WO2021059755A1

WO2021059755A1 - 交感神経活性化用組成物

Info

Publication number: WO2021059755A1
Application number: PCT/JP2020/029893
Authority: WO
Inventors: 拓己矢後; 穏行坂田; 史子齋藤
Original assignee: 森永乳業株式会社
Priority date: 2019-09-26
Filing date: 2020-08-04
Publication date: 2021-04-01
Also published as: EP4035671A4; JPWO2021059755A1; EP4035671A1

Abstract

交感神経を活性化させることが可能な技術を提供することを課題とする。以下に示すいずれかのアミノ酸配列（配列番号１～１６）からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドを含有する、交感神経活性化用組成物。　（アミノ酸配列：ＶＡＰＦＰＥ、ＨＬＰＬＰ、ＶＶＰＰＦ、ＨＱＰＨＱＰＬＰＰＴ、ＴＥＤＥＬＱＤＫ、ＬＮＰＷＤＱ、ＩＩＳＱＥ、ＡＮＥＥＥＹ、ＶＩＰＹ、ＬＰＬＰ、ＶＩＥＳＰＰＥＩＮ、ＦＰＱＹ、ＬＮＶＰＧＥ、ＩＶＰＮＳＡＥＥ、ＧＥＰＴＳＴＰＴ、ＫＦＱＳＥＥＱＱＱ）

Description

交感神経活性化用組成物

　本発明は、交感神経活性化用組成物に関する。該組成物は、医薬、飲食品、又は飼料として利用することができる。

　自律神経は、交感神経と副交感神経とから構成される。これら２つの神経系は、各臓器、器官、組織に対してほぼ拮抗的に作用することで、生体の種々の機能を常時調節し、恒常性を維持している。自律神経のうち交感神経は、闘争と逃走の神経ともいわれるように、その活性化によって、さまざまな心身の活発な働きを司っている。
　具体的には、交感神経を活性化させると、エネルギー消費の促進、疲労感の軽減、脱力感・倦怠感の改善、覚醒作用、眠気改善、集中力・注意力の向上、肉体の活動性向上、精神機能の向上、熱産生の向上、体温上昇、基礎代謝の向上、発汗促進、体重増加の抑制、体脂肪蓄積の抑制などの効果が得られることが知られている（特許文献１～３）。

　これまでに、交感神経を活性化させる成分として、ポリフェノール、オロト酸、カフェイン等が報告されている（特許文献４～５、非特許文献１）。

特開２０１８－８７１７１号公報特開２０１２－１２６６８３号公報国際公開第２０１７／０１４１２０号国際公開第２０１８／１０１２３１号特開２０１２－１２６６８３号公報

Dulooo AG.et al., Am. J. Clin. Nutr. 1989 49(1) 44-50

　本発明は、交感神経を活性化させることが可能な技術を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定の配列を有するペプチドが、優れた交感神経活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は、以下に示すいずれかのアミノ酸配列（配列番号１～１６）からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドを含有する、交感神経活性化用組成物である（以降、「本発明の組成物」とも記す）。
　（アミノ酸配列：ＶＡＰＦＰＥ、ＨＬＰＬＰ、ＶＶＰＰＦ、ＨＱＰＨＱＰＬＰＰＴ、ＴＥＤＥＬＱＤＫ、ＬＮＰＷＤＱ、ＩＩＳＱＥ、ＡＮＥＥＥＹ、ＶＩＰＹ、ＬＰＬＰ、ＶＩＥＳＰＰＥＩＮ、ＦＰＱＹ、ＬＮＶＰＧＥ、ＩＶＰＮＳＡＥＥ、ＧＥＰＴＳＴＰＴ、ＫＦＱＳＥＥＱＱＱ）
　好ましい態様において、本発明の組成物は、エネルギー消費の促進、疲労感の軽減、脱力感・倦怠感の改善、覚醒作用、眠気改善、集中力・注意力の向上、肉体の活動性向上、精神機能の向上、熱産生の向上、体温上昇、基礎代謝の向上、発汗促進、体重増加の抑制、及び体脂肪蓄積の抑制からなる群から選択される１又は２以上のために用いられる。
　好ましい態様において、本発明の組成物は、医薬品である。
　好ましい態様において、本発明の組成物は、飲食品である。

