述惰性溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
将本发明化合物用以下物质在惰性溶剂中转化为盐：无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等；有机酸，例如乙酸、乙二酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡萄庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等；无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铝等；或有机碱，例如氨水、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苯乍生等。所述惰性溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如***、二异丙基醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯等；酯类，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯等；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应流程2
步骤2：
化合物(4)可以如下转化为化合物(6)：在存在或不存在碱下，化合物(4)与化合物(5)在惰性溶剂中反应。在此处，所述碱包括例如胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠等；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氨化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂等；Grignard试剂，例如甲基溴化镁等。所述惰性溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤3：
化合物(6)可以如下转化为化合物(7)：在存在或不存在碱下，化合物(6)与丙二腈在惰性溶剂中反应。在此处，所述碱包括例如胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾等；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氨化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等；烷基锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂；Grignard试剂，例如甲基溴化镁等。所述惰性溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤4：
化合物(7)可以如下转化为化合物(8)：酰化化合物(7)中的氨基，然后形成嘧啶环。酰化反应和形成嘧啶环可以用一罐法连续进行。酰化反应可以如下完成：在存在或不存在碱或酸下，化合物(7)与酰化剂在惰性溶剂中反应。随后嘧啶环的形成可以如下完成：在存在或不存在酸下，在惰性溶剂中加热经过酰化的化合物。在此处，酰化剂包括例如卤化酰，例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、环丙烷羰基氯、苯甲酰氯等；酸酐，例如醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐等。所述碱包括例如胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾等；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氨化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等；Grignard试剂，例如甲基溴化镁等。所述酸包括例如有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟甲磺酸等；无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多磷酸、硝酸等。所述惰性溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；乙酸；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤5：
化合物(8)可以如下转化为化合物(9)：在存在或不存在碱下，(8)与卤化剂或磺化剂在惰性溶剂(或没有任何溶剂)中反应。在此处，卤化剂包括例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙二酰氯、乙二酰溴等。磺化剂包括例如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐、1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]-甲璜酰胺等。所述碱包括例如胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠等；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氨化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂等；Grignard试剂，例如甲基溴化镁等。所述惰性溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；二氯甲烷；氯仿；乙腈；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤6
化合物(9)可以如下转化为化合物(11)：化合物(9)与化合物(10)按照与步骤1相同的方法反应。
步骤7
化合物(11)可以如下转化为化合物(12)：用常规还原剂在惰性溶剂中还原化合物(11)。或者如果需要可在还原反应后，在惰性溶剂存在或不存在下用酸处理得到化合物(12)。当Xa为-CO2-(C1-5烷基)时，酯基团可以同时转化为羟基甲基。在此处，所述还原剂包括例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钙、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化锌、硼烷、三甲氧基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化锂、四甲基硼氢化铵、氢化铝锂、氢化铝钠、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、二异丁基氢化铝、三氯硅烷等。还原反应也可用钯、二氧化铂、阮内镍等催化剂氢化完成。所述酸包括例如有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸等；无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多磷酸、硝酸等。所述惰性溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应流程3
Figure A20038010042601231
步骤8
化合物(7)可以如下转化为化合物(13)：在存在或不存在酸下，化合物(7)与酮(例如丙酮等)或乙烯基醚(例如异丙烯基甲基醚等)在惰性溶剂中反应，随后将化合物(13)转化为化合物(14)的反应可在碱存在下在惰性溶剂中进行。在此处，所述酸包括例如有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸等。所述碱包括例如胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠等；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氨化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等；烷基锂，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等；Grignard试剂，例如甲基溴化镁等。所述惰性溶剂包括例如醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤9
化合物(14)可以按照与步骤7相同的方法转化为化合物(15)。
步骤10
化合物(15)可以经由相应的重氮化合物转化为化合物(16)。转化为重氮化合物的反应可在酸存在或不存在下、在惰性溶剂中用例如亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯等完成。所述酸包括例如无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸等。所述惰性溶剂包括例如醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤11
化合物(16)可以按照与步骤5相同的方法转化为化合物(17)。
步骤12
当LG为氯化物、溴化物或碘化物时，可以用化合物(15)在一种或多种金属盐存在下，在惰性溶剂中生成重氮化合物直接获得化合物(17)。形成重氮化合物的反应可以按照与步骤10相同的方法进行。所述金属盐包括例如碘化钾、溴化钾、碘化钠、溴化钠、氯化钠、氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、碘化铜(I)等。所述惰性溶剂包括例如醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤13
化合物(17)可以按照与步骤1相同的方法转化为化合物(18)。
步骤14
当Xa为-CO2-(C1-5烷基)时，酯基团可以按照与步骤7相同的方法转化为羟基甲基。
反应流程4
步骤15
化合物(20)可以如下转化为化合物(21)：在添加剂或碱存在(或不存在)下，利用常规偶合剂使化合物(20)与相应的甲酸在惰性溶剂中偶合，或者在碱存在或不存在下，化合物(20)与相应的酰基卤在惰性溶剂中偶合。当R9含有氨基、羟基、巯基、羧基、胍基或磷酸基的保护基团时，这些保护基团可以在上述偶合反应后用脱保护的常规方法脱去(参考Theodora W.Greene和Peter G.M.WUTS“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”；Wiley-Interscience)。在此处，偶合剂包括例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰基磷酸二乙酯等。所述添加剂包括例如1-羟基苯并***(HOBt)、N-羟基丁二酰亚胺、4-二甲基氨基吡啶等。所述碱包括胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠等；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氨化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等；烷基锂，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等；Grignard试剂，例如甲基溴化镁等。所述惰性溶剂包括例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃类，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水；以及选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
本发明化合物可用作治疗或预防涉及CRF的疾病的药物。用于此目的时，可以利用常规制备技术加入常规填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶剂等将本发明化合物配制为片剂、丸剂、胶囊剂、粒剂、散剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂等。
本发明化合物可以给予成人患者的剂量为0.1-500mg/天，一次性或分为几次口服或胃肠外给药。根据疾病类型、患者的年龄、体重及症状，可以适当地增加或减少剂量。
本发明实施方案
根据以下实施例和测试实施例具体说明本发明，但是本发明并不局限于此。
实施例1
合成2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}乙醇盐酸盐(化合物1-074)
Figure A20038010042601271
(1)将7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-氯-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6.0g)、4-(2-羟基乙基)哌啶(3.2g)、N，N-二异丙基乙胺(3.2g)的乙醇(15mL)混合物加热回流5.5h。将反应混合物冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液，硅胶柱色谱法提纯(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2∶1)得到白色固体2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇(6.41g)。
(2)在冰冷却下，2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇(6.41g)的乙醇(51mL)悬浮液中加入4M HCl的乙酸乙酯(4.2mL)溶液。在除去溶剂后，将乙酸乙酯(26mL)加入残余物。搅拌混合物过夜获得白色晶体。过滤收集晶体获得标题化合物(6.1g)。m.p.187-189℃。
表1和表2列出了实施例1获得的化合物以及按照实施例1的类似方法获得的化合物。
实施例2
合成旋光性1-[7-(2-溴-4-三氟甲基苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲腈(化合物1-134，1-135，1-136和1-137)
将7-(2-溴-4-三氟甲基苯基)-4-氯-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(400mg)、哌啶-3-甲腈(290mg)、N，N-二异丙基乙胺(309mg)的乙醇(2mL)混合物加热回流6天。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝5∶1)得到两种非对映异构体(低极性非对映异构体：62mg和高极性非对映异构体：36mg)1-[7-(2-溴-4-三氟甲基苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲腈。
低极性非对映异构体：
Rf值0.64(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶1，TLC板硅胶60 F254(Merck))
1H NMR(300MHz)δ1.68-1.83(1H，m)，1.85-2.07(3H，m)，2.08(3H，s)，2.40(3H，s)，2.51(3H，s)，3.04-3.16(1H，m)，3.26-3.62(3H，m)，3.81-3.95(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，8.02(1H，s)
高极性非对映异构体：
Rf值0.56(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶1，TLC板硅胶60 F254(Merck))
1H NMR(300MHz)δ1.65-1.83(1H，m)，1.82-2.16(6H，m)，2.40(3H，s)，2.51(3H，s)，3.04-3.17(1H，m)，3.28-3.63(3H，m)，3.85-3.98(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，s)
通过高效液相色谱法旋光拆分低极性非对映异构体获得各个对映异构体。
化合物1-134：
1H NMR(300MHz)δ1.68-1.83(1H，m)，1.85-2.07(3H，m)，2.08(3H，s)，2.40(3H，s)，2.51(3H，s)，3.04-3.16(1H，m)，3.26-3.62(3H，m)，3.81-3.95(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，8.02(1H，s)
HPLC保留时间：20.0min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，2.0cm I.D.×25cm，流动相：己烷-IPA＝4∶1，流速：5.0mL/min.)
