WO2021075422A1 - 肝疾患の改善用糖質制限高脂肪食 - Google Patents

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WO2021075422A1
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fat
fat diet
restricted high
diet
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圭祐 萩原
勝文 梶本
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国立大学法人大阪大学
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Definitions

  • the present invention relates to a sugar-restricted high-fat diet for improving liver disease.
  • the "ketogenic diet” is known as a type of diet.
  • the "ketogenic diet” is a high-fat diet with limited sugar, and 60 to 90% of the energy intake is consumed by fat. Therefore, the “ketogenic diet” is used as a diet for treating epilepsy in patients who require a sugar-restricted diet, for example, children (for example, Patent Document 1).
  • a diet using this "ketogenic diet” can be a therapeutic method for cancer patients (for example, Patent Document 2).
  • Patent Document 2 There have been cases of dramatic clinical effects from the ketogenic diet.
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • fatty liver The state in which triglyceride is accumulated in the liver is called fatty liver, and the fatty liver that occurs in people who drink almost no alcohol is called NAFLD.
  • NAFLD includes simple fatty liver that does not progress and has a benign course, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) that may progress to cirrhosis and liver cancer.
  • NAFLD nonalcoholic steatohepatitis
  • causes of NAFLD include obesity (visceral fat accumulation), diabetes, dyslipidemia, hypertension, rapid weight loss and acute starvation, drugs (tamoxyphene, steroids, amiodarone, etc.), and complete parenteral nutrition.
  • NASH According to an epidemiological survey in Japan, a mass examination of 11714 people (5811 men and 5903 women) revealed that about 32% of men and about 9% of women were diagnosed with NAFLD, of which men meet the criteria for metabolic syndrome. About 85% and about 87% of women. NASH accounts for 20 to 30% of NAFLD patients, and it is estimated that there are about 2 million NASH patients in Japan.
  • liver disease has become controllable, there is no doubt that NAFLD will become the most important causative disease of liver cirrhosis and liver cancer in the near future.
  • Liver transplantation is the only treatment for progressive cirrhosis with liver failure, and no evidence-based treatment for NAFLD and NASH has been established at this time.
  • An object of the present invention is to find a new target disease for a ketogenic diet (sugar-restricted high-fat diet) therapy.
  • the present invention includes the following inventions in order to solve the above problems.
  • [1] A sugar-restricted high-fat diet for improving liver disease.
  • [2] The sugar-restricted high-fat diet according to the above [1], wherein the liver disease is non-alcoholic steatohepatitis or non-alcoholic steatohepatitis.
  • [3] The sugar-restricted high-fat diet according to the above [1] or [2], wherein the improvement of liver disease is accompanied by a decrease of at least one selected from AST, ALT and ⁇ -GTP.
  • [4] The sugar-restricted high-fat diet according to any one of the above [1] to [3], wherein the improvement of liver disease is accompanied by a decrease in body fat mass.
  • a sugar-restricted high-fat diet has a fat intake of 120 g or more per day based on a real body weight of 50 kg, or 70% or more of the total daily energy intake.
  • the sugar-restricted high-fat diet according to any one of the above [1] to [4].
  • the sugar-restricted high-fat diet according to the above [6] wherein the ratio of the medium-chain fatty acid oil to the fat is 30% by mass or more.
  • [8] Sugar restriction The sugar restriction according to any one of [1] to [7] above, wherein the high-fat diet has a sugar intake of 30 g or less per day based on a real body weight of 50 kg. High-fat diet.
  • sugar-restricted high-fat according to any one of the above [1] to [10], wherein the sugar-restricted high-fat diet has a calorie intake of 1000 kcal or more per day based on a real body weight of 50 kg. Food.
  • Sugar-restricted high-fat diet contains 25% by mass to 40% by mass of long-chain fatty acid oil, 30% by mass to 50% by mass of medium-chain fatty acid oil, 15% by mass or less of sugar, and 10% by mass.
  • a sugar-restricted high-fat diet for improving liver disease can be provided.
  • a carbohydrate-restricted high-fat diet (ketogenic diet) can reduce AST, ALT, ⁇ -GTP and body fat mass in NAFLD patients.
  • the present invention provides a sugar-restricted high-fat diet for improving liver disease.
  • a “carbohydrate-restricted high-fat diet” means a diet that consumes less sugar and more fat than a normal diet.
  • a “sugar-restricted high-fat diet” is also called a "ketogenic diet.”
  • sucrose refers to carbohydrates that are not dietary fiber.
  • carbohydrate refers to an organic compound containing a monosaccharide as a constituent.
  • carbohydrate refers to a carbohydrate other than dietary fiber, that is, “sugar”, and “carbohydrate” and “sugar” are used interchangeably.
  • the "high-fat diet” refers to a diet in which fat equivalent to about 30% or more of the total daily energy intake is ingested.
  • the lower limit of the amount of fat consumed by the "high-fat diet” is about 40%, about 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, based on the total daily energy intake. It can be about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%.
  • the upper limit is about 95%, about 90%, about 85%, about 80%, about 75%, about 70%, about 65%, about 60%, about 55%, based on the total daily energy intake. It can be about 50%.
  • the energy ratio is calculated at 9 kcal per 1 g of fat.
  • the "high-fat diet” refers to a diet in which about 80 g or more of fat is ingested per day based on a real body weight of 50 kg.
  • the lower limit of the amount of fat ingested by the "high fat diet” is about 90 g, about 100 g, about 110 g, about 115 g, about 120 g, about 125 g, about 130 g, about 135 g, about 140 g, about 145 g, about 150 g. You may.
  • the upper limit may be about 180 g, about 170 g, about 160 g, about 150, about 140 g. These lower limit value and upper limit value can be combined arbitrarily.
  • the fat contained in the high-fat diet may be a low-chain fatty acid oil, a medium-chain fatty acid oil, a long-chain fatty acid oil, or any combination thereof.
  • the fat contained in the high-fat diet preferably has a high proportion of medium-chain fatty acid oil.
  • the lower limit of the ratio of the medium chain fatty acid oil to the total fat may be about 10%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, about 80%. ..
  • the upper limit may be about 90%, about 80%, about 70%, about 60%.
  • Medium-chain fatty acid oil refers to fatty acids that make up fats and oils with a medium-chain length, and is also called MCT (Medium Chain Triglyceride). Typically, those composed of fatty acids having 6 to 12 carbon atoms, preferably those composed of fatty acids having 8 to 12 carbon atoms, those composed of fatty acids having 8 to 11 carbon atoms, those having 8 to 11 carbon atoms. Refers to those composed of 10 fatty acids. Medium-chain fatty acid oils are better digested and absorbed than general oils and are more likely to be energy sources.
  • medium-chain fatty acids examples include caproic acid (caproic acid; C6), octanoic acid (caprylic acid; C8), nonanoic acid (pelargonic acid; C9), decanoic acid (caproic acid; C10), and dodecanoic acid (lauric acid; C12) can be mentioned.
