WO2021008455A1 - Ret选择性抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Ret选择性抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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dichloromethane
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袁德闯
陈坤成
袁保昆
任仁
闵汪洋
刘希杰
张凯
孙永亮
路畅
孙颖慧
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Definitions

  • the present invention relates to compounds that selectively inhibit the activity of RET proteins, and also relates to the preparation methods of these compounds and the use of pharmaceutical compositions thereof.
  • alkyl refers to an optionally substituted linear or optionally substituted branched monovalent saturated hydrocarbon, which has 1-12 Carbon atoms, preferably 1-8 carbon atoms, more preferably 1-6 carbon atoms, connected to other parts of the molecule through a single bond, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, etc.
  • the heterocyclic group can be connected to the rest of the molecule through a single bond through a carbon atom or heteroatom on the ring.
  • a heterocyclic group containing a condensed ring may contain one or more aromatic rings or heteroaromatic rings, as long as the atoms on the non-aromatic ring are connected to the rest of the molecule.
  • the heterocyclic group is preferably a stable 4-11 membered monovalent non-aromatic monocyclic or bicyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, more preferably a stable A 4-8 membered monovalent non-aromatic monocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the compounds of the present invention may contain asymmetric centers. These asymmetric centers can independently be in the R or S configuration. Some of the compounds of the present invention may also show cis-trans isomerism, which is obvious to those skilled in the art. It should be understood that the compounds of the present invention include their individual geometric isomers and stereoisomers and their mixtures, including racemic mixtures. These isomers can be separated from their mixtures by implementing or modifying known methods such as chromatography techniques and recrystallization techniques, or they can be prepared separately from appropriate isomers of their intermediates.
  • the term "acceptable" in connection with a formulation, composition or ingredient means that it does not have a lasting harmful effect on the overall health of the subject being treated.
  • an effective amount refers to at least one agent or compound that is sufficient to relieve one or more symptoms of the disease or condition being treated after administration The amount.
  • the result can be a reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes, or any other desired changes in the biological system.
  • the "effective amount” for treatment is the amount of the composition containing the compound disclosed herein that is required to provide significant disease relief clinically. Techniques such as dose escalation tests can be used to determine the effective amount suitable for any individual case.
  • Step 1 (3-cyano-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-yl)boronic acid
  • Step 3 3-(5-(3-cyano-6-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridin-4-yl)pyridin-2-yl)-3,6-diazabicyclo[3.1 .1] tert-butyl heptane-6-carboxylate
  • Step 2 3-cyano-4-(6-(4-((5-(methylthio)pyridin-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo [1,5-a]pyridine-6-yl triflate
  • Step 6 3-cyano-4-(6-(6-((5-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3 -Yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl triflate
  • Step 1 3-(5-(3-cyano-6-(trifluoromethanesulfonate)pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-yl)pyridin-2-yl)-3,6 -Diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 1 3-(5-(3-cyano-6-(1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-yl )Pyridin-2-yl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Example 27 6-(3-Methoxyazetidin-1-yl)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3, 6-Diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
  • Example 28 6-(3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl) )Methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
  • 6-hydroxy-4-(6-(6-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl )Pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (50mg) is dissolved in dioxane (10mL), and 2,2-dimethyloxirane is sequentially added (1ml) and potassium carbonate (50mg), heated to 60°C in a sealed tube and stirred for 12 hours.
  • Example 46 6-(3,3-Difluoroazetidin-1-yl)-4-(6-(6-((5-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3 ,6-Diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
  • Example 48 6-(1-Difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(6-(4-(2-(methylsulfonyl)benzyl)piperazin-1-yl )Pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
  • Example 50 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(6-(6-((6-(methylthio)pyridin-3-yl)methyl)-3 ,6-Diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
  • Example 52 6-(3,3-Difluoroazetidin-1-yl)-4-(6-(4-((5-methoxypyridin-2-yl)methyl)piperazine -1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
  • Example 54 2-(4-(3-cyano-4-(6-(4-(4-(methylsulfonyl)benzyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazole And [1,5-a]pyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-N,N-dimethylacetamide
  • Step 1 3-(5-Bromopyridin-2-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Example 58 6-(3-hydroxy-3-methylazetidine-1-yl)-4-(6-(6-((2-methoxypyrimidin-5-yl)methyl) -3,6-Diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
  • Step 1 6-Hydroxy-4-(6-(6-((2-methoxypyrimidin-5-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3- Yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
  • Step 2 3-cyano-4-(6-(6-((2-methoxypyrimidin-5-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3 -Yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl triflate
  • 6-hydroxy-4-(6-(6-((2-methoxypyrimidin-5-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3 -Yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (227 mg) was dissolved in DMF (30 mL), DIEA (258 mg) was added thereto, followed by N-phenyl Bis(trifluoromethanesulfonyl)imide (357mg). After stirring at room temperature overnight, the reaction was complete, poured into water (150mL), and extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 3 6-(3-Hydroxy-3-methylazetidin-1-yl)-4-(6-(6-((2-methoxypyrimidin-5-yl)methyl)- 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
  • step 2 The product obtained in step 2 (59mg), 3-methyl-3-acridol hydrochloride (27mg), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (9mg), ( ⁇ )-2,2'-bis (Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalene (12 mg) and cesium carbonate (98 mg) were sequentially added to a flask containing toluene (20 mL), and the reaction flask was replaced with nitrogen three times. Heat to 110°C and stir overnight.
  • Example 62 (E)-6-(1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-(6-(6-(4-methoxybut-2-enoyl) )-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile

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Abstract

本发明提供了RET选择性抑制剂及其制备方法和用途；本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗跟RET相关的疾病中的用途。

Description

RET选择性抑制剂及其制备方法和用途
交叉引用
本申请要求2019年7月12日提交的专利名称为“RET选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第201910627353.7号中国专利申请以及2019年9月3日提交的专利名称为“RET选择性抑制剂及其制备方法和用途”的第201910825867.3号中国专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及选择性抑制RET蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物的制备方法和及其药物组合物的用途。
背景技术
RET是一个原癌基因，位于10号染色体。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK)，属于钙黏蛋白超家族成员，它在大脑外周交感神经和副交感神经***正常发育、甲状腺C细胞生成降钙素过程中起重要作用，也是甲状腺和肺以及造血祖细胞和其他组织所必需的(Nat.Rev.Cancer 2014；14(3):173-86.)。
RET蛋白的结构域组成与其他蛋白酪氨酸激酶相同，含有典型的细胞外结构域，跨膜区段，随后是细胞内近膜区段，激酶区域和羧基末端尾部。细胞外结构域含有约110个氨基酸残基的四个钙粘蛋白样结构域(CD1/2/3/4)重复和紧邻跨膜区段的约150个氨基酸残基的富含半胱氨酸的区段,在CD2和CD3之间存在细胞外Ca 2+结合位点(J.Biol.Chem.2001；276(38):35808–35817)。
RET是唯一具有钙粘蛋白样结构域的受体蛋白酪氨酸激酶。虽然与其他蛋白酪氨酸激酶具有相同结构域组成,但RET的激活机制却不同,它的激活需要额外的GDNF家族受体(GDNF/NTRN/ARTN/PSP)-GFR共同受体(GFR 1/2/3/4)。GDNF家族的成员通常以二硫键连接的同型二聚体形式存在,GDNF二聚体与两个GFR复合物相互作用形成二元复合物，其与两个RET受体相互作用,最终形成由两个受体、两个共受体和配体二聚体组成的六聚体复合物(Nat.Rev.Cancer 2014；14(3):173-86)。在没有配体介导的刺激的情况下，RET处于非磷酸化失活状态。当RET蛋白与其配体GDNF结合时，将引起RET蛋白受体的磷酸化并使RET进入激活状态。被激活的RET将磷酸化其底物，造成下游信号通路的激活。RET蛋白参与的信号通路包括PI3K-AKT-mTOR途径以及RAS-RAF-MEK-ERK途径。PI3K-AKT-mTOR途径参与细胞存活，而RAS-RAF-MEK-ERK通路参与细胞增殖。因此RET蛋白在细胞存活、迁移、增殖上有着一定的作用(Cell 2010；141(7):1117-1134；Cell.Signal.2014；26(8):1743–1752)。
编码RET蛋白激酶的ret基因上出现的变异包括激活性点突变和基因融合，会导致RET信号通路过度激活和细胞不受控制地增殖，导致恶性肿瘤等疾病发生。ret基因的染色体重排与甲状腺***状癌的发生有关，染色体的重排可能导ret基因中间发生断裂，ret基因的激酶结构域与kif5b、ccdc6、ncoa4等十几种不同的基因发生融合，形成驱动肿瘤增殖的融合基因(Transl Lung Cancer Res.2015；4(2):156-164)。5％-40％的甲状腺***状癌(PTCs)发现有ret基因融合，***状甲状腺癌里的ret基因重排与电离辐射有关，即环境有核辐射等发生的该种癌症。染色体发生重排导致的ret 基因融合也发生在非小细胞肺癌(NSCLC)，ret基因融合在NSCLC的频率约为1％-2％，目前四个ret基因的融合伴侣基因被鉴定出来，分别是kif5b、ccdc6、ncoa4和trim33，最常见的kif5b-ret融合形式(Oncologist.2013；18(7):865-875)。ret基因的点突变，如V804M、M918T等位点突变导致的ret基因激活突变也会导致肿瘤发生，主要存在于多发性内分泌肿瘤(MEN2A，MEN2B)和甲状腺髓样癌(MTC)中(Ann Oncol.2016；27(7):1286-1291)。生殖细胞的ret基因突变，几乎出现在所有的遗传性甲状腺髓样癌中，包含多发性内分泌腺瘤病2型。后天的甲状腺腺髓样癌中，ret基因突变也出现在50％的患者中(Ann Oncol.2016；27(7):1286-1291)。
目前，在美国，估计每年携带RET突变或RET融合蛋白的肿瘤的新病例数约为10,000，这与慢性粒细胞白血病的发生率大致相同(Pharmacological Research 2018；128:1-17)。几种针对RET的药物已被FDA批准用于治疗癌症:Cabozantinib,Vandetanib,Lenvatinib,Sorafenib,Alectinib等，这些药物都是具有抗RET活性的多激酶抑制剂，用于RET靶向治疗临床效果相对较差，而且伴随着因对其他激酶(如血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2))具有明显抑制作用而产生的毒性副作用(Nat Rev Clin Oncol.2018；15(3):151-167)。因此,开发高选择性的RET抑制剂吸引了众多制药公司的研究兴趣，特异性的RET抑制剂的开发已经成为提高RET驱动的癌症的治疗效果的新兴治疗手段。
发明内容
本发明提供了一种RET选择性抑制剂，其为通式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本发明同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗疾病的方法。
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体：
Figure PCTCN2020101338-appb-000001
其中，
X和Y各自独立地选自CH和N；