化合物1-135：
1H NMR(300MHz)δ1.68-1.83(1H，m)，1.85-2.07(3H，m)，2.08(3H，s)，2.40(3H，s)，2.51(3H，s)，3.04-3.16(1H，m)，3.26-3.62(3H，m)，3.81-3.95(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，8.02(1H，s)
HPLC保留时间：23.0min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，2.0cm I.D.×25cm，流动相：己烷-IPA＝4∶1，流速：5.0mL/min.)
高极性非对映异构体也通过高效液相色谱法旋光拆分得到各个对映异构体。
化合物1-136：
1H NMR(300MHz)δ1.65-1.83(1H，m)，1.82-2.16(6H，m)，2.40(3H，s)，2.51(3H，s)，3.04-3.17(1H，m)，3.28-3.63(3H，m)，3.85-3.98(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，s)
用HPLC保留时间：21.4min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，2.0cm I.D.×25cm，流动相：己烷-IPA＝4∶1，流速：5.0mL/min.)
化合物1-137：
1H NMR(300MHz)δ1.65-1.83(1H，m)，1.82-2.16(6H，m)，2.40(3H，s)，2.51(3H，s)，3.04-3.17(1H，m)，3.28-3.63(3H，m)，3.85-3.98(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，s)
HPLC保留时间：32.8min(CHIRAL PAK AD (DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，2.0cm I.D.×25cm，流动相：己烷-IPA＝4∶1，流速：5.0mL/min.)
表1列出实施例2获得的化合物。
实施例3
合成{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇盐酸盐(1-054)
(1)在冰冷却下，4-溴-2，6-二甲基苯胺(100.0g)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入三乙胺(60.7g)和2-溴丙酰溴(129.5g)。在室温搅拌混合物1h，在冰浴中冷却。反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌混合物30min。过滤收集沉淀，用水和***洗涤，干燥获得2-溴-N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)丙酰胺(151.2g)。
m.p.187-189℃
(2)在冰冷却下，NaH(17.2g)的四氢呋喃(500mL)悬浮液中加入丙二腈(28.4g)的四氢呋喃(100mL)溶液，在室温下搅拌混合物1h。加入2-溴-N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)丙酰胺(120g)，将混合物加热回流1h。在冰冷却下，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液获得固体。固体用二异丙基醚和乙酸乙酯混合物洗涤后过滤，干燥获得2-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯-3-甲腈(110.1g)。
m.p.175-177℃
Figure A20038010042601311
(3)2-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯-3-甲腈(100g)的乙酸(100mL)悬浮液中加入醋酸酐(38.3g)，将混合物加热回流8h。在冷却至室温后，减压浓缩溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯和二异丙基醚的混合物结晶获得7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-羟基-2，5-二甲基-5，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(56.6g)。
m.p.271-273℃
(4)7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-羟基-2，5-二甲基-5，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(10.0g)的磷酰氯(25.7mL)悬浮液中加入N，N-二甲基苯胺(2.6mL)，将混合物在120℃加热6h。在冷却至室温后，将混合物倾入冰-冷水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液获得固体。将固体用二异丙基醚洗涤获得7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-氯-2，5-二甲基-5，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(8.0g)
m.p.148-150℃
Figure A20038010042601321
(5)将7-(4-溴-2，6-甲基苯基)-4-氯-2，5-二甲基-5，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(7.5g)、六氢异烟酸乙酯(4.7g)、N，N-二异丙基乙胺(3.8g)的乙醇(35mL)悬浮液加热回流12h。在室温搅拌反应混合物获得固体。过滤收集固体，用冷乙醇洗涤获得1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯(7.7g)。
m.p.159-161℃
(6)在冰冷却下，在10分钟内向硼氢化锂(2.61g)的四氢呋喃(60mL)溶液中滴加1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯(6.0g)在四氢呋喃(60mL)和甲醇(3mL)混合物中的溶液。将反应混合物升至室温，搅拌3h。在用冰浴冷却后，加入6M HCl水溶液(30mL)，在室温搅拌1h。用6M NaOH水溶液将以上溶液碱化(pH＝9)，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶1)获得{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇(4.6g)。
(7)在冰冷却下，{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇(0.71g)的水(7mL)悬浮液中加入浓HCl水溶液(0.15mL)。在室温搅拌混合物5min，再次用冰浴冷却，在冰浴中搅拌15min。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥获得标题化合物(0.73g)。
实施例4
合成{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇盐酸盐(2-019)
(1)2-氨基-1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯-3-甲腈(44.1g)(按照实施例3相同的方法获得)的四氢呋喃(220mL)溶液中加入异丙烯基甲基醚(46.2g)和对甲苯磺酸(608mg)。将混合物加热回流1h。在减压除去溶剂后，将残余物溶于四氢呋喃(500mL)，在冰-NaCl浴中冷却。在30min内滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(用2.64M正丁基锂的己烷(127mL)溶液、二异丙基胺(40.5g)和四氢呋喃(300mL)获得)，在室温搅拌1h。反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，分离。水层用三氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶1)获得无定形的4-氨基-1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(35.8 g)。
MS(ES，Pos.)：316(M+1)+，318(M+3)+，338(M+Na)+，340(M+Na+2)+
(2)硼氢化锂(11.6g)的四氢呋喃(50mL)悬浮液中加入4-氨基-1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(33.7g)的四氢呋喃(100mL)溶液。将混合物搅拌回流1h。在用冰浴冷却后，缓慢加入6M HCl水溶液。用4M NaOH水溶液将以上溶液碱化(pH＝9)，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3∶1)获得固体1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺(17.9g)。
m.p.190-192℃
(3)在冰冷却下，向1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺(17.9g)在混合物1，4-二噁烷(45mL)与水(45mL)中的悬浮液滴加浓硫酸(17.8mL)和水(90mL)的混合物，然后滴加NaNO2(6.2g)的水(62mL)溶液。在室温搅拌混合物20min，在100℃加热1.5h。在冰浴中冷却后，将反应混合物倾入冷饱和碳酸氢钠水溶液中，用三氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压浓缩滤液获得固体。将固体用乙酸乙酯与二异丙基醚(1∶5)的混合物洗涤获得1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-吩(14.4g)。m.p.260℃(分解)
(4)1-(4-氯-2，6-甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-吩(14.4g)与三乙胺(9.7g)的CHCl3(100mL)混合物中加入在冰冷却浴中的三氟甲磺酸酐(9.7mL)。在搅拌10min后，加入水，用三氯甲烷萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液获得粗制三氟甲磺酸1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基酯(20.7g)。
将粗制三氟甲磺酸1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基酯(20.5g)、六氢异烟酸乙酯(74.4g)和N，N-二异丙基乙胺(12.2g)的混合物在150-170℃加热1h。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝5∶1)获得浅黄色固体1-[1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯(16.6g)。
m.p.140-142℃
Figure A20038010042601351
(5)在冰浴冷却下，硼氢化锂(4.11g)的四氢呋喃(50mL)悬浮液中加入1-[1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯(16.6g)在四氢呋喃(80mL)与甲醇(7.7mL)混合物中的溶液。在室温搅拌混合物2h。在用冰浴冷却后，加入水，将混合物缓慢倾入3M HCl水溶液。用4M NaOH水溶液将以上溶液碱化(pH＝8)获得固体。过滤收集固体，用水和***洗涤。将固体用乙醇与乙酸乙酯的混合物重结晶获得{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇(9.1g)。
(6)按照实施例1-(2)的相同方法，用{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇(9.1g)获得标题化合物(8.0g)。
实施例5
合成碳酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯乙酯(3-001)
搅拌{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇(1.15g)(按照实施例1的类似方法合成)的四氢呋喃(25mL)溶液，然后加入NaH(60％于石蜡中，0.10g)，将混合物加热回流3h。在冷却至0℃后，加入氯甲酸乙酯(0.28g)的少量四氢呋喃溶液，让反应混合物升至室温，然后蒸发。残余物用硅胶在玻璃过滤器上提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3CN＝95∶5，然后90∶10)获得标题产物(366mg)。
表3列出实施例5获得的化合物以及按照实施例5的类似方法获得的化合物。
实施例6
合成癸酸1-[7-(4-溴-2，6-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯(3-009)
Figure A20038010042601362
在氮气氛下，搅拌{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇(1.15g)(按照实施例1的类似方法合成)的四氢呋喃(25mL)溶液，然后加入NaH(60％于石蜡中，0.10g)，将混合物加热回流过夜，获得混合物(I)。搅拌癸酸(0.45g)的四氢呋喃(25mL)溶液，然后加入1，1′-羰基二咪唑(0.42g)，在室温下搅拌混合物过夜，获得混合物(II)。将混合物(II)滴加到0-5℃的混合物(I)中，将所得反应混合物升至室温。蒸发溶剂，残余物用硅胶在玻璃过滤器上提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3CN＝100∶0，95∶5，然后90∶10)获得标题产物(888mg)。
表3列出实施例6获得的化合物以及按照实施例6的类似方法获得的化合物。
实施例7
合成二十碳-5，8，11，14-四烯酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯(3-020)
Figure A20038010042601371
在氮气氛下，1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇(606mg)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入花生四烯酸(500mg)、4-二甲基氨基吡啶(33mg)和N，N′-二环己基碳二亚胺(565mg)。在室温搅拌混合物2h，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝7∶1)获得油状标题化合物(990mg)。
表3列出实施例7获得的化合物以及按照实施例7的类似方法获得的化合物。
实施例8
合成(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯(3-014)和(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯(3-016)