　本発明の別の側面は、交感神経活性化のために用いられる組成物の製造における、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドの使用である。
　本発明の別の側面は、交感神経活性化のために用いられる、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドである。
　本発明の別の側面は、交感神経活性化における、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドの使用である。
　本発明の別の側面は、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドを、交感神経の活性化が必要な対象に投与することを含む、交感神経を活性化する方法である。
　また、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドを含有する、乳タンパク加水分解物も本発明に含まれる。

　本発明によれば、優れた交感神経活性化用組成物が提供される。本発明の組成物は、交感神経を活性化することにより得られる諸々の作用効果、具体的には、エネルギー消費の促進、疲労感の軽減、脱力感・倦怠感の改善、覚醒作用、眠気改善、集中力・注意力の向上、肉体の活動性向上、精神機能の向上、熱産生の向上、体温上昇、基礎代謝の向上、発汗促進、体重増加の抑制、又は体脂肪蓄積の抑制のために用いることができる。また、本発明の組成物は、医薬品又は飲食品の態様に好適にすることができる。

本発明に係るペプチドを投与したマウスの投与後６０分間のエネルギー消費量を表すグラフ。本発明に係るペプチドを投与したマウスの投与後３０分間のエネルギー消費量を表すグラフ。本発明に係るペプチドを含むカゼイン分解物を投与したマウスの強制運動終了後６０分間の自発運動量を表すグラフ。本発明に係るペプチドを含むカゼイン分解物を２週間摂取した被験者の、摂取期間前後の体感変化を表すグラフ。本発明に係るペプチドを含むカゼイン分解物を４週間摂取した被験者の、摂取期間前後の体組成変化を表すグラフ。本発明に係るペプチドを含むカゼイン分解物を２週間摂取した被験者の、摂取後の体感効果を表すグラフ。

　次に、本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。

　本発明の交感神経活性化用組成物は、以下に示すいずれかのアミノ酸配列（配列番号１～１６）からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチド（以降、「本発明に係るペプチド」とも記す）を有効成分として含有する。
　（アミノ酸配列：ＶＡＰＦＰＥ、ＨＬＰＬＰ、ＶＶＰＰＦ、ＨＱＰＨＱＰＬＰＰＴ、ＴＥＤＥＬＱＤＫ、ＬＮＰＷＤＱ、ＩＩＳＱＥ、ＡＮＥＥＥＹ、ＶＩＰＹ、ＬＰＬＰ、ＶＩＥＳＰＰＥＩＮ、ＦＰＱＹ、ＬＮＶＰＧＥ、ＩＶＰＮＳＡＥＥ、ＧＥＰＴＳＴＰＴ、ＫＦＱＳＥＥＱＱＱ）
　ここで、上記アミノ酸において、Ａはアラニン残基を、Ｎはアスパラギン残基を、Ｄはアスパラギン酸残基を、Ｑはグルタミン残基を、Ｅはグルタミン酸残基を、Ｇはグリシン残基を、Ｈはヒスチジン残基を、Ｉはイソロイシン残基を、Ｌはロイシン残基を、Ｋはリジン残基を、Ｆはフェニルアラニン残基を、Ｐはプロリン残基を、Ｓはスレオニン残基を、Ｗはトリプトファン残基を、Ｙはチロシン残基を、Ｖはバリン残基を、それぞれ表す。
　なお、本発明に係るペプチドは、その塩類の形態で含まれていてもよい。

　本発明に係るペプチドは、乳、大豆、卵、小麦、大麦、米、じゃが芋、さつま芋、えんどう豆、トウモロコシ、畜肉、魚肉、魚介などに由来するタンパク質を分解処理して取得したもの（タンパク質加水分解物）であってもよい。また、前記分解処理物から本発明に係るペプチドをさらに単離・精製したものであってもよい。また、化学合成又は生合成により本発明に係るペプチドを取得してもよい。

　なお、本発明において、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列を含むペプチドとは、該配列のＮ末端又はＣ末端にペプチド残基が１又は複数個の任意のアミノ酸が付加したものをいい、より具体的には１～１０残基、望ましくは１～５残基、さらに望ましくは１～３残基付加したペプチドであって、かつ交感神経活性化作用を有する配列が望ましい。