A选自5-6元杂芳基、3-12元杂环基、-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基和-SO 2-C 1-6烷基，所述杂芳基和杂环基可各自任选地被C 1-6烷基、-CN、-OH、-NR 5R 6、卤素、-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、或者-SO 2-C 1-6烷基取代，所述C 1-6烷基可任选地被-OH、卤素、或者-(CO)N(CH 3) 2取代，并且R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基；
R 1、R 1’、R 2和R 2’各自独立地为H或者C 1-6烷基，或者R 1和R 1’中的一个与R 2和R 2’中的一个可以连在一起形成一个键或者-(CH 2) m-；
Z选自-(CH 2) m-S-C 1-6烷基、-(CS)-N(R 8) 2、
Figure PCTCN2020101338-appb-000002
和-(CH 2) n-Ar；
R 8各自独立地选自H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基和-(CH 2) m-O-C 1-6烷基；
Ar选自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基可各自任选地被-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-SO-C 1-6烷基、或者-SO 2-C 1-6烷基取代；
m各自独立地选自1和2；
n选自0、1和2；
在本发明的一些实施方案中，A选自5-6元杂芳基和3-12元杂环基，所述杂芳基和杂环基可各自任选地被C 1-6烷基、-CN、-OH、-NR 5R 6、卤素、-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、或者-SO 2-C 1-6烷基取代，所述C 1-6烷基可任选地被-OH、卤素、或者-(CO)N(CH 3) 2取代，并且R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基；
在本发明的一些实施方案中，A选自5-6元杂芳基和4-9元杂环基，所述杂芳基和杂环基可各自任选地被C 1-6烷基、-CN、-OH、-NR 5R 6、卤素、-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、或者-SO 2-C 1-6烷基取代，所述C 1-6烷基可任选地被-OH、卤素、或者-(CO)N(CH 3) 2取代，并且R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基；
在本发明的一些实施方案中，本发明化合物选自：
Figure PCTCN2020101338-appb-000003
Figure PCTCN2020101338-appb-000004
Figure PCTCN2020101338-appb-000005
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
本发明另一方面还涉及药物组合物，其包含本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及药学上可接受的载体；
在另一方面，本发明提供了治疗跟RET相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者上述组合物；在一些实施方式中，所述跟RET相关的疾病为肺癌、***状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、***状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节细胞瘤和***，优选为RET融合体肺癌或甲状腺髓样癌，更优选为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺癌或肺腺癌；
在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物；
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备用来治疗跟RET相关的疾病的药物中的用途；在一些实施方式中，所述跟RET相关的疾病为肺癌、***状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌瘤(分 别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、***状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节细胞瘤、或者***，优选为RET融合体肺癌或者甲状腺髓样癌，更优选为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、或者细支气管肺癌或肺腺癌。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH 2CH 3)、完全取代的(例如：-CF 2CF 3)、单取代的(例如：-CH 2CH 2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH 2O-等同于-OCH 2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C 1-C 6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个 或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环***，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环***，其可能包含稠环、螺环或桥环***，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1,1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵 羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本发明化合物的制备
以下反应路线式显示了制备本发明化合物的方法。
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。
本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧基。合适的羟基保护基团包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如叔丁基甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R"(R"表示烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本发明。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用SGW-3自动旋光仪,上海申光仪器仪表有限公司。
核磁数据( 1H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl 3、CD 3OD、D 2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl 3:7.26ppm；CD 3OD:3.31ppm；D 2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语：
Pd 2(dba) 3 三(二亚苄基丙酮)二钯
(±)BINAP (±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘
Pd(dppf)Cl 2 1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
NaBH(OAc) 3 三乙酰氧基硼氢化钠
DMSO 二甲基亚砜
KOAc 乙酸钾
Toluene 甲苯
K 2CO 3 碳酸钾
Pd(PPh 3) 4 四三苯基膦钯
Cs 2CO 3 碳酸铯
中间体1：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成(依据专利WO2017/11776中描述的方法合成)
Figure PCTCN2020101338-appb-000006
中间体2：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成(依据专利WO2017/11776中描述的方法合成)
Figure PCTCN2020101338-appb-000007
中间体3：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成(依据专利WO2017/11776中描述的方法合成)
Figure PCTCN2020101338-appb-000008
中间体4：4-(5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2020101338-appb-000009
步骤1：(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)硼酸
将3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(371mg)(依据专利WO2017/11776合成)、联硼酸频那醇酯(508mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg)和醋酸钾(196mg)在氮气保护下加入到干燥的二氧六环(30mL)中，加热至90℃搅拌过夜并冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，将滤液减压蒸干，得到3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基硼酸粗品(300mg)，其直接用于下一步反应。
步骤2：3-(5-氯吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
室温下，向2,5-二氯吡嗪(149mg)和3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(198mg)的DMSO(10mL)溶液中加入碳酸铯粉末(653mg)，然后升至85℃搅拌4h。冷却后将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取；萃取液用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得标题化合物(250mg)。
步骤3：3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将步骤1中的3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基硼酸(300mg)与步骤2中的3-(5-氯吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(250mg)溶于二氧六环与水(5:1)的混合溶液中(50mL)中，氮气保护下依次加入四三苯基膦钯(110mg)和无水碳酸钾粉末(278mg).然后升至85℃搅拌2h，冷却后将反应液倒入水(150mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))纯化得标题化合物(200mg)。
步骤4：4-(5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
在0℃下，向步骤3中得到的3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(200mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(4mL)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌1h。将反应液浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性，过滤所得固体并干燥得标题化合物(140mg)。
中间体5：3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯的合成
Figure PCTCN2020101338-appb-000010
步骤1：3-(5-溴吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将2,5-二溴吡啶(4.74g)、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(2.0g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.92g)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(1.24g)和碳酸铯(6.52g)在氮气保护下加入到甲苯(200mL)中，加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，柱层析纯化残余物(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1(V:V))，得到3-(5-溴吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.2g)。
步骤2：(6-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)硼酸
将3-(5-溴吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(354mg)、联硼酸频那醇酯(510mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg)和醋酸钾(196mg)在氮气保护下依次加入到干燥的二氧六环(50mL)中，反应液加热至90℃搅拌过夜。反应完成后冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，得到(6-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)硼酸粗品，直接用于下一步反应。
步骤3：3-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将上述(6-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)硼酸粗品与4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(238mg)(依据专利WO2017/11776合成)和碳酸钾(278mg)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶剂50mL中，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(110mg)，升温至90℃搅拌4小时。反应冷却至室温倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干.柱层析纯化残余物(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))，得到3-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯。(300mg)
步骤4：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐
室温下，将上述3-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(4mL)，搅拌2小时，反应完全，真空减压蒸除溶剂。向残余物加入甲基叔丁基醚(50mL)，超声，有固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤2次并真空干燥，得到4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐。(250mg)
步骤5：6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3- 基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
室温下，将4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐(250mg)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入6-甲氧基-3-吡啶甲醛(274mg)，搅拌5分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg).搅拌直至反应完全，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂并柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝30:1(V:V))，得到6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。(200mg)
步骤6：3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
室温下，将6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(200mg)溶于DMF(30mL)中，向其加入DIEA(300mg)，随后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(200mg).室温搅拌过夜后反应完全，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取2次。有机相用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))，得1,3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯。(210mg)
中间体6：3-氰基-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000011
步骤1：6-羟基-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体5步骤5的方法用对甲砜基苯甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体5步骤6的方法用6-羟基-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体7：3-氰基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000012
步骤1：4-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照中间体5步骤3的方法用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(6-(6-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)硼酸，制得标题化合物。
步骤2：6-羟基-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐
按照中间体5步骤4的方法用4-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯，制得标题化合物。
步骤3：6-羟基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体5步骤5的方法用6-羟基-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐代替4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐，制得标题化合物。
步骤4：3-氰基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体5步骤6的方法用6-羟基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体8：3-氰基-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000013
步骤1：6-羟基-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体7步骤3的方法用对甲砜基苯甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体7步骤4的方法用6-羟基-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶 -3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-羟基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体9：3-氰基-4-(6-(6-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000014
步骤1：6-羟基-4-(6-(6-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体5步骤5的方法用3-甲砜基苯甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(6-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体5步骤6的方法用6-羟基-4-(6-(6-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体10：3-氰基-4-(6-(4-(3-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000015