Figure A20038010042601381
(1)在室温下搅拌N-(叔丁氧基羰基)-L-色氨酸(510mg)和1，1′-羰基二咪唑(330mg)的乙腈(10mL)溶液过夜。蒸发溶剂，将残余物重新溶于甲苯(5mL)。然后顺序加入{1-[7-(4-溴-2，6-甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇(594mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(40μL)，在室温搅拌2天。在蒸发溶剂后，残余物用乙酸乙酯和稀碳酸氢钠溶液萃取。在通常的处理步骤后，萃取液的残余物用硅胶提纯(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝95∶5)获得标题产物3-014(578mg)。
(2)3-014(1.16g)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入6M HCl的异丙醇(2.7mL)溶液，在室温搅拌2天。在蒸发后，残余物用反相色谱法提纯(BDS RP18，8μM粒径，200g，ID 5cm柱，洗脱剂：(0.5％NH4Ac/CH3CN∶9∶1(v/v))/CH3CN 85/15至1/9梯度)。在部分蒸发水溶液部分后，形成纯净化合物的微细沉淀，然后回收，获得标题化合物3-016(139mg)。水性滤液用CH2Cl2萃取，有机萃取液用稀氨水洗涤。有机萃取液在经过常规处理后，回收更多产物3-016(304mg)。
实施例9
合成磷酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯二乙酯(3-017)
在氮气氛、0℃下，向{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇(0.50g)和4-二甲基氨基吡啶(0.55g)的CH2Cl2(50mL)溶液中滴加氯磷酸二乙酯(0.38g)，将反应物缓慢加热至室温。将反应混合物倾在冰-水中，用CH2Cl2萃取。在常规处理后，将残余物用硅胶在玻璃过滤器上提纯(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝98∶2)得到产物3-017(0.31g)。
实施例10
合成磷酸单-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基}酯(3-018)
Figure A20038010042601392
将{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲基二苯氧基磷酸酯(1.8g)(按照实施例9的类似方法制备)溶于50％NaOH(1mL)和二噁烷(50mL)，在60℃搅拌几小时直到完成水解。将溶液用水(25mL)处理，用HCl酸化直至pH＝2，用部分CH2Cl2萃取5次并利用NaCl改善相分离。在常规处理后，残余物用硅胶在玻璃过滤器上提纯(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝9∶1至纯净MeOH)获得标题产物3-018(0.38g)。
表1*1
Figure A20038010042601402
Figure A20038010042601421
Figure A20038010042601441
Figure A20038010042601451
Figure A20038010042601481
Figure A20038010042601491
Figure A20038010042601501
Figure A20038010042601511
Figure A20038010042601551
Figure A20038010042601571
非晶体化合物、非对映异构体和旋光性化合物的分析数据在下文描述。
1-003：
MS(ES，Pos.)：589(M+1)+，591(M+3)+，593(M+5)+，611(M+Na)+，613(M+Na+2)+，615(M+Na+4)+；HPLC保留时间：4.84min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-005：
MS(ES，Pos.)：457(M+1)+，459(M+3)+，479(M+Na)+，481(M+Na+2)+；HPLC保留时间：9.47min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-011：
MS(ES，Pos.)：393(M+1)+，415(M+Na)+；HPLC保留时间：4.16min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-012：
MS(ES，Pos.)：379(M+1)+，401(M+Na)+；HPLC保留时间：3.8min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-013：
MS(ES，Pos.)：523(M+1)+，525(M+3)+，527(M+5)+，545(M+Na)+，547(M+Na+2)+，549(M+Na+4)+；HPLC保留时间：3.14和3.27min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-014：
MS(ES，Pos.)：539(M+1)+，541(M+3)+，543(M+5)+，561(M+Na)+，563(M+Na+2)+，565(M+Na+4)+；HPLC保留时间：3.57和3.69min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-015：
MS(ES，Pos.)：575(M+1)+，577(M+3)+，579(M+5)+；HPLC保留时间：4.05min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-016：
MS(ES，Pos.)：457(M+1)+，459(M+3)+，479(M+Na)+，481(M+Na+2)+；HPLC保留时间：4.60min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-017(1-018的对映异构体)：
HPLC保留时间：10.0min(CHIRAL PAK AD (DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0ml/min.)
1-018(1-017的对映异构体)：
HPLC保留时间：11.4min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0ml/min.)
1-019：
MS(ES，Pos.)：443(M+1)+，466(M+Na)+；HPLC保留时间：4.27min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-020(1-021的对映异构体)：
HPLC保留时间：9.1min(CHIRAL PAK AD (DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0ml/min.)
1-021(1-020的对映异构体)：
HPLC保留时间：11.0min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0ml/min.)
1-022：
MS(ES，Pos.)：439(M+1)+，461(M+Na)+；HPLC保留时间：4.27和4.56min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-023：
MS(ES，Pos.)：425(M+1)+，447(M+Na)+；HPLC保留时间：4.16min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-024：
MS(ES，Pos.)：497(M+1)+，499(M+3)+，519(M+Na)+，521(M+Na+2)+；HPLC保留时间：3.72min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-025：
MS(ES，Pos.)：483(M+1)+，485(M+3)+，505(M+Na)+，507(M+Na+2)+；HPLC保留时间：3.66min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-026：
MS(ES，Pos.)：421(M+1)+；HPLC保留时间：5.20min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-027：
MS(ES，Pos.)：409(M+1)+，431(M+Na)+；HPLC保留时间：2.70min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-028：
MS(ES，Pos.)：419(M+1)+；HPLC保留时间：5.45min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-029：
MS(ES，Pos.)：415(M+1)+；HPLC保留时间：5.27min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-030：
MS(ES，Pos.)：485(M+1)+，487(M+3)+，507(M+Na)+，509(M+Na+2)+；HPLC保留时间：8.57min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-031：
MS(ES，Pos.)：471(M+1)+，473(M+3)+，493(M+Na)+，495(M+Na+2)+；HPLC保留时间：7.71min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-036：
MS(ES，Pos.)：407(M+1)+，429(M+Na)+；HPLC保留时间：4.32min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-037：
MS(ES，Pos.)：415(M+Na)+；HPLC保留时间：3.98min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-039：
MS(ES，Pos.)：471(M+1)+，473(M+3)+，493(M+Na)+，495(M+Na+2)+；HPLC保留时间：4.91min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-040：
MS(ES，Pos.)：479(M+Na)+，481(M+Na+2)+；HPLC保留时间：4.46min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-041：
MS(ES，Pos.)：435(M+1)+；HPLC保留时间：5.56min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-043：
MS(ES，Pos.)：429(M+1)+；HPLC保留时间：5.47min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-044：
MS(ES，Pos.)：499(M+1)+，501(M+3)+；HPLC保留时间：6.66min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-045：
MS(ES，Pos.)：485(M+1)+，487(M+3)+，507(M+Na)+，509(M+Na+2)+；HPLC保留时间：6.89min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-056：
MS(ES，Pos.)：415(M+1)+；HPLC保留时间：4.45min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-057：
MS(ES，Pos.)：485(M+1)+，487(M+3)+；HPLC保留时间：7.54min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-063：
MS(ES，Pos.)：571(M+Na)+，573(M+Na+2)+，575(M+Na+4)+；HPLC保留时间：5.20min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-092：
MS(ES，Pos.)：449(M+1)+；HPLC保留时间：6.24min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-094：
MS(ES，Pos.)：443(M+1)+；HPLC保留时间：6.22min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-103：
MS(ES，Pos.)：589(M+1)+，591(M+3)+，593(M+5)，611(M+Na)+，613(M+Na+2)+，615(M+Na+4)+；HPLC保留时间：5.01min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-104：
MS(ES，Pos.)：471(M+1)+，473(M+3)+，493(M+Na)+，495(M+Na+2)+；HPLC保留时间：6.69min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-105：
MS(ES，Pos.)：457(M+1)+，459(M+3)+，479(M+Na)+，481(M+Na+2)+；HPLC保留时间：6.01min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-106：
MS(ES，Pos.)：499(M+1)+，501(M+3)+，521(M+Na)+，523(M+Na+2)+；HPLC保留时间：8.06min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-107：
MS(ES，Pos.)：485(M+1)+，487(M+3)+，507(M+Na)+，509(M+Na+2)+；HPLC保留时间：10.24min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-110：
MS(ES，Pos.)：501(M+1)+，503(M+3)+，523(M+Na)+，525(M+Na+2)+；HPLC保留时间：4.61min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-114：
MS(ES，Pos.)：613(M+Na)+，615(N+Na+2)+，617(N+Na+4)+；HPLC保留时间：2.57min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-115：
HPLC保留时间：10.6min(CHIR PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0ml/min.)
