JP2008536927A - Ｎ−アルキル−アザシクロアルキルｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗物質 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩、個々の鏡像異性体及び立体異性体は、とう痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑うつ、不安、脳卒中を含めた虚血性脳障害などの症状の治療に有用なＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗物質として有効である。

Description

本発明は、Ｎ−アルキル−アザシクロアルキル化合物に関する。特に、本発明は、とう痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑うつ、不安、脳卒中を含めた虚血性脳障害、他の症状などの神経症状の治療に有用であるＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗物質であるＮ−アルキル−アザシクロアルキル化合物に関する。

グルタミン酸などのイオンは、主にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）受容体を介して作用することによって、慢性痛及びとう痛に付随する神経毒性に関係するプロセスにおいて重要な役割を果たす。したがって、イオンチャネル拮抗物質、特にＮＭＤＡ拮抗物質を使用することによってかかる作用を阻害することは、パーキンソン病及びとう痛の治療及び管理に有益となり得る。

ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１及びＮＲ２と称する２種類の主要なサブユニットファミリーがクローン化された、サブユニットのヘテロマー構築体である。理論に拘泥するものではないが、ほ乳動物の中枢神経系（「ＣＮＳ」）中の様々な機能的ＮＭＤＡ受容体は、グリシン及びグルタミン酸認識部位をそれぞれ発現するＮＲ１サブユニットとＮＲ２サブユニットの組合せによってのみ形成されていると一般に考えられている。ＮＲ２サブユニットファミリーは、４種類の別個のサブユニットタイプ：ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ及びＮＲ２Ｄに分類される。Ｔ． Ｉｓｈｉｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６８：２８３６−２８４３（１９９３）及びＤ．Ｊ． Ｌａｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ５１：２３−３２（１９９７）は、多様な組合せの結果、イオンゲート特性、マグネシウム感受性、薬理学的プロファイルなどの生理学的及び薬理学的諸特性、並びに解剖学的分布が異なる種々のＮＭＤＡ受容体が生成される仕方を記載している。

例えば、ＮＲ１は脳全体に見られるが、ＮＲ２サブユニットは偏って分布する。特に、ＮＲ２Ｂの分布地図は、パーキンソン病又はとう痛の治療中に起こる副作用の確率を低下させると考えられる。したがって、ＮＲ２Ｂ受容体を標的にする新規ＮＭＤＡ拮抗物質を提供することが望ましい。

本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。

（式中、Ｗ、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は本明細書に記載されている。）本発明は、さらに、本化合物及び組成物を利用して、とう痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑うつ、不安、脳卒中を含めた虚血性脳障害及び他の症状を含めた神経症状を治療し、予防する方法も提供する。

本発明の化合物は、式Ｉ、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々の鏡像異性体及び立体異性体によって表される。

Ｗはアリール又はヘテロアリールであって、前記アリール又はヘテロアリールはハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、存在せず、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（＝Ｏ）及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択され、
Ａは、結合であり、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであって、前記アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１アルキルであって、前記アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、環はＡとＢを含んで形成され、Ａ中の個々の炭素原子とＢ中の個々の炭素原子は結合して、前記環を架橋していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ヒドロキシル、シアノ及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、前記アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３とＲ^４は、これらが結合している環と一緒に、結合して架橋シクロアルキルを形成していてもよい。

本発明の一実施形態は、化学式（Ｉ）の化合物、及び／又は薬剤として許容されるその塩、個々の鏡像異性体及び立体異性体を提供する。

Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は各々独立に水素であり、
Ａは、結合であり、又は水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
Ｂは、水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１アルキルであり、環はＡとＢを含んで形成され、Ａ中の個々の炭素原子とＢ中の個々の炭素原子は結合して、前記環を架橋していてもよい。

本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩、個々の鏡像異性体及び立体異性体を含む。

式中、
Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ａは、結合であり、又は水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルである。

本発明の別の実施形態は、式Ｉｂの化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩、個々の鏡像異性体及び立体異性体を含む。

式中、
Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
Ｂは、水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１アルキルである。

本発明の別の実施形態は、式Ｉｃの化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩、個々の鏡像異性体及び立体異性体を含む。

式中、
Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルである。

本発明の別の実施形態は、式Ｉｄの化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩、個々の鏡像異性体及び立体異性体を含む。

式中、
Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
Ａは、結合であり、又は水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ヒドロキシル、シアノ及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、前記アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３とＲ^４は、これらが結合している環と一緒に、結合して架橋シクロアルキルを形成し得る。

本発明の別の実施形態は、式Ｉｅの化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩、個々の鏡像異性体及び立体異性体を含む。

式中、
Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
Ａは、結合であり、又は水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
Ｂは、水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１アルキルであり、環はＡとＢを含んで形成され、Ａ中の個々の炭素原子とＢ中の個々の炭素原子は結合して、前記環を架橋していてもよい。

本明細書では「アルキル」及び、例えば、アルカン、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を含む他の用語は、線状でも分枝状でもそれらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルが挙げられる。したがって、Ｃ_１−６アルキルは、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基であると定義され、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。同様に、Ｃ_１−４アルキルは、線状又は分枝状配列の１、２、３又は４個の炭素を有する基であると定義され、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。同様に、Ｃ_０アルキルにおけるようなＣ_０は、アルキルが末端基であるときには水素原子置換基であり、アルキルが架橋基であるときには直接の結合である。「アルケニル」、「アルキニル」及び他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−−Ｃ結合を含む炭素鎖を含む。

本明細書では「アルコキシ」という用語は、単独で、又は組み合わせて、アルキルエーテル基を含む。ここで、「アルキル」という用語は上で定義されており、「エーテル」は、酸素原子をその間に有する２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、（「ジメチルエーテル」とも称される）メトキシメタン及び（「エチルメチルエーテル」とも称される）メトキシエタンが挙げられる。

本明細書では「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環、二環及び三環の飽和炭素環並びに縮合環構造を含む。かかる縮合環構造は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環構造を形成するベンゼン環など、部分又は完全不飽和である１個の環を含み得る。シクロアルキルは、スピロ縮合環構造のような縮合環構造を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル及びフルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナファレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈａｌｅｎｅ）が挙げられる。

本明細書では「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、各環が最高７員の安定な単環式又は二環式の炭素環を意味するものとする。かかるアリールの例としては、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）及びトリルが挙げられる。

本明細書では「架橋シクロアルキル」は、隣接原子又は非隣接原子によって連結された、２個以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はこれらの組合せを意味するものとする。かかる架橋シクロアルキル基の例としては、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルが挙げられる。

本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、特に断らない限り、芳香環を含む安定な５から７員の単環式又は安定な９から１０員の縮合二環式複素環構造であって、そのうちの任意の環はピペリジニルなどの飽和でも、部分飽和でも、ピリジニルなどの不飽和でもよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級でもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む構造を意味するものとする。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成し得る。かかるヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール及び１，２，４−トリアゾールが挙げられるが、これらだけに限定されない。

「ヘテロ」という用語は、特に断らない限り、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子をかかる原子の混合を含めて環中に含む環構造を含む。ヘテロ原子は環炭素原子を置換する。したがって、例えば、ヘテロシクロＣ_５アルキルは、４個から０個の炭素原子を含む５員環である。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。

本願を通して記述する構造においては、非置換窒素原子上の水素原子は、明示的な場合も暗黙的な場合もある。

同じ規則をすべての一般構造及び個々の種を表す構造にも適用する。窒素原子が、本願に示す水素以外の原子及び／又は部分でも置換され得ることは言うまでもない。

本明細書ではハロ、すなわちハロゲンという用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。

「置換されていてもよい」という用語は、置換と非置換の両方を含むものとする。すなわち、例えば、置換されていてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニル環又はフェニル環を表し得る。また、例えばアルキルアリールなど、置換されていてもよい複数の部分は、アルキル基とアリール基が置換されていてもよいことを意味するものとする。複数の部分の１個のみが置換されていてもよい場合には、「アルキルアリール、該アリールはハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよい。」など、具体的に記述する。

本明細書に記載の化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、したがってジアステレオマー及び光学異性体が生じ得る。本発明は、かかる可能な全ジアステレオマー並びにそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分離鏡像異性体、可能な全幾何異性体、及び薬剤として許容されるその塩を含む。（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ及びＩｅを含めて）式Ｉは、特定の位置における立体化学が限定されていない。本発明は、式Ｉの全立体異性体、及び薬剤として許容されるその塩を含む。また、立体異性体の混合物、及び単離された特定の立体異性体も含む。かかる化合物の調製に用いる合成手順の過程で、又は当業者に公知のラセミ化若しくはエピマー化手順を用いる際に、かかる手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。

これらのジアステレオマー又はそのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって個別に合成することができる。その絶対立体配置は、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。

所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、当分野で周知の方法によって実施することができる。例えば、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基の開裂によって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。化合物のラセミ混合物は、当分野で周知である、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。

或いは、化合物の任意の鏡像異性体を、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって得ることができる。