　本発明の組成物は、交感神経活性化作用を有する。
　交感神経が活性化していることは、例えば、エネルギー消費量、酸素摂取量が増加することや血中アドレナリン量が増加することにより確認することができる。また、周知の電気生理学的手法により自律神経活動を測定することによっても確認できる。
　また、本発明において、交感神経の「活性化」とは、通常の交感神経の活動レベルから増強させて活動量を増大させること、諸々の原因により低下した交感神経の活動レベルを回復させて交感神経の活動量を通常又はそれ以上にまで増大させること、及び／又は、副交感神経に比して交感神経の活動量を亢進させることを含む。

　交感神経が活性化すると、エネルギー消費量が増加する。そのため、本発明の組成物は、エネルギー消費を促進する作用を有する。一般にヒトのエネルギーバランスのホメオスタシスの制御は１日のエネルギー摂取量・消費量の１％以内に維持されており（安藤貴史、体力科学第67巻、第5号、327-344、(2018)）、１％を超えてエネルギー消費量が増加している場合には、エネルギー消費が促進されたとみなすことができる。
　エネルギー消費量は、間接熱量測定法によりエネルギー消費量を求めることができる。エネルギー消費量の算出にはTadaishi et al. PLoS One. 2011 6(12) e28290. の方法に従って、以下の式を用いることにより求めることができる。
　　エネルギー消費量（ｃａｌ／ｍｉｎ）＝３．９１ＶＯ_２（ｍｌ／ｍｉｎ）＋１．１０ＶＣＯ_２（ｍｌ／ｍｉｎ）

　本発明において、エネルギー消費とは、特に限定されないが、基礎代謝によるエネルギー消費と、食事に起因する食事誘発性熱産生によるエネルギー消費、日常的な身体活動に起因する非運動性活動熱産生によるエネルギー消費、及び運動に起因する熱産生とを含むものを指す。
　なお、本明細書において運動とは、競技としての運動の他に、健康のため、体を鍛えるため、楽しみのために計画的・意図的に実施するスポーツ、ウォーキング、ジョギング等の活動であり、身体活動とは、労働、家事、通勤・通学、趣味等の運動を除く日常の生活における身体活動を指す。
　また、本発明において、エネルギー消費の促進とは、通常のエネルギー消費レベルから増強させてエネルギー消費量を増大させること、諸々の原因により低下したエネルギー消費レベルを回復させてエネルギー消費量を通常又はそれ以上にまで増大させること、及び／又は、運動後に増加するエネルギー消費をさらに促進させることを含む。

　また、交感神経が活性化すると、アドレナリンの分泌が促されるため、覚醒作用が得られたり、疲労感が軽減したり、脱力感・倦怠感が改善したり、眠気が改善したり、集中力・注意力が向上したり、肉体の活動性が向上したり、精神機能が向上したりする効果が得られる。ここで、肉体の活動性とは、運動能力の向上又は運動持続時間の延長、所要時間の短さを競う競技・運動における所要時間の短縮、反射能力の低下の抑制などが含まれる。

　また、交感神経の活性化及びそれに伴うエネルギー消費の促進により、熱産生の向上、体温上昇、基礎代謝の向上、発汗促進、体重増加の抑制、又は体脂肪蓄積の抑制などの効果も得られる。その結果、体温低下の予防・改善や末梢血流の改善の効果が期待される。さらに、持続する低体温状態や末梢の血行不良を原因とする低血圧、内臓機能低下（便秘・下痢）、免疫力低下、血行不良（冷え・肩こり・腰痛・関節痛）、睡眠障害、新陳代謝低下（肥満）疾患等の改善や予防の効果も期待される。

　したがって、本発明の組成物は好ましい態様において、交感神経の活性が関与する状態の改善のため、具体的には、エネルギー消費の促進、疲労感の軽減、脱力感・倦怠感の改善、覚醒作用、眠気改善、集中力・注意力の向上、肉体の活動性向上、精神機能の向上、熱産生の向上、体温上昇、基礎代謝の向上、発汗促進、体重増加の抑制、体脂肪蓄積の抑制等のために用いられる。