1-116：
MS(ES，Pos.)：451(M+Na)+，453(M+Na+2)+；HPLC保留时间：11.5min(CHIRAL PAK AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0mL/min.)
1-117：
HPLC保留时间：9.3min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0mL/min.)
1-118：
MS(ES，Pos.)：429(M+1)+，431(M+3)+；HPLC保留时间：12.1min(CHIRAL PAK AD(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0mL/min.)
1-125：
MS(ES，Pos.)：388(M+1)+，410(M+Na)+；HPLC保留时间：4.20min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-126：
MS(ES，Pos.)：396(M+Na)+；HPLC保留时间：4.40min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-127(1-128的非对映异构体)：
Rf值0.55(展开剂：己烷/EtOAc＝1∶1，TLC板硅胶60 F254(Merck))；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-1.82(1H，m)，1.83-2.03(2H，m)，2.05-2.18(1H，m)，2.34(3H，s)，2.46(3H，m)，2.53(3H，s)，2.99-3.12(1H，m)，3.31-3.70(3H，m)，3.90-4.02(1H，m)，6.63(1H，s)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)；MS(ES，Pos.)：556(M+Na)+，558(M+Na+2)，560(M+Na+4)+
1-128(1-127的非对映异构体)：
Rf值0.48(展开剂：己烷/EtOAc＝1∶1，TLC板硅胶60 F254(Merck))；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.62-1.81(1H，m)，1.89-2.03(2H，m)，2.05-2.19(1H，m)，2.35(3H，s)，2.46(3H，d，J＝1.2Hz)，2.53(3H，s)，3.01-3.13(1H，m)，3.34-3.70(3H，m)，3.91-4.02(1H，m)，6.63(1H，s)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)；MS(ES，Pos.)：534 (M+1)+，536(M+3)+，538(M+5)+，556(M+Na)+，558(M+Na+2)，560(M+Na+4)+
1-129：
MS(ES，Pos.)：570(M+1)+，572(M+3)+，574(M+5)+；HPLC保留时间：4.46min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-130：
MS(ES，Pos.)：452(M+1)+，454(M+3)+，474(M+Na)+，476(M+Na+2)+；HPLC保留时间：5.36min(Capcell Pak UGl20，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-131：
MS(ES，Pos.)：460(M+Na)+，462(M+Na+2)+；HPLC保留时间：4.87min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-132：
MS(ES，Pos.)：456(M+Na)+；HPLC保留时间：5.12min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-133：
MS(ES，Pos.)：442(M+Na)+；HPLC保留时间：4.64min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-138：
MS(ES，Pos.)：500(M+Na)+，502(M+Na+2)+；HPLC保留时间：4.05min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-140：
MS(ES，Pos.)：410(M+1)+；HPLC保留时间：5.85min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-141：
MS(ES，Pos.)：480(M+1)+，482(M+3)+，502(M+Na)+，504(M+Na+2)+；HPLC保留时间：7.51min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-142：
MS(ES，Pos.)：466(M+1)+，468(M+3)+，488(M+Na)+，490(M+Na+2)+；HPLC保留时间：9.01min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-143：
MS(ES，Pos.)：584(M+1)+，586(M+3)+，588(M+5)+，606(M+Na)+，608(M+Na+2)+，610(M+Na+4)+；HPLC保留时间：4.48min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-144：
MS(ES，Pos.)：466(M+1)+，468(M+3)+，488(M+Na)+，490(M+Na+2)+；HPLC保留时间：5.92min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-146：
MS(ES，Pos.)：516(M+Na)+，518(M+Na+2)+；HPLC保留时间：8.63min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-147：
MS(ES，Pos.)：480(M+1)+，482(M+3)+，502(M+Na)+，504(M+Na+2)+；HPLC保留时间：3.44min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-149：
MS(ES，Pos.)：466(M+1)+，468(M+3)+，488(M+Na)+，490(M+Na+2)+
1-168：
MS(ES，Pos.)：444(M+1)+，466(M+Na)+；HPLC保留时间：4.11min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-171：
MS(ES，Pos.)：596(M+1)+，598(M+3)+，600(M+5)+，618(M+Na)+，620(M+Na+2)+，622(M+Na+4)+；HPLC保留时间：5.87min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-174：
MS(ES，Pos.)：506(M+1)+，508(M+3)+，528(M+Na)+，530(M+Na+2)+；HPLC保留时间：5.83min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-179：
MS(ES，Pos.)：474(M+Na)+，476(M+Na+2)+；HPLC保留时间：5.74min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-194：
MS(ES，Pos.)：421(M+1)+；HPLC保留时间：5.08min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-209：
MS(ES，Pos.)：496(M+1)+
1-210：
MS(ES，Pos.)：482(M+1)+
1-222：
MS(ES，Pos.)：421(M+1)+；HPLC保留时间：7.13min(CapcellPak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-238：
MS(ES，Pos.)：575(M+1)+，577(M+3)+，579(M+5)+HPLC保留时间：8.6min(CHIRAL PAK AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0mL/min.)
1-239：
MS(ES，Pos.)：575(M+1)+，577(M+3)+，579(M+5)+HPLC保留时间：9.6min(CHIRAL PAK AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝20∶1，流速：1.0mL/min.)
1-240：
MS(ES，Pos.)：570(M+1)+，572(M+3)+，574(M+5)+HPLC保留时间：13.0min(CHIRAL PAK AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝100∶1，流速：1.0mL/min.)
1-241：
MS(ES，Pos.)：570(M+1)+，572(M+3)+，574(M+5)+HPLC保留时间：11.9min(CHIRAL PAK AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝100∶1，流速：1.0mL/min.)
1-267：
MS(ES，Pos.)：438(M+1)+，440(M+3)+，460(M+Na)+，462(M+Na+2)+；HPLC保留时间：4.43min(Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido)；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.05M醋酸铵水溶液(80∶20)，用氨水溶液或乙酸将溶剂的pH调节至7.4。
1-276(1-278的对映异构体)：
[α]D 29＝+7.41(c 1.00，CH3OH)
1-277(1-279的对映异构体)：
HPLC保留时间：6.0min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25EM，流动相：己烷/IPA＝8∶1，流速：1.0mL/min.)
1-278(1-276的对映异构体)：
[α]D 29＝-5.90(c 1.01，CH3OH)
1-279(1-277的对映异构体)：
HPLC保留时间：5.5min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝8∶1，流速：1.0mL/min.)
