WO2020195889A1 - ピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造方法 - Google Patents

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WO2020195889A1
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substituent
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村田　貴彦
昇平 山本
西山　章
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株式会社カネカ
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    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a pyrrole imidazole (poly) amide by forming an amide bond between a carboxy group that binds to pyrrole and an amino group that binds to imidazole.
  • N-methylpyrrole-N-methylimidazole (Py-Im) polyamide for example, compounds having the following formulas (101), (102), and (103) are known (Non-Patent Document 1 and the like).
  • Py-Im polyamides are low molecular weight organic compounds that can be sequence-specifically bound to DNA double strands by changing the combination of pyrrole and imidazole.
  • it since it is resistant to nucleolytic enzymes and has nuclear envelope permeability, it is expected to be applied to diagnostic applications for identifying DNA sequences and as a molecular probe, and also to bind and interact with transcription factors and double-stranded DNA. It is also expected to be used as a transcriptional regulator that inhibits.
  • Type 1 is a reaction that forms an amide bond between a carboxy group that binds to pyrrol and an amino group that binds to another pyrrol
  • type 2 is a reaction that binds to a carboxy group that binds to imidazole and another imidazole
  • Type 3 is a reaction that forms an amide bond with an amino group that forms an amide bond
  • type 3 is a reaction that forms an amide bond between a carboxy group that binds to imidazole and an amino group that binds to pyrrol
  • type 4 is a reaction that forms an amide bond.
  • the type 4 reaction is extremely difficult to proceed.
  • the reactions corresponding to Type 1 and Type 2 disclosed in Non-Patent Document 2 include a method of treating a carboxylic acid with triphosgene and then reacting with an amino group, and a method of converting the carboxylic acid into an active ester and then reacting with an amino group. While the amide bond could be formed in high yield by any of the methods of allowing the amide bond to be formed, in the reaction corresponding to type 4, the amide bond was obtained in high yield only by treating the carboxylic acid with triphosgene and then reacting with the amino group. It has been shown that the method of converting a carboxylic acid into an active ester and then reacting it with an amino group significantly reduces the yield of amide bonds.
  • Non-Patent Document 3 describes pyrrolcarboxylic acid having an amino group protected by a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group as 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H. -It has been described that it is activated with benzotriazolium 3-oxide hexafluorophosphate (HBTU) and reacted with aminoimidazole carboxylic acid tert-butyl ester in dimethylformamide (DMF) in the presence of diisopropylethylamine (DIEA). According to the supplementary material, the yield of the amide compound is 79%.
  • Fmoc 9-fluorenylmethyloxycarbonyl
  • the yield of the amide compound obtained by subjecting a pyrrole carboxylic acid having a nitro group at the 4-position to the same condensation reaction conditions is 84%.
  • a pyrrole carboxylic acid having an amino group protected by a tert-butoxycarbonyl (Boc) group is activated with 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), and DMF in the presence of diisopropylethylamine (DIEA).
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • DIEA diisopropylethylamine
  • Non-Patent Document 3 Although the amide compound is obtained in a good yield, it is required to improve the conversion rate more rapidly, and further, the Boc group and the like are required in terms of the reaction rate. Even the reaction of forming an amide bond between a carboxy group that binds to pyrrol, which has a better amino group protected by an Fmoc group, and an amino group that binds to imidazole takes more than 18 hours to complete the reaction. There is a description that it is.
  • the reaction of forming an amide bond between the carboxy group that binds to pyrrole having a nitro group at the 4-position and the amino group that binds to imidazole is completed quickly, but the obtained amide compound is used for pyrrole.
  • a step of protecting the obtained amide compound having an amino group by Fmoc is also required, so that it cannot always be said to be an efficient method for producing a pyrrole imidazole polyamide.
  • Patent Document 1 there is a problem that a compound in which a pyrrole carboxylic acid having an amino group protected by a Boc group is activated by HOBt and an aminoimidazole carboxylic acid derivative have poor thermal stability and are easily decomposed. is there. Therefore, even if the present inventors carry out the reaction disclosed in Patent Document 1, the reproducibility in high yield is low.
  • An object of the present invention is to rapidly improve the conversion rate even when a nitro group is not introduced at the 4-position of the pyrrole group in the reaction of forming an amide bond between the carboxy group bonded to pyrrole and the amino group bonded to imidazole. It is an object of the present invention to provide a method for producing a pyrrole imidazole (poly) amide compound in a high yield and with good reproducibility.
  • Ra has at least one type selected from the units represented by the formula (2a), the formula (2b), and the formula (2c) as a constituent unit, and the number of the constituent units.
