JPWO2019070044A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に最も豊富に存在する、興奮性の神経伝達物質である。グルタミン酸は、認知、気分、及び運動機能に重要な役割を有し、その神経伝達は、精神疾患及び神経障害においては、不安定になる。グルタミン酸受容体はリガンド依存性イオンチャンネルとGタンパク質共役型受容体に分類され、リガンド依存性イオンチャンネルはさらにα−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾールプロピオン酸(AMPA)受容体、N−メチル-D−アスパラギン酸(NMDA)受容体、カイニン酸(KA)受容体に分類される(非特許文献1)。
AMPA受容体は、興奮性の神経伝達物質グルタミン酸に対する受容体の1種であり、AMPAが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。AMPA受容体は4つのサブユニット(GluR1、GluR2、GluR3、GluR4)から構成される。その各々のサブユニットにはflip型とflop型のスプライシングバリアントが存在する。生体内では、AMPA受容体は,これらサブユニットからなる同種または異種4量体を形成する。AMPA受容体の生理学的特性はそれを構成するサブユニットにより変化することが報告されている(非特許文献1、2、3)。
脳生理学におけるAMPA受容体の重要性は周知であり、AMPA受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、睡眠障害、精神障害及び認知機能障害を伴う遺伝子疾患、脳卒中、難聴等の予防又は治療薬として有用であると期待されている(非特許文献4〜10)。
(1) 特許文献1には、metallo-P-lactamase阻害剤であって、抗菌剤等として有用な以下の式:
で示される化合物が開示されている。
で示される化合物が開示されている。
で示される化合物が開示されている。
で示される化合物が開示されている。
で示される化合物が開示されている。
(7) 特許文献6には、以下の式:
で示される化合物が開示されている。
(8) 特許文献7には、以下の式:
で示される化合物が開示されている。
(9) 特許文献8には、以下の式:
で示される化合物が開示されている。
(10) 特許文献9には、以下の式:
で示される化合物が開示されている。
(11) 特許文献10には、以下の式:
で示される化合物が開示されている。
(12) 特許文献11には、以下の式:
で示される化合物が開示されている。
(13) 特許文献12には、以下の式:
で示される化合物が開示されている。
[1] 式(I):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいはR1およびR2は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、
R3は、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
Xは、CR4またはNを示し、
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、
環Aは、(i)ハロゲン原子、(ii)C1−6アルキル基、および(iii)C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環を示す。]
で表される化合物またはその塩。
R1およびR2が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3) 3ないし14員非芳香族複素環基
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環を形成し;
R3が、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Xが、CR4またはNであり;
R4が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) C1−6アルキル基
であり;
R5が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基
であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、および(ii)C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし4個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
R1およびR2が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環、
(3) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(6) 5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン環
を形成し;
R3が、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Xが、CR4またはNであり;
R4が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) C1−6アルキル基
であり;
R5が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基
であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、および(ii)C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし4個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) モルホリン環、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環
を形成し;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
Xが、CHまたはNであり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1) 1または2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1または2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) モルホリン環、または
(2) オキサゼパン環
を形成し;
R3が、2個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
Xが、CHまたはNであり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1) 1個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
[7] (4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル)(1,4-オキサゼパン-4-イル)メタノン、またはその塩。
[8] (5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン、またはその塩。
[10] AMPA受容体機能増強薬である、上記[9]記載の医薬。
[11] うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤である、上記[9]記載の医薬。
[12] うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療に使用するための、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[14] 哺乳動物に対して、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療方法。
[15] うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤を製造するための、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
R1またはR2で示される「置換基」は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
である。
(1)(a) シアノ基、および
(b) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
である。
当該「非芳香族含窒素複素環」には、6ないし9員含窒素スピロ環(例、5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン)も含まれる。
当該「非芳香族含窒素複素環」は、好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン(例、1,4−オキサゼパン))、6ないし9員含窒素スピロ環(例、5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン)である。
当該「非芳香族含窒素複素環」は、より好ましくは、モルホリン環、オキサゼパン環(好ましくは1,4−オキサゼパン)、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、または5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン環である。
当該「非芳香族含窒素複素環」は、さらに好ましくは、モルホリン環またはオキサゼパン環(好ましくは1,4−オキサゼパン)である。
当該「非芳香族含窒素複素環」は、特に好ましくは、モルホリン環である。
「非芳香族含窒素複素環」の「置換基」は、好ましくは、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
である。
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
であるか、あるいは
R1およびR2は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン(例、1,4−オキサゼパン))、6ないし9員含窒素スピロ環(例、5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン))を形成する。
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