步骤1：6-羟基-4-(6-(4-(3-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体7步骤3的方法用3-甲砜基苯甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(4-(3-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体7步骤4的方法用6-羟基-4-(6-(4-(3-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-羟基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈制得标题化合物。
中间体11：3-氰基-4-(6-(6-(4-(甲硫基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000016
步骤1：6-羟基-4-(6-(6-(4-(甲硫基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体5步骤5的方法用对甲硫基苯甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(6-(4-(甲硫基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体5步骤6的方法用6-羟基-4-(6-(6-(4-(甲硫基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体12：3-氰基-4-(6-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000017
步骤1：6-羟基-4-(6-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体7步骤3的方法用4-甲硫基苯甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体7步骤4的方法用6-羟基-4-(6-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-羟基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体13：3-氰基-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000018
步骤1：6-羟基-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体5步骤5的方法用6-(甲硫基)烟碱醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体5步骤6的方法用6-羟基-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体14：3-氰基-4-(6-(4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000019
步骤1：6-羟基-4-(6-(4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈
按照中间体7步骤3的方法用6-(甲硫基)烟碱醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体7步骤4的方法用6-羟基-4-(6-(4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈代替6-羟基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体15：3-氰基-4-(6-(6-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000020
步骤1：6-羟基-4-(6-(6-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体5步骤5的方法用5-(甲硫基)吡啶-2-甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(6-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-三氟甲磺酸酯
按照中间体5步骤6的方法用6-羟基-4-(6-(6-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体16：3-氰基-4-(6-(4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000021
步骤1：6-羟基-4-(6-(4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈
按照中间体7步骤3的方法用5-(甲硫基)吡啶-2-甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体7步骤4的方法用6-羟基-4-(6-(4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈代替6-羟基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体17：3-氰基-4-(6-(6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯的合成
Figure PCTCN2020101338-appb-000022
步骤1：6-羟基-4-(6-(6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
室温下，将4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐(250mg)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入5-甲氧基-2-吡啶甲醛(274mg)，搅拌5分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg).搅拌直至反应完全，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂并柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝30:1(V:V))，得到6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。(210mg)
步骤6：3-氰基-4-(6-(6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
室温下，将6-羟基-4-(6-(6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(210mg)溶于DMF(30mL)中，向其加入DIEA(300mg)，随后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(200mg).室温搅拌过夜后反应完全，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取2次。有机相用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))，得1,3-氰基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯。(270mg)。
中间体18：3-氰基-4-(6-(4-(2-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000023
步骤1：6-羟基-4-(6-(4-(2-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体7步骤3的方法用2-甲砜基苯甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(4-(2-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体7步骤4的方法用6-羟基-4-(6-(4-(2-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-羟基-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1- 基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体19：3-氰基-4-(6-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000024
步骤1：6-羟基-4-(6-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体7步骤3的方法用5-甲氧基吡啶-2-甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体7步骤4的方法用6-羟基-4-(6-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体20：3-氰基-4-(6-(6-(2-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2020101338-appb-000025
步骤1：6-羟基-4-(6-(6-(2-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
按照中间体5步骤5的方法用2-甲砜基苯甲醛代替6-甲氧基-3-吡啶甲醛，制得标题化合物。
步骤2：3-氰基-4-(6-(6-(2-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
按照中间体5步骤6的方法用6-羟基-4-(6-(6-(2-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈代替6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，制得标题化合物。
中间体21：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2020101338-appb-000026
步骤1：3-(5-(3-氰基-6-(三氟甲磺酸酯)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将3-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚 烷-6-甲酸叔丁酯(432mg)溶于DMF(20mL)中，向其加入DIEA(260mg)，随后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(400mg)。室温搅拌2小时，倒入水(100mL)中，混合液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))得到目标化合物。(450mg)
步骤2：3-(5-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将3-(5-(3-氰基-6-(三氟甲磺酸酯)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(282mg),1-二氟甲基吡唑-4-硼酸(100mg)、四三苯基膦钯(55mg)和碳酸钾(139mg)依次加入到装有二氧六环和水(50mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(150mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(200mg)。
步骤3：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
室温下，将上述3-(5-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(200mg)。
溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(4mL)，搅拌2小时，真空减压蒸除溶剂。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液直至体系呈弱碱性，过滤并干燥所得固体的目标化合物(130mg)。
中间体22：4-(6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2020101338-appb-000027
步骤1：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
将6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(238mg)、1-二氟甲基吡唑-4-硼酸(200mg)、四三苯基膦钯(110mg)和碳酸钾(278mg)依次加入到装有二氧六环和水(50mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(150mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(250mg)。
步骤2：3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
将6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(250mg)溶于DMF(20mL)中，向其加入DIEA(300mg)，随后加入N-苯基双(三氟甲烷磺 酰)亚胺(400mg)。室温搅拌2小时，倒入水(50mL)中，混合液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V))得到目标化合物。(300mg)
步骤3：3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基硼酸
将3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(300mg)、联硼酸频那醇酯(254mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg)和醋酸钾(196mg)在氮气保护下加入到干燥的二氧六环(30mL)中，加热至90℃搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，将滤液减压蒸干，得到粗品目标化合物，其直接用于下一步反应。
步骤4：3-(5-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯
将上述所得硼酸(150mg)、3-(5-溴吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(183mg)、四三苯基膦钯(50mg)和碳酸钾(139mg)依次加入到装有二氧六环和水(50mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(150mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(250mg)。
步骤5：4-(6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
室温下，将上述3-(5-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(250mg)
溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌1小时，真空减压蒸除溶剂。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液直至体系呈弱碱性，过滤并干燥所得固体的目标化合物(180mg)。
中间体23：4-(5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成·
Figure PCTCN2020101338-appb-000028
步骤1：3-(5-(3-氰基-6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基硼酸
(303mg)与中间体4步骤2中的3-(5-氯吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(250mg)溶于二氧六环与水(5:1)的混合溶液中(50mL)中，氮气保护下依次加入四三苯基膦钯(110mg)和无水碳酸钾粉末(278mg)。然后升至85℃搅拌2小时，冷却至室温后将反应液倒入水(150mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))纯化得标题化合物(400mg)。
步骤2：4-(5-(3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
在0℃下，向步骤1中得到的3-(5-(3-氰基-6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(400mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(5mL)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌1H。将反应液浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性，过滤所得固体并干燥得标题化合物(240mg)。
中间体24：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈的合成
Figure PCTCN2020101338-appb-000029
步骤1：4-(5-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基硼酸(303mg)与4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(342mg)溶于二氧六环与水(5:1)的混合溶液中(50mL)中，氮气保护下依次加入四三苯基膦钯(110mg)和无水碳酸钾粉末(278mg)。然后升至85℃搅拌2小时，冷却至室温后将反应液倒入水(150mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(V:V))纯化得标题化合物(410mg)。
步骤2：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈
在0℃下，向步骤1中得到的4-(5-(3-氰基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(5mL)，滴加完毕后升至室温并继续搅拌1H。将反应液浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性，过滤所得固体并干燥得标题化合物(220mg)。
中间体25：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2020101338-appb-000030
步骤1：3-(5-(3-氰基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将3-(5-(3-氰基-6-(三氟甲磺酸酯)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(282mg)、1-三氟甲基吡唑-4-硼酸(110mg)、四三苯基膦钯(50mg)和碳酸钾(139mg)依次加入到装有二氧六环和水(40mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(150mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(170mg)。
步骤2：4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成
室温下，将上述3-(5-(3-氰基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(170mg)
溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(4mL)，搅拌2小时，真空减压蒸除溶剂。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液直至体系呈弱碱性，过滤并干燥所得固体的目标化合物(120mg)。
实施例1：4-(6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000031
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，加入丙烯酰氯(15mg)和三乙胺(30mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(1H,d,J＝1.2Hz),8.38(1H,d,J＝2.8Hz),8.26(1H,s),7.76-7.78(2H,m),7.68(1H,s),7.39(1H,d,J＝1.6Hz),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),6.62(1H,dd,J＝16.8Hz,10.4Hz),6.35(1H,dd,J＝16.8Hz,2.0Hz),5.75(1H,dd,J＝10.4Hz,2.0Hz),3.99(3H,s),3.66-3.88(8H,m)。
实施例2：4-(6-(4-(环戊-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000032
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，加入环戊-1-烯-1-甲酰氯(20mg)和三乙胺(30mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(1H,s),8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.26(1H,s),7.75-7.78(2H,m),7.68(1H,s),7.39(1H,s),6.79(1H,d,J＝8.4Hz),5.92-5.95(1H,m),3.99(3H,s),3.66-3.82(8H,m),2.62-2.68(2H,m),2.48-2.52(2H,m),1.94-2.02(2H,m)。