  • medium-chain fatty acid oil is present in oils and fats contained in plants such as palmaceous plants such as coconut and palm fruit and dairy products such as milk, these oils and fats (preferably vegetable oils and fats such as palm kernel oil) are used.
  • the extracted (including crude extraction) or refined (including crude purification) medium-chain fatty acid oil can be used as it is or as a raw material.
  • a product obtained by a chemical synthesis method or a commercially available product may be used as a medium-chain fatty acid oil.
  • medium-chain fatty acid oil for example, Nissin MCT oil & powder (manufactured by Nissin Oillio Co., Ltd.) and extra virgin coconut oil (manufactured by Nissin Oillio Co., Ltd.) can be used.
  • sacchar restriction means to ingest about 100 g or less of sugar per day based on a real body weight of 50 kg. This figure is based on the Ministry of Health, Labor and Welfare's "Japanese Dietary Intake Standards” (2015 edition) report, "If the basal metabolic rate is 1,500 kcal / day, the energy consumption of the brain is 300 kcal / day. Equivalent to 75 g / day of glucose. Since tissues other than the brain also use glucose as an energy source as described above, the required amount of glucose is estimated to be at least 100 g / day, that is, the minimum required amount of digestible carbohydrates. Is estimated to be about 100 g / day. ”, And it is understood that it can fluctuate.
  • the upper limit of the daily sugar mass ingested by the "carbohydrate-restricted diet” is about 90 g, about 80 g, about 70 g, about 60 g, about 50 g, about 40 g, about 35 g, about 30 g, about 25 g, about 20 g. , About 15 g, may be about 10 g.
  • the lower limit may be about 5 g, about 10 g, about 15 g, about 20 g, about 25 g, about 30 g, about 60 g.
  • the sugar intake in the introduction period may be set low, for example, it may be limited to about 20 g / day or less, or it may be limited to about 10 g / day or less. Good.
  • the sugar intake during the introduction period it becomes possible to rapidly induce blood ketone bodies (acetoacetic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid).
  • blood ketone bodies acetoacetic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid.
  • the dietary content at the initial stage of introduction is different from the conventional dietary habits, by gradually reducing the restriction on carbohydrate intake, it becomes possible to continue the carbohydrate-restricted high-fat diet, and the therapeutic effect is recognized. ..
  • the sugar intake is started at about 5 to about 15 g / day or around ( ⁇ about 5 g / day), and in the second stage, about 15 to about 25 g / day or around ( ⁇ about ⁇ ). It may be maintained at 5 g / day), and in the subsequent maintenance stage, it may be continued at about 25 to about 35 g / day or before or after ( ⁇ about 10 g / day).
  • the carbohydrate-restricted high-fat diet of the present invention is a monosaccharide such as glucose (dextrose), fructose (fructose), galactose, and maltose (maltose) within the range of carbohydrate restriction (for example, the above-mentioned daily carbohydrate intake). ), Disaccharides such as sucrose (sucrose), lactose (lactose), or polysaccharides such as starch (amylose, amylopectin), glycogen, dextrin, or any combination thereof.
  • the carbohydrate-restricted high-fat diet of the present invention may also be glucose or glucose-free polysaccharides.
  • the sugar-restricted high-fat diet of the present invention preferably contains lactose (lactose) within the range of sugar restriction (for example, the above-mentioned daily sugar intake), and contains lactose (lactose) without glucose.
  • lactose lactose
  • Those containing lactose (lactose) are particularly preferable, and those containing substantially only lactose (lactose) as a sugar are particularly preferable.
  • the sugar-restricted high-fat diet of the present invention may contain protein.
  • the lower limit of the protein content ratio in the sugar-restricted high-fat diet of the present invention may be about 5% by mass or about 10% by mass.
  • the upper limit value may be about 40% by mass, about 30% by mass, or about 20% by mass.
  • the sugar-restricted high-fat diet of the present invention is preferably ingested so that the daily calorie intake is about 20 kcal / kg or more (about 1000 kcal or more at a standard body weight of 50 kg), but is not limited thereto.
  • the daily calorie intake is about 20 kcal / kg or more (about 1000 kcal or more at a standard body weight of 50 kg), but is not limited thereto.
  • it may be about 14 kcal / kg / day or more, about 16 kcal / kg / day or more, and about 18 kcal / kg / day or more.
  • it is about 22 kcal / kg / day or more, about 24 kcal / kg / day or more, about 26 kcal / kg / day or more, about 28 kcal / kg / day or more, and about 30 kcal / kg / day or more.
  • the sugar-restricted high-fat diet of the present invention preferably has a ketone ratio (lipid / (protein + sugar)) (mass ratio) of about 1 or higher (rich in lipids). For example, it may be about 2 or more and about 2.5 or more.
  • the upper limit of the ketone ratio can be, for example, about 4 or about 3.5.
  • the ketone ratio at the time of introduction is preferably about 2.
  • the total intake of protein and sugar can be any amount as long as the ketone ratio satisfies the above value. It may be about 30 g / day or less, about 20 g / day or less, and about 10 g / day or less.
  • the total intake of protein and sugar may vary depending on the time of year.
  • the amount of one intake may be any range as long as it is within the range of daily intake, but it is preferably about 10 g or less at one time.
  • a preferred embodiment of the sugar-restricted high-fat diet of the present invention is a long-chain fatty acid oil of about 25% by mass to about 40% by mass, a medium-chain fatty acid oil of about 30% by mass to about 50% by mass, and about 0% by mass.
  • Examples include sugar-restricted high-fat diets containing up to about 15% by weight sugar and about 10% to about 30% by weight protein.
  • the sugar-restricted high-fat diet of the present invention may use an Atkins diet when used for children, and may use a modified Atkins diet when used for adults.
  • the modified Atkins diet is as follows.
  • the calorie is about 30 kcal / kg body weight based on the real body weight, and the target is no lipid restriction, no protein restriction, and about 10 g or less of sugar (carbohydrate other than dietary fiber).
  • the real body weight is 50 kg
  • the ratio of daily calories is about 1500 kcal
  • fat is about 140 g
  • protein is about 60 g
  • sugar is about 10 g.
  • the target for the ketone ratio (lipid / (tambax + sugar)) is 2.
  • Other nutrients can be taken without restriction.
  • Necessary trace elements and vitamins should be taken as appropriate with supplements.
  • the period can be expanded and contracted as appropriate, and may be several days to several weeks.
  • the sugar mass and the intake of medium-chain fatty acids by the ketone formula and MCT oil are adjusted with reference to the blood ketone body value. For example, instruct the patient to have acetoacetic acid of 500 ⁇ mol / L or more and ⁇ -hydroxybutyric acid of 1000 ⁇ mol / L or more, and if possible, aim for acetoacetic acid of 1000 ⁇ mol / L or more and ⁇ -hydroxybutyric acid of 2000 ⁇ mol / L or more.