　前述した状態又は疾患に対する本発明の組成物は、ヒト又はヒト以外の動物（特に、哺乳動物）に対して適用することができる。また、その適用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。なお、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。
　すなわち、本発明の別の態様は、本発明の交感神経活性化用組成物を対象に投与する工程を含む、交感神経を活性化する方法である。さらには、交感神経を活性化することにより、エネルギー消費を促進する方法、疲労感を軽減する方法、脱力感・倦怠感を改善する方法、覚醒させる方法、眠気を改善する方法、集中力・注意力を向上させる方法、肉体の活動性を向上させる方法、精神機能を向上させる方法、熱産生を向上させる方法、体温を上昇させる方法、基礎代謝を向上させる方法、発汗を促進する方法、体重増加を抑制する方法、又は体脂肪蓄積を抑制する方法であってもよい。

　本明細書において、「向上」や「改善」とは、状態の好転、又は状態の悪化の防止若しくは遅延をいう。
　また、本明細書において、「予防」とは、疾患・症状の発生の防止又は遅延をいう。

　本発明は、交感神経活性化のために用いられる組成物の製造における、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドの使用とも言うことができる。
　本発明は、交感神経活性化のために用いられる、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドとも言うことができる。
　本発明は、交感神経活性化における、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドの使用とも言うことができる。
　本発明は、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドを、交感神経の活性化が必要な対象に投与することを含む、交感神経を活性化する方法とも言うことができる。

　本発明の交感神経活性化用組成物における本発明に係るペプチドの含有量は、最終組成物に対し、０．００００００１～１００質量％、好ましくは０．０００００１～２０質量％、より好ましくは０．０００００５～１０質量％、さらに好ましくは０．０００００５～５質量％に設定することができる。
　また、本発明の交感神経活性化用組成物において本発明に係るペプチドをタンパク質分解物の態様で含有させる場合、該分解物含有量は、最終組成物に対し、０．００００１～５０質量％、好ましくは０．０００１～２０質量％、より好ましくは０．０００５～１０質量％に設定することができる。
　なお、本明細書において、最終組成物とは、対象者に投与するとき又は対象者が摂取するときの組成物のことをいう。

　最終組成物における本発明に係るペプチドの含有量は、以下の方法で測定することができる。
　（ａ）最終組成物を１．０ｍｇ／ｍＬとなるように０．２％ギ酸水溶液に希釈溶解し、下記測定条件によるＬＣ／ＭＳ分析を実施する。一方、配列番号１～１６の各ペプチド配列の化学合成標準ペプチド（Ｂｉｏ－Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社製）の溶解液を濃度別に数点調製し、下記測定条件によるＬＣ／ＭＳ分析を実施し、検量線を作成する。
　最終組成物溶液の分析におけるピークのうち、分子量及びリテンションタイムが標準ペプチドのピークと一致するものを、最終組成物中に存在する同一のペプチド配列として同定する。標準ペプチドのピーク面積と最終組成物のピーク面積を対比することにより、最終組成物中の各ペプチド含有量を求める。
　（ｂ）ＬＣ／ＭＳ使用機器
　質量分析計：ＴＳＱ　Ｑｕａｎｔｕｍ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ＭＡＸ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）。
　高速液体クロマトグラフ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　（株式会社島津製作所製）、カラム：ＴＳＫｇｅｌＯＤＳ－１００Ｖ φ２．０ｍｍ×２５０ｍｍ，５．０ μｍ（ＴＯＳＯＨ社製）。
　（ｃ）ＬＣ／ＭＳ測定条件
　移動相Ａ：０．２重量％　ギ酸－水溶液
　移動相Ｂ：０．２重量％　ギ酸－アセトニトリル溶液
　試料注入量：１０μＬ、カラム温度：４０℃、液体流量：２００μＬ／ｍｉｎ
　分析モード：ＳＲＭ測定。
　Ｐｒｏｄｕｃｔ　ＭａｓｓおよびＰａｒｅｎｔ　Ｍａｓｓ：配列番号１～１６のペプチドそれぞれのｍ／ｚに設定。

　本発明では、対象者に対する本発明に係るペプチドの投与量又は摂取量は、年齢、症状等により異なるが、好ましくは、０．００００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、さらに好ましくは０．０００１～３０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。また、本発明に１日１回から３回に分けて投与又は摂取してもよい。