であるか、あるいは
R1およびR2は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン(例、1,4−オキサゼパン))、6ないし9員含窒素スピロ環(例、5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン))を形成する。
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン(例、1,4−オキサゼパン))、または6ないし9員含窒素スピロ環(例、5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン)を形成する。
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1およびR2は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)、
(3) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(6) 5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン環
を形成する。
(1) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1およびR2は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)、
(3) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(6) 5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン環
を形成する。
(1) モルホリン環、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)
を形成する。
(1) モルホリン環、または
(2) 2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたオキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)
を形成する。
(1) モルホリン環、または
(2) オキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)
を形成する。
R3で示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」における「C1−6アルキル基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)である。
R3は、より好ましくは、1ないし3個(好ましくは2個)のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
R3は、さらに好ましくは、1ないし3個(好ましくは2個)のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)である。
R3は、特に好ましくは、2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(3) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
である。
R4は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(3) C1−6アルキル基(例、メチル)
である。
R4は、さらに好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
である。
R4は、特に好ましくは、水素原子である。
(1) 水素原子、または
(2) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
である。
R5は、より好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
である。
R5は、特に好ましくは、水素原子である。
Xは、好ましくは、CH、CF、CCH3またはNである。
Xは、より好ましくは、CH、CFまたはNである。
Xは、さらに好ましくは、CHまたはNである。
Xは、特に好ましくは、CHである。
当該「6員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環およびトリアジン環が挙げられる。当該「6員芳香環」は、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環であり、特に好ましくは、ピリジン環である。
環Aは、より好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし4個(好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし4個(好ましくは1または2個)のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。
環Aは、さらに好ましくは、
(1) 1または2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1または2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。
環Aは、さらにより好ましくは、
(1) 1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。
環Aは、特に好ましくは、
(1) 1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたベンゼン環、または
(2)1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。
別の実施態様として、環Aは、好ましくは、(i)ハロゲン原子、(ii)C1−6アルキル基、および(iii)C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし4個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である。
R1およびR2が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン(例、1,4−オキサゼパン))、6ないし9員含窒素スピロ環(例、5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン))を形成し;
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)であり;
Xが、CR4またはNであり;
R4が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(3) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
であり;
R5が、
(1) 水素原子、または
(2) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし4個(好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(例、ベンゼン、ピリジン)である、
化合物(I)。
R1およびR2が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン(例、1,4−オキサゼパン))、6ないし9員含窒素スピロ環(例、5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン))を形成し;
R3が、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)であり;
Xが、CR4またはNであり(好ましくは、CH、CF、CCH3またはN);
R4が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(3) C1−6アルキル基(例、メチル)
であり;
R5が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし4個(好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし4個(好ましくは1または2個)のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
化合物(I)。
R1およびR2が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン(例、1,4−オキサゼパン))、または6ないし9員含窒素スピロ環(例、5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン)を形成する、
[化合物B]。
R1およびR2が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)、
(3) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(6) 5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン環
を形成する、
[化合物B]。
R1およびR2が、それぞれ独立して、
(1) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)、
(3) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(6) 5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン環
を形成し;
R3が、1ないし3個(好ましくは2個)のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
Xが、CR4またはNであり(好ましくは、CH、CFまたはN);
R4が、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
R5が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基(例、メチル)
であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1) 1または2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1または2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