  • the daily intake of sugar is about 20 g or less, the daily calorie is about 1400 to about 1600 kcal, the ratio of fat is about 120 to about 140 g: protein is about 70 g: sugar is about 20 g, and the ketone ratio is about 1 to about 2.
  • MCT oil and ketone formula can preferably be used.
  • the period can be expanded or contracted as appropriate, and the start may be slightly before or after the second week, and the end may be slightly around the third month (a deviation of one, two weeks or several weeks is acceptable). ).
  • the sugar-restricted high-fat diet of the present invention can be provided by appropriately combining main dishes, side dishes, soups and the like. Therefore, the sugar-restricted high-fat diet of the present invention can be provided in the form of a home-delivered meal, a home-delivered lunch box, a frozen lunch box, or the like. In addition, it can be provided as a sugar-restricted high-fat diet kit containing ingredients such as main dishes, side dishes, and soups and cooking recipes. Further, the sugar-restricted high-fat food of the present invention can be provided in the form of frozen foods, dairy products, chilled foods, nutritional foods, liquid foods, nursing foods, beverages and the like.
  • the present invention provides a sugar-restricted high-fat composition for improving liver disease.
  • the sugar-restricted high-fat composition of the present invention so as to satisfy the intake form (fat intake, sugar intake, protein intake, calorie intake, etc.) required for the above-mentioned sugar-restricted high-fat diet of the present invention. Can be used.
  • More preferable embodiments of the sugar-restricted high-fat composition of the present invention include a ketone formula (817-B; Meiji Co., Ltd.), a composition having a composition equivalent thereto, and a modified product thereof.
  • Modifications of the ketone formula include, for example, a ketone formula (817-B) in which sugars and / or proteins are further reduced, and each component of the ketone formula (817-B) independently of ⁇ about 5%. , ⁇ about 10%, ⁇ about 15%, ⁇ about 20%, ⁇ about 25%.
  • the composition of the ketone formula is shown in Tables 1 and 2.
  • the sugar-restricted high-fat composition of the present invention can be used as the sugar-restricted high-fat diet (preferably a modified Atkins diet) of the present invention.
  • the sugar-restricted high-fat diet and the sugar-restricted high-fat composition of the present invention can be used for the purpose of improving liver disease.
  • Liver diseases include acute viral hepatitis, drug-induced liver injury (antibiotics, antipyretic analgesics, neuropsychiatric agents, anticancer agents, Japanese and Chinese drugs, etc.), chronic hepatitis B, chronic hepatitis C, liver cirrhosis, and liver.
  • Liver diseases include acute viral hepatitis, drug-induced liver injury (antibiotics, antipyretic analgesics, neuropsychiatric agents, anticancer agents, Japanese and Chinese drugs, etc.), chronic hepatitis B, chronic hepatitis C, liver cirrhosis, and liver.
  • Examples include cancer, alcoholic liver injury, primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD), and non-alcoholic steatohepatitis
  • the present inventors significantly reduced body fat as a result of applying the sugar-restricted high-fat diet of the present invention to a lung cancer patient recognized as NAFLD, and as a result, the AST value, the ALT value, It has been confirmed that the ⁇ -GTP value and FIB4-Index decreased below the reference value.
  • the present invention also includes the following inventions.
  • Methods for improving liver disease including feeding patients with liver disease a low-carbohydrate diet.
  • a low-carbohydrate diet used to improve liver disease.
  • a method of reducing at least one selected from AST, ALT and ⁇ -GTP of a liver disease patient which comprises feeding the liver disease patient a sugar-restricted high-fat diet.
  • a carbohydrate-restricted high-fat diet used to reduce at least one selected from AST, ALT and ⁇ -GTP in patients with liver disease.
  • Use of a carbohydrate-restricted high-fat diet to reduce at least one selected from AST, ALT and ⁇ -GTP in patients with liver disease.
  • Example 1 Clinical study of cancer ketogenic diet
  • Test method (1) Participants Stage 4, performance status (PS) 2 or less, and oral ingestible cancer patients were targeted. Fifty-five cancer patients (24 males and 31 females) participated. The average age was 55.8 ⁇ 12.1 years, and the treatment history was chemotherapy in 42 cases, surgery in 32 cases, and radiation in 17 cases.
  • the calorie was set to 30 kcal / kg / day based on the actual body weight.
  • the target was no restriction on fat, no restriction on protein, and carbohydrate (carbohydrate other than dietary fiber, equivalent to sugar, the same applies hereinafter) to 10 g or less / day.
  • the ratio was set to 1500 kcal per day, 140 g of fat, 60 g of protein, and 10 g of carbohydrate.
  • the ketone ratio [lipid (g) :( protein (g): carbohydrate (g))] was targeted at 2: 1. Other nutrients can be ingested without restrictions. Necessary trace elements and vitamins were appropriately ingested using supplements and the like. When introducing the ketogenic diet, the diet was given according to the menu prepared by the dietitian.
  • the meal content was set with reference to the measured values of blood ketone bodies.
  • the blood ketone body value is instructed so that acetoacetic acid is 500 ⁇ mol / L or more and ⁇ -hydroxybutyric acid is 1000 ⁇ mol / L or more, acetoacetic acid is 1000 ⁇ mol / L or more, and ⁇ -hydroxybutyric acid is 2000 ⁇ mol / L or more.
  • Carbohydrate was 20 g / day or less. For example, in the case of a real body weight of 50 kg, the ratio was set to 1400 to 1600 kcal per day, 120 to 140 g of fat, 70 g of protein, and 20 g of carbohydrate.
  • the ketone ratio [lipid (g) :( protein (g): carbohydrate (g))] was targeted at 2: 1 to 1: 1.
  • MCT oil manufactured by Nisshin Oillio Group Co., Ltd.
  • ketone formula manufactured by Meiji Co., Ltd.
  • the average age at the start of the study of the final analysis subjects was 54.8 ⁇ 12.6 years, the average height was 162.5 ⁇ 9.5 cm, the average weight was 55.5 ⁇ 13.2 kg, and the BMI was 20.9 ⁇ 3. It was 0.7.
  • the diseases were lung cancer in 6 cases, colon cancer in 8 cases, breast cancer in 5 cases, ovarian cancer in 1 case, bladder cancer in 1 case, and other cancers in 16 cases.
  • the treatment history was chemotherapy in 32 cases, surgery in 25 cases, and radiation in 13 cases.
  • Fig. 1 shows the changes in blood acetoacetic acid from before the start of the ketogenic diet to be analyzed to 3 months after the start.
  • FIG. 2 shows the transition of ⁇ -hydroxybutyric acid in blood from before the start of the ketogenic diet to be analyzed to 3 months after the start.
  • the mean value of acetoacetic acid was maintained at 500 ⁇ mol / L or higher during the test period, and the mean value of ⁇ -hydroxybutyric acid was maintained at 1000 ⁇ mol / L or higher during the test period.
  • FIG. 3 shows the changes in liver function test values from before the start of the ketogenic diet to be analyzed to 3 months after the start.