1-280：
[α]D 29＝-9.30(c 0.41，CH3OH)
1-281：
[α]D 28＝-11.2(c 0.41，CH3OH)
1-282：
[α]D 28＝-18.0(c 0.41，CH3OH)
1-283：
[α]D 22＝-6.6(c 0.40，CH3OH)
1-284：
[α]D 28＝-5.5(c 0.40，CH3OH)
1-302(1-304的对映异构体)：
HPLC保留时间：8.4min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝8∶1，流速：1.0mL/min.)
1-303(1-305的对映异构体)：
HPLC保留时间：9.2min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝8∶1，流速：1.0mL/min.)
1-304(1-302的对映异构体)：
HPLC保留时间：8.9min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝8∶1，流速：1.0mL/min.)
1-305(1-303的对映异构体)：
HPLC保留时间：10.6min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，0.46cm I.D.×25cm，流动相：己烷/IPA＝8∶1，流速：1.0mL/min.)
1-306(1-308的对映异构体)：
[α]D 28＝+5.38(c 0.81，CH3OH)
1-307(1-309的对映异构体)：
HPLC保留时间：16.6min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，(0.46cm I.D.×25cm)×2，流动相：己烷/IPA＝8∶1，流速：1.0mL/min.)
1-308(1-306的对映异构体)：
[α]D 29＝-7.69(c 0.80，CH3OH)
1-309(1-307的对映异构体)：
HPLC保留时间：17.4min(CHIRAL PAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD)，(0.46cm I.D.×25cm)×2，流动相：己烷/IPA＝8∶1，流速：1.0mL/min.)
1-316：
MS(ES，Pos.)：451(M+1)+；HPLC保留时间：6.26min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
1-325：
MS(ES，Pos.)：449(M+1)+；HPLC保留时间：5.78min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
1-338：
MS(ES，Pos.)：360(M+1)+；HPLC保留时间：6.19min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
1-339：
MS(ES，Pos.)：424(M+1)+，426(M+3)+；HPLC保留时间：5.93min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
*2：HCl盐
*3：非对映异构体混合物
*4：旋光性化合物
*5：用纯化(硅胶柱色谱法)并干燥后的化合物静置结晶。
表2*1
Figure A20038010042601861
Figure A20038010042601901
非晶体化合物的分析数据在下文描述。
2-001：
MS(ES，Pos.)：418(M+1)+，420(M+3)+，422(M+5)+
2-002：
MS(ES，Pos.)：432(M+1)+，434(M+3)+，436(M+5)+
2-012：
MS(ES，Pos.)：427(M+1)+
2-034：
MS(ES，Pos.)：534(M+1)+，536(M+3)+，538(M+5)+；HPLC保留时间：6.55min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-041：
MS(ES，Pos.)：540(M+1)+，542(M+3)+，544(M+5)+；HPLC保留时间：6.60min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-045：
MS(ES，Pos.)：456(M+1)+，458(M+3)+；HPLC保留时间：6.72min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-046：
MS(ES，Pos.)：424(M+1)+；HPLC保留时间：6.61min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-048：
MS(ES，Pos.)：482(M+1)+，484(M+3)+；HPLC保留时间：5.67min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-049：
MS(ES，Pos.)：584(M+1)+，586(M+3)+，588(M+5)+；HPLC保留时间：6.73min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-050：
MS(ES，Pos.)：570(M+1)+，572(M+3)+，574(M+5)+；HPLC保留时间：6.90min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-052：
MS(ES，Pos.)：562(M+1)+，564(M+3)+，562(M+5)+；HPLC保留时间：6.81min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-053：
MS(ES，Pos.)：548(M+1)+，550(M+3)+，552(M+5)+；HPLC保留时间：6.72min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-054：
MS(ES，Pos.)：598(M+1)+，600(M+3)+，602(M+5)+；HPLC保留时间：6.47min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-056：
MS(ES，Pos.)：510(M+1)+，512(M+3)+，514(M+5)+；HPLC保留时间：6.42min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-057：
MS(ES，Pos.)：496(M+1)+，498(M+3)+，500(M+5)+；HPLC保留时间：6.55min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-058：
MS(ES，Pos.)：466(M+1)+，468(M+3)+，470(M+5)+；HPLC保留时间：6.82min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-059：
MS(ES，Pos.)：452(M+1)+，454(M+3)+，456(M+5)+；HPLC保留时间：6.23min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-060：
MS(ES，Pos.)：554(M+1)+，556(M+3)+，558(M+5)+；HPLC保留时间：6.43min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-062：
MS(ES，Pos.)：422(M+1)+；HPLC保留时间：6.29min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-063：
MS(ES，Pos.)：408(M+1)+；HPLC保留时间：5.94min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-064：
MS(ES，Pos.)：470(M+1)+，472(M+3)+，HPLC保留时间：6.92min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-065：
MS(ES，Pos.)：438(M+1)+；HPLC保留时间：6.40min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-066：
MS(ES，Pos.)：506(M+1)+，508(M+3)+，510(M+5)+；HPLC保留时间：6.31min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-068：
MS(ES，Pos.)：598(M+1)+，600(M+3)+，602(M+5)+；HPLC保留时间：7.11min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-069：
MS(ES，Pos.)：584(M+1)+，586(M+3)+，588(M+5)+；HPLC保留时间：7.11min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-072：
MS(ES，Pos.)：562(M+1)+，564(M+3)+，566(M+5)+；HPLC保留时间：6.63min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-073：
MS(ES，Pos.)：612(M+1)+，614(M+3)+，616(M+5)+；HPLC保留时间：6.61min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-077：
MS(ES，Pos.)：480(M+1)+，482(M+3)+，484(M+5)+；HPLC保留时间：6.54min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-078：
MS(ES，Pos.)：466(M+1)+，468(M+3)+，470(M+5)+；HPLC保留时间：5.95min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-079：
MS(ES，Pos.)：568(M+1)+，570(M+3)+，572(M+5)+；HPLC保留时间：6.97min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-081：
MS(ES，Pos.)：436(M+1)+；HPLC保留时间：6.49min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-083：
MS(ES，Pos.)：484(M+1)+，486(M+3)+；HPLC保留时间：7.09min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-084：
MS(ES，Pos.)：452(M+1)+；HPLC保留时间：6.55min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-087：
MS(ES，Pos.)：612(M+1)+，614(M+3)+，616(M+5)+；HPLC保留时间：7.24min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-088：
MS(ES，Pos.)：598(M+1)+，600(M+3)+，602(M+5)+；HPLC保留时间：7.21min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-094：
MS(ES，Pos.)：529(M+1)+，531(M+3)+，533(M+5)+；HPLC保留时间：6.40min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-097：
MS(ES，Pos.)：491(M+1)+，493(M+3)+，495(M+5)+；HPLC保留时间：6.78min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-099：
MS(ES，Pos.)：447(M+1)+，449(M+3)+，451(M+5)+；HPLC保留时间：6.73min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-100：
MS(ES，Pos.)：433(M+1)+，435(M+3)+，437(M+5)+；HPLC保留时间：5.70min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-101：
MS(ES，Pos.)：535(M+1)+，537(M+3)+，539(M+5)+；HPLC保留时间：6.72min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-102：
MS(ES，Pos.)：521(M+1)+，523(M+3)+，525(M+5)+；HPLC保留时间：6.27min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-103：
MS(ES，Pos.)：403(M+1)；HPLC保留时间：6.24min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-104：
MS(ES，Pos.)：389(M+1)+；HPLC保留时间：5.89min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-105：
MS(ES，Pos.)：451(M+1)+，453(M+3)+，HPLC保留时间：6.87min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-106：
MS(ES，Pos.)：419(M+1)+；HPLC保留时间：6.33min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-107：
MS(ES，Pos.)：487(M+1)+，489(M+3)+，491(M+5)+；HPLC保留时间：6.20min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-108：
MS(ES，Pos.)：477(M+1)+，479(M+3)+，481(M+5)+；HPLC保留时间：6.21min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-109：
MS(ES，Pos.)：579(M+1)+，581(M+3)+，583(M+5)+；HPLC保留时间：7.00min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-110：
MS(ES，Pos.)：565(M+1)+，567(M+3)+，569(M+5)+；HPLC保留时间：7.00min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-111：
MS(ES，Pos.)：421(M+1)+，423(M+3)+；HPLC保留时间：6.84min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-112：
MS(ES，Pos.)：557(M+1)+，559(M+3)+，561(M+5)+；HPLC保留时间：6.54min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-113：
MS(ES，Pos.)：543(M+1)+，545(M+3)+，547(M+5)+；HPLC保留时间：6.69min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-114：
MS(ES，Pos.)：593(M+1)+，595(M+3)+，597(M+5)+；HPLC保留时间：6.84min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-116：
MS(ES，Pos.)：505(M+1)+，507(M+3)+，509(M+5)+；HPLC保留时间：6.37min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-117：
MS(ES，Pos.)：491(M+1)+，493(M+3)+，495(M+5)+；HPLC保留时间：6.52min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-118：
MS(ES，Pos.)：461(M+1)+，463(M+3)+，465(M+5)+；HPLC保留时间：6.34min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-119：
MS(ES，Pos.)：447(M+1)+，449(M+3)+，451(M+5)+；HPLC保留时间：5.79min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-120：
MS(ES，Pos.)：549(M+1)+，551(M+3)+，553(M+5)+；HPLC保留时间：6.77min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-121：
MS(ES，Pos.)：535(M+1)+，537(M+3)+，539(M+5)+；HPLC
保留时间：5.83min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，
4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-122：
MS(ES，Pos.)：417(M+1)+；HPLC保留时间：6.49min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-123：
MS(ES，Pos.)：403(M+1)+；HPLC保留时间：5.96min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-124：
MS(ES，Pos.)：465(M+1)+，467(M+3)+，HPLC保留时间：6.87min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-125：
MS(ES，Pos.)：433(M+1)+；HPLC保留时间：6.38min(Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-126：
MS(ES，Pos.)：501(M+1)+，503(M+3)+，505(M+5)+；HPLC保留时间：6.26min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
2-128：
MS(ES，Pos.)：579(M+1)+，581(M+3)+，583(M+5)+；HPLC保留时间：6.10min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
*2：HCl盐
表3*1
非晶体化合物的分析数据在下文描述。
3-002：
MS(ES，Pos.)：514(M+1)+，516(M+3)+；HPLC保留时间：6.77min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
3-005：
MS(ES，Pos.)：547(M+1)+，549(M+3)+；HPLC保留时间：7.06min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
3-007：
MS(ES，Pos.)：514(M+1)+，516(M+3)+；HPLC保留时间：7.01min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
3-008：
MS(ES，Pos.)：577(M+1)+，579(M+3)+；HPLC保留时间：10.89min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.2ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从30％A、50％B和20％C至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
3-009：
MS(ES，Pos.)：597(M+1)+，599(M+3)+；HPLC保留时间：13.94min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.2ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从30％A、50％B和20％C至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
3-010：
MS没有光谱(在LC-MS中分解)；1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δppm 0.83(3H，t，J＝6.4Hz)，1.24(12H，br.s)，1.52(4H，m)，1.79(9H，m)，1.93(3H，s)，2.29(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，2.68(2H，t，J＝11.3Hz)，3.46(2H，d，J＝11.7Hz，)，4.00(2H，d，J＝5.9Hz)，6.45(1H，s)，7.47(2H，s)
3-011：
MS(ES，Pos.)：596(M+1)+，598(M+3)+；HPLC保留时间：6.45min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
3-013：
MS(ES，Pos.)：617(M+1)+，619(M+3)+，621(M+5)+；HPLC保留时间：6.65min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
3-015：
MS(ES，Pos.)：570(M+1)+，572(M+3)+；HPLC保留时间：7.05min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
3-016：
MS(ES，Pos.)：629(M+1)+，631(M+3)+；HPLC保留时间：6.86min(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μM，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，操作梯度条件：在6.5min内从100％A至50％B和50％C，在1min内至100％B，100％B持续1min，然后用100％A重新平衡1.5min)
3-019：