化合物(I)。
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) モルホリン環、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)
を形成し;
R3が、1ないし3個(好ましくは2個)のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)であり;
Xが、CHまたはNであり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1) 1または2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1または2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
化合物(I)。
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) モルホリン環、または
(2) 2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたオキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)
を形成し;
R3が、2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)であり;
環Aが、
(1) 1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたベンゼン環、または
(2)1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
[化合物F]。
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) モルホリン環、または
(2) オキサゼパン環(例、1,4−オキサゼパン)
を形成し;
R3が、2個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)であり;かつ
環Aが、
(1) 1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
[化合物F]。
(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン、またはその塩。
(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル)(1,4-オキサゼパン-4-イル)メタノン、またはその塩。
(5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン、またはその塩。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノール、2−メチル−2−ブタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
化合物(I)は、化合物(3)と化合物(11)との鈴木―宮浦カップリング反応により製造することができる。
化合物(I)は、化合物(7)または化合物(8)のアミド化反応により製造することもできる。アミド化反応としては、ビス(トリメチルアルミニウム)−1、4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物などのアルミニウム試薬存在下で化合物(7)と化合物(16)とを反応させる方法や、HATUなどの活性化剤を用いて化合物(8)と化合物(16)とを縮合させる方法が挙げられる。
化合物(2)は、化合物(1)とトリフルオロメチル酢酸無水物との環化反応により製造することができる。
化合物(7)は、化合物(3)と化合物(12)との鈴木−宮浦カップリング反応により製造することもできる。
化合物(7)は、化合物(3)をホウ素化反応に付し、次いで化合物(13)との鈴木−宮浦カップリング反応を行うことにより製造することもできる。化合物(3)のホウ素化反応は、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物(3)をホウ素化試薬と反応させることにより行うことができる。ホウ素化試薬としては、ビスピナコラートジボランなどが挙げられる。
化合物(6)は、化合物(5)とトリフルオロメチル酢酸無水物との環化反応により製造することができる。
化合物(5)は、化合物(1)と化合物(12)との鈴木−宮浦カップリング反応により製造することができる。
化合物(11)は、化合物(10)のホウ素化反応により製造することができる。ホウ素化反応は、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物(10)をホウ素化試薬と反応させることにより行うことができる。ホウ素化試薬としては、ビスピナコラートジボランなどが挙げられる。
化合物(10)は、化合物(9)のアミド化反応により製造することができる。
化合物(12)は、化合物(13)のホウ素化反応により製造することができる。ホウ素化反応は、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物(13)をホウ素化試薬と反応させることにより行うことができる。ホウ素化試薬としては、ビスピナコラートジボランなどが挙げられる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内に水酸基または1、2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。化合物(I)の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、***)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが挙げられる。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
さらに、化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物(例えば、無水物)であっても、溶媒和物(例えば、水和物)であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であり得る。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用し得る。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用い得る。
(1)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調性障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、心的外傷後ストレス障害、トゥーレット症候群、自閉症スペクトラム障害、適応障害、双極性障害、神経症、薬物依存症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害)、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、***低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、大うつ病における認知機能障害]
(2)精神障害及び認知機能障害を伴う遺伝子疾患 [例、レット症候群、脆弱性X症候群、アンジェルマン症候群、結節性硬化症、RAS/MAPK症候群(RASオパシー)(RAS/MAPK syndromes (RASopathy)) (例、神経線維腫症1型、Noonan症候群、多発性ほくろを伴うNoonan症候群(Noonan syndrome with multiple lentigines)、Cardio-facio-cutaneous(CFC)症候群、コステロ症候群、Legius症候群、Leopard症候群、毛細血管奇形-動静脈奇形(CM-AVM)症候群、Parkes Weber症候群等)、22q11.2欠失症候群]
(3)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、ハンチントン病に付随する認知症、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン型認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症(VaD)(例、多発脳梗塞性認知症、戦略的な部位の単一病変によるVaD、小血管病変性認知症、低灌流性VaD、脳出血性VaD、慢性硬膜下血腫など)、脳炎後パーキンソン症候群、レヴィー小体型認知症、HIV性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性]
(4)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]
(5)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]
(6)麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(7)外傷性脳損傷、脳卒中、脳梗塞、脳出血、難聴、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、自己免疫性脳炎(例、自己免疫性辺縁系脳炎)、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレス性胃腸障害等の疾患の予防または治療剤として有用であることが期待できる。