  • A is the result of AST
  • B is the result of ALT
  • C is the result of ⁇ -GTP
  • D is the result of ALP.
  • ALT was significantly decreased 2 months and 3 months after the start of the ketogenic diet as compared with the start.
  • ⁇ -GTP was significantly lower than that at the start at any time point from 1 week after the start of the ketogenic diet to 3 months after the start. From this result, it was clarified that the ketogenic diet has an effect of improving liver function.
  • Table 3 shows the body weight, BMI (Body Mass Index), limb muscle mass, SMI (Skeletal Muscle Index), body fat mass, and body before and 3 months after the start of the ketone diet to be analyzed.
  • the fat percentage and ECW / TBW extracellular fluid volume / total body water content
  • limb muscle mass, SMI, and ECW / TBW did not change. From this result, it was clarified that the ketogenic diet reduces body weight and BMI by reducing the amount of body fat.
  • Example 2 Significant effect
  • the data of the patients who showed a remarkable improvement effect on liver function by the cancer ketogenic diet are shown below.
  • 2-1 Medical history The patient is a 55-year-old man with lung cancer.
  • As a result of performing PET-CT, tissue biopsy, etc. he was diagnosed with lung cancer and started taking crizotinib (Zakori (registered trademark)) (250 mg / capsule once, twice a day).
  • crizotinib Zaakori (registered trademark)
  • FIG. 4 shows the changes in blood acetoacetic acid from before the start of the ketogenic diet to 4 months after the start.
  • FIG. 5 shows the transition of ⁇ -hydroxybutyric acid in blood from before the start of the ketogenic diet to 4 months after the start.
  • Acetoacetic acid increased to about 1800 ⁇ mol / L 1 month after the start of the ketogenic diet and then decreased, but was maintained at about 700 ⁇ mol / L after 3 months.
  • ⁇ -Hydroxybutyric acid increased to about 3600 ⁇ mol / L 1 month after the start of the ketogenic diet, and then gradually decreased to a value of about 1700 ⁇ mol / L 4 months later.
  • FIG. 6 shows the changes in liver function test values from before the start of the ketogenic diet to 4 months after the start.
  • A is AST
  • B is ALT
  • C is ⁇ -GPT
  • D is FIB4-Index.
  • This patient had an AST of about 110 U / L, an ALT of about 165 U / L, a ⁇ -GPT of about 120 U / L, and a FIB4-Index of 1.74 before the start of the ketogenic diet, all of which were abnormally high values.
  • AST fell below the upper limit of the standard value one week after the start of the ketogenic diet, and maintained the value within the standard value thereafter.
  • ALT and ⁇ -GPT fell below the upper limit of the standard value, and thereafter maintained the values within the standard value.
  • FIB4-Index decreased to 0.88 one week after the start of the ketogenic diet (below 1.30, the possibility of liver fibrosis is low), and this value was maintained thereafter. This result indicates that the ketogenic diet significantly improved the liver function of lung cancer patients with NAFLD.
  • Fig. 7 shows changes in body composition values from before the start of the ketogenic diet to 3 months after the start of the ketogenic diet.
  • A is the body weight
  • B is the BMI
  • C is the amount of body fat
  • D is the transition of SMI.
  • the body weight decreased from 85.1 kg before the start of the ketogenic diet to 76.2 kg 3 months after the start of the ketogenic diet (standard weight of 184 cm tall is 74.5 kg), showing normal weight from BMI 25.1 (classification of obesity 1). It decreased to 22.5.