本明細書では「薬剤として許容される塩」という用語は、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるときには、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基から都合良く調製することができる。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（（ＩＩ）及び（Ｉ））、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（（ＩＩＩ）及び（ＩＩ））、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、環式アミン及び天然置換アミン、合成置換アミンなどの置換アミンの塩などが挙げられる。塩を形成し得る、他の薬剤として許容される無毒の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂が挙げられる。

本発明の化合物が塩基であるときには、その対応する塩は、無機酸及び有機酸を含めて、薬剤として許容される無毒の酸から都合良く調製することができる。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。

本方法において治療を受ける対象又は患者は、一般に、ＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ受容体活性の拮抗が求められる、ヒトなどのオス又はメスのほ乳動物である。本方法において治療を受ける対象又は患者は、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシなどの動物でもあり得る。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本明細書では「治療」という用語は、特にかかる疾患又は障害に罹り易い患者における、上記症状の治療と予防又は予防治療の両方を指す。

本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物を包含し、また、任意の２種類以上の成分の組合せ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。

化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉの化合物（及び／又は薬剤として許容されるその塩）、薬剤として許容される担体を含み、他の治療成分又はアジュバントを場合によっては含んでいてもよい。本組成物は、経口、直腸、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口投与に適切な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、個々の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質及び重症度に応じて決まる。薬剤組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。

本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ受容体活性の拮抗用医薬品を製造する方法を対象とする。

実際には、本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、均質混合物中の活性成分として、従来の薬剤配合技術によって薬剤担体と混合することができる。担体は、投与、例えば、経口又は（静脈内を含めた）非経口投与に望ましい剤形に応じて多種多様な形をとり得る。したがって、本発明の薬剤組成物は、活性成分の所定量を各々が含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤など、経口投与に適切な分離単位であり得る。また、本組成物は、散剤、顆粒剤、溶液剤、水系懸濁液剤、非水系液剤、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤であり得る。一般的な上記剤形に加えて、式Ｉの化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩は、制御放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。本組成物は、調剤方法のいずれかによって調製することができる。一般に、かかる方法は、活性成分を１種類以上の必要な成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、活性成分を液体担体、微粉担体又はその両方と均一に十分混合することによって調製される。次いで、生成物を所望の形（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）に都合良く成形することができる。

したがって、本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容される担体と式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩とを含み得る。式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、１種類以上の他の治療上有効な化合物と組み合わせて薬剤組成物中に含めることもできる。

使用する薬剤担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例としては二酸化炭素及び窒素が挙げられる。

経口剤形用組成物を調製する際には、任意の好都合な薬剤媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを使用して懸濁液剤、エリキシル剤、溶液剤などの経口液体製剤を形成することができる。また、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、散剤、カプセル剤、錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易なので好ましい経口投与単位であり、それによって固体薬剤担体が使用される。錠剤を標準の水系又は非水系技術によって被覆してもよい。

本発明の組成物を含む錠剤は、１種類以上の副成分又はアジュバントと場合によっては一緒に、圧縮又はモールディングによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい、散剤、顆粒剤などの易流動性の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。モールディングされた錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械でモールディングすることによって製造することができる。各錠剤は活性成分約０．５ｍｇから約５ｇを好ましくは含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．５ｍｇから約５ｇを好ましくは含有する。

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉの化合物（又は薬剤として許容されるその塩）、薬剤として許容される担体を含み、１種類以上の追加の治療薬又はアジュバントを場合によっては含んでいてもよい。本組成物は、経口、直腸、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口投与に適切な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、個々の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質及び重症度に応じて決まる。薬剤組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。

非経口投与に適切な本発明の薬剤組成物は、活性化合物の水溶液又は水懸濁液として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含むことができる。分散剤は、グリセリン中で、液状ポリエチレングリコール中で、オイル中のそれらの混合物中で調製することもできる。また、微生物の有害な増殖を防止するために防腐剤を添加することができる。

注射用に適切な本発明の薬剤組成物としては、無菌水溶液又は分散液が挙げられる。また、本組成物は、かかる無菌注射用溶液又は分散液を即座に調製するための無菌散剤の形とすることができる。すべての場合において、最終注射用剤形は無菌でなければならず、注射を容易にするために効果的に流動性でなければならない。本薬剤組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって、細菌、真菌などの微生物の汚染作用に対して好ましくは保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、植物油及びこれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。

本発明の薬剤組成物は、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布粉剤など局所用に適切な剤形とすることができる。また、本組成物は、経皮装置に使用するのに適切な剤形とすることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を利用して、従来の加工方法によって調製することができる。例として、クリーム剤又は軟膏剤は、親水性材料と水を本化合物約５重量％から約１０重量％と混合して、所望の粘ちゅう性を有するクリーム剤又は軟膏剤を製造することによって調製される。

本発明の薬剤組成物は、担体が固体である、直腸投与に適切な形とすることができる。混合物は単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体としては、カカオ脂、当分野で通常使用される他の材料などが挙げられる。坐剤は、本組成物を軟化又は溶融担体とまず混合し、続いて型の中で冷却及び成形することによって好都合には形成することができる。

上記薬剤は、上述の担体成分に加えて、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、（抗酸化剤を含めた）防腐剤などの１種類以上の追加の担体成分を適宜含むことができる。また、製剤を対象レシピエントの血液と等張性にするために他のアジュバントを含むことができる。式Ｉの化合物を含む組成物及び／又は薬剤として許容されるその塩は、粉体又は濃縮液体の形で調製することもできる。

ＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ受容体活性の拮抗物質としての本発明による化合物の有用性は、当分野で既知の方法によって証明することができる。ＮＭＤＡ受容体との結合阻害、及びＮＭＤＡチャネルを通るカルシウム流出の機能的拮抗作用を、以下の通り確認した。

ＮＲ２Ｂ拮抗物質のＩＣ_５０を決定する細胞ベースの機能アッセイ
ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体媒介性Ｃａ^２＋流入によって測定される、選択化合物のＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体阻害能力を、以下のカルシウム流入アッセイ手順によって評価した。

ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体を形質移入したＬ（ｔｋ−）細胞を９６ウェル形式で３×１０^４細胞／ウェルで蒔き、通常の増殖培地（ピルビン酸Ｎａ、グルコース４５００ｍｇ、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、グルタミン、１０％ＦＣＳ及び０．５ｍｇ／ｍＬジェネテシンを含むダルベッコＭＥＭ）中で１日から２日増殖させた。これらの細胞におけるＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ発現は、４−２０ｎＭのデキサメタゾンを５００μＭケタミンの存在下で１６−２４時間添加することによって誘導された。ＮＲ２Ｂ拮抗物質溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＤＭＳＯで連続希釈して濃度が３倍異なる１０個の溶液を得た。ＤＭＳＯ溶液をアッセイ緩衝剤（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．１％ＢＳＡ及び２５０μＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｐ−８７６１）を含みＭｇ^２＋を含まないハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ ＃１４１７５−０７９））に２５０倍希釈することによって９６ウェル薬物プレートを調製した。誘導後、細胞をアッセイ緩衝剤で２回洗浄し（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ細胞洗浄液、３倍希釈して１００μＬにする。）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ＃ Ｐ−３０００）及び１０μＭケタミンを含むアッセイ緩衝剤中の４μＭカルシウム蛍光指示薬ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ＃ Ｐ−１２４１）を３７℃で１時間添加した。次いで、細胞をアッセイ緩衝剤で８回洗浄し、各ウェルに緩衝剤１００μＬを残した。蛍光強度は、ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって４８８ｎｍの励起及び５３０ｎｍにおける発光を使用して直ちに測定された。蛍光強度の記録開始から５秒後に作動物質溶液（４０μＭグルタミン酸／グリシン、最終濃度１０μＭ）５０μＬを添加し、１分後に、蛍光シグナルが安定であれば、薬物プレートからＮＲ２Ｂ拮抗物質５０μＬ及び対照溶液を添加し、蛍光強度をさらに３０分間記録した。ＩＣ_５０値は、終点蛍光値を下記式＃１に非線形最小二乗フィッティングさせて求められた。

式中、Ｙｍｉｎは、ＡＭＤ−２ １μＭを含む対照ウェルの平均終点蛍光であり、Ｙｍａｘは、０．１％ＤＭＳＯアッセイ緩衝溶液を含むウェルの平均終点蛍光である。

Ｋ_Ｉ ＮＲ２Ｂ拮抗物質を求める結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有する２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝剤（ｐＨ７．４）中１．０ｍＬの最終アッセイ体積で室温で実施した。ＮＲ２Ｂ拮抗物質溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＤＭＳＯで連続希釈して濃度が３倍異なる１０個の溶液各２０μＬを得た。非特異的結合（ＮＳＢ）を、ＡＭＤ−１（最終濃度１０μＭ）を用いて評価し、全結合量（ＴＢ）を、ＤＭＳＯ（最終濃度２％）を添加して測定した。ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体（最終濃度４０ｐＭ）を発現する膜、及びトリチウム化ＡＭＤ−２（最終濃度１ｎＭ）を、マイクロタイタープレートの全ウェルに添加した。室温で３時間インキュベーション後、試料を（０．０５％ＰＥＩ、ポリエチレンイミン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｎｉｎｅ）Ｓｉｇｍａ Ｐ−３１４３にあらかじめ浸漬した）Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルターに通してろ過し、１回の洗浄につき冷２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝剤１ｍＬで１０回洗浄する。ろ板を真空乾燥させた後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０ ４０μＬを添加し、結合放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。結合放射能（結合ＣＰＭ）を下記式＃２に非線形最小二乗フィッティングさせて、見掛け解離定数（Ｋ_Ｉ）、最大阻害率（％Ｉ_ｍａｘ）、最小阻害率（％Ｉ_ｍｉｎ）及び傾き（ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ）（ｎＨ）を求めた。