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム,ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L−型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5−HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5−HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール、ピンドロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(アプレピタント、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、GABA受容体に作用する薬剤、アセチルコリン受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT−1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N−型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(ケタミン、S−ケタミン、R−ケタミン、ケタミン代謝物(例、(2S,6S;2R,6R)-ヒドロキシノルケタミン、(2R,6R)-ヒドロキシノルケタミン等)、メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5−HT2A拮抗薬、5−HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(リチウム(例、炭酸リチウム等)、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等)、パーキンソン病治療薬、ALS治療薬(リルゾール等、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
(1)化合物(I)又は併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができ得る、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、化合物(I)と併用する薬物を選択することができ得る、
(3)化合物(I)と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療期間を長く設定することができ得る、
(4)化合物(I)と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができ得る、
(5)化合物(I)と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができ得る。
本発明の併用剤の使用に際しては、化合物(I)と併用薬剤の投与時期は限定されず、化合物(I)又はその医薬組成物と併用薬剤又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与し得るし、時間差をおいて投与し得る。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができ得る。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物(I)と併用薬剤とが組み合わされ得る。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)化合物(I)と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)化合物(I)と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)化合物(I)と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)化合物(I)と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、化合物(I);併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
例えば、本発明の併用剤における化合物(I)の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度であり得る。
本発明の併用剤における併用薬剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度であり得る。
また、化合物(I)及び併用薬剤をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量であり得る。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は計算値(Calcd)と実測値(Found)として示す。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
TFA : トリフルオロ酢酸
DMA : N,N-ジメチルアセトアミド
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
DME : 1,2-ジメトキシエタン
MeOH : メタノール
TEA : トリエチルアミン
HATU : O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
DIPEA : N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
2-クロロピリジン-3,4-ジアミン (1.00 g)、3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸 (1.66 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.57 g)、炭酸カリウム (1.92 g)、DME (15 mL)および水 (4 mL)の混合物を130 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.23 g)を得た。
MS: [M+H]+ 262.0.
メチル 4-(3,4-ジアミノピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾアート(1.23 g)、TFA (7 mL)およびトルエン(7 mL)の混合物を120 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した後、さらに140 ℃で2時間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 339.9.
メチル 2-フルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)ベンゾアート (500 mg)、炭酸カリウム (407 mg)およびDMF (5 mL)の混合物に2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (379 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (189 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (477 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 404.0.
メチル 4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロベンゾアート (440 mg)、MeOH (5 mL)、THF (7 mL)の混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、1N 塩酸を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (176 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 389.9.
4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロ安息香酸 (50.0 mg)、HATU (73.3 mg)、DIPEA (49.8 mg)とDMF (1 mL)の混合物にモルホリン (23.0 μl)を室温で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し標題化合物 (26.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.37 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.68 (4H, s), 5.09 (2H, t, J = 15.1 Hz), 6.36-6.79 (1H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 11.3, 1.5 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.7 Hz).
(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル)(1,4-オキサゼパン-4-イル)メタノン
2-クロロピリジン-3,4-ジアミン (1.00 g)、3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸 (1.66 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.57 g)、炭酸カリウム (1.92 g)、DME (15 mL)および水 (4 mL)の混合物を130 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.23 g)を得た。
MS: [M+H]+ 262.0.
メチル 4-(3,4-ジアミノピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾアート (1.23 g)、TFA (7 mL)およびトルエン (7 mL)の混合物を120 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した後、さらに140 ℃で2時間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 339.9.
メチル 2-フルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)ベンゾアート (500 mg)、炭酸カリウム (407 mg)およびDMF (5 mL)の混合物に2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (379 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (189 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (477 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 404.0.