  • R 1 to R 3 each independently represent an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • a plurality of R 2 May be the same or different.
  • the plurality of R 3s may be the same. It may be different.
  • Rb represents an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, and the alkylene group includes an amino group having a substituent and an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • One or more groups selected from the aralkyloxy groups of the numbers 7 to 12 may be bonded.
  • the compound represented by the formula (1) has a plurality of units of the formula (2c), the plurality of Rb may be present. , It may be the same or different. * Represents a bond.
  • Rc has at least one type selected from the units represented by the formula (4a), the formula (4b), and the formula (4c) as a constituent unit, and the number of the constituent units.
  • R 4 to R 8 each independently represent an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, which is represented by the formula (3).
  • the plurality of R 5s may be the same or different.
  • the compound represented by the formula (3) may have a plurality of formulas (4b).
  • a plurality of R 6 may be the same, good .Rd be different, it represents an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, in the alkylene group, an amino having a substituent A group, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and a carbon number which may have a substituent.
  • One or more groups selected from 6 to 12 aryloxy groups and aralkyloxy groups having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent may be bonded. It is represented by the formula (3).
  • the plurality of Rds may be the same or different.
  • Re represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • the alkyl group represents the alkyl group.
  • One or more groups selected from an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms which may have and an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent may be bonded.
  • the aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the above formula (1) is represented by the following formula (1-1);
  • R 1 is the same as described above, and Q 11 has a soluble carrier, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • [5] The reaction between the aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1) and the pyrrole carboxylic acid derivative represented by the formula (3) is carried out in the presence of a tertiary amine [1] to.
  • [6] The production method according to any one of [1] to [5], wherein the tertiary amine is an amine represented by the following formula (a).
  • R a1 represents a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • R a2 to R a3 are independently branched alkyl groups having 3 to 10 carbon atoms and carbon atoms. It represents a saturated ring having 4 to 8 linear alkyl groups or a saturated ring having 3 to 10 carbon atoms formed by connecting R a2 and R a3 together with a nitrogen atom to which they are bonded, and the saturation of 3 to 10 carbon atoms.
  • the methylene group in the ring may be replaced with an oxygen atom or -CO-.
  • E 1 is any one selected from the formula (31), the formula (34), the formula (35), and the formula (36).
  • E 2 is any one selected from the formula (31), the formula (33), the formula (34), and the formula (35).
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • R 31 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. * Represents a bond.
  • E 1 is any one selected from the formula (31), the formula (34), the formula (35), and the formula (36).
  • E 2 is any one selected from the formula (31), the formula (33), the formula (34), and the formula (35).
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • R 31 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. * Represents a bond.
  • a method for forming an amide bond in which the OH of a carboxy group bonded to pyrrole is replaced with a leaving group, and then an imidazole having an amino group is allowed to act in the presence of a heterocyclic aromatic compound as a solvent.
  • the pyrrole carboxylic acid derivative is formed because the amide bond between the carboxy group bonded to pyrrole and the amino group bonded to imidazole is formed in the presence of a heterocyclic aromatic compound as a solvent.
  • the thermal stability of the pyrrole imidazole (poly) amide is improved, the conversion rate is rapidly improved, and the production of pyrrole imidazole (poly) amide can be achieved in high yield and with good reproducibility.
  • FIG. 1 is a graph showing conversion rates in the reactions of Examples 2 and 3 and Comparative Examples 1 and 2.
  • FIG. 2 is a graph showing conversion rates in the reactions of Examples 4 and 5 and Comparative Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing conversion rates in the reactions of Examples 6 and 7 and Comparative Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the conversion rate in the reactions of Examples 8 to 10 and Comparative Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing the conversion rate in the reactions in Examples 11 and 12.
  • FIG. 6 is a graph showing the conversion rate in the reactions of Example 13 and Comparative Example 1.
  • FIG. 7 is a graph showing conversion rates in the reactions of Examples 14 and 15 and Comparative Example 1.
  • FIG. 8 is a graph showing the conversion rate in the reactions of Examples 16 to 18.
  • the method for producing a pyrrole imidazole (poly) amide of the present invention is represented by an aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1) and a formula (3) in the presence of a heterocyclic aromatic compound as a solvent. It is characterized in that it reacts with a pyrrole carboxylic acid derivative to form an amide bond.
  • the conversion rate is rapidly improved by improving the thermal stability of the raw material, and pyrrole imidazole (poly) amide can be produced in high yield with good reproducibility.
  • aminoimidazole carboxylic acid derivative used in the production of the pyrrole imidazole (poly) amide of the present invention is a derivative represented by the following formula (1).