MS(ES，Pos.)：705(M+1)+，707(M+3)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89(3H，t，J＝6.7Hz)，1.17-1.40(14H，m)，1.42-1.72(4H，m)，1.81-1.93(3H，m)，1.92(6H，s)，2.00-2.07(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.44(3H，d，J＝1.1Hz)，2.51(3H，s)，2.74-2.1(2H，m)，2.90-3.04(2H，m)，4.03(2H，d，J＝6.4Hz，)，4.10-4.19(2H，m)，5.28-5.42(4H，m)，6.57(1H，m)，7.30(2H，s)
3-020：
MS(ES，Pos.)：729(M+1)+，731(M+3)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20-1.40(6H，m)，1.41-1.53(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.81-2.00(3H，m)，1.92(6H，s)，2.02-2.19(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.44(3H，d，J＝1.0Hz)，2.51(3H，s)，2.77-2.90(6H，m)，2.92-3.05(2H，m)，4.03(2H，d，J＝6.4Hz，)，4.05-4.19(2H，m)，5.28-5.47(8H，m)，6.57(1H，m)，7.30(2H，s)
3-021：
MS(ES，Pos.)：753(M+1)+，754(M+3)+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.40(1H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.84-2.00(3H，m)，1.92(6H，s)，2.04-2.11(2H，m)，2.38-2.44(4H，m)，2.43(3H，d，J＝1.2Hz)，2.50(3H，s)，2.77-2.90(10H，m)，2.94-3.02(2H，m)，4.04(2H，d，J＝6.7Hz，)，4.09-4.16(2H，m)，5.27-5.46(12H，m)，6.57(1H，m)，7.30(2H，s)
3-022：
MS(ES，Pos.)：727(M+1)+，729(M+3)+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.40(1H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.84-1.98(2H，m)，1.92(6H，s)，2.03-2.17(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.3Hz)，2.43(3H，d，J＝1.2Hz)，2.50(3H，s)，2.77-2.91(8H，m)，2.94-3.02(2H，m)，4.04(2H，d，J＝6.7Hz，)，4.09-4.16(2H，m)，5.28-5.44(10H，m)，6.57(1H，m)，7.30(2H，s)
*2：旋光性化合物
*3：1Na盐
测试实施例[CRF受体结合测试]
猴子扁桃体膜用作受体试验制品。
125I-CRF用作1251-标记配体。
使用125I-标记的配体的结合反应按照The Journal ofNeuroscience，7，88(1987)介绍的方法进行。
制备受体膜：
将猴子扁桃体在含10mM MgCl2、2mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.0)中均化，以48,000xg离心20mm，沉淀用Tris-HCl缓冲液洗涤一次。将洗过的沉淀悬浮于50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.0)(包含10mM MgCl2、2mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白和100血管舒缓素单位/ml抑肽酶)获得膜制剂。
CRF受体结合测试：
将膜制剂(0.3mg蛋白/ml)，125I-CRF(0.2nM)和受试药物在25℃反应2h。在完成反应后，将反应混合物通过用0.3％聚环乙亚胺处理的玻璃过滤器(GF/C)抽吸过滤，玻璃过滤器用磷酸盐缓冲的盐水(含0.01％ Triton X-100)洗涤三次。在洗涤后，用γ计数器测量滤纸的放射性。
用1μM CRF进行上述反应时结合的125I-CRF数量作为125I-CRF非特异性结合度，125I-CRF总结合度与125I-CRF非特异性结合度的差作为125I-CRF特异性结合度。通过固定浓度(0.2nM)125I-CRF与不同浓度的各受试药物在上述条件下反应获得抑制作用曲线。受试药物抑制50％(IC50)125I-CRF结合的浓度用抑制曲线确定。
结果发现化合物1-003，1-004，1-005，1-007，1-008，1-009，1-010，1-013，1-014，1-016，1-018，1-019，1-021，1-032，1-038，1-039，1-040，1-046，1-050，1-051，1-052，1-053，1-054，1-056，1-057，1-058，1-059，1-060，1-061，1-062，1-063，1-064，1-067，1-068，1-072，1-073，1-074，1-077，1-078，1-087，1-088，1-089，1-090，1-091，1-097，1-098，1-099，1-103，1-104，1-105，1-112，1-117，1-118，1-120，1-121，1-122，1-123，1-125，1-126，1-127，1-128，1-129，1-130，1-131，1-132，1-133，1-135，1-141，1-142，1-143，1-144，1-145，1-148，1-149，1-150，1-151，1-152，1-153，1-154，1-155，1-156，1-157，1-158，1-159，1-160，1-161，1-162，1-163，1-164，1-165，1-166，1-167，1-172，1-173，1-176，1-177，1-178，1-179，1-181，1-183，1-184，1-188，1-195，1-208，1-213，1-235，1-236，1-237，1-243，1-245，1-251，1-257，1-262，1-264，1-278，1-280，1-283，1-284，1-285，1-286，1-287，1-288，1-302，1-304，1-306，1-308，1-319，1-320，1-332，1-333，1-336，1-337，2-002，2-003，2-004，2-005，2-006，2-007，2-008，2-009，2-010，2-011，2-012，2-013，2-014，2-015，2-016，2-017，2-018，2-019，2-020，2-021，2-022，2-023，2-024，2-025，2-026，2-027，2-028，2-029，2-030，2-031，2-032，2-033，2-034，2-035，2-036，2-037，2-038，2-039，2-040，2-041，2-042，2-043，2-044，2-045，2-046，2-047，2-048，2-049，2-050，2-052，2-053，2-054，2-055，2-056，2-057，2-058，2-059，2-060，2-061，2-062，2-063，2-064，2-065，2-066，2-068，2-069，2-070，2-071，2-072，2-073，2-074，2-075，2-076，2-077，2-078，2-079，2-080，2-081，2-082，2-084，2-087，2-088，2-089，2-090，2-091，2-092，2-093，2-094，2-095，2-096，2-097，2-098，2-099，2-100，2-101，2-102，2-103，2-104，2-105，2-106，2-107，2-108，2-109，2-110，2-111，2-112，2-113，2-114，2-115，2-116，2-117，2-118，2-119，2-120，2-121，2-122，2-123，2-124，2-125，2-126，2-127，2-128，3-001，3-004，3-006，3-007，3-008，3-009，3-015和3-018可以作为具有50nM或更低IC50值的典型化合物例子。
发明效果
本发明提供了对CRF受体具有高度亲和力的化合物。这些化合物可有效治疗涉及CRF的疾病，例如抑郁症、焦虑症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、饮食紊乱、高血压、胃病、药瘾、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神***症等。

Claims (43)

1.一种由下式[I]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、N-氧化物、或其药学上可接受的盐和水合物：
其中环状氨基由下式[II]表示：
其中环状氨基为3-8元饱和环状胺或在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺，所述环状胺在其同一或不同碳原子上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X、R4和R5独立取代；
X为氰基、羟基或-OR9；
Y为N或CR10；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m选自整数0、1、2、3、4和5；
n为0或1；
前提条件是当X为羟基或OR9且n为0时，则m选自整数1、2、3、4和5；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；
R5为氢或C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R11)R12；
R7和R8可相同或不同并且独立为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11a)R12a、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R7和R8一起构成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
R9为C1-24酰基、C1-10烷氧基羰基、芳基-C1-5烷氧基羰基、-CO-O-CHR14-O-CO-R15、-P(＝O)(OR14a)OR15a、-CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18、芳基羰基或杂芳基羰基，其中各个所述酰基、芳基和杂芳基未被取代或被C1-5烷氧基取代，C1-24酰基任选包括1-6个双键；
R10为氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R19；
Ar为未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)rNR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R21；前提条件是当X为羟基，Y为N并且环状氨基为5元环时，则Ar为芳基或杂芳基，并且芳基或杂芳基被至少一个选自卤素和三氟甲基的取代基取代；
R11和R12可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11a和R12a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11b和R12b可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8环烷氧基-C1-5烷基或苯基；
R14和R15可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；
R14a和R15a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；
R16为氢、C1-5烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-5烷基、杂芳基-C1-5烷基、羟基-C1-5烷基、羟基羰基-C1-5烷基、羟基苯基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、氨基-C1-5烷基、胍基-C1-5烷基、巯基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或氨基羰基-C1-5烷基；
R17和R18可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-10酰基、C1-10烷氧基羰基或芳基-C1-5烷氧基羰基；
或R16和R17一起构成-CH2-  -CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
p选自整数0、1、2、3、4和5；
q为0或1；
R19为氢或C1-5烷基；
R19a为氢或C1-5烷基；
r为1或2；
R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基。
2.权利要求1的环状氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，所述衍生物是由下式[III]表示的化合物：
其中环状氨基由下式[IV]表示：
Figure A2003801004260005C1
其中环状氨基为3-8元饱和环状胺或在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺，所述环状胺在其同一或不同碳原子上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X、R4和R5独立取代；
Y为N或CR10；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m选自整数0、1、2、3、4和5；
n为0或1；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；
R5为氢或C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R11)R12；
R7和R8可相同或不同并且独立为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11a)R12a、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R7和R8一起构成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
R10为氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R19；
Ar为未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)rNR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R21；
R11和R12可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11a和R12a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11b和R12b可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8环烷氧基-C1-5烷基或苯基；
R19为氢或C1-5烷基；
R19a为氢或C1-5烷基；
r为1或2；
R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基。
3.权利要求2式[III]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；环状氨基、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Ar同权利要求2的定义。
4.权利要求2式[III]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；环状氨基、m、R6、R7、R8和Ar同权利要求2的定义。
5.权利要求2式[III]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数0、1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。
6.权利要求2式[III]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；环状氨基为6元饱和环状胺；m为0或1；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
7.权利要求2式[III]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和Ar同权利要求2的定义。
8.权利要求2式[III]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R10为氢或卤素；环状氨基、m、R6、R7、R8和Ar同权利要求2的定义。
9.权利要求2式[III]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数0、1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。
10.权利要求2式[III]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基为6元饱和环状胺；m为0或1；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
11.权利要求1的环状氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，所述衍生物为下式[V]表示的化合物：
其中环状氨基由下式[VI]表示：
Figure A2003801004260008C2
其中环状氨基为3-8元饱和环状胺或在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺，所述环状胺在其同一或不同碳原子上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X、R4和R5独立取代；
Y为N或CR10；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m选自整数0、1、2、3、4和5；
n为0或1；
前提条件是当n为0时，则m选自整数1、2、3、4和5；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；
R5为氢或C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R11)R12；
R7和R8可相同或不同并且独立为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11a)R12a、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R7和R8一起构成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
R10为氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R19；
Ar为未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)rNR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R21；前提条件是当Y为N且环状氨基为5元环时，则Ar为被至少一个选自卤素和三氟甲基的取代基取代的芳基或杂芳基；
R11和R12可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11a和R12a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11b和R12b可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8环烷氧基-C1-5烷基或苯基；
R19为氢或C1-5烷基；
R19a为氢或C1-5烷基；
r为1或2；
R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基。
12.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；环状氨基、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Ar同权利要求11的定义。
13.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；环状氨基、R6、R7、R8和Ar同权利要求11的定义。
14.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基；前提条件是当环状氨基为5元环时，Ar为被至少一个选自卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基或吡啶基。
15.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
16.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；m为1；n为0；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；环状氨基、R6、R7、R8和Ar同权利要求11的定义。
17.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；m为1；n为0；环状氨基为4-7元饱和环状胺；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。
18.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；m为1；n为0；环状氨基为6元饱和环状胺；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
19.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；环状氨基、R6、R7、R8和Ar同权利要求11的定义，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。
20.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。