メチル 4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロベンゾアート (280 mg)、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (534 mg)、1,4-オキサゼパン塩酸塩(287 mg)およびTHF (3 mL)の混合物を110 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し標題化合物 (112 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-1.95 (1H, m), 2.09 (1H, dt, J = 12.2, 6.2 Hz), 3.42-4.01 (8H, m), 4.72 (2H, td, J = 13.2, 3.8 Hz), 5.83-6.38 (1H, m), 7.43-7.61 (2H, m), 8.43-8.54 (1H, m), 8.59 (1H, dt, J = 8.2, 1.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.7 Hz).
(5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン
5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸(3.00 g)、THF (30 mL) およびパスツールピペットで2滴分のDMFの混合物に二塩化オキサリル (3.57 mL) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣にTHF (30 mL) を加えた後に、TEA (2.85 mL) およびモルホリン (1.78 mL) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.10 g) を得た。
MS: [M+H]+ 288.9
(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン (3.10 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (3.27 g)、酢酸カリウム (2.11 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.438 g)、およびDME (73.4 mL) の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を粗生成物として次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 337.2
3-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン (1.35 g)、TFA (12 mL) およびトルエン (6 mL) の混合物を110 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にDMA (20 mL)、炭酸カリウム (2.99 g) および2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (1.85 g) を室温で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.00 g) を得た。
MS: [M+H]+ 328.8.
4-ブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール (1.96 g) とトルエン (40.8 mL) の混合物に、上述の工程B)で得られた(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.401 g) および2M 炭酸ナトリウム水溶液 (5.96 mL) を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(2.30 g)を粗生成物として得た。粗生成物(2.30 g)を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物 (2.17 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.51-3.63 (2H, m), 3.71 (4H, s), 4.96-5.22 (2H, m), 6.33-6.80 (1H, m), 7.62-7.75 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 11.0, 1.5 Hz), 9.17 (1H, s).
(5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン
5-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(25 g)と濃塩酸(125 mL)を70℃で39時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、8 M水酸化ナトリウム水溶液(187 mL)を加えて1時間撹拌した。固体を回収し、冷却水(50 mL)で洗浄した後、終夜空気中で乾燥し、続いて60℃で5時間減圧乾燥させ、標題化合物(22.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 219.7.
5-ブロモ-3-フルオロピコリン酸(22.6 g)、DMF(0.397 mL)およびTHF(270 mL)の混合物に塩化チオニル(11.2 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮(トルエンを加えてさらに2回減圧濃縮した)し、残渣にTHF(230 mL)を加え、内温10℃以下を保ちながらトリエチルアミン(42.9 mL)を加えた。さらにモルホリン(9.73 mL)を0℃で加え、1.5時間同じ温度で撹拌した。反応液に水(80 mL)を0℃で加え、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(80 mL)、13%食塩水(80 mL x 2)、飽和食塩水(40 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物(26.1 g)を粗生成物として得た。
MS: [M+H]+ 288.8.
(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノンの粗成生物(25.4 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(26.8 g)および酢酸カリウム(17.3 g)のDME(440 mL)の溶液に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(1.93 g)を窒素雰囲気下80℃で加え、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(100 mL)と酢酸エチル(100 mL)を加えて30分撹拌し、セライトろ過した。さらにセライトを酢酸エチル(50 mL)で洗浄した。ろ液を酢酸エチル(500 mL)で希釈して、有機層を分離した。得られた有機層を水(250 mLおよび150 mL)と飽和食塩水(125 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標題化合物(44.2 g)を粗生成物として得た。
MS+: 254.9.(ボロン酸として検出)
(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノンの粗生成物(29.6 g)、2-ブロモ-6-フルオロニトロベンゼン(17.6 g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル(1.31 g)および2M炭酸ナトリウム水溶液(120 mL)のトルエン(400 mL)溶液に、窒素雰囲気下室温にてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.46 g)を加え、80℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(180 mL)と酢酸エチル(120 mL)を加えて室温で30分撹拌した後、セライトろ過した。さらにセライトを酢酸エチル(およそ300 mL)で洗浄した。有機層を分離し、水(120 mL x 2)で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(558 mL)で希釈し、NHシリカゲル(93 g)を加え、14時間攪拌した。混合物をろ過し、シリカゲルを酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒(1:1、1000 mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して標題化合物(31.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 350.0.