实施例3：4-(5-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000033
在0℃下，将中间体4(40mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-甲氧基烟碱醛(27mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(1H,s),8.56(1H,s),8.31(1H,s),8.28(1H,s),8.11(1H,s),7.82(1H,s),7.66-7.72(3H,m),6.74(1H,d,J＝8.8Hz),4.00(3H,s),3.77-3.87(7H,m),3.58-3.76(4H,m),2.69-2.86(1H,m),1.66-1.73(1H,m)。
实施例4：6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000034
将中间体7(57mg)、4-甲基-4-羟基哌啶(23mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(65mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(1H,d,J＝2.8Hz),8.15(1H,s),8.07(1H,d,J＝2.0Hz),8.02(1H,d,J＝2.0Hz),7.70(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.59-7.63(1H,m),7.16(1H,d,J＝2.0Hz),6.72-6.75(2H,m),3.94(3H,s),3.60-3.66(4H,m),3.49(2H,s),3.27-3.33(2H,m),3.14-3.20(2H,m),2.52-2.58(4H,m),1.71-1.86(4H,m),1.33(3H,s),1.15(1H,s)。
实施例5：6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000035
将中间体7(57mg)、2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(29mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(65mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开 剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,s),8.07(1H,d,J＝2.0Hz),7.99(1H,d,J＝2.0Hz),7.70(1H,dd,J＝8.8Hz,2.0Hz),7.62(1H,d,J＝8.8Hz),7.16(1H,d,J＝1.6Hz),6.75(1H,s),6.73(1H,s),3.94(3H,s),3.60-3.70(6H,m),3.49(2H,s),2.65-2.72(2H,m),2.52-2.58(4H,m),1.92(2H,d,J＝12.0Hz),1.41-1.62(3H,m),1.23(6H,s)。
实施例6：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-甲基环戊-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000036
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，加入2-甲基环戊-1-烯-1-甲酰氯(23mg)和三乙胺(30mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(1H,s),8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.25(1H,s),7.75-7.78(2H,m),7.68(1H,s),7.39(1H,s),6.80(1H,d,J＝8.0Hz),3.99(3H,s),3.78-3.85(2H,m),3.64-3.70(4H,m)3.53-3.61(2H,m),2.59-2.65(2H,m),2.41(2H,t,J＝7.2Hz),1.90-1.98(2H,m),1.74(3H,s)。
实施例7：6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000037
将中间体5(59mg)、3-甲基-3-吖啶醇盐酸盐(27mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,s),8.10(1H,d,J＝2.4Hz),7.78(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.71(1H,d,J＝1.6Hz),7.63(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),6.73(1H,d,J＝1.6Hz),6.71(1H,d,J＝8.4Hz),6.68(1H,d,J＝8.4Hz),3.90-3.93(5H,m),3.76-3.87(6H,m),3.56-3.64(4H,m),2.66-2.72(1H,m),1.67(3H,s),1.62-1.66(1H,m)。
实施例8：4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-硫代甲酰胺
Figure PCTCN2020101338-appb-000038
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，加入二甲氨基硫代甲酰氯(20mg)和三乙胺(50mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得标题化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(1H,d,J＝1.6Hz),8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.26(1H,s),7.79(1H,s),7.77(1H,dd,J＝8.4Hz,2.4Hz),7.68(1H,s),7.40(1H.d.J＝1.6Hz),6.80(1H,d,J＝8.4Hz),3.99(3H,s),3.74-3.77(4H,m),3.63-3.66(4H,m),3.20(6H,s)。
实施例9：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000039
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入5-(甲硫基)吡啶-2甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(1H,d,J＝1.6Hz),8.48(1H,d,J＝2.4Hz),8.36(1H,d,J＝2.4Hz),8.25(1H,s),7.81(1H,dd,J＝8.0Hz,2.4Hz),7.79(1H,s),7.76(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.70(1H,s),7.41(1H,d,J＝1.2Hz),7.34(1H,d,J＝8.0Hz),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),4.43(2H,d,J＝13.6Hz),3.99(3H,s),3.98(2H,s),3.69(2H,t,J＝12.8Hz),3.40(2H,d,J＝11.2Hz),2.66(2H,t,J＝11.2Hz),2.59(3H,s)。
实施例10：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000040
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲硫基)烟碱醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.62(1H,s),8.39(1H,s),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.26(1H,s),7.78(1H,s),7.74(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.67(1H,s),7.54(1H,d,J＝8.4Hz),7.38(1H,s),7.18(1H,d,J＝8.0Hz),6.77(1H,d,J＝9.2Hz),3.99(3H,s),3.63-3.68(4H,m),3.51(2H,s),2.54-2.60(7H,m)。
实施例11：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000041
在0℃下，将6-羟基-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(50mg)溶于二氧六环(10mL)中，依次加入2,2-二甲基环氧乙烷(1ml)和碳酸钾(50mg)，在封管中加热至60℃搅拌12小时。冷却后将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39-8.42(2H,m),8.21(1H,s),8.15(1H,d,J＝1.6Hz),7.77(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.52-7.57(1H,m),7.16(1H,d,J＝2.4Hz),7.14(1H,d,J＝8.0Hz),6.67(1H,d,J＝8.4Hz),3.87(2H s),3.72-3.85(4H,m),3.52-3.64(4H,m),2.65-2.71(1H,m),2.55(3H,s),2.05(1H,s),1.65(1H,d,J＝8.0Hz),1.39(6H,s)。
实施例12：4-(6-(4-(2-(甲氧基甲基)环戊-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000042
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，加入2-(甲氧基甲基)环戊-1-烯-1-甲酰氯(20mg)和三乙胺(30mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(1H,d,J＝1.2Hz),8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.26(1H,s),7.76-7.79(2H,m),7.68(1H,s),7.39(1H,d,J＝1.2Hz),6.80(1H,d,J＝8.8Hz),3.99(3H,s),3.98(2H,s),3.78-3.84(2H,m),3.63-3.71(4H,m),3.53-3.59(2H,m),3.33(3H,s),2.66(2H,t,J＝7.6Hz),2.51(2H,t,J＝7.6Hz),1.95-2.03(2H,m)。
实施例13：6-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000043
将中间体5(59mg)、3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(24mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.19(1H,s),8.10(1H,s),7.78(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.74(1H,d,J＝2.0Hz),7.57-7.71(1H,m),6.67-6.73(3H,m),4.27(2H,t,J＝7.2Hz),4.16(2H,t,J＝7.2Hz),3.92(3H,s),3.49-3.90(9H,m),2.58-2.82(1H,m),1.62-1.71(1H,m)。
实施例14：4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000044
将中间体5(59mg)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(20mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(65mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(1H,d,J＝2.8Hz),8.15(1H,s),8.10(1H,d,J＝2.0Hz),7.77(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.61-7.74(2H,m),6.67-6.74(3H,m),4.87(4H,s),4.09(4H,s),3.92(3H,s),3.77-3.90(4H,m),3.55-3.70(4H,m),2.67-2.83(1H,m),1.65-1.70(1H,m)。
实施例15：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(3-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000045
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入3-甲砜基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷: 甲醇＝15:1(V:V))纯化得标题化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(1H,d,J＝1.2Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.26(1H,s),7.97(1H,s),7.86(1H,d,J＝7.6Hz),7.78(1H,s),7.74(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.69(1H,d,J＝7.6Hz),7.68(1H,s),7.56(1H,t,J＝7.6Hz),7.39(1H,d,J＝1.2Hz),6.77(1H,d,J＝8.8Hz),3.99(3H,s),3.65-3.69(6H,m),3.08(3H,s),2.58-2.60(4H,m)。
实施例16：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000046
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入4-甲砜基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得标题化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(1H,d,J＝1.6Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.26(1H,s),7.92(2H,d,J＝8.4Hz),7.78(1H,s),7.75(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.67(1H,s),7.60(2H,d,J＝8.0Hz),7.39(1H,d,J＝1.2Hz),6.78(1H,d,J＝8.8Hz),3.99(3H,s),3.63-3.71(6H,m),3.08(3H,s),2.56-2.62(4H,m)。
实施例17：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000047
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入4-甲硫基苯甲醛(30mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.62(1H,d,J＝1.2Hz),8.35(1H,d,J＝2.4Hz),8.25(1H,s),7.78(1H,s),7.73(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.67(1H,s),7.38(1H,d,J＝1.2Hz),7.29(2H,d,J＝8.4Hz),7.24(2H,d,J＝8.4Hz),6.76(1H,d,J＝8.4Hz),3.98(3H,s),3.63-3.71(4H,m),3.54(2H,s),2.54-2.62(4H,m),2.49(3H,s)。
实施例18：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-((6-(乙硫基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000048
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(乙硫基)烟碱醛(34mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.62(1H,d,J＝1.6Hz),8.38(1H,d,J＝2.0Hz),8.35(1H,d,J＝2.4Hz),8.25(1H,s),7.78(1H,s),7.73(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.67(1H,s),7.50-7.56(1H,m),7.38(1H,d,J＝1.2Hz),7.16(1H,d,J＝8.4Hz),6.76(1H,d,J＝8.8Hz),3.98(3H,s),3.61-3.71(4H,m),3.51(2H,s),3.17(2H,q,J＝7.6Hz),2.52-2.60(4H,m),1.38(3H,t,J＝7.6Hz)。
实施例19：6-(吗啉-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000049
将中间体7(57mg)、吗啉(17mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(65mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(1H,d,J＝2.8Hz),8.17(1H,s),8.08(1H,s),7.99(1H,d,J＝2.0Hz),7.70(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.57-7.69(1H,m),7.13(1H,d,J＝2.0Hz),6.73-6.76(2H,m),3.94(3H,s),3.88-3.90(4H,m),3.59-3.72(4H,m),3.42-3.58(2H,m),3.13-3.16(4H,m),2.49-2.65(4H,m)。
实施例20：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000050
在0℃下，将中间体2(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入3-甲砜基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(1H,d,J＝1.2Hz),8.43(1H,d,J＝2.4Hz),8.27(1H,s),7.99(1H,s),7.79-7.84(3H,m),7.68-7.72(2H,m),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.42(1H,d,J＝1.2Hz),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),3.99(3H,s),3.81-3.91(4H,m),3.77(2H,s),3.62-3.70(2H,m),3.07(3H,s),2.77-2.84(1H,m),1.71(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例21：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(甲硫基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000051
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入3-甲硫基丙醛(21mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(1H,d,J＝1.2Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.26(1H,s),7.78(1H,s),7.75(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.67(1H,s),7.39(1H,d,J＝1.2Hz),6.78(1H,d,J＝8.8Hz),3.99(3H,s),3.63-3.74(4H,m),2.56-2.74(8H,m),2.16(3H,s)。
实施例22：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000052
在0℃下，将中间体2(40mg)溶于THF(10mL)中，依次加入5-甲硫基吡啶-2-甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(1H,d,J＝1.6Hz),8.45(1H,d,J＝2.8Hz),8.43(1H,d,J＝2.4Hz),8.29(1H,s),7.86(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.80(1H,s),7.76(1H,dd,J＝8.4Hz,2.4Hz),7.70(1H,s),7.42(1H,d,J＝1.6Hz),7.35(1H,d,J＝8.4Hz),6.75(1H,d,J＝8.8Hz),4.38(2H,d,J＝6.0Hz),3.98-4.01(5H,m),3.88-3.92(4H,m),3.25-3.31(1H,m),2.57(3H,s),1.86(1H,d,J＝6.0Hz)。