21.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。
22.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和Ar同权利要求11的定义。
23.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R10为氢或卤素；环状氨基、R6、R7、R8和Ar同权利要求11的定义。
24.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。
25.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
26.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；m为1；n为0；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R10为氢或卤素；环状氨基、R6、R7、R8和Ar同权利要求11的定义。
27.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；m为1；n为0；环状氨基为4-7元饱和环状胺；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基。
28.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；m为1；n为0；环状氨基为6元饱和环状胺；R1为C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基。
29.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R10为氢或卤素；环状氨基、R6、R7、R8和Ar同权利要求11的定义；其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。
30.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基；其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。
31.权利要求11式[V]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2和R5为氢；R4为氰基；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基，其中-(CR1R2)m-(CHR3)n-OH表示的基团和R4在所述环状胺的同一碳原子上取代。
32.权利要求1的环状氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，所述衍生物为下式[VII]表示的化合物：
其中环状氨基由下式[VIII]表示：
其中环状氨基为3-8元饱和环状胺或在环状胺的任何两个不同碳原子间含C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥的3-8元饱和环状胺，所述环状胺在其同一或不同碳原子上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X、R4和R5独立取代；
Y为N或CR10；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m选自整数0、1、2、3、4和5；
n为0或1；
前提条件是当n为0时，则m选自整数1、2、3、4和5；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；
R5为氢或C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R11)R12；
R7和R8可相同或不同并且独立为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11a)R12a、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R7和R8一起构成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
R9为C1-24酰基、C1-10烷氧基羰基、芳基-C1-5烷氧基羰基、-CO-O-CHR14-O-CO-R15、-P(＝O)(OR14a)OR15a、-CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18、芳基羰基或杂芳基羰基，其中各个所述酰基、芳基和杂芳基未被取代或被C1-5烷氧基取代，C1-24酰基任选包括1-6个双键；
R10为氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R19；
Ar为未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19a、-C(＝O)R19a、-CONR11bR12b、-OC(＝O)R19a、-NR11bCO2R19a、-S(O)rNR11bR12b、羟基-C2-5烷基氨基-C2-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R20)R21；
R11和R12可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11a和R12a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11b和R12b可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、C3-8环烷氧基-C1-5烷基或苯基；
R14和R15可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；
R14a和R15a可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基或芳基-C1-5烷基；
R16为氢、C1-5烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-5烷基、杂芳基-C1-5烷基、羟基-C1-5烷基、羟基羰基-C1-5烷基、羟基苯基-C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基、氨基-C1-5烷基、胍基-C1-5烷基、巯基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或氨基羰基-C1-5烷基；
R17和R18可相同或不同并且独立为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、C1-10酰基、C1-10烷氧基羰基和芳基-C1-5烷氧基羰基，
或者R16和R17一起构成-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
p选自整数0、1、2、3、4和5；
q为0或1；
R19为氢或C1-5烷基；
R19a为氢或C1-5烷基；
r为1或2；
R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基。
33.权利要求32式[VII]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；环状氨基、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和Ar同权利要求32的定义。
34.权利要求32式[VII]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为N；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；环状氨基、R6、R7、R8、R9和Ar同权利要求32的定义。
35.权利要求32式[VII]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；Y为N；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基；R9同权利要求32的定义。
36.权利要求32式[VII]表示的环状氨基取代的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；Y为N；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基；R9同权利要求32的定义。
37.权利要求32式[VII]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和Ar同权利要求32的定义。
38.权利要求32式[VII]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；m选自整数1、2、3、4和5；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；环状氨基、R6、R7、R8、R9、R10和Ar同权利要求32的定义。
39.权利要求32式[VII]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基为4-7元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或C1-5烷基；R10为氢或卤素；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基可相同或不同并且选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R20)R21，其中R20和R21可相同或不同并且独立为氢或C1-3烷基；R9同权利要求32的定义。
40.权利要求32式[VII]表示的环状氨基取代的吡咯并吡啶衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中Y为CR10；环状氨基为6元饱和环状胺；m选自整数1、2和3；n为0；R1、R2、R4和R5为氢；R6为甲基；R7和R8可相同或不同并且独立为氢或甲基；R10为氢；Ar为被2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基可相同或不同并且选自氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲基氨基；R9同权利要求32的定义。
41.权利要求1的式[I]化合物，所述化合物选自：
1)2-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
2)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
3)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
4)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
5)2-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙醇，
6)3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-丙-1-醇，
7)3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-丙-1-醇，
8){1-[7-(2，4-二溴-6-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
9){1-[7-(2，4-二溴-6-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
10){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
11){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
12){1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇，
13)2-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
14)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
15)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
16)2-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
17){1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
18){1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
19){1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
20){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
21){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
22){1-[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)-9H-1，3，9-三氮杂-芴-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
23){1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
24){1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
25){1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
26){1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
27){1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
28){1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
29){1-[7-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
30){1-[7-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
31){1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
32){1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
33)2-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
34)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
35)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
36)2-{1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
37)2-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
38)3-{1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
39)3-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
40)3-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
41)3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
42)3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
43)3-{1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
44)3-{1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
45)3-{1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
46){1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-基}-甲醇，
47){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-基}-甲醇，
48){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-3-基}-甲醇，
49)1-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙-1，2-二醇，
50){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
51){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，
52)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙醇，
53){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4-基}-甲醇，
54){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4-基}-甲醇，
55){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-2-基}-乙腈，
56)1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
57)1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
58)1-[7-(2，4-二溴-6-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
59)1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
60)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
61)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
62)1-[7-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
63)1-[7-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
64)1-[7-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
65)1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
66)1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
67){1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙腈，
68){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙腈，
69){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙腈，
70)3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-丙腈，
71)3-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-丙腈，
72)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
73)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
74){1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
75){1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
76){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
77){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
78){1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
79){1-[7-(4-溴-2，6-二乙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
80){1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
81){1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
82){1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
83){1-[7-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
84){1-[7-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
85){1-[7-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
86){1-[7-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
87){1-[7-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
88){1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
89){1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
90)8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈，
91)8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈，
92)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-甲腈，
93)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-甲腈，