(3-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン(27.9 g)、2,2-ジフルオロエタンアミン(11.2 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(55.9 mL)およびDMSO(280 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で24時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(111 mL)を30℃より低い温度で加えた後(沈殿が析出)、さらに水(167 mL)を加えて、30分撹拌した。続いて、水(279 mL)を加えて、さらに30分撹拌した。析出した固体を回収し、水で洗浄後、空気中で終夜乾燥し、続いて50℃で3時間減圧乾燥して標題化合物(28.5 g)を粗生成物として得た。これを酢酸エチル(400 mL)に65℃で溶解させた後、ヘプタン(200 mL)を加え、15分撹拌した。混合物を室温(<30℃)に冷却し、1時間撹拌した。得られた結晶を回収し、ヘプタン/酢酸エチル(4:1、300 mL)で洗浄後、50℃で1時間減圧乾燥して標題化合物(19.9 g)を得た。
MS: [M+H]+ 411.1.
(5-(3-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-2-ニトロフェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン(20.7 g)、10%パラジウム-炭素(2.0 g)、THF(375 mL)の混合物を室温で4時間、風船圧下で水素化した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮し、トルエンを加えて再度減圧濃縮して標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 381.2.
無水トリフルオロ酢酸(70.5 mL)を(5-(2-アミノ-3-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン(76 g)のTHF(1500 mL)溶液に0℃で加えた。混合物を0.5時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸(760 mL)を加え、70℃で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣に60℃で酢酸エチル(795 mL)とヘプタン(516 mL)を加え、15分撹拌した。さらにヘプタン(675 mL)を加え、ゆっくりと室温まで冷却し、終夜撹拌した。析出した結晶を回収し、酢酸エチル-ヘプタン(1:5、60 mL)の混合溶媒で洗浄後、50℃で1時間減圧乾燥して標題化合物(71 g)を得た。標題化合物(96 g)を60 ℃で酢酸エチル(840 mL)に溶解させ、ろ紙を用いてろ過し、酢酸エチル(10 mL)でろ紙を洗浄した。ヘプタン(425 mL)を55-65℃で加えて30分撹拌し、さらにヘプタン(850 mL)を加えて30分撹拌した。混合物を30℃までゆっくり冷却し、1時間撹拌した。析出した結晶を回収し、酢酸エチル-ヘプタン(1:4、250 mL)の混合溶媒で洗浄後、50℃で30分減圧乾燥して標題化合物(90 g)を得た。これを16メッシュのふるいにかけた後、ジェットミル粉砕して標題化合物(82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.41 (2H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 3.71 (4H, s), 4.98-5.17 (2H, m), 6.35-6.79 (1H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 10.8, 1.7 Hz), 9.17 (1H, t, J = 1.7 Hz).
(6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)(6,6-ジフルオロ-1,4-オキサゼパン-4-イル)メタノン
3-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン (1.35 g)、TFA (12 mL)およびトルエン (6 mL)の混合物を110 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にDMA (20 mL)、炭酸カリウム (2.99 g)および2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (1.85 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 328.8.
4-ブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール (300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (278 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (33.4 mg)、酢酸カリウム (179 mg)およびDME (5 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を標題化合物の粗生成物として次の反応に用いた。
上述の工程B)で得られた1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール、メチル 6-クロロニコチナート (234 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (61.2 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.91 mL)およびトルエン (2 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で16時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (208 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 386.0.