  • Body fat mass decreased from 23.3 kg to 17.0 kg, but SMI, which is the use of muscle mass, was 7.9 before the start and 7.7 after 3 months, showing little change. ..
  • This result indicates that the ketogenic diet reduced the body fat of the patient, and it is considered that the reduction of the body fat by the ketogenic diet improved the liver function and the NAFLD.

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Abstract

本発明は、肝疾患の改善用糖質制限高脂肪食を提供する。糖質制限高脂肪食は脂肪摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり１２０ｇ以上、または、１日の総摂取エネルギー量に対して７０％以上であってもよい。糖質制限高脂肪食は非アルコール性脂肪性肝疾患患者の体脂肪量を減少させ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、γ－ＧＴＰを低下させることができる。

Description

肝疾患の改善用糖質制限高脂肪食
　本発明は、肝疾患の改善用糖質制限高脂肪食に関するものである。
　食事療法の一種として、「ケトン食」が知られている。「ケトン食」は糖質制限高脂肪食であり、摂取エネルギーの６０～９０％を脂肪で摂るというものである。したがって、「ケトン食」は、糖質を制限した食事を必要とする患者、例えば小児のてんかんを治療するための食事として利用されている（例えば、特許文献１）。近年、この「ケトン食」を用いた食事療法が、癌患者の治療方法となり得ることが提案されている（例えば、特許文献２）。ケトン食療法によって、劇的な臨床効果を示した症例が認められている。
　わが国では、食生活の欧米化と運動不足により肥満者が増加し、メタボリックシンドロームの肝臓における表現型である非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD）が増加している。肝臓内に中性脂肪の貯まった状態を脂肪肝というが、アルコールをほとんど飲まない人に起こる脂肪肝をＮＡＦＬＤと呼ぶ。ＮＡＦＬＤには、進行せず良性の経過をたどる単純性脂肪肝と、肝硬変や肝がんへと進行する可能性のある非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis: NASH）が存在する。ＮＡＦＬＤの原因としては、肥満（内臓脂肪蓄積）、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、急激な体重減少や急性飢餓状態、薬剤（タモキシフェン、ステロイド、アミオダロンなど）、完全静脈栄養などが挙げられる。
　本邦の疫学調査では１１７１４人（男性５８１１人、女性５９０３人）の集団検診で、男性は約３２％が、女性は約９％がＮＡＦＬＤと診断され、そのうちメタボリックシンドロームの基準を満たすものが、男性約８５％、女性約８７％であった。ＮＡＦＬＤ患者のうち、ＮＡＳＨが占める割合は２０～３０％であり、国内に約２００万人のＮＡＳＨ患者が存在すると推定される。
　ウイルス性肝疾患が制御可能となった現在、ＮＡＦＬＤは近い将来、肝硬変や肝がんの最も重要な原因疾患となることは疑う余地がない。肝不全を伴う進行性肝硬変の治療法は肝臓移植のみであり、現時点で十分なエビデンスに基づいたＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの治療法は確立されていない。
特許第５９３７７７１号公報 国際公開第２０１７／０３８１０１号
　本発明は、ケトン食（糖質制限高脂肪食）療法の新たな対象疾患を見出すことを課題とする。
　本発明は、上記の課題を解決するために、以下の各発明を包含する。
［１］肝疾患の改善用糖質制限高脂肪食。
［２］肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎である前記［１］に記載の糖質制限高脂肪食。
［３］肝疾患の改善が、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびγ－ＧＴＰから選択される少なくとも１つの低下を伴う前記［１］または［２］に記載の糖質制限高脂肪食。
［４］肝疾患の改善が、体脂肪量の低下を伴う前記［１］～［３］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［５］糖質制限高脂肪食が、脂肪摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり１２０ｇ以上とする、または、１日の総摂取エネルギー量に対して７０％以上とする前記［１］～［４］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［６］脂肪が、中鎖脂肪酸油を含む脂肪である前記［１］～［５］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［７］脂肪における中鎖脂肪酸油の比率が３０質量％以上である前記［６］に記載の糖質制限高脂肪食。
［８］糖質制限高脂肪食が、糖質摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり３０ｇ以下とする前記［１］～［７］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［９］糖質が、乳糖を含む糖質である前記［１］～［８］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［１０］糖質制限高脂肪食が、タンパク質を５質量％～４０質量％含有する前記［１］～［９］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［１１］糖質制限高脂肪食が、摂取カロリーを、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり１０００ｋｃａｌ以上とする前記［１］～［１０］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［１２］糖質制限高脂肪食が、２５質量％～４０質量％の長鎖脂肪酸油、３０質量％～５０質量％の中鎖肪酸油、１５質量％以下の糖質、および１０質量％～３０質量％のタンパク質を含む前記［１］～［１１］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
　本発明により、肝疾患の改善用糖質制限高脂肪食を提供することができる。糖質制限高脂肪食（ケトン食）は、ＮＡＦＬＤ患者のＡＳＴ、ＡＬＴ、γ－ＧＴＰおよび体脂肪量を低下させることができる。
癌ケトン食療法臨床研究に参加した解析対象３７例の血中アセト酢酸の推移を示す図である。 癌ケトン食療法臨床研究に参加した解析対象３７例の血中βヒドロキシ酪酸の推移を示す図である。 癌ケトン食療法臨床研究に参加した解析対象３７例の肝機能検査値の推移を示す図であり、（Ａ）はＡＳＴ、（Ｂ）はＡＬＴ、（Ｃ）はγ－ＧＴＰ、（Ｄ）はＡＬＰである。 癌ケトン食療法により顕著な肝機能改善効果が認められたＮＡＦＬＤ患者の血中アセト酢酸の推移を示す図である。 癌ケトン食療法により顕著な肝機能改善効果が認められたＮＡＦＬＤ患者の血中βヒドロキシ酪酸の推移を示す図である。 癌ケトン食療法により顕著な肝機能改善効果が認められたＮＡＦＬＤ患者の肝機能検査値の推移を示す図であり、（Ａ）はＡＳＴ、（Ｂ）はＡＬＴ、（Ｃ）はγ－ＧＰＴ、（Ｄ）はＦＩＢ４－Ｉｎｄｅｘである。 癌ケトン食療法により顕著な肝機能改善効果が認められたＮＡＦＬＤ患者の体組成値の推移を示す図であり、（Ａ）は体重、（Ｂ）はＢＭＩ、（Ｃ）は体脂肪量、（Ｄ）はＳＭＩである。