实施例23：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000053
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲硫基)烟碱醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(1H,d,J＝1.2Hz),8.39(1H,d,J＝2.8Hz),8.27(1H,s),8.22(1H,d,J＝2.4Hz),7.77-7.80(2H,m),7.68(1H,s),7.40(1H,d,J＝1.6Hz),7.20(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.13(1H,d,J＝8.8Hz),6.84(1H,d,J＝8.8Hz),3.99(3H,s),3.82-3.85(4H,m),3.27-3.30(4H,m),2.56(3H,s)。
实施例24：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000054
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入2-甲砜基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(1H,d,J＝1.6Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.25(1H,s),8.14(1H,d,J＝8.0Hz),7.78(1H,s),7.74(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.67(1H,s),7.60(1H,t,J＝7.2Hz),7.51(1H,t,J＝7.6Hz),7.45(1H,d,J＝7.2Hz),7.38(1H,d,J＝1.2Hz),6.77(1H,d,J＝9.2Hz),4.02(2H,s),3.99(3H,s),3.58-3.65(4H,m),3.46(3H,s),2.64-2.72(4H,m)。
实施例25：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000055
在0℃下，将中间体2(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入4-甲砜基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷: 甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(1H,s),8.44(1H,d,J＝2.8Hz),8.28(1H,s),7.90(2H,d,J＝8.4Hz),7.81(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.80(1H,s),7.69(1H,s),7.59-7.65(2H,m),7.42(1H,d,J＝1.2Hz),6.71(1H,d,J＝8.4Hz),3.99(3H,s),3.55-3.95(8H,m),3.05(3H,s),2.66-2.86(1H,m),1.66-1.74(1H,m)。
实施例26：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000056
将中间体7(57mg)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(26mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(1H,d,J＝2.0Hz),8.17(1H,s),8.08(1H,d,J＝2.0Hz),7.76(1H,d,J＝2.0Hz),7.70(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),7.59-7.65(1H,m),6.70-6.76(3H,m),4.30(4H,t,J＝11.6Hz),3.94(3H,s),3.60-3.71(4H,m),3.50(2H,s),2.50-2.62(4H,m)。
实施例27：6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000057
将中间体5(59mg)、3-甲氧基氮杂环丁烷(18mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(65mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(1H,s),8.11-8.15(2H,m),7.81(1H,d,J＝7.6Hz),7.66-7.75(2H,m),6.78(1H,d,J＝7.6Hz),6.74(1H,d,J＝2.0Hz),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),4.37-4.43(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.8Hz),3.62-4.05(13H,m),3.36(3H,s),2.53-2.66(1H,m),1.76-1.84(1H,m)。
实施例28：6-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000058
将中间体5(59mg)、3-三氟甲基-3-吖啶醇盐酸盐(35mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.16(1H,s),8.10(1H,s),7.65-7.79(3H,m),6.67-6.74(3H,m),4.28(2H,d,J＝8.4Hz),3.97(2H,d,J＝8.4Hz),3.78-3.94(7H,m),3.54-3.72(4H,m),2.66-2.86(1H,m),1.65-1.72(1H,m)。
实施例29：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-α]吡啶-3-腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000059
在0℃下，将6-羟基-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(49mg)溶于二氧六环(10mL)中，依次加入2,2-二甲基环氧乙烷(1ml)和碳酸钾(50mg)，在封管中加热至60℃搅拌12小时。冷却后将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.19(1H,s),8.13(1H,d,J＝2.4Hz),7.92(2H,d,J＝8.0Hz),7.70(1H,dd,J＝9.2Hz,2.8Hz),7.59(2H,d,J＝8.4Hz),7.13(1H,d,J＝2.0Hz),6.75(1H,d,J＝8.4Hz),3.85(2H,s),3.64-3.68(6H,m),3.07(3H,s),2.56-2.59(4H,m),2.05(1H,s),1.38(6H,s)。
实施例30：4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(7-氧杂-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000060
将中间体5(59mg)、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(33mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.38(1H,d,J＝2.8Hz),8.14(1H,s),8.12(1H,s),7.73-7.94(2H,m),7.70(1H,d,J＝2.0Hz),6.73-6.76(2H,m),6.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.42-4.15(19H,m),2.70-3.10(1H,m),1.86-1.89(4H,m),1.70-1.78(1H,m)。
实施例31：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(4-(甲硫基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000061
在0℃下，将中间体2(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入4-甲硫基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66(1H,d,J＝1.2Hz),8.46(1H,s),8.28(1H,s),7.87(1H,d,J＝9.2Hz),7.80(1H,s),7.70(1H,s),7.56-7.64(2H,m),7.43(1H,d,J＝1.2Hz),7.25-7.27(2H,m),6.74(1H,d,J＝9.2Hz),4.37-4.55(2H,m),3.86-4.11(9H,m),3.35-3.61(1H,m),2.48(3H,s),1.64-1.68(1H,m)。
实施例32：6-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000062
将中间体7(57mg)、3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(24mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩残留物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(1H,s),8.15(1H,s),8.12(1H,s),7.80(1H,d,J＝9.2Hz),7.70(1H,s),7.26(1H,s),6.74-6.81(2H,m),6.70(1H,d,J＝9.2Hz),3.51-4.09(14H,m),1.78-1.90(4H,m)。
实施例33：6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000063
将中间体7(57mg)、3-甲氧基氮杂环丁烷(18mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(65mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，将残留物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.29(1H,d,J＝2.4Hz),8.12(1H,s),8.08(1H,s),7.68-7.72(2H,m),7.58-7.67(1H,m),6.73-6.77(2H,m),6.70(1H,d,J＝2.0Hz),4.35-4.41(1H,m),4.15(2H,t,J＝6.8Hz),3.94(3H,s),3.75(2H,dd,J＝8.0Hz,4.8Hz), 3.58-3.70(4H,m),3.44-3.57(2H,m),3.35(3H,s),2.48-2.66(4H,m)。
实施例34：6-(3-羟基3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000064
将中间体6(64mg)、3-甲基-3-吖啶醇盐酸盐(27mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，残留物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,s),7.89(2H,d,J＝8.8Hz),7.78(1H,dd,J＝8.8Hz,2.6Hz),7.72(1H,d,J＝2.0Hz),7.58-7.64(2H,m),6.73(1H,d,J＝2.0Hz),6.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.91(2H,d,J＝8.0Hz),3.70-3.88(8H,m),3.56-3.68(2H,m),3.04(3H,s),2.68-2.84(1H,m),2.08(1H,s),1.64-1.72(4H,m)。
实施例35：6-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000065
将中间体6(64mg)、3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(24mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，残留物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.19(1H,s),7.89(2H,d,J＝7.6Hz),7.78(1H,dd,J＝9.2Hz,2.8Hz),7.74(1H,d,J＝1.6Hz),7.55-7.66(2H,m),6.68-6.70(2H,m),4.26(2H,t,J＝7.6Hz),4.15(2H,t,J＝6.8Hz),3.49-3.92(9H,m),3.05(3H,s),2.68-2.84(1H,m),1.66-1.72(1H,m)。
实施例36：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000066
将中间体6(64mg)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(26mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次 加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，将残余物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.19(1H,s),7.89(2H,d,J＝8.0Hz),7.77-7.80(2H,m),7.60(2H,d,J＝8.0Hz),6.73(1H,d,J＝2.0Hz),6.69(1H,d,J＝8.8Hz),4.31(4H,t,J＝11.6Hz),3.70-3.88(6H,m),3.56-3.67(2H,m),3.04(3H,s),2.68-2.82(1H,m),1.68(1H,d,J＝7.6Hz)。
实施例37：6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000067
将中间体7(57mg)、N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(23mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(65mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，残留物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.32(1H,d,J＝2.4Hz),8.10(1H,s),8.07(1H,s),7.71-7.74(2H,m),7.61(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),6.88(1H,s),6.72-6.76(2H,m),3.93(3H,s),3.61-3.66(4H,m),3.41-3.51(4H,m),3.31-3.38(1H,m),3.20(1H,t,J＝8.0Hz),2.87-2.96(1H,m),2.52-2.58(4H,m),2.32(6H,s),2.21-2.30(1H,m),1.96-2.04(1H,m)。
实施例38：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000068
在0℃下，将6-羟基-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(50mg)溶于二氧六环(10mL)中，依次加入2,2-二甲基环氧乙烷(1ml)和碳酸钾(50mg)，在封管中加热至60℃搅拌12小时。冷却后将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得标题化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.22(1H,s),8.16(1H,d,J＝2.0Hz),7.89(2H,d,J＝8.0Hz),7.78(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.61(2H,d,J＝8.0Hz),7.16(1H,d,J＝2.4Hz),6.69(1H,d,J＝8.4Hz),3.72-3.87(8H,m),3.57-3.70(2H,m),3.05(3H,s),2.69-2.84(1H,m),1.99-2.09(1H,brs),1.70(1H,d,J＝8.4Hz)，1.40(6H,s)。
实施例39：6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-α]吡啶-3-腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000069
将中间体8(62mg)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(26mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，将残余物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(1H,d,J＝2.4Hz),8.17(1H,s),7.92(2H,d,J＝8.0Hz),7.76(1H,d,J＝2.0Hz),7.70(1H,dd,J＝9.2Hz,2.8Hz),7.60(2H,d,J＝8.0Hz),6.75(1H,d,J＝8.8Hz),6.71(1H,d,J＝2.0Hz),4.29(4H,t,J＝11.6Hz),3.62-3.70(6H,m),3.07(3H,s),2.56-2.61(4H,m)。
实施例40：6-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-α]吡啶-3-腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000070
将中间体8(62mg)、3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(24mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，将残余物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))5纯化得到目标化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.29(1H,d,J＝2.4Hz),8.16(1H,s),7.92(2H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,d,J＝2.0Hz),7.70(1H,dd,J＝8.8Hz,2.0Hz),7.60(2H,d,J＝8.0Hz),6.75(1H,d,J＝8.8Hz),6.67(1H,d,J＝2.0Hz),4.25(2H,dd,J＝8.0Hz,6.8Hz),4.14(2H,t,J＝6.8Hz),3.62-3.72(7H,m),3.07(3H,s),2.54-2.63(4H,m)。
实施例41：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000071
在0℃下，将中间体4(40mg)溶于THF(10mL)中，依次加入4-甲砜基苯甲醛(27mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(1H,d,J＝1.6Hz),8.55(1H,d,J＝1.2Hz),8.31(1H,s),8.27(1H,d,J＝1.2Hz),7.89(2H,d,J＝8.4Hz),7.81(1H,s),7.71(1H,s),7.65(1H,d,J＝1.2Hz),7.60(2H,d,J＝8.4Hz),3.99(3H,s),3.84-3.87(4H,m),3.75(2H,s),3.67(2H,d,J＝11.6Hz),3.05(3H,s),2.76-2.83(1H,m),1.70(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例42：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000072
在0℃下，将中间体3(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入4-甲砜基苯甲醛(27mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(1H,d,J＝1.6Hz),8.47(1H,d,J＝1.6Hz),8.31(1H,d,J＝1.2Hz),8.30(1H,s),7.93(2H,d,J＝8.0Hz),7.80(1H,s),7.69(1H,s),7.63(1H,d,J＝1.6Hz),7.60(2H,d,J＝8.4Hz),3.99(3H,s),3.73-3.76(4H,m),3.66(2H,s),3.07(3H,s),2.59-2.61(4H,m)。
实施例43：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(2-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000073