メチル 6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)ニコチナート (100 mg)、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (133 mg)、6,6-ジフルオロ-1,4-オキサゼパン塩酸塩 (90.0 mg)およびTHF (1.5 mL)の混合物を110 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物 (50.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.56-4.39 (8H, m), 4.74 (2H, td, J = 13.1, 4.2 Hz), 5.75-6.40 (1H, m), 7.47-7.73 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 6.8, 1.7 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.96 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(1)発現遺伝子の構築
ヒトGluR1 flip cDNAはヒト脳由来cDNA(BD Bio science)を鋳型として人工合成したフォワードプライマーACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC(配列番号:1)及びリバースプライマーCCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG(配列番号:2)を用いPCR法により増幅した。増幅産物を制限酵素EcoRI、NotI(宝酒造)で消化した後に、pcDNA3.1(+)(Invitrogen社)の同サイトに組み込みpcDNA3.1(+)/ヒトGluR1 flip遺伝子を構築した。ヒト スタルガジン(stargazin) cDNAはヒト海馬cDNAを鋳型として人工合成したフォワードプライマーGGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA(配列番号:3)及びリバースプライマーGTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG(配列番号:4)を用い PCR法により増幅した。増幅産物を制限酵素XhoI、BamHI(宝酒造)で消化した後に、pcDNA3.1(−)(Invitrogen社)の同サイトに組み込みpcDNA3.1 Zeo(−)/ヒトstargazin遺伝子を構築した。
(2)GluR1 flip/stargazin発現細胞の構築
培養培地(10%非働化ウシ胎児血清(Morgate)及びペニシリン、ストレプトマイシン(Invitrogen社)を添加したHam’sF12培地(Invitrogen社))で継代しておいたCHO−K1細胞をD−PBS(−)で希釈調製した0.05%トリプシン、0.53mM EDTA(Invitrogen社)を用いて剥離させた。剥離させた細胞を、培養培地を用いてけん濁し、1,000rpm の遠心操作により回収した。回収した細胞をD−PBS(−)で再けん濁させ、0.4cmエレクトロポレーションキュベット(BioRad社)内に添加した。pcDNA3.1(+)/ヒトGluR1 flip遺伝子5μg及びpcDNA3.1 Zeo(−)/ヒトstargazin遺伝子15μgを添加し、ジーンパルサーII(Gene Pulser II)(BioRad社)を用いて950μFd、250mVの条件でCHO−K1細胞に導入した。導入細胞を、培養培地を用いて一晩培養させ、翌日に選択培地(培養培地に250μg/mLになるようにゼオシン(Invitrogen社)を添加)を用いて、250個/ウェルになるように96ウエルプレートに播種した。薬剤耐性を示したクローンを選択し、以下に示すカルシウム流入を指標としたアッセイ法でGluR1 flip/stargazin発現クローンを選択した。
(3)カルシウム流入を指標とした化合物のAMPA受容体機能増強活性測定
CHO−K1/GluR1 flip/stargazin発現細胞を384ウェル黒色底透明プレートに播種し、37℃、CO2インキュベーター(三洋)で2日間培養させた。細胞プレートの培地を抜き、アッセイ緩衝液(HBSS(Thermo Fisher Scientific社)、0.1% BSA(メルクミリポア社),10mM HEPES(Thermo Fisher Scientific社))で希釈したカルシウム指示薬(Calcium5 Assay Kit、モレキュラーデバイス社)に1.25mMプロベネシド(同仁化学研究所)を加えたものを30μL/ウェル(96ウェルの場合は100μL/ウェル)添加し、37℃、CO2インキュベーターで1時間放置した。細胞プレートをセルラックス(CellLux)(PerkinElmer社)にセットし、アッセイ緩衝液で希釈調製した9mMグルタミン酸(最終濃度3mM)及び被検化合物の混合液15μL(96ウェルの場合は50μL)(被検化合物濃度 30μM)を添加し、3分間の蛍光量の変化を測定した。100%を最終濃度3mMグルタミン酸と300μMのシクロチアジド(TOCRIS社)添加ウェルの蛍光値の変化量、0%を最終濃度3mMグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量と定義し、化合物の活性は以下の式で算出した。
活性(%)=(X−C)/(T−C)x 100
T:最終濃度3mMのグルタミン酸と300μMのシクロチアジドを添加したウェルの蛍光値の変化量
C:最終濃度3mMのグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量
X:被験化合物を添加したウェルの蛍光値の変化量
(1)動物
雄性Long Evansラットは日本SLCから購入し、7週齢で実験に使用した。飼育施設に到着後、動物を最低1週間以上馴化した。動物は、温度と湿度をコントロールした飼育室で12:12時間の明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。
(2)薬物投与
被験物質は0.5% メチルセルロース/蒸留水に懸濁し、経口投与(p.o.)した。全ての被験物質はラットに対して2 mL/kg(体重)の用量で投与した。
(3)新奇物体認識試験