　本発明は、肝疾患の改善用糖質制限高脂肪食を提供する。「糖質制限高脂肪食」は、通常の食事よりも糖質の摂取が少なく、脂肪の摂取が多い食事を意味する。「糖質制限高脂肪食」は「ケトン食」とも称される。本願明細書において「糖質」は、食物繊維でない炭水化物をいう。本明細書において「炭水化物」は、単糖を構成成分とする有機化合物をいう。本発明の糖質制限高脂肪食の文脈において使用される「炭水化物」は、食物繊維以外の炭水化物、すなわち「糖質」を指し、「炭水化物」と「糖質」は互換可能に使用される。
　本明細書において「高脂肪食」は、１日の総摂取エネルギー量に対して約３０％以上のエネルギーに相当する脂肪を摂取させるものをいう。「高脂肪食」により摂取される脂肪量の下限値は、１日の総摂取エネルギー量に対して約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％とすることができる。上限値は、１日の総摂取エネルギー量に対して約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％とすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができる。なお、本明細書において、エネルギー比率は、脂肪１ｇあたり９ｋｃａｌで計算する。
　また、本明細書において「高脂肪食」は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約８０ｇ以上の脂肪を摂取させるものをいう。「高脂肪食」により摂取される脂肪量の下限値は、約９０ｇ、約１００ｇ、約１１０ｇ、約１１５ｇ、約１２０ｇ、約１２５ｇ、約１３０ｇ、約１３５ｇ、約１４０ｇ、約１４５ｇ、約１５０ｇであってもよい。上限値は、約１８０ｇ、約１７０ｇ、約１６０ｇ、約１５０、約１４０ｇであってもよい。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができる。
　高脂肪食に含まれる脂肪は、低鎖脂肪酸油、中鎖脂肪酸油、長鎖脂肪酸油、またはこれらの任意の組合せであってもよい。高脂肪食に含まれる脂肪は、中鎖脂肪酸油の比率が高いことが好ましい。中鎖脂肪酸油の脂肪全体に対する比率の下限値は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％であってもよい。上限値は約９０％、約８０％、約７０％、約６０％であってもよい。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができる。
　中鎖脂肪酸油は、油脂を構成する脂肪酸の長さが中鎖であるものをいい、ＭＣＴ（Medium Chain Triglyceride）とも称される。代表的には炭素数が６～１２の脂肪酸で構成されるもの、好ましくは炭素数８～１２の脂肪酸で構成されるもの、炭素数８～１１の脂肪酸で構成されるもの、炭素数８～１０の脂肪酸で構成されるものを指す。中鎖脂肪酸油は、一般的な油より消化吸収がよく、エネルギーになりやすい。中鎖脂肪酸としては、例えば、ヘキサン酸（カプロン酸；Ｃ６）、オクタン酸（カプリル酸；Ｃ８）、ノナン酸（ペラルゴン酸；Ｃ９）、デカン酸（カプリン酸；Ｃ１０）、ドデカン酸（ラウリン酸；Ｃ１２）が挙げられる。
　中鎖脂肪酸油はココナッツ、パームフルーツ等のヤシ科植物等の植物体や、牛乳等の乳製品に含まれる油脂中に存在するため、これらの油脂（好ましくはパーム核油等の植物油脂）から抽出（粗抽出を含む）あるいは精製（粗精製を含む）した中鎖脂肪酸油をそのまままたは原料として使用することができる。あるいは、化学合成法による産物や市販品を中鎖脂肪酸油として使用してもよい。中鎖脂肪酸油は、例えば、日清ＭＣＴオイル＆パウダー（日清オイリオ社製）やエキストラバージンココナッツオイル（日清オイリオ社製）を利用することができる。
　本明細書において「糖質制限」は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約１００ｇ以下の糖質を摂取させることをいう。この数値は、厚生労働省の「日本人の食事摂取基準」（２０１５年版）報告書の「仮に基礎代謝量を１，５００ｋｃａｌ／日とすれば、脳のエネルギー消費量は３００ｋｃａｌ／日になり、これはぶどう糖７５ｇ／日に相当する。上記のように脳以外の組織もぶどう糖をエネルギー源として利用することから、ぶどう糖の必要量は少なくとも１００ｇ／日と推定され、すなわち、消化性炭水化物の最低必要量はおよそ１００ｇ／日と推定される。」との記載に基づいて算出されたものであり、変動し得ることが理解される。「糖質制限食」により摂取される１日あたりの糖質量の上限値は、約９０ｇ、約８０ｇ、約７０ｇ、約６０ｇ、約５０ｇ、約４０ｇ、約３５ｇ、約３０ｇ、約２５ｇ、約２０ｇ、約１５ｇ、約１０ｇであってもよい。下限値は、約５ｇ、約１０ｇ、約１５ｇ、約２０ｇ、約２５ｇ、約３０ｇ、約６０ｇであってもよい。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができる。
　本発明の糖質制限高脂肪食は、導入期の糖質摂取量を低く設定してもよく、例えば、約２０ｇ／日以下に制限してもよく、約１０ｇ／日以下に制限してもよい。導入期の糖質摂取を低くすることにより、血中ケトン体（アセト酢酸、βヒドロキシ酪酸）を急速に誘導することが可能となる。ただし、導入初期の食事内容は従来の食習慣と異なることから、徐々に糖質摂取量の制限を軽減していくことで、糖質制限高脂肪食の継続が可能となり、治療効果が認められる。従って、例えば初期には、糖質摂取量を約５～約１５ｇ／日あるいはその前後（±約５ｇ／日）で開始し、第２段階では約１５～約２５ｇ／日あるいはその前後（±約５ｇ／日）で維持し、その後の維持段階では、約２５～約３５ｇ／日あるいはその前後（±約１０ｇ／日）で継続してもよい。
　本発明の糖質制限高脂肪食は、糖質制限（例えば、上記の１日糖質摂取量）の範囲内で、グルコース（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）、ガラクトース等の単糖類、マルトース（麦芽糖）、スクロース（ショ糖）、ラクトース（乳糖）等の二糖類、またはデンプン（アミロース、アミロペクチン）、グリコーゲン、デキストリン等の多糖類、あるいはこれらの任意の組合せを含んでもよい。本発明の糖質制限高脂肪食はまた、グルコースまたはグルコースを基本構成要素とする多糖類を含まないものとしてもよい。本発明の糖質制限高脂肪食は、糖質制限（例えば、上記の１日糖質摂取量）の範囲内で、ラクトース（乳糖）を含むものが好ましく、グルコースを含まずラクトース（乳糖）を含むものがより好ましく、実質的にラクトース（乳糖）のみを糖質として含むものが特に好ましい。
　本発明の糖質制限高脂肪食は、タンパク質を含んでいてもよい。本発明の糖質制限高脂肪食におけるタンパク質の含有比率の下限値は、約５質量％であってもよく、約１０質量％であってもよい。上限値は、約４０質量％であってもよく、約３０質量％であってもよく、約２０質量％であってもよい。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができる。
　本発明の糖質制限高脂肪食は、１日摂取カロリーが約２０ｋｃａｌ／ｋｇ以上（標準体重５０ｋｇで約１０００ｋｃａｌ以上）となるように摂取させることが好ましいが、これに限定されない。例えば、約１４ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上、約１６ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上、約１８ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上であってもよい。好ましくは、約２２ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上、約２４ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上、約２６ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上、約２８ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上、約３０ｋｃａｌ／ｋｇ／日以上である。