式中、Ｋ_Ｄは、加熱飽和実験（ｈｏｔ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）によって求められた、受容体の放射性リガンドに対する見掛け解離定数であり、ＳＢは、ＴＢとＮＳＢ対照ウェルの差から求められた特異的結合放射能である。

ＡＭＤ−１及びＡＭＤ−２は、以下の反応スキームによって合成することができる。

放射能標識ＡＭＤ−１の合成用前駆体Ｅは、以下の手順に従って合成することができる。

反応１

反応１の手順に従って、塩化水素をけい皮酸ニトリルＡのメタノール溶液に室温で通気させる。揮発分を減圧除去し、生成する残渣をエーテルを用いてすり潰し、ろ過して中間体イミダートＢを得る。イミダートＢをメタノールに周囲温度で溶解させ、（Ａｃｒｏｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）アミンＤを用いて周囲温度で処理し、アルゴン下で撹拌する。揮発性物質を減圧除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、又はエーテルを用いてすり潰して、アミジンＥを得る。

トリチウム化ＡＭＤ−２を以下の手順によって合成することができる。

反応２

トリチウム化ＡＭＤ−２を、上記反応２に示した以下の手順によって調製した。すなわち、前駆体Ｅ（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．２ｍｇ）に１時間溶解した。高比活性トリチウム化ヨウ化メチル（５０ｍＣｉ、０．０００６ｍｍｏｌ、トルエン１ｍＬ溶液、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉから市販されている。）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥ ０．４５μｍシリンジレスフィルター装置を用いてろ過して、不溶性炭酸カリウムを除去し、無水エタノール（２ｍＬ、Ｐｈａｒｍｃｏから市販されている。）で洗浄し、混合ろ液をロータリーエバポレーターによって室温で濃縮乾固させた。これによって未反応トリチウム化ヨウ化メチルも除去された。残渣をＰｈｅｎｏｍｅｎｘ Ｌｕｎａ Ｃ８ ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐカラム（Ｌｕｎａ ５ ｍｉｃｒｏ Ｃ８（２）、２５０×１０．０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、０．１％トリフルオロ酢酸を含む２０／８０アセトニトリル／水から０．１％トリフルオロ酢酸を含む１００％アセトニトリルまでの２０分間の勾配システムを用いて精製した。生成物の全活性は８ｍＣｉであった。カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓから市販されているＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）ＰＬＵＳ Ｃ１８カラム）で吸収し、水、続いて無水エタノールで溶出させてさらに精製した。生成物を、最終分析に供する前に無水エタノール（１０ｍＬ）で希釈した。

ＡＭＤ−１は、Ｃ．Ｆ． Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ等（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ． ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ １３， ６９７−７００（２００３）に記載の一般的手順に従って合成することができる。

非標識ＡＭＤ−２を以下の通り調製する。

反応３

反応３に従って、塩化水素をけい皮酸ニトリルＡのメタノール溶液に室温で通気させる。揮発分を減圧除去し、生成する残渣をエーテルを用いてすり潰し、ろ過して中間体イミダートＢを得る。イミダートＢをメタノールに周囲温度で溶解させ、アミンＦを用いて周囲温度で処理し、アルゴン下で撹拌する。揮発性物質を減圧除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、又はエーテルを用いてすり潰して、アミジンＧを得る。

本発明の化合物のＩＣ_５０及びＫ_Ｉ値はそれぞれ機能アッセイ及び結合アッセイにおいて５０μＭ未満である。ＩＣ_５０及びＫ_Ｉ値は、それぞれ機能アッセイ及び結合アッセイにおいて５μＭ未満であることが有利である。ＩＣ_５０及びＫ_Ｉ値は、それぞれ機能アッセイ及び結合アッセイにおいて１μＭ未満であることがより有利である。ＩＣ_５０及びＫ_Ｉ値は、それぞれ機能アッセイ及び結合アッセイにおいて０．１μＭ未満であることがさらに有利である。

本化合物は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗物質であり、したがってＮＲ２Ｂ受容体によって媒介される疾患及び障害の治療、予防、管理、改善又はリスク低減に有用である。かかる疾患及び障害としては、（帯状ほう疹後神経痛、神経損傷、「ジニア類（ｄｙｎｉａｓ）」、例えば、会陰部痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、圧迫性単神経障害、虚血性神経障害、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発性神経障害などの）神経因性とう痛、（神経系のあらゆるレベルにおける実質的にあらゆる病変に起因し得る）中枢痛症候群、及び術後とう痛症候群（例えば、***切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨痛及び関節痛（骨関節炎、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎）、反復運動痛、手根管症候群、歯痛、癌とう痛、筋筋膜とう痛（筋肉の傷害、線維筋痛）、術中のとう痛（一般外科、婦人科）、慢性痛、月経困難症、並びにアンギナに付随するとう痛、及び種々の起源（例えば、骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）の炎症性とう痛、頭痛、片頭痛及び群発性頭痛、抑うつ、不安、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、脊髄損傷、脳血管疾患、メニエール病、めまい、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、感音難聴、耳鳴、黄斑変性症、緑内障、てんかん発作による又は神経毒中毒による又は脳へのグルコース及び／若しくは酸素低下による神経障害、視覚伝導路の神経変性に起因する失明、下肢静止不能症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性異痛症（ｐｒｉｍａｒｙ ａｌｌｏｄｙｎｉａ）、二次性異痛症（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｌｌｏｄｙｎｉａ）、又は中枢性感作に起因する他のとう痛などが挙げられるが、これらだけに限定されない。

式Ｉの化合物は、パーキンソン病、（正常用量のＬドーパに付随する副作用を含めた）ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、薬剤性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻ひ、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病様−ＡＬＳ認知症複合症、大脳基底核石灰化、無動症、無動−硬直（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ）症候群、運動緩徐、ジストニア、薬剤誘発パーキンソン病、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｏｎ）病、振戦、舞踏病、筋クローヌス、マダニ障害（ｔｉｃｋ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ジストニアなどの運動障害の治療又は予防に有用である。

本明細書では「運動障害」という用語は、（神経遮断薬誘発パーキンソン症、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニア、神経遮断薬誘発急性静坐不能、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジア、薬剤誘発姿勢振戦などの）無動症及び無動−硬直症候群、ジスキネジア及び薬剤誘発パーキンソン症を含む。「無動−硬直症候群」の例としては、パーキンソン病、薬剤性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻ひ、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合症及び大脳基底核石灰化が挙げられる。「ジスキネジア」の例としては、（安静時振戦、姿勢振戦及び企図振戦を含めた）振戦、（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有きょく赤血球症、症候性舞踏病、薬物性舞踏病、片側バリズムなどの）舞踏病、（全身性筋クローヌス及び限局性筋クローヌスを含めた）筋クローヌス、（単純なチック、複雑なチック及び症候性チック）チック及びジストニア（特発性（ｉｏｄｉｏｐａｔｈｉｃ）ジストニア、薬物性ジストニア、症候性ジストニア、発作性（ｐａｒｏｘｙｍａｌ）ジストニアなどの全身性ジストニア、及び眼けんけいれん、顎口腔ジストニア、けいれん性発声障害、けい性斜頚、軸性ジストニア、筋緊張異常の書けい及び片麻痺性ジストニアなどの限局性ジストニア）が挙げられる。

また、式Ｉの化合物は、とう痛のオピオイド治療に対する耐性及び／又は依存性の減少による、及び／又は例えばアルコール、オピオイド、ヘロイン及びコカインの離脱症候群の治療によるものを含めて、物質乱用障害の治療に使用することができる。本明細書では「物質乱用障害」という用語は、生理的依存を含む、又は含まない、物質依存又は乱用を含む。これらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、***、コカイン、幻覚薬、吸入薬、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様化合物）、鎮静薬−催眠薬又はベンゾジアゼピン、他の（又は未知の）物質及び上記全部の組合せである。

特に、「物質乱用障害」という用語は、知覚障害のある、又はない、アルコール離脱；アルコール離脱せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害のある、又はない、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬離脱；鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬離脱せん妄；他の物質による離脱症状などの薬物離脱障害を含む。ニコチン離脱の治療という表記は、禁煙に関連する症候の治療を含むことを理解されたい。