新奇物体認識試験は、新奇性を好むというげっ歯類の特性を利用した試験系である。獲得試行および保持試行の2試行から成り、それらの間隔が短いとき、新奇性のある物体により長い探索行動を示し、その嗜好性は間隔を広げていくことにより消失する。このことから、新奇物体認知試験の行動変化は、獲得試行時の物体への記憶を反映していると考えられている。本試験では獲得試行の48時間後に保持試行を実施した。Long Evans系ラットは試験前日に実験装置 (40×40×50 cmの箱) 内を自由に10分間探索させ、実験装置への馴化を実施した。試験当日は、約1時間試験環境へ馴化させた後、試験を実施した。被験物質 (化合物A(実施例10),化合物B(実施例35), 1 mg/kg)は、獲得試行1時間前と保持試行1時間前の2回経口投与した。獲得試行では、実験装置内に同一の物体2個 (A1、A2) を設置した。ラットを実験装置に3分間入れ、各物体への接触時間を計測した。獲得試行の48時間後に保持試行を実施した。保持試行では、獲得試行で提示した既知物体 (A3) と、それとは違った新奇物体 (B) 各1個を実験装置内に設置した。物体設置後、ラットを実験装置内に導入し、保持試行を3分間実施した。獲得試行および保持試行の各物体への接触時間を計測し、新奇物体選択率を算出した。新奇物体選択率は、新奇物体接触時間 / (新奇物体接触時間 + 既知物体接触時間) ×100 (%) で表した。各群とも平均値 ± 標準誤差で表した。結果を表3に示す。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
配列番号2は、GluR1 flip cDNA用リバースプライマーである。
配列番号3は、stargazin cDNA用フォワードプライマーである。
配列番号4は、stargazin cDNA用リバースプライマーである。
Claims (15)
- 式(I):
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいはR1およびR2は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、
R3は、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
Xは、CR4またはNを示し、
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し、
環Aは、(i)ハロゲン原子、(ii)C1−6アルキル基、および(iii)C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3) 3ないし14員非芳香族複素環基
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環を形成し;
R3が、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Xが、CR4またはNであり;
R4が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) C1−6アルキル基
であり;
R5が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基
であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、および(ii)C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし4個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) シアノ基、および
(b) C3−6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環、
(3) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(4) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(5) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(6) 5−オキサ−8−アザスピロ[2.6]ノナン環
を形成し;
R3が、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Xが、CR4またはNであり;
R4が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) C1−6アルキル基
であり;
R5が、
(1) 水素原子、または
(2) C1−6アルキル基
であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、および(ii)C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし4個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) モルホリン環、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環
を形成し;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
Xが、CHまたはNであり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1) 1または2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1または2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1およびR2が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) モルホリン環、または
(2) オキサゼパン環
を形成し;
R3が、2個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基であり;
Xが、CHまたはNであり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(1) 1個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジン環
である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - (4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン、またはその塩。
- (4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-フルオロフェニル)(1,4-オキサゼパン-4-イル)メタノン、またはその塩。
- (5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- AMPA受容体機能増強薬である、請求項9記載の医薬。
- うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤である、請求項9記載の医薬。
- うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における、AMPA受容体機能増強方法。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療方法。
- うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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