　本発明の糖質制限高脂肪食は、ケトン比（脂質／（タンパク質＋糖質））（質量比）が約１、あるいはそれより高い（脂質が多い）ことが好ましい。例えば、約２以上、約２．５以上であってもよい。ケトン比の上限は、例えば、約４、約３．５とすることができる。導入時のケトン比は約２であることが好ましい。タンパク質と糖質の合計摂取量はケトン比が上記の数値を充足する限り任意の量とすることができる。約３０ｇ／日以下、約２０ｇ／日以下、約１０ｇ／日以下であってもよい。時期によって、タンパク質と糖質の合計摂取量を変動させてもよい。１回の摂取量は、１日の摂取量の範囲であればどのような範囲でもよいが、好ましくは１回約１０ｇ以下である。
　本発明の糖質制限高脂肪食の好ましい態様としては、約２５質量％～約４０質量％の長鎖脂肪酸油、約３０質量％～約５０質量％の中鎖肪酸油、約０質量％～約１５質量％の糖質および約１０質量％～約３０質量％のタンパク質を含む糖質制限高脂肪食が挙げられる。
　本発明の糖質制限高脂肪食は、小児に使用される場合はアトキンス食を使用してもよく、成人に使用される場合は修正アトキンス食を使用してもよい。修正アトキンス食は以下のとおりである。
（１）最初の１週間は、カロリーは実質体重をもとに約３０ｋｃａｌ／ｋｇ体重とし、脂質制限なし、タンパク質制限なし、糖質（食物繊維以外の炭水化物）約１０ｇ以下を目標とする。具体的には、導入初期には、実質体重を５０ｋｇとして、１日カロリー約１５００ｋｃａｌ、脂質約１４０ｇ：タンパク質約６０ｇ：糖質約１０ｇの比率とする。ケトン比（脂質／（タンバク質＋糖質））は２を目標とする。その他の栄養素は制限なく摂取可能とする。必要な微量元素やビタミンはサプリメント等で適宜摂取する。期間は、適宜伸縮することができ数日から数週間にしてもよい。
（２）２週目～３か月目では、血中ケトン体の値を参考に、糖質量並びにケトンフオーミュラおよびＭＣＴオイルによる中鎖脂肪酸の摂取量を調整する。例えば、アセト酢酸５００μｍｏl／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸１０００μｍｏl／Ｌ以上になるように指導し、可能であれば、アセト酢酸１０００μｍｏl／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸２０００μｍｏl／Ｌ以上を目標にする。糖質の１日摂取量は約２０ｇ以下とし、１日カロリー約１４００～約１６００ｋｃａｌ、脂質約１２０～約１４０ｇ：タンパク質約７０ｇ：糖質約２０ｇの比率とし、ケトン比は約１～約２を目標とする。カロリー補給に際しては、好ましくは、ＭＣＴオイルおよびケトンフォーミュラを使用することができる。期間は、適宜伸縮することができ、開始は２週目を少し前後してもよく、終了は３か月目を多少前後してもよい（１、２週間または数週間のずれ程度は許容される）。
（３）３か月目以降は、糖質の１回摂取量は１０ｇとして、１日摂取量は約３０ｇ以下とし、その他は上記（２）に準じる。
　本発明の糖質制限高脂肪食は、主菜、副菜、汁物等を適宜組み合わせて提供することができる。したがって、本発明の糖質制限高脂肪食は、宅配食、宅配弁当、冷凍弁当等の形態で提供することができる。また、主菜、副菜、汁物等の食材と調理レシピを含む糖質制限高脂肪食キットとして提供することができる。また、本発明の糖質制限高脂肪食は、冷凍食品、乳製品、チルド食品、栄養食品、流動食、介護食、飲料等の形態で提供することができる。
　本発明は、肝疾患の改善用糖質制限高脂肪組成物を提供する。本発明の糖質制限高脂肪組成物は、上記本発明の糖質制限高脂肪食で求められる摂取形態（脂肪摂取量、糖質摂取量、タンパク質摂取量、カロリー摂取量等）を満たすように使用することができる。
　本発明の糖質制限高脂肪組成物のより好ましい態様として、ケトンフォーミュラ（８１７－Ｂ；株式会社明治）およびこれと同等の組成を有する組成物並びにその改変物が挙げられる。ケトンフォーミュラの改変体としては、例えば、ケトンフォーミュラ（８１７－Ｂ）において糖質および／またはタンパク質をさらに低減したもの、ケトンフォーミュラ（８１７－Ｂ）の各成分について、それぞれ独立して±約５％、±約１０％、±約１５％、±約２０％、±約２５％変更したものが挙げられる。ケトンフォーミュラの組成を表１および表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　本発明の糖質制限高脂肪組成物は、本発明の糖質制限高脂肪食（好ましくは修正アトキンス食）として用いることができる。
　本発明の糖質制限高脂肪食および糖質制限高脂肪組成物は、肝疾患を改善する用途に使用することができる。肝疾患としては、急性ウイルス性肝炎、薬剤性肝障害（抗生物質、解熱鎮痛剤、精神神経系薬剤、抗がん剤、和漢薬等）、Ｂ型慢性肝炎、Ｃ型慢性肝炎、肝硬変、肝がん、アルコール性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）などが挙げられる。本発明者らは、後段の実施例に示すように、ＮＡＦＬＤと認められた肺癌患者本発明の糖質制限高脂肪食を適用した結果、体脂肪が有意に減少し、ＡＳＴ値、ＡＬＴ値、γ－ＧＴＰ値およびＦＩＢ４－Ｉｎｄｅｘが基準値以下に低下したことを確認している。
　本発明には、以下の各発明も含まれる。
　肝疾患患者に糖質制限高脂肪食を摂取させることを含む、肝疾患の改善方法。
　肝疾患の改善に用いられる糖質制限高脂肪食。
　肝疾患改善のための糖質制限高脂肪食の使用。
　肝疾患患者に糖質制限高脂肪食を摂取させることを含む、肝疾患患者のＡＳＴ、ＡＬＴおよびγ－ＧＴＰから選択される少なくとも１つを低下させる方法。
　肝疾患患者のＡＳＴ、ＡＬＴおよびγ－ＧＴＰから選択される少なくとも１つを低下させるために用いられる糖質制限高脂肪食。
　肝疾患患者のＡＳＴ、ＡＬＴおよびγ－ＧＴＰから選択される少なくとも１つを低下させるための糖質制限高脂肪食の使用。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例１：癌ケトン食療法臨床研究〕
１－１　試験方法
（１）参加者
　ステージ４、パフォーマンスステータス（ＰＳ）２以下で、経口摂取可能な癌患者を対象とした。５５例の癌患者（男性２４、女性３１）が参加した。平均年齢は５５．８±１２．１歳で、治療歴は化学療法４２例、手術３２例、放射線１７例であった。
（２）ケトン食
　初回から１週間後までは、カロリーは実質体重を基に３０ｋｃａｌ／ｋｇ／日とした。脂質は制限なし、タンパク質制限はなし、炭水化物（食物繊維以外の炭水化物であり糖質に相当、以下同様）は１０ｇ以下／日を目標とした。例えば、実質体重５０ｋｇの場合、１日カロリー１５００ｋｃａｌ、脂質１４０ｇ、タンパク質６０ｇ、炭水化物１０ｇの比率とした。ケトン比［脂質（ｇ）：（タンパク質（ｇ）：炭水化物（ｇ））］は２：１を目標とした。その他の栄養素は制限なく摂取可能とした。必要な微量元素やビタミンは、サプリメント等を使用して適宜摂取させた。ケトン食導入に際しては、栄養士が作成したメニューに従った食事を摂取させた。
　１週間後から３か月後は、血中ケトン体の測定値を参考に食事内容を設定した。血中ケトン体の値は、アセト酢酸が５００μｍｏｌ／Ｌ以上になるよう、βヒドロキシ酪酸が１０００μｍｏｌ／Ｌ以上になるように指導し、アセト酢酸は１０００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸は２０００μｍｏｌ／Ｌ以上を目標にした。炭水化物は２０ｇ／日以下とした。例えば、実質体重５０ｋｇの場合、１日カロリー１４００～１６００ｋｃａｌ、脂質１２０～１４０ｇ、タンパク質７０ｇ、炭水化物２０ｇの比率とした。ケトン比［脂質（ｇ）：（タンパク質（ｇ）：炭水化物（ｇ））］は２：１～１：１を目標とした。また、カロリー補給には、「ＭＣＴオイル」（日清オイリオグループ株式会社製）または「ケトンフォーミュラ」（株式会社明治製）を使用した。
（３）採血および生化学検査
　ケトン食開始前、ケトン食開始１週間後、１か月後、２か月後および３か月後に採血を行い、血中アセト酢酸、血中βヒドロキシ酪酸、ＡＳＴ、ＡＬＴ、γ－ＧＴＰ、ＡＬＰを測定した。また、同時期に、体組成分分析装置（Ｉｎ Ｂｏｄｙ ７２０）を用いて各種体組成値を測定した。