在0℃下，将中间体2(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入2-甲砜基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(1H,s),8.45(1H,d,J＝1.6Hz),8.28(1H,s),8.10(1H,d,J＝8.0Hz),7.80-7.84(2H,m),7.70(1H,s),7.57(1H,t,J＝7.6Hz),7.44-7.51(2H,m),7.43(1H,s),6.75(1H,d,J＝9.2Hz),4.11(2H,s),4.00(3H,s),3.95(2H,d,J＝12.4Hz),3.79-3.84(2H,m),3.62-3.69(2H,m),3.37(3H,s),2.57-2.64(1H,m),1.69(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例44：6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000074
将中间体6(64mg)、1-乙基吡唑-4-硼酸(21mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66(1H,d,J＝1.2Hz),8.44(1H,d,J＝2.0Hz),8.28(1H,s),7.90(2H,d,J＝8.4Hz),7.81-7.84(2H,m),7.72(1H,s),7.63(2H,d,J＝8.4Hz),7.73(1H,d,J＝1.2Hz),6.72(1H,d,J＝8.4Hz),4.26(2H,q,J＝7.2Hz),3.82-3.86(4H,m),3.78(2H,s),3.62-3.69(2H,m),3.05(3H,s),2.78-2.86(1H,m),1.71(1H,d,J＝8.8Hz),1.57(3H,t,J＝7.2Hz)。
实施例45：6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000075
将中间体6(64mg)、1-二氟甲基吡唑-4-硼酸(23mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(1H,s),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.32(1H,s),8.14(1H,s),7.98(1H,s),7.89(2H,d,J＝8.4Hz),7.82(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.62(2H,d,J＝8.0Hz),7.73(1H,s),7.26(1H,t,J＝60.8Hz),6.72(1H,d,J＝8.8Hz),3.81-3.88(4H,m),3.76(2H,s),3.59-3.68(2H,m),3.06(3H,s),2.74-2.80(1H,m),1.70(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例46：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000076
将中间体17(59mg)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(26mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次 加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，将残余物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得到目标化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52(1H,s),8.39(1H,d,J＝2.0Hz),8.27(1H,d,J＝2.0Hz),8.18(1H,s),7.82(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),7.36-7.45(2H,m),7.08(1H,d,J＝1.6Hz),6.77(1H,d,J＝9.2Hz),4.38(4H,t,J＝8.0Hz),3.74-3.83(7H,m),3.50-3.68(4H,m),2.54-2.64(1H,m),1.59-1.64(1H,m)。
实施例47：6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(3-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000077
将中间体10(62mg)、1-二氟甲基吡唑-4-硼酸(23mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(1H,s),8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.30(1H,s),1.13(1H,s),7.96-7.99(2H,m),7.87(1H,d,J＝8.0Hz),7.69-7.76(2H,m),7.56(1H,s),7.41(1H,s),7.25(1H,t,J＝60.8Hz),6.78(1H,d,J＝9.2Hz),3.64-3.72(6H,m),3.09(3H,s),2.58-2.63(4H,m)。
实施例48：6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000078
将中间体18(62mg)、1-二氟甲基吡唑-4-硼酸(23mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(1H,s),8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.30(1H,s),8.13-8.16(2H,m),7.97(1H,s),7.75(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.61(1H,t,J＝7.6Hz),7.53(1H,t,J＝7.6Hz),7.46(1H,d,J＝7.6Hz),7.41(1H,s),7.26(1H,t,J＝60.8Hz),6.79(1H,d,J＝8.4Hz),4.03(2H,s),3.60-3.68(4H,m),3.47(3H,s),.66-2.72(4H,m)。
实施例49：6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基) 吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000079
将中间体8(62mg)、1-二氟甲基吡唑-4-硼酸(23mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(1H,s),8.37(1H,d,J＝2.8Hz),8.30(1H,s),8.13(1H,s),7.96(1H,s),7.93(2H,d,J＝7.6Hz),7.75(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.61(2H,d,J＝8.0Hz),7.41(1H,s),7.26(1H,t,J＝60.8Hz),6.78(1H,d,J＝8.8Hz),3.68-3.72(4H,m),3.67(2H,s),3.08(3H,s),2.58-2.63(4H,m)。
实施例50：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000080
在0℃下，将中间体2(40mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲硫基)吡啶-3-甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(1H,s),8.45(1H,s),8.44(1H,s),8.29(1H,s),7.87(1H,d,J＝8.8Hz),7.80(1H,s),7.77(1H,d,J＝8.4Hz),7.70(1H,s),7.43(1H,s),7.36(1H,d,J＝8.4Hz),6.76(1H,d,J＝8.4Hz),4.38(2H,d,J＝6.0Hz),3.98-4.02(5H,m),3.85-3.96(4H,m),3.26-3.32(1H,m),2.58(3H,s),1.87(1H,d,J＝10.0Hz)。
实施例51：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-((6-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000081
在0℃下，将中间体1(39mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲硫基)吡啶-2-甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(1H,s),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.26(1H,s),7.79(1H,s),7.75(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.68(1H,s),7.50(1H,t,J＝7.6Hz),7.39(1H,s),7.19(1H,d,J＝7.2Hz),7.07(1H,d,J＝7.6Hz),6.78(1H,d,J＝9.2Hz),3.99(3H,s),3.67-3.76(6H,m),2.65-2.73(4H,m),2.57(3H,s)。
实施例52：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000082
将中间体19(57mg)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(26mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.27-8.36(2H,m),8.16(1H,s),7.76(1H,d,J＝1.2Hz),7.71(1H,d,J＝7.6Hz),7.37(1H,d,J＝7.6Hz),7.17-7.22(1H,m),6.71-6.76(2H,m)4.30(4H,t,J＝11.2Hz),3.95(3H,s),3.87(2H,s),3.60-3.76(4H,m),2.56-2.70(4H,m)。
实施例53：6-(1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000083
将中间体6(64mg)、1H-吡唑-4-硼酸(17mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得到目标化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(1H,s),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.29(1H,s),7.92(2H,s),7.89(2H,d,J＝8.0Hz),7.83(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.61(2H,d,J＝8.0Hz),7.45(1H,s),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),3.79-3.87(4H,m),3.75(2H,s),3.60-3.68(2H,m),3.05(3H,s),2.72-2.80(1H,m),1.69(1H,d,J＝8.8Hz)。
实施例54：2-(4-(3-氰基-4-(6-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure PCTCN2020101338-appb-000084
将中间体8(62mg)、N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(42mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1(V:V))纯化得到目标化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(1H,d,J＝1.2Hz),8.35(1H,d,J＝2.8Hz),8.25(1H,s),7.93(2H,d,J＝8.0Hz),7.87(1H,s),7.82(1H,s),7.73(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.62(2H,d,J＝8.0Hz),7.41(1H,d,J＝1.2Hz),6.77(1H,d,J＝8.8Hz),5.05(2H,s)，3.65-3.75(6H,m),3.13(3H,s),3.07(3H,s),3.02(3H,s),2.59-2.67(4H,m)。
实施例55：6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000085
将中间体9(64mg)、1-二氟甲基吡唑-4-硼酸(23mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(1H,d,J＝1.6Hz),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.31(1H,s),8.14(1H,s),7.99(1H,s),7.97(1H,s),7.81-7.84(2H,m),7.69-7.73(1H,m),7.53(1H,t,J＝8.0Hz),7.44(1H,d,J＝1.2Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),6.72(1H,d,J＝8.4Hz),3.81-3.92(4H,m),3.77(2H,s),3.62-3.70(2H,m),3.07(3H,s),2.76-2.86(1H,m),1.71(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例56：6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(2-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000086
将中间体20(64mg)、1-二氟甲基吡唑-4-硼酸(23mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(1H,d,J＝1.6Hz),8.45(1H,d,J＝2.4Hz),8.31(1H,s),8.14(1H,s),8.09(1H,d,J＝8.0Hz),7.97(1H,s),7.82(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.45-7.58(3H,m),7.43(1H,d,J＝1.2Hz),7.25(1H,t,J＝60.8Hz),6.74(1H,d,J＝ 8.8Hz),4.12(2H,s),3.95(2H,d,J＝12.4Hz),3.83(2H,s),3.61-3.72(2H,m),3.36(3H,s),2.58-2.66(1H,m),1.69(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例57：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(8-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000087
步骤1：3-(5-溴吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将2,5-二溴吡啶(4.74g)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.12g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.92g)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(1.24g)和碳酸铯(6.52g)在氮气保护下加入到甲苯(200mL)中，加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，柱层析纯化残余物(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1(V:V))，得到3-(5-溴吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.4g)。
步骤2：3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-叔丁酯-31,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(37mg)、(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)硼酸(40mg)、四三苯基膦钯(11mg)和碳酸钾(28mg)依次加入到装有二氧六环和水(20mL，体积比5:1)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温，反应液倒入水(50mL)中，然后乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(33mg)。
步骤3：4-(6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐
室温下，将步骤二所得产品溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时，反应完全，真空减压蒸除溶剂。向残余物加入甲基叔丁基醚(5mL)，超声，有固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤2次并真空干燥，得到目标产品。(20mg)
步骤4：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(8-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000088
在0℃下，将步骤三所的产物(20mg)溶于THF(5mL)中，依次加入4-甲砜基苯甲醛(15mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)，然后升至室温搅拌12小时。将 反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.62(1H,d,J＝1.2Hz),8.36(1H,d,J＝2.4Hz),8.26(1H,s),7.92(2H,d,J＝8.0Hz),7.78(1H,s),7.74(1H,dd,J＝8.4Hz,2.4Hz),7.63-7.71(3H,m),7.38(1H,d,J＝1.6Hz),6.68(1H,d,J＝8.4Hz),3.99(3H,s),3.88-3.95(2H,m),3.70-3.77(2H,m),3.20-3.39(4H,m),3.07(3H,s),2.04-2.11(2H,m),1.79-1.86(2H,m)。
实施例58：6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000089
步骤1：6-羟基-4-(6-(6-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
室温下，将4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐(430mg)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入2-甲氧基嘧啶-5-甲醛(276mg)，搅拌5分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg).搅拌直至反应完全，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂并柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝30:1(V:V))，得到6-羟基-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(230mg)。
步骤2：3-氰基-4-(6-(6-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
室温下，将6-羟基-4-(6-(6-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(227mg)溶于DMF(30mL)中，向其加入DIEA(258mg)，随后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(357mg).室温搅拌过夜后反应完全，倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯萃取2次。有机相用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V))，得3-氰基-4-(6-(6-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(210mg)。
步骤3：6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
将步骤2所得产品(59mg)、3-甲基-3-吖啶醇盐酸盐(27mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，薄层色 谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化残余物，得到目标化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(2H,s),8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,s),7.79(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.72(1H,d,J＝1.6Hz),6.74(1H,d,J＝2.0Hz),6.69(1H,d,J＝8.4Hz),4.00(3H,s),3.91(2H,d,J＝8.0Hz),3.78-3.89(6H,m),3.58-3.72(4H,m),2.69-2.82(1H,m),1.69(1H,d,J＝8.0Hz),1.67(3H,s)。