94)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4-甲腈，
95)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4-甲腈，
96)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-羟基甲基-哌啶-3-甲腈，
97){1-[7-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
98){1-[7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
99){1-[7-(2，4-二溴-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
100){1-[7-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
101)2-{1-[7-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
102)1-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1，3-二醇，
103){1-[7-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
104){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙腈，
105){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙腈，
106){1-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三氯-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
107){1-[7-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
108)3-{1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
109)1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
110)1-[7-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
111)1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈，
112)1-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
113)1-{1-[7-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
114)1-{1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
115)1-{1-[7-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
116){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-4-基}-甲醇，
117){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌啶-4-基}-甲醇，
118){8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-甲醇，
119){8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-甲醇，
120){8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-乙腈，
121){8-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-乙腈，
122)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙二腈，
123)2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙二腈，
124)2-{1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
125)2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
126){1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
127){1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
128)2-{1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
129)2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
130)3-{1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
131)3-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
132)1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
133)1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
134){1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙腈，
135)1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
136)1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
137){1-[1-(2，4-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
138)2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-基}-乙醇，
139){1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
140){1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基)-甲醇，
141){1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
142)2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
143)2-{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
144)2-{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
145)3-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
146)3-{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
147)3-{1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
148)1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-3-甲腈，
149)1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
150)1-(1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
151)1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
152){1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
153){1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
154){1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
155){1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
156){1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
157){1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
158){1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
159){1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
160){1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
161){1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
162){1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
163){1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
164){1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
165){1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
166){1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
167){1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
168){1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
169){1-[1-(2，4-二溴-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
170){1-[1-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
171){1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
172){1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇，
173)2-{1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
174)2-{1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
175)2-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
176)2-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
177)2-{1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
178)2-{1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
179)2-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
180)2-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
181)2-{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
182)2-{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
183)2-{1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
184)2-{1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
185)2-{1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
186)2-{1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
187)2-{1-[1-(2，4-二溴-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
188)2-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
189)2-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
190)2-{1-[5-溴-1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇，
191)3-{1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
192)3-{1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
193)3-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
194)3-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
195)3-{1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
196)3-{1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
197)3-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
198)3-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
199)3-{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
200)3-{1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
201)3-{1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
202)3-{1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
203)3-{1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
204)3-{1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
205)3-{1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1-醇，
206)1-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙-1，2-二醇，
207)1-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙-1，2-二醇，
208)1-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1，3-二醇，
209)1-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙-1，3-二醇，
210)1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
211)1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
212)1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
213)1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
214)1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
215)1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
216)1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
217)1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
218)1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
219)1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
220)1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
221)1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
222)1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
223)1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
224)1-[1-(2，4-二溴-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
225)1-[1-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
226)1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
227)1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲腈，
228){1-[1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
229){1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
230){1-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
231){1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
232){1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
233){1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
234){1-[1-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
235){1-[2，3，6-三甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
236){1-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
237){1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
238){1-[1-(2，6-二溴-4-氯-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
239){1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
240){1-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
241){1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
242){1-[1-(4-异丙基-2-甲硫基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
243){1-[1-(2，4-二溴-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
244){1-[1-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
245){1-[3，6-二甲基-1-(2，4，5-三溴-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈，
246)碳酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯乙酯，
247)吡啶-2-甲酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
248)甲氧基-乙酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
249)甲氧基-乙酸1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
250)碳酸苄基酯1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
251)癸酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
252)3-二乙基氨基-丙酸1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲酯，
253)磷酸单-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基}酯，
它们的单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或它们的药学上可接受的盐和水合物。
42.一种CRF受体拮抗剂，该拮抗剂包含作为活性成分的权利要求1-41任一项的环状氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其药学上可接受的盐或水合物。
43.权利要求1-41任一项的环状氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其药学上可接受的盐或水合物在制备CRF受体拮抗剂中的用途。
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