　なお、参加者５５例中、試験未実施５例、試験中止１１例、解析除外２例があり、最終解析対象者は３７例（男性１５、女性２２）であった。最終解析対象者の試験開始時の平均年齢は５４．８±１２．６歳、平均身長は１６２．５±９．５ｃｍ、平均体重は５５．５±１３．２ｋｇ、ＢＭＩは２０．９±３．７であった。疾患は、肺癌６例、大腸癌８例、乳癌５例、卵巣癌１例、膀胱癌１例、その他の癌１６例であった。治療歴は化学療法３２例、手術２５例、放射線１３例であった。
１－２　結果
（１）血中ケトン体の推移
　図１に解析対象のケトン食開始前から開始３か月後までの血中アセト酢酸の推移を示した。図２に解析対象のケトン食開始前から開始３か月後までの血中βヒドロキシ酪酸の推移を示した。アセト酢酸の平均値は試験期間中５００μｍｏｌ／Ｌ以上を維持し、βヒドロキシ酪酸の平均値は試験期間中１０００μｍｏｌ／Ｌ以上を維持していた。
（２）肝機能検査値の推移
　図３に解析対象のケトン食開始前から開始３か月後までの肝機能検査値の推移を示した。（Ａ）はＡＳＴ、（Ｂ）はＡＬＴ、（Ｃ）はγ－ＧＴＰ、（Ｄ）はＡＬＰの結果である。ＡＬＴはケトン食開始２か月後および３か月後において、開始時と比較して有意に低下していた。また、γ－ＧＴＰはケトン食開始１週間後以降、３か月後までどの時点においても開始時と比較して有意に低下していた。この結果から、ケトン食は肝機能を改善する作用を有することが明らかになった。
（２）体組成値の推移
　表３に解析対象のケトン食開始前および開始３か月後の体重、ＢＭＩ（Body Mass Index）、四肢筋肉量、ＳＭＩ（Skeletal Muscle Index）、体脂肪量、体脂肪率およびＥＣＷ／ＴＢＷ（細胞外液量／体内総水分量）を示した。ケトン食開始から３か月を経過した時点で、体重、ＢＭＩ、体脂肪量および体脂肪率が有意に減少していた。一方、四肢筋肉量、ＳＭＩ、ＥＣＷ／ＴＢＷは変動しなかった。この結果から、ケトン食は体脂肪量を減少させることにより、体重およびＢＭＩを減少させることが明らかになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
〔実施例２：著効例〕
　癌ケトン食療法により顕著な肝機能改善効果が認められた患者のデータを以下に示す。
２－１　病歴
　患者は肺癌の５５歳男性である。２０１７年１１月に左胸水を指摘され、基幹病院を受診した。ＰＥＴ－ＣＴ、組織生検などを施行した結果肺癌と診断され、クリゾチニブ（ザーコリ（登録商標））の服用を開始した（２５０ｍｇ／カプセルを１回１錠、１日２回）。ケトン食療法は、２０１８年１月から開始した。ケトン食療法開始時において、身長：１８４ｃｍ、体重：８５．１ｋｇ、ＢＭＩ：２５．１ｋｇ／ｃｍ２、体脂肪量：２３．３ｋｇ、ＳＭＩ：７．９ｋｇ／ｃｍ２、ＡＳＴ：１１２Ｕ／Ｌ、ＡＬＴ：１６５Ｕ／Ｌ、γ－ＧＴＰ：１１７Ｕ／Ｌ、ＦＩＢ４－Ｉｎｄｅｘ（肝臓線維化の指標、（年齢×AST）／（血小板数×ALT1/2）、１．３０以上で肝臓の線維化の可能性あり）：１．７４であった。この患者は、病歴から自己免疫性肝疾患およびウイルス性肝疾患ではなく、飲酒歴および上記検査値から、ＮＡＦＬＤであると認められた。
２－２　結果
（１）血中ケトン体の推移
　図４にケトン食開始前から開始４か月後までの血中アセト酢酸の推移を示した。図５にケトン食開始前から開始４か月後までの血中βヒドロキシ酪酸の推移を示した。アセト酢酸はケトン食開始１か月後に約１８００μｍｏｌ／Ｌに上昇し、その後減少したが３か月後以降は約７００μｍｏｌ／Ｌで維持された。βヒドロキシ酪酸はケトン食開始１か月後に約３６００μｍｏｌ／Ｌに上昇し、その後漸減して４か月後の値は約１７００μｍｏｌ／Ｌであった。
（２）肝機能検査値の推移
　図６にケトン食開始前から開始４か月後までの肝機能検査値の推移を示した。（Ａ）はＡＳＴ、（Ｂ）はＡＬＴ、（Ｃ）はγ－ＧＰＴ、（Ｄ）はＦＩＢ４－Ｉｎｄｅｘの推移である。この患者は、ケトン食開始前のＡＳＴが約１１０Ｕ／Ｌ、ＡＬＴが約１６５Ｕ／Ｌ、γ－ＧＰＴが約１２０Ｕ／Ｌ、ＦＩＢ４－Ｉｎｄｅｘが１．７４であり、いずれも異常な高値であったところ、ＡＳＴはケトン食開始１週間後に基準値の上限以下になり、以後基準値内の値を維持した。ＡＬＴとγ－ＧＰＴはケトン食開始１か月後に基準値の上限以下になり、以後基準値内の値を維持した。ＦＩＢ４－Ｉｎｄｅｘはケトン食開始１週間後に０．８８に低下し（１．３０以下は肝臓の線維化の可能性が低い）、以後この値を維持した。この結果は、ケトン食療法により、ＮＡＦＬＤと認められた肺癌患者の肝機能が顕著に改善されたことを示すものである。
（３）体組成値の推移
　図７にケトン食開始前から開始３か月後までの体組成値の推移を示した。（Ａ）は体重、（Ｂ）はＢＭＩ、（Ｃ）は体脂肪量、（Ｄ）はＳＭＩの推移である。体重は、ケトン食開始前の８５．１ｋｇがケトン食開始３か月後に７６．２ｋｇまで減少し（身長１８４ｃｍの標準体重は７４．５ｋｇ）、ＢＭＩ２５．１（肥満度１）から普通体重を示す２２．５に減少した。体脂肪量は２３．３ｋｇから１７．０ｋｇに減少したが、筋肉量の使用であるＳＭＩは、開始前７．９、３か月後７．７で、ほとんど変化していないことが示された。この結果はケトン食療法が患者の体脂肪を減少させたことを示すものであり、この患者はケトン食療法による体脂肪の減少によって肝機能が改善され、ＮＡＦＬＤが改善したと考えられる。
　なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

Claims (12)

  1. 　肝疾患の改善用糖質制限高脂肪食。
  2. 　肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎である請求項１に記載の糖質制限高脂肪食。
  3. 　肝疾患の改善が、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびγ－ＧＴＰから選択される少なくとも１つの低下を伴う請求項１または２に記載の糖質制限高脂肪食。
  4. 　肝疾患の改善が、体脂肪量の低下を伴う請求項１～３のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
  5. 　糖質制限高脂肪食が、脂肪摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり１２０ｇ以上とする、または、１日の総摂取エネルギー量に対して７０％以上とする請求項１～４のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
  6. 　脂肪が、中鎖脂肪酸油を含む脂肪である請求項１～５のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
  7. 　脂肪における中鎖脂肪酸油の比率が３０質量％以上である請求項６に記載の糖質制限高脂肪食。
  8. 　糖質制限高脂肪食が、糖質摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり３０ｇ以下とする請求項１～７のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
  9. 　糖質が、乳糖を含む糖質である請求項１～８のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
  10. 　糖質制限高脂肪食が、タンパク質を５質量％～４０質量％含有する請求項１～９のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
  11. 　糖質制限高脂肪食が、摂取カロリーを、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり１０００ｋｃａｌ以上とする請求項１～１０のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
  12. 　糖質制限高脂肪食が、２５質量％～４０質量％の長鎖脂肪酸油、３０質量％～５０質量％の中鎖肪酸油、１５質量％以下の糖質、および１０質量％～３０質量％のタンパク質を含む請求項１～１１のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
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