实施例59：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(4-(甲硫基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000090
在0℃下，将中间体2(40mg)溶于THF(10mL)中，依次加入4-甲硫基苯甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66(1H,d,J＝1.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.4Hz),8.27(1H,s),7.85(1H,dd,J＝8.4Hz,2.4Hz),7.80(1H,s),7.70(1H,s),7.50(2H,d,J＝8.0Hz),7.43(1H,d,J＝1.2Hz),7.24(2H,d,J＝8.0Hz),6.73(1H,d,J＝8.4Hz),4.18-4.32(2H,m),3.80-4.09(9H,m),3.16-3.30(1H,m),2.47(3H,s),1.82-1.89(1H,m)。
实施例60：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000091
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲硫基)烟碱醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(27mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(1H,d,J＝1.6Hz),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.41(1H,d,J＝2.0Hz),8.31(1H,s),8.14(1H,s),7.97(1H,s),7.82(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.64-7.70(1H,m),7.43(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),7.16(1H,d,J＝8.4Hz),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),3.84-3.94(4H,m),3.62-3.73(4H,m),2.78-2.86(1H,m),2.55(3H,s),1.71(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例61：(E)-4-(6-(6-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000092
在0℃下，将中间体2(40mg)溶于THF(10mL)中，加入(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(12mg)和三乙胺(30mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(37mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(1H,d,J＝1.2Hz),8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.25(1H,s),7.78(1H,s),7.76(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.68(1H,s),7.38(1H,d,J＝1.2Hz),6.88(1H,dt,J＝15.6Hz,4.0Hz),6.65(1H,d,J＝8.8Hz),6.16(1H,dt,J＝15.6Hz,2.0Hz),4.64-4.72(2H,m),4.17(1H,d,J＝12.0Hz),4.06-4.09(2H,m),3.98(3H,s),3.88-3.91(2H,m),3.64-3.71(1H,m),3.39(3H,s),2.78-2.84(1H,m),1.73(1H,d,J＝8.8Hz)。
实施例62：(E)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000093
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(10mL)中，加入(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(12mg)和三乙胺(30mg)，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(1H,d,J＝1.2Hz),8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.29(1H,s),8.13(1H,s),7.96(1H,s),7.76(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.39(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),6.89(1H,dt,J＝15.2Hz,4.0Hz),6.64(1H,d,J＝8.8Hz),6.16(1H,dt,J＝15.2Hz,2.0Hz),4.64-4.72(2H,m),4.18(1H,d,J＝10.8Hz),4.06-4.09(2H,m),3.88-3.92(2H,m),3.67(1H,d,J＝10.8Hz),3.39(3H,s),2.78-2.84(1H,m),1.74(1H,d,J＝8.8Hz)。
实施例63：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000094
在0℃下，将中间体24(42mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲基磺酰 基)烟碱醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(1H,s),8.70(1H,d,J＝1.6Hz),8.36(1H,d,J＝2.4Hz),8.29(1H,s),8.13(1H,s),8.07(1H,s),8.02(1H,d,J＝7.2Hz),7.96(1H,s),7.75(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),7.40(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),6.78(1H,d,J＝8.8Hz),3.64-3.74(6H,m),3.25(3H,s),2.58-2.64(4H,m)。
实施例64：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000095
将中间体9(64mg)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(26mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，将残余物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.19(1H,s),7.98(1H,s),7.82(1H,d,J＝8.0Hz),7.77-7.80(2H,m),7.69(1H,d,J＝6.8Hz),7.52(1H,t,J＝8.0Hz),6.75(1H,d,J＝2.0Hz),6.69(1H,d,J＝9.2Hz),4.31(4H,t,J＝11.6Hz),3.78-3.88(4H,m),3.72(2H,s),3.58-3.68(2H,m),3.06(3H,s),2.73-2.82(1H,m),1.69(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例65：4-(6-(6-(3-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000096
将中间体9(64mg)、3-甲基-3-吖啶醇盐酸盐(27mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，残留物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,s),7.98(1H,s),7.81(1H,d,J＝7.6Hz),7.78(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.71(1H,d,J＝2.0Hz),7.67(1H,d,J＝8.0Hz),7.51(1H,t,J＝8.0Hz),6.74(1H,d,J＝2.0Hz),6.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.91(2H,d,J＝8.0Hz),3.77-3.87(6H,m),3.73(2H,s),3.58-3.66(2H,m),3.06(3H,s),2.72-2.79(1H,m),1.67(1H,d,J＝9.2Hz),1.66(3H,s)。
实施例66：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000097
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(10mL)中，依次加入5-(甲硫基)吡啶-2-甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.74(1H,s),8.45(1H,d,J＝2.4Hz),8.43(1H,s),8.32(1H,s),8.15(1H,s),7.98(1H,s),7.86(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.43(1H,s),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.26(1H,t,J＝60.4Hz),6.75(1H,d,J＝8.8Hz),4.38(2H,d,J＝5.6Hz),3.99(2H,s),3.89(4H,s),3.24-3.32(1H,m),2.56(3H,s),1.86(1H,d,J＝10.4Hz)。
实施例67：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-(6-(2-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000098
将中间体20(64mg)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(26mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(12mg)和碳酸铯(98mg)依次加入到装有甲苯(20mL)的烧瓶中，将反应瓶用氮气置换三次。加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，将残余物经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得到目标化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(1H,d,J＝2.0Hz),8.18(1H,s),8.09(1H,d,J＝8.0Hz),7.76-7.79(2H,m),7.43-7.60(3H,m),6.75(1H,d,J＝2.0Hz),6.72(1H,d,J＝8.8Hz),4.31(4H,t,J＝11.6Hz),4.06-4.19(2H,m),3.90-3.99(2H,m),3.76-3.88(2H,m),3.59-3.71(2H,m),3.34(3H,s),2.52-2.72(1H,m),1.71(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例68：4-(6-(6-(4-(甲基亚磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000099
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(10mL)中，依次加入4-甲基亚磺 酰基苯甲醛(34mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(1H,s),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.31(1H,s),8.14(1H,s),7.97(1H,s),7.82(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.58-7.64(4H,m),7.43(1H,d,J＝1.2Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),6.72(1H,d,J＝8.4Hz),3.83-3.98(4H,m),3.79(2H,s),3.63-3.73(2H,m),2.82-2.92(1H,m),2.72(3H,s),1.73(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例69：6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(8-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000100
在0℃下，中间体22(45mg)溶于THF(15mL)中，依次加入4-甲砜基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(1H,d,J＝1.2Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.29(1H,s),8.12(1H,s),7.96(1H,s),7.92(2H,d,J＝8.0Hz),7.74(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.67(2H,d,J＝8.0Hz),7.40(1H,s),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),6.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.91(2H,d,J＝11.2Hz),3.74(2H,s),3.35(2H,s),3.26(2H,d,J＝11.2Hz),3.07(3H,s),2.04-2.10(2H,m),1.78-1.85(2H,m)。
实施例70：4-(5-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000101
在0℃下，中间体23(43mg)溶于THF(15mL)中，依次加入4-甲砜基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得标题化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.74(1H,d,J＝1.6Hz),8.57(1H,d,J＝1.6Hz),8.35(1H,s),8.28(1H,d,J＝1.6Hz),8.16(1H,s),7.99(1H,s),7.90(2H,d,J＝8.8Hz),7.67(1H,d,J＝1.2Hz),7.60(2H,d,J＝8.0Hz),7.26(1H,t,J＝60.4Hz),3.82-3.90(4H,m),3.76(2H,s),3.68(2H,d,J＝12.8Hz),3.05(3H,s),2.77-2.84(1H,m),1.71(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例71：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000102
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲硫基)吡啶-3-甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(1H,d,J＝1.6Hz),8.31(1H,d,J＝2.8Hz),8.28(1H,s),8.11(1H,s),7.94(1H,s),7.89(1H,d,J＝2.8Hz),7.71(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.37(1H,s),7.23(1H,t,J＝60.4Hz),7.03(1H,d,J＝8.4Hz),6.81(1H,dd,J＝8.8Hz,3.2Hz),6.56(1H,d,J＝8.8Hz),4.49(2H,d,J＝6.0Hz),4.06(2H,d,J＝12.0Hz),3.55-3.63(2H,m),2.88-2.94(1H,m),2.49(3H,s),1.82(1H,d,J＝8.8Hz)。
实施例72：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((2-(甲硫基)吡啶-4-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000103
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(10mL)中，依次加入2-(甲硫基)吡啶-4-甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(1H,d,J＝1.6Hz),8.43(1H,d,J＝2.8Hz),8.35(1H,d,J＝4.8Hz),8.31(1H,s),8.13(1H,s),7.97(1H,s),7.81(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.43(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),7.23(1H,s),7.01(1H,d,J＝4.0Hz),6.70(1H,d,J＝9.2Hz),3.77-3.84(4H,m),3.56-3.66(4H,m),2.73-2.82(1H,m),2.56(3H,s),1.68(1H,d,J＝8.8Hz)。
实施例73：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(8-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000104
在0℃下，中间体22(45mg)溶于THF(15mL)中，依次加入6-(甲硫基)吡啶-3-甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1(V:V))纯化得标题化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.69(1H,d,J＝1.6Hz),8.41(1H,d,J＝2.0Hz),8.35(1H,d,J＝2.4Hz),8.29(1H,s),8.12(1H,s),7.95(1H,s),7.72(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.64(1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz),7.39(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),7.18(1H,d,J＝8.4Hz),6.66(1H,d,J＝9.2Hz),3.88(2H,d,J＝10.4Hz),3.55(2H,s),3.28-3.34(2H,m),3.18(2H,d,J＝11.2Hz),2.58(3H,s),1.98-2.08(2H,m),1.75-1.81(2H,m)。
实施例74：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((6-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000105
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲硫基)吡啶-2-甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(1H,d,J＝1.6Hz),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.31(1H,s),8.14(1H,s),7.97(1H,s),7.82(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.47(1H,t,J＝8.0Hz),7.42(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),7.12-7.17(1H,m),7.06(1H,d,J＝7.2Hz),6.73(1H,d,J＝8.4Hz),3.53-4.03(8H,m),2.73-2.93(1H,m),2.54(3H,s),1.73(1H,d,J＝8.8Hz)。
实施例75：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000106
在0℃下，将中间体24(42mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲硫基)吡啶-3-甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.69(1H,d,J＝1.6Hz),8.39(1H,d,J＝1.6Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.29(1H,s),8.12(1H,s),7.96(1H,s),7.73(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.54(1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz),7.39(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),7.17(1H,d,J＝8.4Hz),6.76(1H,d,J＝8.8Hz),3.64-3.66(4H,m),3.51(2H,s),2.54-2.58(7H,m)。