他の「物質乱用障害」としては、離脱中に発症する物質誘発性不安障害、離脱中に発症する物質誘発性気分障害、離脱中に発症する物質誘発性睡眠障害などが挙げられる。

特に、構造式Ｉの化合物は、禁煙を助けるのに有用であり、ニコチン依存及びニコチン離脱の治療に有用である。式Ｉの化合物は、喫煙者などのニコチン消費者に、完全な禁煙又はある程度の禁煙をもたらす。また、離脱症状が緩和され、禁煙に一般に付随する体重増加が抑制され、又はない。禁煙の場合、式Ｉの化合物を、ニコチン作動物質若しくはニコチン部分作動物質、又はモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、又は禁煙を助ける効力がある別の活性成分、例えば、ブプロピオン、ドキセピン、ノルトリプチリンなどの抗うつ薬、又はブスピロン、クロニジンなどの抗不安薬と併用することができる。

本発明の化合物は、ＨＩＶ誘発性神経障害、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫とう痛、複合性局所とう痛症候群、慢性関節炎痛及び関係する神経痛の治療又は予防、慢性腰痛の治療又は予防、並びに外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞やく、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び化学療法に起因する、又は付随する、とう痛の治療又は予防にも有用である。

本発明の化合物は、上記症状の予防、及びＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体によって媒介される他の症状の予防のために、予防に有効な投与レベルで投与できることを理解されたい。

式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、そのために通常使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に、又は連続して、投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、式Ｉの化合物に加えてかかる他の薬物を含有する薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種類以上の他の薬物又は治療薬も含む、薬剤組成物を含む。式Ｉの化合物と併用することができ、別個に、又は同じ薬剤組成物として、投与することができる、他の治療薬又は薬物の例としては、（１）非ステロイド性抗炎症剤、（２）ＣＯＸ−２阻害剤、（３）ブラジキニンＢ１受容体拮抗物質、（４）ナトリウムチャネル遮断薬及び拮抗物質、（５）一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、（６）グリシン部位拮抗物質、（７）カリウムチャネル開口薬、（８）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗物質、（９）カルシウムチャネル拮抗物質、（１０）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節物質（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動物質）、（１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、（１２）血栓溶解剤、（１３）モルフィンなどのオピオイド、（１４）好中球抑制因子（ＮＩＦ）、（１５）Ｌドーパ、（１６）カルビドパ、（１７）レボドパ／カルビドパ、（１８）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロールなどのドーパミン作動物質、（１９）抗コリン薬、（２０）アマンタジン、（２１）カルビドパ、（２２）エンタカポン、トルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤、（２３）モノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤、（２４）オピエート作動物質又は拮抗物質、（２５）５ＨＴ受容体作動物質又は拮抗物質、（２６）ＮＭＤＡ受容体作動物質又は拮抗物質、（２７）ＮＫ１拮抗物質、（２８）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、（２９）三環系抗うつ薬、（３０）ノルエピネフリン調節物質、（３１）リチウム、（３２）バルプロエート並びに（３３）ニューロンチン（ガバペンチン）、（３４）プレガバリン、（３５）抗血小板薬、（３６）ＶＲ１拮抗物質、（３７）ＣＯＸ−３阻害剤、（３８）抗酸化剤、（３９）金属キレート剤、（４０）ＣＧＲＰ拮抗物質及び（４１）メマンチンが挙げられるが、これらだけに限定されない。

デラムシクラン（ｄｅｒａｍｃｉｃｌｉｎｅ）と併用される適切な抗パーキンソン病薬としては、（カルビドパ、ベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒の、又はかかる阻害剤のない）レボドパ、（その塩酸塩又は乳酸塩であってもよい）ビペリデン、トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩などの抗コリン薬、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド、プラミペキソールなどのドーパミン作動薬などが挙げられる。ドーパミン作動薬は、薬剤として許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシラート、フェノルドパムメシラート、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシラートの形とすることができることを理解されたい。リスリド及びプラミペキソールは、一般に、塩以外の形で使用される。

デラムシクラン又は薬剤として許容されるその塩は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロクサピン、メソリダジン、モリンドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン及びトリフルオペラジンからなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することができる。

デラムシクラン又は薬剤として許容されるその塩と併用される適切な神経遮断薬としては、神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンの各クラスが挙げられる。フェノチアジンの適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンゾアゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬としては、ロクサピン、スルピリド、リスペリドンなどが挙げられる。デラムシクランと併用するときの神経遮断薬は、薬剤として許容される塩の形、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸（ｅｎａｔｈａｔｅ）フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロクサピン及び塩酸モリンドンであり得ることを理解されたい。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般に、塩以外の形で使用される。

本化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤は、局所用途に使用することができる。洗口剤及び含そう剤は、本発明では局所用途の範囲に含まれる。

ヒトの経口投与製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントであり得る、適切で好都合な量の担体材料と配合された、活性薬剤約０．０５ｍｇから約５ｇを好都合には含み得る。単位剤形は、一般に、活性成分約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇを含有し得る。

本明細書に列挙する症状は、本化合物を約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇ／キログラム体重／日で投与することによって治療又は予防することができる。

しかし、個々の患者に対する具体的な用量レベルは、多様な要因に応じて決まることを理解されたい。かかる要因としては、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事などが挙げられる。他の要因としては、投与時間及び経路、排出速度、薬物の組合せ、治療を受ける具体的な疾患のタイプ及び重症度などが挙げられる。例えば、炎症性とう痛は、本化合物の約０．０１ｍｇから約７５ｍｇ／キログラム体重／日又は約０．５ｍｇから約３．５ｇ／患者／日を投与することによって効果的に治療することができる。神経因性とう痛は、本化合物の約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇ／キログラム体重／日又は約０．５ｍｇから約５．５ｇ／患者／日を投与することによって効果的に治療することができる。

本明細書で使用する略語は、別段の記載がない限り以下のとおりである。

ＴＥＡ トリエチルアミン
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＲＴ 室温
Ｈ 時間
Ｍｉｎ 分
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ １−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボラート
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ ２−プロパノール
ｎ−ＢｕＯＨ １−ブタノール
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＤＡＳＴ 三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄

本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、さほど詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。当業者は、本発明において特許請求する化合物を生成する一般的手順を以下のスキームを考察することによって容易に理解し、評価することができる。

式Ｉの化合物の調製は、中間体ＩＩの構造などの構造を経由して進行し得る。

式Ｉの化合物は、スキーム１に示すように、中間体ＩＩを経由して合成することができる。一般に、中間体ＩＩは、炭酸ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミンを含めた塩基の存在下で、イソプロパノール又は１−ブタノールを含めた加熱アルコール溶媒などの標準アルキル化条件（Ｒ．Ｋ． Ｒｏｂｉｎｓ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７８， ７８４−７９０（１９５６））下で、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１を用いてアルキル化される。中間体ＩＩは、化合物１の適切に保護された誘導体を用いてアルキル化することもできる。適切な保護基としては、化合物２及びその異性体３によって示されるように、Ｎ−テトラヒドロピラニルなどのアルコキシメチル誘導体などが挙げられる。アルキル化反応に２及び３を使用すると、それぞれ中間体ＩＩＩ及びＩＶが生成する。このタイプの適切な保護基は、中間体ＩＩＩ又はＩＶを塩酸などのプロトン酸で処理することによって容易に除去され、式Ｉの化合物を形成する。

ある種のアルコキシ複素環含有化合物の合成をスキーム２に示す。第一段階では、適切に保護されたアミン４を塩基性条件下でハロゲン化物５で処理して、アルキル化複素環６を得る。６中の窒素保護基を酸加水分解などの標準条件下で除去し、中間体７をスキーム１に示す反応シークエンスによって最終化合物に転化する。或いは、適切に保護されたアミノ複素環を（例えば、実施例６に示す）エポキシド、アルデヒド、又は（例えば、実施例１２に示す）還元条件下のケトンでアルキル化する。或いは、適切に保護されたアミノ複素環を（例えば、実施例１４に示す）アルファ−ブロモケトンでアルキル化する。これらの例の各々においては、窒素保護基の除去を含めた標準化学反応を用いて、スキーム１に示す反応シークエンスによって、中間体をさらに最終化合物にすることができる。

ある種のアリールジフルオロエチル含有化合物の合成をスキーム３に示す。第一段階においては、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル８を銅粉の存在下で４−クロロヨードベンゼン９を用いてアリール化すると、エステル１０が生成する。エステル１０の代替合成は、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で塩化エチルオキサリルなどの酸塩化物を用いてアリール環をアシル化し、続いてケトエステルをＤＡＳＴなどの試薬を用いてハロゲン化するものである。エステル１０を塩基性条件下で加水分解すると酸１１が生成する。カルボン酸１１を酸塩化物１２に転化する。酸塩化物１２を用いて、適切に保護されたアミン１３を標準条件下でアシル化すると、アミド１４が生成する。アミド１４を酸加水分解などの標準条件下で脱保護すると、アミン１５が生成する。アミン１５をボラン−ＴＨＦ複合体又はＬＡＨを用いた処理などの標準条件下で還元すると、中間体１６が生成する。中間体１６をスキーム１に示す反応シークエンスによって最終化合物に転化する。