　本発明の組成物は、好ましくは医薬品の態様とすることができる。
　かかる医薬品は、交感神経の活性化及び／又は交感神経の活性低下等の予防、改善及び／又は治療のための、又は上述のような交感神経の活性低下が関与する状態の改善・向上のためのものとすることができる。

　医薬品の投与経路としては、経口投与及び非経口投与の何れでもよいが、経口投与が望ましい。非経口投与として、静注、直腸投与、吸入等が挙げられる。かかる医薬品は、投与方法に応じて、適宜所望の剤形に製剤化することができる。例えば、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。また、非経口投与の場合、座剤、軟膏剤等に製剤化することができる。
　製剤化に際しては、本明細書に係るペプチドの他に、通常製剤化に用いられている賦形剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。また、公知の又は将来的に見出される上述の交感神経活性化作用等を有する薬、脂質代謝異常改善薬、高脂血症治療薬などを併用することも可能である。
　加えて、製剤化は剤形に応じて適宜公知の方法により実施できる。製剤化に際しては、適宜、製剤担体を配合して製剤化してもよい。

　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。

　結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等が挙げられる。

　崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。

　滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ピーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。

　安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。

　矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
　なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤等が挙げられる。

　本発明の医薬品を摂取するタイミングは特に限定されず、食前、食後、食間、運動時または安静時のいずれでもよい。

　本発明の組成物は、好ましくは飲食品の態様とすることができる。
　かかる飲食品は、交感神経の活性化のための用途、あるいは交感神経の活性が関与する状態の向上又は改善の用途が表示された、飲食品として提供・販売されることができる。

　かかる「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本発明の「表示」行為に該当する。
　また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。

　一方、表示内容としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示等）であることが好ましい。また、そのような表示内容を、包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等へ付することが好ましい。

　また、「表示」には、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬部外品等としての表示も挙げられる。この中でも特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、若しくは機能性表示食品に係る制度、又はこれらに類似する制度にて認可される表示等が挙げられる。具体的には、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク減少表示、科学的根拠に基づいた機能性の表示等を挙げることができ、より具体的には、健康増進法に規定する特別用途表示の許可等に関する内閣府令（平成二十一年八月三十一年内閣府令第五十七号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）及びこれに類する表示が典型的な例である。
　かかる表示としては、例えば、運動中及び／又はダイエット中である人を対象として、「エネルギー消費を向上させたい方」、「代謝を向上させたい方」、「体脂肪を減らしたい方」、「疲労を感じている方」、「疲れにくい体にするために」、「脱力感・倦怠感の改善／気持ちや体がだるいときに」、「眠気改善のために」、「集中力・注意力を上げたい方に」、「肉体の活動性向上のために」、「精神機能を向上させるために」、「汗をかきやすい体質に」、「体重が増えすぎないように」、「内臓脂肪が気になる方へ」、「基礎代謝の低下が気になる方」、「体をあたためたい方」、「冷え症の方」等と表示することが挙げられる。

　また、本明細書に係るペプチドを、又は本発明のペプチドを含有するタンパク質分解物を、飲食品中に含有させることにより、本発明の飲食品の一態様として加工してもよい。

　このような飲食品としては、液状、ペースト状、固体、粉末等の形態を問わず、錠菓、流動食、ペット用を含む飼料等のほか、例えば、小麦粉製品、即席食品、農産加工品、水産加工品、畜産加工品、乳・乳製品、油脂類、基礎調味料、複合調味料・食品類、冷凍食品、菓子類、飲料類、これら以外の市販食品等が挙げられる。
　前記小麦粉製品として、パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等が挙げられる。
　前記即席食品類として、即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等が挙げられる。
　前記農産加工品として、農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）等が挙げられる。
　前記水産加工品として、水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等が挙げられる。
　前記畜産加工品として、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等が挙げられる。
　前記乳・乳製品として、加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリーム、その他の乳製品等が挙げられる。
　前記油脂類として、バター、マーガリン類、植物油等が挙げられる。
　前記基礎調味料として、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等が挙げられる。
　前記複合調味料・食品類として、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等が挙げられる。
　前記冷凍食品として、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等が挙げられる。
　前記菓子類として、キャラメル、キャンディー、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、その他の菓子等が挙げられる。
　前記飲料類として、炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等が挙げられる。
　上記以外の市販食品として、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等が挙げられる。