实施例76：6-(1-(甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000107
在0℃下，将中间体2(42mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲基磺酰基)烟碱醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(1H,s),8.65(1H,d,J＝1.6Hz),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.28(1H,s),8.01-8.09(2H,m),7.82(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.79(1H,s),7.69(1H,s),7.42(1H,d,J＝1.6Hz),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),3.99(3H,s),3.77-3.84(6H,m),3.62-3.70(2H,m),3.23(3H,s),2.73-2.82(1H,m),1.71(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例77：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000108
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(10mL)中，依次加入6-(甲基磺酰基)烟碱醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(1H,s),8.72(1H,d,J＝1.6Hz),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.31(1H,s),8.14(1H,s),8.04(1H,d,J＝7.6Hz),8.01(1H,dd,J＝7.6Hz,1.6Hz),7.97(1H,s),7.82(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),7.43(1H,d,J＝1.6Hz),7.26(1H,t,J＝60.4Hz),6.71(1H,d,J＝8.4Hz),3.78-3.82(4H,m),3.76(2H,s),3.60-3.69(2H,m),3.23(3H,s),2.71-2.79(1H,m),1.70(1H,d,J＝8.8Hz)。
实施例78：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000109
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(10mL)中，依次加入5-(甲基磺酰基)吡啶-2-甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂： 二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.05(1H,d,J＝2.0Hz),8.71(1H,d,J＝1.6Hz),8.43(1H,d,J＝2.4Hz),8.30(1H,s),8.18(1H,dd,J＝8.0Hz,2.4Hz),8.14(1H,s),7.97(1H,s),7.80(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.68(1H,d,J＝8.0Hz),7.42(1H,d,J＝1.6Hz),7.26(1H,t,J＝60.4Hz),6.72(1H,d,J＝8.8Hz),3.86-3.94(6H,m),3.61-3.71(2H,m),3.10(3H,s),2.76-2.84(1H,m),1.72(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例79：6-(1-(甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000110
在0℃下，将中间体2(42mg)溶于THF(10mL)中，依次加入5-(甲基磺酰基)吡啶-2-甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(28mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(1H,s),8.94(1H,s),8.64(1H,s),8.43(1H,s),8.38(1H,s),8.28(1H,d,J＝7.6Hz),8.33(1H,s),7.87(1H,d,J＝8.0Hz),7.78(1H,s),7.75(1H,d,J＝8.4Hz),6.80(1H,d,J＝8.4Hz),3.86(3H,s),3.72-3.84(6H,m),3.48-3.64(2H,m),3.29(3H,s),2.42-2.52(1H,m),1.60-1.70(1H,m)。
实施例80：6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000111
在0℃下，将中间体24(42mg)溶于THF(10mL)中，依次加入5-(甲基磺酰基)吡啶-2-甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.01(1H,d,J＝2.4Hz),8.70(1H,d,J＝1.6Hz),8.37(1H,d,J＝2.8Hz),8.29(1H,s),8.22(1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz),8.13(1H,s),7.96(1H,s),7.73-7.76(2H,m),7.40(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,t,J＝60.4Hz),6.79(1H,d,J＝9.2Hz),3.84(2H,s),3.68-3.75(4H,m),3.13(3H,s),2.64-2.70(4H,m)。
实施例81：4-(6-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000112
在0℃下，将中间体24(42mg)溶于THF(10mL)中，依次加入4-甲硫基苯甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.69(1H,d,J＝1.6Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.29(1H,s),8.12(1H,s),7.96(1H,s),7.73(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.39(1H,d,J＝1.2Hz),7.27-7.31(2H,m),7.24(1H,t,J＝60.4Hz),7.23(2H,d,J＝8.4Hz),6.76(1H,d,J＝8.8Hz),3.62-3.70(4H,m),3.53(2H,s),2.54-2.60(4H,m),2.49(3H,s)。
实施例82：6-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(4-(甲硫基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000113
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(20mL)中，依次加入4-甲硫基苯甲醛(31mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(1H,s),8.46(1H,s),8.31(1H,s),8.15(1H,s),7.98(1H,s),7.85(1H,d,J＝7.2Hz),7.47-7.55(2H,m),7.44(1H,d,J＝1.2Hz),7.25-7.26(2H,m),7.24(1H,t,J＝60.4Hz),6.73(1H,d,J＝9.2Hz),4.13-4.37(2H,m),3.78-4.10(6H,m),3.10-3.38(1H,m),2.47(3H,s),1.80-1.90(1H,m)
实施例83：4-(6-(6-(4-硝基苄基)-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000114
在0℃下，将中间体21(43mg)溶于THF(20mL)中，依次加入4-硝基苯甲醛(30mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(1H,d,J＝1.6Hz),8.44(1H,d,J＝2.8Hz),8.31(1H,s),8.18(2H,d,J＝8.8Hz),8.13(1H,s),7.97(1H,s),7.82(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8 Hz),7.58(2H,d,J＝7.6Hz),7.43(1H,d,J＝1.2Hz),7.26(1H,t,J＝60.4Hz),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),3.73-3.88(6H,m),3.59-3.68(2H,m),2.72-2.82(1H,m),1.70(1H,d,J＝9.2Hz).
实施例84：4-(6-(6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure PCTCN2020101338-appb-000115
在0℃下，将中间体25(45mg)溶于THF(20mL)中，依次加入4-甲砜基苯甲醛(37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1(V:V))纯化得标题化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(1H,d,J＝1.6Hz),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.32(1H,s),8.13(1H,s),8.07(1H,s),7.89(2H,d,J＝8.4Hz),7.81(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.60(2H,d,J＝8.4Hz),7.41(1H,d,J＝1.2Hz),6.71(1H,d,J＝8.4Hz),3.78-3.84(4H,m),3.74(2H,s),3.58-3.68(2H,m),3.05(3H,s),2.72-2.78(1H,m),1.69(1H,d,J＝8.4Hz)。
生物活性实验
RET化合物生物活性试验方法
1.化合物对RET WT的体外酶学活性测定
本专利中化合物对RET WT的酶学活性抑制IC 50值测定采用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.1mM Na 3VO 4，5mM MgCl 2，1mM DTT，0.001％Tween 20和100μg/ml BSA)中进行稀释混匀。取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-RET WT(658-1114aa,终浓度为0.5nM)，离心混匀，再加入2.5μL的ATP(终浓度25μM)和TK Peptide Substrate混合液(终浓度1μM，购买于Cisbio)启动反应，总反应体积为10μL。将384孔板放于孵育箱中23℃反应2小时，然后加入5μL的TK Antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的活性信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定RET WT的酶学活性信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC 50值。
2.化合物对RET V804M的体外酶学活性测定
本专利中化合物对RET V804M的酶学活性抑制IC 50值测定采用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.1mM Na 3VO 4，5mM MgCl 2，1mM DTT，0.001％Tween 20，20nM SEB(购买于Cisbio)和100μg/ml BSA)中进行稀释混匀。取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-RET V804M(658-1114aa,终浓度为0.02nM)，离心混匀，再加入2.5μL的ATP(终浓度1.5μM)和TK Peptide  Substrate混合液(终浓度1μM，购买于Cisbio)启动反应，总反应体积为10μL。将384孔板放于孵育箱中23℃反应1小时，然后加入5μL的TK Antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的活性信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定RET V804M的酶学活性信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC 50值。
3.化合物对VEGFR2的体外酶学活性测定
本专利中化合物对VEGFR2的酶学活性抑制IC 50值测定采用均相时间分辨荧光技术(HTRF)的方法进行。将化合物从1mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，0.1mM Na 3VO 4，5mM MgCl 2，1mM MnCl 2,1mM DTT，0.001％Tween 20和100μg/ml BSA)中进行稀释混匀。取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-VEGFR2(终浓度为0.1nM)，离心混匀，再加入2.5μL的ATP(终浓度2.5μM)和TK Peptide Substrate混合液(终浓度1μM，购买于Cisbio)启动反应，总反应体积为10μL。将384孔板放于孵育箱中23℃反应1.5小时，然后加入5μL的TK Antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的活性信号)。每个化合物化合物分别在7个浓度下测定VEGFR2的酶学活性信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC 50值。
4.化合物在TT细胞增殖活性测定
人甲状腺癌细胞系TT细胞使用Ham's F-12K培养基加15％的胎牛血清(FBS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为37℃，5％CO 2。进行化合物检测的前一天，将TT细胞以5000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的Ham's F-12K培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育120h(5天)，吸尽培养基后加入25μL的Cell-Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟。之后在Envision上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC 50值。
5.化合物在KIF5B-RET/HEK293T细胞增殖活性测定
利用慢病毒侵染构建的RET融合形式细胞系KIF5B-RET/HEK293T细胞使用DMEM培养基加10％的胎牛血清(FBS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为37℃，5％CO 2。进行化合物检测的前一天，将KIF5B-RET/HEK293T细胞以2000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的DMEM培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵72h(3天)，吸尽培养基后加入25μL的Cell-Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟。之后在Envision上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖 的抑制的IC 50值。
蛋白活性和细胞学数据
Figure PCTCN2020101338-appb-000116
Figure PCTCN2020101338-appb-000117
“-”表示未测试
6.化合物的药代动力学数据：
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服灌胃待测样品的混悬液(5mg/kg，混悬剂为MC 0.5％)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。分别于给药后0.25、0.5、1、 2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS分析。
Figure PCTCN2020101338-appb-000118
工业实用性
本发明提供一种RET选择性抑制剂及其制备和用途。本发明同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗疾病的方法。本发明提供的RET选择性抑制剂的活性高、耐药性强、临床副作用小，可有效克服肿瘤治疗耐药性问题，具有较好的经济价值和应用前景。

Claims (9)

  1. 式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体：
    Figure PCTCN2020101338-appb-100001
    其中，
    X和Y各自独立地选自CH和N；
    A选自5-6元杂芳基、3-12元杂环基、-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基和-SO 2-C 1-6烷基，所述杂芳基和杂环基可各自任选地被C 1-6烷基、-CN、-OH、-NR 5R 6、卤素、-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、或者-SO 2-C 1-6烷基取代，所述C 1-6烷基可任选地被-OH、卤素、或者-(CO)N(CH 3) 2取代，并且R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基；
    R 1、R 1’、R 2和R 2各自独立地为H或者C 1-6烷基，或者R 1和R 1’中的一个与R 2和R 2’中的一个可以连在一起形成一个键或者-(CH 2) m-；
    Z选自-(CH 2) m-S-C 1-6烷基、-(CS)-N(R 8) 2、
    Figure PCTCN2020101338-appb-100002
    和-(CH 2) n-Ar；
    R 8各自独立地选自H、C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基和-(CH 2) m-O-C 1-6烷基；
    Ar选自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基可各自任选地被-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-SO-C 1-6烷基、或者-SO 2-C 1-6烷基取代；
    m各自独立地选自1和2；
    n选自0、1和2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中
    A选自5-6元杂芳基和3-12元杂环基，
    所述杂芳基和杂环基可各自任选地被C 1-6烷基、-CN、-OH、-NR 5R 6、卤素、-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、或者-SO 2-C 1-6烷基取代，所述C 1-6烷基可任选地被-OH、卤素、或者-(CO)N(CH 3) 2取代，并且
    R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中
    A选自5-6元杂芳基和4-9元杂环基，所述杂芳基和杂环基可各自任选地被C 1-6烷基、-CN、-OH、-NR 5R 6、卤素、-O-C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、或者-SO 2-C 1-6烷基取代，所述C 1-6烷基可任选地被-OH、卤素、或者-(CO)N(CH 3) 2取代，并且
    R 5和R 6各自独立地选自H和C 1-6烷基。
  4. 选自以下的化合物：
    Figure PCTCN2020101338-appb-100003
    Figure PCTCN2020101338-appb-100004
    或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
  5. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及药学上可接受的载体。
  6. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备用来治疗跟RET相关的疾病的药物中的用途。
  7. 根据权利要求6所述的用途，其中所述跟RET相关的疾病为肺癌、***状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌瘤、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、***状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节细胞瘤、或者***。
  8. 根据权利要求6所述的用途，其中所述跟RET相关的疾病为RET融合体肺癌或者甲状腺髓样癌。
  9. 根据权利要求6所述的用途，其中所述跟RET相关的疾病为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、或者细支气管肺癌或肺腺癌。
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