ある種のフルオロピペリジン含有化合物の合成をスキーム４に示す。第一段階においては、ケトン１７を塩基性条件下でシリルトリフラートで処理してシリルエノールエーテル１８に転化する。１８を（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、Ｐａ．から市販されている）Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などの求電子性フッ素源を用いて処理すると、α−フルオロケトン１９が生成する。１９を標準条件下で還元するとアルコール２０が生成する。アルコール２０をメシラート２１などの適当な脱離基に転化し、アジドと反応させて、アジド２２を得ることができる。保護基を標準条件下で除去するとアミン２３が生成する。アミン２３を酸塩化物２４と標準条件下でカップリングさせると、アミド２５を得ることができる。アミド２５を標準条件下で還元すると中間体２６が生成する。中間体２６をスキーム１に示す反応シークエンスによって最終化合物に転化する。

ある種のアザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル含有化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルエキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバマートなどの適切に保護されたジアミンから、スキーム１及び３に示す反応シークエンスによって合成することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバマートは、文献の手順に従って調製することができる（Ｎｏｒｒｉｓ， Ｔ．， Ｂｒａｉｓｈ， Ｔ．Ｆ．， Ｂｕｔｔｅｒｓ， Ｍ．， ＤｅＶｒｉｅｓ， Ｋ．Ｍ．， Ｈａｗｋｉｎｓ， Ｊ．Ｍ．， Ｍａｓｓｅｔｔ， Ｓ．Ｓ．， Ｒｏｓｅ， Ｐ．Ｒ．， Ｓａｎｔａｆｉａｎｏｓ， Ｄ．， Ｓｋｌａｖｏｕｎｏｓ， Ｃ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （２０００） １６１５−１６２２）。

ある種のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−４−イル含有化合物の合成をスキーム５に示す。第一段階においては、アミン２７を酸性条件下でエノン２８と反応させると、ケトン２９が生成する。ケトン２９を標準条件下で還元して、アルコール３０を得ることができる。標準条件下で保護基を調節後、アルコール３１をメシラート３２などの脱離基に転化することができる。メシラートをアジドで置換すると３３が生成する。酸加水分解などの標準条件下で脱保護すると、アミン３４が生成する。アミン３４を標準条件下で２４とカップリングさせると、アミド３５が生成する。アミド３５を還元すると中間体３６が生成する。中間体３６をスキーム１に示す反応シークエンスによって最終化合物に転化する。

ある種のアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル含有化合物の合成をスキーム６に示す。第一段階においては、ケトン３７をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させると、イミン３８が生成する。イミン３８を標準条件下で還元して、エンド３９を得ることができる。（実施例４５に示す）３９に関係するエキソアミンは、還元条件をプロパノールなどのアルコール溶媒中のナトリウム金属に変更することによって利用可能である。エンド３９の第一級アミンを適切な保護基を用いてブロックすると４０が生成する。酸加水分解などの適切な条件下で第二級アミンを脱保護するとアミン４１が生成する。アミン４１を標準条件下で４２とカップリングさせるとアミド４３が生成する。アミド４３を標準条件下で脱保護するとアミド４４が生成する。アミド４４を還元すると中間体４５が生成する。中間体４５をスキーム１に示す反応シークエンスによって最終化合物に転化する。

最終生成物は、例えば、置換基操作によってさらに改変できる場合もある。この操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、ハロゲン化及び加水分解の各反応が挙げられるが、これらだけに限定されない。

上記反応スキームを実施する順序は、反応を促進するために、又は望ましくない反応生成物を回避するために、変更し得る場合もある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は、単なる説明のためのものにすぎず、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。

Ｎ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（１．５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．３ｍＬ １．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（１．７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を添加し、水層を塩化メチレンで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン→３０％イソプロパノール／塩化メチレン）によって精製して標記化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピロリジン−３−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、生成した溶液を室温で撹拌した。６０分後、反応混合物を濃縮して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（１．２ｇ）を得た。ＭＳ：２２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：Ｎ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピロリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．８２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を８５℃で４時間加熱後、室温に冷却し、濃縮した。生成した残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を濃縮し、生成した残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２％イソプロパノール／塩化メチレン→３０％イソプロパノール／塩化メチレン）によって精製して、標記化合物（０．７８ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １３．４８（ｓ、１Ｈ）、１１．０８−１０．７５（ｍ、２Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、５Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、３．７８−３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）。

以下の実施例２−５を、上記実施例１に記載の手順と類似した手順によって調製した。

Ｎ−｛１−［２−（２−フェニルエトキシ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．１５（ｍ、１０Ｈ）、２．３８−２．１０（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ^＋）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ、７Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．２５（ｍ、５Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．２５（ｍ、４Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．２０（ｍ、１０Ｈ）、２．４０−２．０８（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．２２（ｍ、１０Ｈ）、２．４０−２．１５（ｍ、２Ｈ）。

１−フェニル−３−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］プロパン−２−オール

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］カルバマート：

ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に２−ベンジルオキシラン（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮して標記化合物（２．５ｇ）を得た。ＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−２−オール

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］カルバマート（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を添加し、生成した溶液を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を濃縮して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（１．３ｇ）を得た。ＭＳ：２２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：１−フェニル−３−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］プロパン−２−オール

１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−２−オール（０．２２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（０．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５０℃で１０分間マイクロ波照射して加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。生成した残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、溶液を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン→３０％イソプロパノール／塩化メチレン）によって精製して、標記化合物（０．１２ｇ）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３３９．１９２８、実測値＝３３９．１９１８。

Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−オキソ−３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（４．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に２−オキソ−３−フェニルプロパン酸（３．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％イソプロパノール／塩化メチレン→３０％イソプロパノール／塩化メチレン）によって精製して標記化合物（２．５ｇ）を得た。ＭＳ：３３３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−オキソ−３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］カルバマート（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を５０℃に加熱した。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（２．２ｇ）を得た。ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］カルバマート（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加し、生成した溶液を室温で撹拌した。６０分後、反応混合物を濃縮乾固させた。生成した残渣を１ＭボランＴＨＦ溶液（３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）によってクエンチし、８０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨを用いてｐＨ＞８の塩基性にし、クロロホルムで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｄ：Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−アミン（０．０７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（０．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．０７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５０℃で１０分間マイクロ波照射して加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。生成した残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、溶液を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２％イソプロパノール／塩化メチレン→３０％イソプロパノール／塩化メチレン）によって精製して、標記化合物（０．５０ｇ）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３５９．１７５１、実測値＝３５９．１８０４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、５Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−オキソ−３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］カルバマート

２−オキソ−３−フェニルプロパン酸（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．３３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ １滴を室温で添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（０．７１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、反応混合物を１Ｍクエン酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（０．９５ｇ）を得た。ＭＳ：２９１（Ｍ−５５）。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−オキソ−３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（０．９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（０．６８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃に加熱した。１４時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を１Ｍクエン酸、１Ｍ ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（０．９４ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（０．９４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を濃縮した。生成した残渣をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させ、（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｗａｌｎｕｔ Ｃｒｅｅｋ、ＣＡから市販されている）Ｍｅｇａ ＢＥ−ＳＣＸイオン交換樹脂に載せ、アセトニトリルでリンスし、１０％アンモニアのエタノール溶液で溶出させ、濃縮した。生成したオイルを塩化メチレン及びメタノールに溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液で処理し、濃縮して、標記化合物の塩酸塩（０．１０ｇ）を得た。ＭＳ：２６９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｄ：１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−アミン

１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で窒素下で１ＭボランＴＨＦ溶液（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、次いで７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）によってクエンチし、７０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を５Ｍ ＮａＯＨによってｐＨ＞８の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を塩化メチレン及びメタノールに溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液で処理し、濃縮して、標記化合物の塩酸塩（０．１０ｇ）を得た。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｅ：Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

１−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．７８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を９０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。生成した残渣を塩化メチレン及びメタノールに溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）で室温で２時間処理した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓから入手可能なＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＭＳＣ８カラム）によって精製して、生成物を得た。生成物を塩化メチレン及びメタノールに溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液で処理し、濃縮して、標記化合物の塩酸塩（０．５４ｇ）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７３．１９４７、実測値＝３７３．１９６４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６０−８．５２（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．６９−４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．８６−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３２３．１３７３、実測値＝３２３．１９９９；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６８−５．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．７５−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ ２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３３７．２１３５、実測値＝３３７．２１６４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２３−８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に２−（４−メチルフェニル）エタノール（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）２量体（０．０４０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を１１０℃に加熱した。１７時間後、反応混合物をろ過し、酢酸エチルでリンスし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン→４０％イソプロパノール／塩化メチレン）によって精製して、標記化合物（０．２５ｇ）を固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３１９．２３８０、実測値＝３１９．２３７３。

段階Ｂ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例８、段階Ｃ及びＥに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３３７．２１３５、実測値＝３３７．２１４５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、４Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、１Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［１−メチル−２−（４−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［１−メチル−２−（４−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（０．８５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と１−（４−メチルフェニル）アセトン（０．５５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の純水混合物にチタンイソプロポキシド（２．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を室温で窒素下で添加した。２０時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を室温で添加した。さらに１６時間後、１Ｍ ＮａＯＨを添加して反応混合物を徐々にクエンチし、生成した沈殿をセライトに通してろ過し、酢酸エチルでリンスした。ろ液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン→２０％イソプロパノール／塩化メチレン）によって精製して、標記化合物（０．８６ｇ）を黄色オイルとして得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３３３．２５３７、実測値＝３３３．２５２７。