　以下に実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

＜１＞本発明に係るペプチドによる交感神経活性化作用の確認１
　食事摂取によりエネルギー消費量が増加する（食事誘発性熱産生）が、熱産生には主に交感神経活動を介して発生する初期段階（摂取から４５分程まで）と、主に栄養素の消化、吸収、酸化および貯蔵の過程に伴い発生する第２段階（摂取４５分以降）の２つの段階あることが報告されている（P. Diamond et al., Am. J. Physiol., 1987, Jun; 252(6 Pt 1): E719-26.）。そこで、以下の実験では初期段階の熱産生に相当すると考えられる被験試料投与から３０分間または６０分間のエネルギー消費量を測定し、交感神経活動の指標として用いた。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝９）に１時間の絶食をさせた後、ペプチド（配列番号１～１６の各合成ペプチド）１μｇ／ｇ体重または同量の水を経口投与した。投与後６０分間の呼気を連続的に採取し、呼気中の酸素濃度、二酸化炭素濃度から、間接熱量測定法によりエネルギー消費量を求めた。なお、エネルギー消費量の算出にはTadaishi et al. PLoS One. 2011 6(12) e28290.らの方法に従い、以下の式を用いた。
　　エネルギー消費量（ｃａｌ／ｍｉｎ）＝３．９１ＶＯ_２（ｍｌ／ｍｉｎ）＋１．１０ＶＣＯ_２（ｍｌ／ｍｉｎ）
　投与後６０分間のエネルギー消費量（ＡＵＣ）について水投与群に対する相対値を図１に示す。水投与群と比較し、各ペプチド投与群で、エネルギー消費量が増加した。これらの結果から、配列番号１～１６のペプチドが、交感神経活性化作用を有していることが分かる。

＜２＞本発明に係るペプチドによる交感神経活性化作用の確認２
　配列番号１、７、９及び１３～１５のペプチドを用いて、＜１＞と同様の試験を行った。各群ｎ＝８とし、クロスオーバー試験にて実施した。
　投与後３０分間のエネルギー消費量（ＡＵＣ）について水投与群に対する相対値を図２に示す。水投与群と比較し、各ペプチド投与群において、エネルギー消費量が増加した。これらの結果から、配列番号１、７、９及び１３～１５のペプチドが、交感神経活性化作用を有していることが分かる。

＜３＞本発明に係るペプチドを含むカゼイン加水分解物の取得
　カゼイン（フォンテラ社製）を水に溶解し濃度約１０質量％のカゼイン水溶液を調製した。該カゼイン水溶液を常法により加熱殺菌した後、温度およびｐＨを至適範囲に調整し、市販のタンパク質分解酵素を添加して、加水分解反応を開始した。カゼインの分解率が２０～３０％に達した時点で、加熱により酵素を失活させ酵素反応を停止し、常法で濃縮および粉末化することで加水分解物を得た。また、得られた加水分解物は、配列番号１～１６のペプチドを２種類以上、それぞれ加水分解物全体に対して０．０００５～１．５質量％含むことを確認した。

＜４＞本発明に係るペプチドを含むカゼイン加水分解物による疲労感の軽減作用の確認
　マウスの強制運動負荷後の回転かごでの自発運動量は、疲労感の指標となることが知られていることに基づき（Y. Takahashi, et al., J. Phys. Fitness Sports Med., 2(3), 373-379 (2013)）、以下の実験によりペプチドの疲労感軽減作用を確認した。
　雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスを水投与群、及びカゼイン加水分解物投与群の２群に分けた。カゼイン加水分解物としては、＜３＞で調製したものを用いた。４時間３０分の絶食後に、カゼイン加水分解物１．０ｍｇ／ｇ体重または同量の水を経口投与した。経口投与３０分後にトレッドミル装置（室町機械株式会社）を用いて２０ｍ／ｍｉｎの速度で３０分間マウスを強制運動させた。強制運動終了後、飼育ケージに設置した回転かごの回転数から６０分間の自発運動量（回転数／分）を測定した。本実験は、各群ｎ＝８とし、クロスオーバー試験にて実施した。
　強制運動後６０分間の自発運動量を図３に示す。水投与群と比較し、カゼイン加水分解物群では自発運動量が高値を示した。この結果から、配列番号１～１６のペプチドを含むカゼイン加水分解物は運動による疲労感を軽減させることが分かる。また、回転かごによる自発運動は運動意欲を示すことから、脱力感・倦怠感改善、覚醒作用、肉体の活動性向上及び精神機能向上の効果を有することが分かる。