段階Ｂ：Ｎ−｛１−［１−メチル−２−（４−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例８、段階Ｃ及びＥに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３５１．２２９２、実測値＝３５１．２２９１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７１−８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ、４Ｈ）、４．７８−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３６（ｓ、２Ｈ）、２．３５−２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ ２Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ、３Ｈ）。

Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３０９．１８２２、実測値＝３０９．１８３９；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２４−８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、２Ｈ）。

１−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エタノール

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］カルバマート

２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．６３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（０．６８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃に１０分間マイクロ波照射して加熱した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．７９ｇ）を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３１９．２０１６、実測値＝３１９．２０２２。

段階Ｂ：２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−フェニルエタノン

標記化合物を上記実施例８、段階Ｃに記載の手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］カルバマートから調製した。ＭＳ：２１９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−フェニルエタノール

２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−フェニルエタノン（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、水（３ｍＬ）を滴下して反応混合物をクエンチした。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（０．３４ｇ）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝２２１．１６４９、実測値＝２２１．１６５７。

段階Ｄ：１−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エタノール

標記化合物を、上記実施例１、段階Ｃに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３３９．１９２８、実測値＝３３９．１９３５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６８−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．２２−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．０４（ｍ、２Ｈ）。

１−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エタノン

標記化合物を上記実施例１、段階Ｃに記載の手順に従って２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−フェニルエタノン（実施例１４、段階Ｂ）から調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３３７．１７７２、実測値＝３３７．１７７８；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７５（ｍ、２Ｈ）。

（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エタノール

標記化合物を上記実施例６に記載の手順に従って（２Ｒ）−２−フルオロフェニルオキシランから調製した。ＭＳ ３５７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

Ｎ−［１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：メチルフルオロ（フェニル）アセタート

窒素下のメチルヒドロキシ（フェニル）アセタート（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温に加温した。１時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（２．０ｇ）を黄色オイルとして得た。ＭＳ：３３７（２Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：フルオロ（フェニル）酢酸

メチルフルオロ（フェニル）アセタート（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液に、粉砕したＫＯＨペレット（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温に加温した。３時間後、反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（１．８ｇ）を褐色固体として得た。

段階Ｃ：Ｎ−［１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例８、段階Ａ、Ｃ、Ｄ及びＥに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３４１．１８８５、実測値＝３４１．１８８８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７０−８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、５Ｈ）、６．２５−６．１８（ｍ、０．５Ｈ）、６．１３−６．０６（ｍ、０．５Ｈ）、４．７９−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例８、段階Ａ、Ｃ、Ｄ及びＥに記載の手順に従ってジフルオロ（フェニル）酢酸（Ｈａｇｅｌｅ， Ｇ．， Ｈａａｓ， Ａ． Ｊ． ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６） ７６， １５−１９）から調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３５９．１７９１、実測値＝３５９．１７９７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．８２−８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、３Ｈ）、４．７８−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：（４−クロロフェニル）（ジフルオロ）酢酸

１−クロロ−４−ヨードベンゼン（５．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液にエチルブロモ（ジフルオロ）アセタート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び銅粉末（３．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で加熱した。２０時間後、反応混合物をリン酸水素カリウム三水和物（５６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液に激しく撹拌しながら注いだ。懸濁液をろ過し、固体をエーテルでリンスした。ろ液を塩水に添加し、エーテル（２×）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。生成したオイルをメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、５０％ＫＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）で室温で処理した。２時間後、反応混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ_３に溶解させ、１Ｍ ＨＣｌで抽出した。水層をＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（３．５ｇ）をワックス状固体として得た。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（４−クロロフェニル）（ジフルオロ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート

標記化合物を、上記実施例８、段階Ａに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：１−［２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（４−クロロフェニル）（ジフルオロ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、生成した溶液を室温で撹拌した。６０分後、反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液で処理し、濃縮した。生成した残渣に窒素下でＴＨＦ（１ｍＬ）及び１ＭボランＴＨＦ溶液（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）によってクエンチし、７０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を５Ｍ ＮａＯＨによってｐＨ＞８の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。ＭＳ：２７５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｄ：Ｎ−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例８、段階Ｅに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３９３．１４０１、実測値＝３９３．１４２１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４２（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１９に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７３．１９４７、実測値＝３７３．１９６１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７５−８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．７６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ、５Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１９、段階Ｂ、Ｃ及びＤに記載の手順と類似した手順によってジフルオロ（４−フルオロフェニル）酢酸（Ｈａｇｅｌｅ， Ｇ．， Ｈａａｓ， Ａ． Ｊ． ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６） ７６， １５−１９）から調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７７．１６９６、実測値＝３７７．１６９０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６８−８．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１９に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７７．１６９６、実測値＝３７７．１６７７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７１−８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．７５−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：１，３−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン

２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液にヨウ化銅（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８．９ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で加熱した。４８時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（水２００ｍＬ中２０ｍＬ）水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（５．１ｇ）を得た。

段階Ｂ：Ｎ−｛１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を上記実施例１９に記載の手順に従って調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３９５．１６０２、実測値＝３９５．１５９８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６５−８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．０７（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−（１−｛２，２−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１９に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝４２７．１６６４、実測値＝４２７．１６４５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７３−８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．８４（ｍ、４Ｈ）、４．７６−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：ジフルオロ（４−ブロモフェニル）酢酸

塩化アルミニウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）とエチルクロロ（オキソ）アセタート（１．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の懸濁液にブロモベンゼン（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で滴下した。２４時間後、氷水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の溶液を滴下した。水層をジエチルエーテルで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ケト−エステル（１．４ｇ）を黄色オイルとして得た。生成したオイル（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（２．１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃に加熱した。１４時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、ジフルオロエステルをオイルとして得た。生成したオイルをメタノール：水（１００ｍＬ：２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＫＯＨペレット（１．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。２時間後、反応混合物を塩化メチレンで洗浄した。次いで、混合水層を５Ｍ ＮａＯＨによってｐＨ＞８の塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（１．４ｇ）をワックス状固体として得た。

段階Ｂ：Ｎ−｛１−［２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１９、段階Ｂ、Ｃ及びＤに記載の手順と類似した手順によって、ジフルオロ（４−ブロモフェニル）酢酸から調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝４３７．０８７６、実測値＝４３７．０８４６；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７２−８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、４．７５−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２５に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３９９．２１０４、実測値＝３９９．２１１０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７０−８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．７６−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．７３（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２５に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３８９．１８９６、実測値＝３８９．１９０５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２２−８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：ベンジル４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート

ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１７０ｇ、７５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１９５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホナート（２２０ｇ、８４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５時間後、反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（２４０ｇ）を得た。ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート

ベンジル４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２４０ｇ、７００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０Ｌ）溶液に１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボラート（３１０ｇ、８８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（２５１ｇ）を得た。ＭＳ：２５２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：シス−及びトランス−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート

ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２４ｇ、９７ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で、反応混合物が室温を超えないような速度で、分割添加した。４時間後、反応混合物を濃縮した。生成した残渣を酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、両方の標記化合物を得た。

シス−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート：１８ｇ；無色オイル；ＭＳ：２５４（Ｍ＋Ｈ^＋）；１Ｈ ＭＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．７２−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１５−３．２５（ｍ、６Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）、１．８８−１．６７（ｍ、２Ｈ）；

トランス−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート：４．５ｇ；無色オイル；ＭＳ：２５４（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｓ、１Ｈ） １．５８（ｓ、１Ｈ）。

段階Ｄ：シス−ベンジル３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート

シス−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２４ｇ、９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２８ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（９．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、反応混合物を室温に徐々に加温した。３時間後、反応混合物を塩水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（３１ｇ）をオイルとして得た。ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｅ：トランス−ベンジル４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート

シス−ベンジル３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（９．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に加熱した。４８時間後、反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％イソプロパノール／塩化メチレン→１０％ＩＰＡ／塩化メチレン）によって精製して、標記化合物（６．６ｇ）をオイルとして得た。ＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｆ：トランス−４−アジド−３−フルオロピペリジン

トランス−ベンジル４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液にチオアニソール（１３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。生成した残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）で室温で処理し、濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンから再結晶させて、標記化合物（６．５ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：１４５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｇ：トランス−４−アジド−３−フルオロ−１−（フェニルアセチル）ピペリジン

トランス−４−アジド−３−フルオロピペリジン（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及び塩化フェニルアセチル（１．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、クロロホルムで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳ：２６３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｈ：トランス−３−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−アミン

トランス−４−アジド−３−フルオロ−１−（フェニルアセチル）ピペリジン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で窒素下で１ＭボランＴＨＦ溶液（７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）によってクエンチし、８０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を５Ｍ ＮａＯＨによってｐＨ＞８の塩基性にし、クロロホルムで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳ：２２３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｉ：Ｎ−［トランス−３−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１、段階Ｃに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３４１．１８７８、実測値＝３４１．１８８５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．７０−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−［シス−３−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：シス−４−アジド−３−フルオロピペリジン