＜５＞本発明に係るペプチドの摂取による体感効果および体組成への影響の確認
　本発明に係るペプチドを含むカゼイン加水分解物を継続的に、２週間摂取時の体感変化と、４週間摂取時の体組成変化をそれぞれ検討した。
　具体的には、週３回以上継続的な運動習慣のある女性を被験者として、＜３＞で調製したカゼイン加水分解物を含む粉末飲料を２週間（カゼイン加水分解物５０００ｍｇ／回）または４週間（カゼイン加水分解物１００００ｍｇ／回）継続的に摂取してもらった。前記粉末飲料は、カゼイン加水分解物１０００ｍｇあたり約７０ｍｌの水に溶かし摂取するよう指導した。なお、摂取期間中の運動内容や運動時間は、摂取開始前と変わらないように実施してもらった。
　２週間継続摂取した被験者（３８名）に摂取開始前及び摂取開始２週間後の疲労感、目覚め、及び身体の調子の３項目について、それぞれVisual Analog Scale（ＶＡＳ）で評価してもらった。図４に体感変化の結果を示す。摂取前と比較し疲労感、目覚め及び身体の調子のＶＡＳスコアが改善した。この結果から配列番号１～１６のペプチドを含むカゼイン加水分解物は疲労感軽減効果、脱力感・倦怠感改善効果、覚醒効果及び眠気改善効果を有することが示された。
　４週間継続摂取した被験者（２５７名）の摂取開始前及び摂取開始４週間後の体重、体脂肪率及び脂肪量を測定した。図５に体組成変化の結果を示す。摂取前と比較し体重、体脂肪率及び脂肪量が低下したことから、体重増加抑制効果及び体脂肪蓄積抑制効果が示された。

＜６＞本発明に係るペプチド摂取の体感効果に関する調査
　成人女性３５名を対象に＜３＞で調整したカゼイン加水分解物を主成分とする粉末飲料を２週間継続摂取（カゼイン加水分解物２５００ｍｇ／回）してもらい、摂取後の体感効果について調査を行った。なお、前記粉末飲料は、約１００～２５０ｍｌの水に溶かし摂取するよう指導した。
　結果を図６に示す。設問「疲れが翌日にひびかない気がする」「体調が良いような気がする」「汗をかくようになった気がする」に対して、それぞれ４９％、４９％、５７％の被験者が「そう思う・ややそう思う」と回答した。
　疲労や体調の主観に改善が見られたことから、配列番号１～１６のペプチドを含むカゼイン加水分解物は疲労感軽減効果や脱力感・倦怠感改善効果を有することが示された。また、疲労や体調は精神状態に影響されることから、精神機能向上効果を有することが示された。
　さらに、発汗を体感した被験者が多いことから、発汗効果、また発汗の背景となる体温上昇・熱産生の向上効果が示された。

Claims

　配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドを含有する、交感神経活性化用組成物。
　エネルギー消費の促進、疲労感の軽減、脱力感・倦怠感の改善、覚醒作用、眠気改善、集中力・注意力の向上、肉体の活動性向上、精神機能の向上、熱産生の向上、体温上昇、基礎代謝の向上、発汗促進、体重増加の抑制、及び体脂肪蓄積の抑制からなる群から選択される１又は２以上のために用いられる、請求項１に記載の組成物。
　医薬品である、請求項１又は２に記載の組成物。
　飲食品である、請求項１又は２に記載の組成物。
　交感神経活性化のために用いられる組成物の製造における、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドの使用。
　交感神経活性化のために用いられる、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチド。
　交感神経活性化における、配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドの使用。
　配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドを、交感神経の活性化が必要な対象に投与することを含む、交感神経を活性化する方法。
　配列番号１～１６のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び前記アミノ酸配列を含むペプチドからなる群から選択される１種又は２種以上のペプチドを含有する、乳タンパク加水分解物。