標記化合物を、上記実施例２８、段階Ｄ、Ｅ及びＦに記載の手順に類似した手順によって、トランス−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２８、段階Ｃ）から調製した。ＭＳ：１４５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：Ｎ−［シス−３−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２８、段階Ｇ、Ｈ及びＩに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３４１．１８７６、実測値＝３４１．１８８５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） ８．３０−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．００−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−｛トランス−３−フルオロ−１−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２８、段階Ｇ、Ｈ及びＩに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３５５．４３１７、実測値＝３５５．４２１６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） ８．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ、４Ｈ）、４．５８−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．３５（ｍ、７Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。

Ｎ−｛シス−３−フルオロ−１−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２９に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３５５．４３１７、実測値＝３５５．４１２８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） ８．６２（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、４Ｈ）、５．３８−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．４２（ｍ、７Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。

Ｎ−［トランス−３−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：２−［トランス−４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−イル］−１−フェニルエタノール

標記化合物を、上記実施例６、段階Ａに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ：２６５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：トランス−４−アジド−３−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン

標記化合物を、上記実施例１７、段階Ａに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：トランス−３−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２８、段階Ｈに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｄ：Ｎ−［トランス−３−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１、段階Ｃに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３５９．１７８０、実測値＝３５９．１７９１；^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２５−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．８０−５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−［トランス−１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：トランス−４−アジド−１−［ジフルオロ（フェニル）アセチル］−３−フルオロピペリジン

ジフルオロ（フェニル）酢酸（Ｈａｇｅｌｅ， Ｇ．， Ｈａａｓ， Ａ． Ｊ． ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６） ７６， １５−１９）（１．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（５．２ｍＬ、２Ｍ塩化メチレン溶液、１０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ １滴を室温で添加した。１時間後、反応混合物をトランス−４−アジド−３−フルオロピペリジン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と樹脂−ＤＩＰＥＡ（４０ｍｍｏｌ当量）の塩化メチレン（５０ｍＬ）懸濁液に室温で添加した。２時間後、反応混合物をろ過し、濃縮して、標記化合物（２．５ｇ）を固体として得た。ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２８、段階Ｈ及びＩに記載の手順に従って、トランス−４−アジド−１−［ジフルオロ（フェニル）アセチル］−３−フルオロピペリジンから調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７７．１６７６、実測値＝３７７．１６９６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、５Ｈ）、４．５１−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−［シス−１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３３に記載の手順に類似した手順によって、シス−４−アジド−３−フルオロピペリジン（実施例２９、段階Ａ）から調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７７．１６７６、実測値＝３７７．１６９６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、４．８４−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．８７−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−｛トランス−１−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３３に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３９１．１８５３、実測値＝３９１．１８１１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．２２（ｍ、４Ｈ）、４．５８−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−（トランス−１−｛２，２−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３３に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝４４５．１５７０、実測値＝４４５．１５６７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．３１−８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ、４Ｈ）、４．４２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−（シス−１−｛２，２−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３４に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝４４５．１５７０、実測値＝４４５．１５３９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、４Ｈ）、５．１８−５．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）アゼパン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：１−［ジフルオロ（フェニル）アセチル］アゼパン−４−オン

標記化合物を、上記実施例１９、段階Ｂに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）アゼパン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２８、段階Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ及びＩに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７３．１９４７、実測値＝３７３．１９５５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５５（ｍ、５Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（１５％イソプロパノール／ヘキサン／０．１％ＤＥＡ→２０％イソプロパノール／ヘキサン／０．１％ＤＥＡ；Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｅｘｔｏｎ、Ｐａから市販されているＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）によって精製して、光学的に純粋な生成物を得た。これを無水塩酸の酢酸エチル溶液で処理し、濃縮して、標記化合物の塩酸塩を得た：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）アゼパン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：ピーク１、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７３．１９４７、実測値＝３７３．１９５３；（Ｓ又はＲ）−Ｎ−｛１−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］アゼパン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：ピーク２、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７３．１９４７、実測値＝３７３．１９５８。

Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル）アゼパン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３８に記載の手順と類似した手順によって調製した。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、６０％イソプロパノール／ヘキサン／０．１％ＤＥＡ）によって精製して、標記化合物の鏡像異性体を得た：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−｛１−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］アゼパン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：ピーク１、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３８７．２１０４、実測値＝３８７．２０７５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．６２（ｍ、１Ｈ）；（Ｓ又はＲ）−Ｎ−｛１−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］アゼパン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：ピーク２、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３８７．２１０４、実測値＝３８７．２１０４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．６２（ｍ、１Ｈ）。

Ｎ−｛エキソ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１９に記載の手順に類似した手順によって、（文献：Ｎｏｒｒｉｓ， Ｔ．， Ｂｒａｉｓｈ， Ｔ．Ｆ．， Ｂｕｔｔｅｒｓ， Ｍ．， ＤｅＶｒｉｅｓ， Ｋ．Ｍ．， Ｈａｗｋｉｎｓ， Ｊ．Ｍ．， Ｍａｓｓｅｔｔ， Ｓ．Ｓ．， Ｒｏｓｅ， Ｐ．Ｒ．， Ｓａｎｔａｆｉａｎｏｓ， Ｄ．， Ｓｋｌａｖｏｕｎｏｓ， Ｃ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （２０００） １６１５−１６２２の手順によって調製された）ｔｅｒｔ−ブチルエキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバマートから調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３７１．１７９１、実測値＝３７１．１８０１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６２−８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１６−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３６（ｓ、３Ｈ）。

ラセミ−Ｎ−［（３ａＳ^＊，４Ｒ^＊，６ａＲ^＊）−２−（２−フェニルエチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：ラセミ−２−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−４（１Ｈ）−オン

Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メテナミン（１１ｇ、４６ｍｍｏｌ）とシクロペンタ−２−エン−１−オン（３．８ｇ、４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１２ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。生成した残渣を酢酸エチルに溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液で処理し、濃縮して、標記化合物のＨＣｌ塩（１１ｇ）を固体として得た。ＭＳ：２１６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：ラセミ−（３ａＳ^＊，４Ｓ^＊，６ａＲ^＊）−２−ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−４−オール

ラセミ−２−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−４（１Ｈ）−オン（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（８．８ｇ、４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｉｎｃ．、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏから市販されている。）を−７８℃で添加し、反応混合物を室温に徐々に加温した。２時間後、反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％ＩＰＡ／塩化メチレン→１０％イソプロパノール／塩化メチレン）によって精製して、標記化合物（５．０ｇ）を得た。ＭＳ：２１８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ^＊，４Ｓ^＊，６ａＲ^＊）−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート

ラセミ−（３ａＳ^＊，４Ｓ^＊，６ａＲ^＊）−２−ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−４−オール（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｉｎｃ．、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．から市販されている）水酸化パラジウム、炭素担持２０ｗｔ％Ｐｄ（乾燥量基準）、ウェットを添加し、反応混合物を水素５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下で室温で放置した。２０時間後、反応混合物をろ過し、濃縮して、標記化合物（０．８５ｇ）を得た。ＭＳ：２２８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｄ：ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ^＊，４Ｒ^＊，６ａＲ^＊）−４−アジドヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート

標記化合物を、上記実施例２８、段階Ｄ及びＥに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ：２５３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｅ：ラセミ−Ｎ−［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２−（２−フェニルエチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２８、段階Ｇ、Ｈ及びＩに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３４９．２１３５、実測値＝３４９．２１４６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、２．８９−２．６０（ｍ、１０Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）。

ラセミ−Ｎ−［（３ａＳ^＊，４Ｒ^＊，６ａＲ^＊）−２−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３３に記載の手順に類似した手順によって、ラセミ−（３ａＳ^＊，４Ｒ^＊，６ａＲ^＊）−４−アジドオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（実施例４１、段階Ｄ参照）から調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３８５．１９４７、実測値＝３８５．１９２３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．４２（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）。

ラセミ−Ｎ−｛（３ａＳ^＊，４Ｒ^＊，６ａＲ^＊）−２−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３３に記載の手順に類似した手順によって、ラセミ−（３ａＳ^＊，４Ｒ^＊，６ａＲ^＊）−４−アジドオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（実施例４１、段階Ｅ参照）から調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３９９．２１０４、実測値＝３９９．２０９５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４０（ｍ、４Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．２８−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。

エンド−Ｎ−［８−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート

ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートジフルオロ（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。７２時間後、混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（３．１ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：エンド−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート

以下の手順は、Ｓｕｚｕｋｉ， Ｍ．， Ｏｈｕｃｈｉ， Ｙ．， Ａｓａｎｕｍａ， Ｈ．， Ｋａｎｅｋｏ， Ｔ．， Ｙｏｋｏｍｏｒｉ， Ｓ．， Ｉｔｏ， Ｃ， Ｉｓｏｂｅ， Ｙ．， Ｍｕｒａｍａｔｓｕ， Ｍ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． （２００１） ４９（１）， ２９−３９によって報告された方法に基づく。ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に白金ジオキシド（０．１０ｇ）を添加し、溶液を（Ｐａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｌｉｎｅ、Ｉｌｌ．から市販されている）Ｐａｒｒ水素化装置を用いて水素ガス５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）に曝した。１７時間後、混合物をろ過し、濃縮した。残渣を５Ｍ ＮａＯＨに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（２．０ｇ）をオイルとして得た。ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｃ：エンド−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート

エキソ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロギ酸（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍクエン酸、水、１Ｍ ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（３．３ｇ）を得た。ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｄ：エンド−ベンジル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルバマート

標記化合物を、上記実施例１、段階Ｂに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ：２６１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｅ：エンド−ベンジル｛８−［ジフルオロ（フェニル）アセチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝カルバマート

標記化合物を、上記実施例１９、段階Ｂに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｆ：エンド−Ｎ−［８−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例２８、段階Ｆ、Ｈ及びＩに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３８５．１９４７、実測値＝３８５．１９３３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、３Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．４５（ｍ、６Ｈ）。

エキソ−Ｎ−［８−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

段階Ａ：エキソ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート

ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ；実施例４４、段階Ａ）の１−プロパノール（１５ｍＬ、４Åモレキュラーシーブ乾燥）溶液に、金属ナトリウム（１．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で１０分間分割添加した。反応混合物を４．５時間加熱還流し、室温に冷却した。反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。混合有機層を２Ｍ ＨＣｌで抽出し、混合水層を固体水酸化カリウムによって塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物（０．３６ｇ）を無色オイルとして得た。ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

段階Ｂ：エキソ−Ｎ−［８−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例４４、段階Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦに記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３８５．１９４７、実測値＝３８５．１９６０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、４．４９−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．６４（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−（１−｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジフルオロエチル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例１９に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝４０９．１７５９、実測値＝４０１９．１７２５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７４−８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６５−８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．０１−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛１−［２−（４−エチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

Ｎ−｛１−［２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４６、０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．５ｍＬ）溶液に、エチルボロン酸（０．０４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、三塩基無水リン酸カリウム（０．２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−ｐｈｏｓ）（０．０２８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌しながら加熱油浴中で１２０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ、次いで水、最後に塩水で洗浄した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。生成した残渣をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓから市販されているＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＭＳＣ８カラム）によって精製した。所望の画分を濃縮し、生成した残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）で室温で処理した。１時間後、固体が溶液から沈殿した。次いで、この溶液をろ過して、標記化合物の塩酸塩（０．０１４ｇ）を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝３８７．２１０４、実測値＝３８７．２０５５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６４−８．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、３Ｈ）。

Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジフルオロエチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３３に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４２６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３３に記載の手順と類似した手順によって調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）４０９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、２．３８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−（１−｛２，２−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

標記化合物を、上記実施例３８に記載の手順と類似した手順によって調製した。キラルＨＰＬＣ（２０％イソプロパノール／８０％ヘキサン／０．１％ＤＥＡ、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｅｘｔｏｎ、Ｐａから市販されているＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）によって精製して、標記化合物の鏡像異性体を得た：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（１−｛２，２−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：ピーク１、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝４４１．１８２１、実測値＝４４１．１７８２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９７−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、４Ｈ）；（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（１−｛２，２−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：ピーク２、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：計算値＝４４１．１８２１、実測値＝４４１．１８２１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９７−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、４Ｈ）。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩、個々の鏡像異性体及び立体異性体。
   

   

   （式中、
   Ｗはアリール又はヘテロアリールであって、前記アリール又はヘテロアリールはハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよく、前記アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｘは、存在せず、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（＝Ｏ）及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択され、
   Ａは、結合であり、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであって、前記アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１アルキルであって、前記アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、環はＡとＢを含んで形成され、Ａ中の個々の炭素原子とＢ中の個々の炭素原子は結合して、前記環を架橋していてもよく、
   Ｒ^１及びＲ^２は、水素及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、
   Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ヒドロキシル、シアノ及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、前記アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^３とＲ^４は、これらが結合している環と一緒に、結合して架橋シクロアルキルを形成していてもよい。）
2. Ｗが、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^１及びＲ^２が水素及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、
   Ｒ^３及びＲ^４が各々独立に水素であり、
   Ａが、結合であり、又は水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
   Ｂが、水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１アルキルであり、環はＡとＢを含んで形成され、Ａ中の個々の炭素原子とＢ中の個々の炭素原子は結合して、前記環を架橋していてもよい、
   請求項１の化合物及び／又はその個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩。
3. 式（Ｉａ）の化合物及び／又はその個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩。
   

   

   （式中、
   Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
   Ｒ^１及びＲ^２は、水素及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、
   Ａは、結合であり、又は水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルである。）
4. 式（Ｉｂ）の化合物及び／又はその個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩。
   

   

   （式中、
   Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
   Ｂは、水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１アルキルである。）
5. 式（Ｉｃ）の化合物及び／又はその個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩。
   

   

   （式中、
   Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルである。）
6. 式（Ｉｄ）の化合物及び／又はその個々の鏡像異性体、立体異性体、若しくは薬剤として許容される塩。
   

   

   （式中、
   Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｘは、水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
   Ａは、結合であり、又は水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
   Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ヒドロキシル、シアノ及びＣ_１−３アルキルからなる群から各々独立に選択され、前記アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^３とＲ^４は、これらが結合している環と一緒に、結合して架橋シクロアルキルを形成していてもよい。）
7. 式（Ｉｅ）の化合物及び／又はその個々の鏡像異性体、立体異性体、若しくは薬剤として許容される塩。
   

   

   （式中、
   Ｗは、ハロゲン、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、前記アルキルは水素、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
   Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及び（＝Ｏ）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
   Ａは、結合であり、又は水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、
   Ｂは、水素及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１アルキルであり、環はＡとＢを含んで形成され、Ａ中の個々の炭素原子とＢ中の個々の炭素原子は結合して、前記環を架橋していてもよい。）
8. 

   

   から選択される化合物及び／又はその個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩。
9. 不活性担体と請求項１に記載の化合物の治療有効量とを含む薬剤組成物。
10. （ｉ）非ステロイド性抗炎症剤、（ｉｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、（ｉｉｉ）ブラジキニンＢ１受容体拮抗物質、（ｉｖ）ナトリウムチャネル遮断薬及び拮抗物質、（ｖ）一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、（ｖｉ）グリシン部位拮抗物質、（ｖｉｉ）カリウムチャネル開口薬、（ｖｉｉｉ）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗物質、（ｉｘ）カルシウムチャネル拮抗物質、（ｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節物質（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動物質）、（ｘｉ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、（ｘｉｉ）血栓溶解剤、（ｘｉｉｉ）モルフィンなどのオピオイド、（ｘｉｖ）好中球抑制因子（ＮＩＦ）、（ｘｖ）Ｌドーパ、（ｘｖｉ）カルビドパ、（ｘｖｉｉ）レボドパ／カルビドパ、（ｘｖｉｉｉ）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロールなどのドーパミン作動物質、（ｘｉｘ）抗コリン薬、（ｘｘ）アマンタジン、（ｘｘｉ）カルビドパ、（ｘｘｉｉ）エンタカポン、トルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）モノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤、（ｘｉｖ）オピエート作動物質又は拮抗物質、（ｘｖ）５ＨＴ受容体作動物質又は拮抗物質、（ｘｖｉ）ＮＭＤＡ受容体作動物質又は拮抗物質、（ｘｖｉｉ）ＮＫ１拮抗物質、（ｘｖｉｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、（ｘｘｉｘ）三環系抗うつ薬、（ｘｘｘ）ノルエピネフリン調節物質、（ｘｘｘｉ）リチウム、（ｘｘｘｉｉ）バルプロエート並びに（ｘｘｘｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）からなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項９に記載の薬剤組成物。
11. とう痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑うつ、不安及び脳卒中を含めた虚血性脳障害の治療に有用である、請求項９に記載の薬剤組成物。
12. パーキンソン病の治療に有用である、請求項９に記載の薬剤組成物。
13. とう痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑うつ、不安、脳卒中を含めた虚血性脳障害の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与することを含む、前記患者におけるとう痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑うつ、不安、脳卒中を含めた虚血性脳障害を治療又は予防する方法。
14. 慢性の内臓の炎症性及び神経因性とう痛症候群の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与することを含む、前記患者における慢性の内臓の炎症性及び神経因性とう痛症候群を治療又は予防する方法。
15. 外傷性神経損傷、神経圧迫又は神経絞やく、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び化学療法に起因するとう痛、又は付随するとう痛の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与することを含む、前記患者における外傷性神経損傷、神経圧迫又は神経絞やく、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び化学療法に起因するとう痛、又は付随するとう痛を治療又は予防する方法。
16. 慢性腰痛の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与することを含む、前記患者における慢性腰痛を治療又は予防する方法。
17. 幻肢痛の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与することを含む、前記患者における幻肢痛を治療又は予防する方法。
18. ＨＩＶ誘発性神経障害、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局所とう痛症候群、慢性関節炎痛及び関係する神経痛の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与することを含む、前記患者におけるＨＩＶ誘発性神経障害、ＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局所とう痛症候群、慢性関節炎痛及び関係する神経痛を治療又は予防する方法。
19. てんかん並びに部分的及び全身性強直発作の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与することを含む、前記患者におけるてんかん並びに部分的及び全身性強直発作を治療又は予防する方法。