  • Ra has at least one type selected from the units represented by the formula (2a), the formula (2b), and the formula (2c) as a constituent unit, and the number of the constituent units.
  • R 1 to R 3 each independently represent an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • the plurality of R 3s may be the same. It may be different.
  • Rb represents an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, and the alkylene group includes an amino group having a substituent and an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • One or more groups selected from the aralkyloxy groups of numbers 7 to 12 may be bonded.
  • the plurality of Rb may be present. , May be the same or different. * Indicates a bond.
  • the structural unit of the (poly) amide-type organic group represented by Ra is not particularly limited as long as it is a unit represented by the formula (2a), the formula (2b), and the formula (2c), and the bond of each unit is not particularly limited. There are no particular restrictions on the order.
  • the content ratio of each unit represented by the formula (2a), the formula (2b), and the formula (2c) constituting the (poly) amide type organic group represented by Ra is not particularly limited, but the formula (2a).
  • the formula (2b), or only the units represented by the formula (2c) may be composed.
  • the ratio of the number of units represented by the formula (2a) is represented by Ra.
  • the total number of structural units of the (poly) amide-type organic group it is preferably 50% or more, and more preferably 60% or more.
  • the number of structural units of the (poly) amide-type organic group represented by Ra is preferably 1 or more and 30 or less, and more preferably 1 or more and 16 or less.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms represented by R 1 to R 3 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group and the like. ..
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable, and a methyl group is further preferable.
  • alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb examples include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group and the like, and these alkylene groups may be linear or branched. It may be present, but it is preferably linear.
  • an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms is preferable, and an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms is more preferable.
  • Examples of the amino group having a substituent which may be bonded to an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, an ethylmethylamino group and a phenylamino group.
  • Protective groups such as amino group, benzyloxycarbonylamino group, 9-fluorenylmethyloxycarbonylamino group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino group, aryloxycarbonylamino group, or trifluoroacetylamino group are bonded.
  • Amino group; * -R Z- COOH in the formula, R Z represents an alkandiyl group having 1 to 20 carbon atoms, and -CH 2- contained in the alcandiyl group is replaced with -O-.
  • an amino group to which a linker such as (* represents a binding agent) is bound a fluorescent dye such as 5-carboxytetramethyllodamine (TAMRA), a drug such as an alkylating agent, pyrrole imidazole (pyrol imidazole) ( Examples thereof include an amino group to which a poly) amide or the like is bonded.
  • TAMRA 5-carboxytetramethyllodamine
  • pyrol imidazole examples thereof include an amino group to which a poly) amide or the like is bonded.
  • Examples of the amino group having a substituent which may be bonded to an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb include a carbamate type such as a tert-butoxycarbonylamino group and a 9-fluorenylmethyloxycarbonylamino group.
  • An amino group having a protecting group is preferable.
  • alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may be bonded to the alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb include a methoxy group, an ethoxy group, a butoxy group, a 2-methoxyethoxy group and the like. Alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms are preferable.
  • alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms which may be bonded to the alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb include a vinyloxy group, an aryloxy group, a metallicyloxy group and the like, and carbon.
  • the number 2 to 6 alkenyloxy groups are preferable.
  • Examples of the aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms which may be bonded to the alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb include a phenoxy group, a naphthoxy group, a biphenyloxy group and the like, and carbon. Aryloxy groups of several 6 to 10 are preferable.
  • Examples of the aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms which may be bonded to the alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb include a benzyloxy group, a 1-phenethyloxy group and the like, and carbon. Benzyloxy groups of several 7 to 10 are preferable.
  • substituent which the aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms may have include a nitro group; a nitrile group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • Examples of the carrier represented by Q 1 include a solid phase carrier and a soluble carrier.
  • the solid-phase carrier represented by Q 1 is not particularly limited, but for example, a solid-phase carrier made of paper such as filter paper, a commercially available membrane filter, a glass solid-phase carrier, a silicon solid-phase carrier, and a resin solid-phase carrier.
  • Solid-phase carriers containing other polymer compounds, solid-phase carriers containing metals such as gold, silver, platinum, iron, etc. are preferable, resin solid-phase carriers, and more preferably PAM Resin (manufactured by Aldrich).
  • a polystyrene resin solid-phase carrier such as a carrier. Further, the size and form of the solid phase carrier can be appropriately selected from those suitable for various operations and detections.
  • Examples of the soluble carrier represented by Q 1 include 3,4,5-tri (n-octadecyloxy) benzyl alcohol, 3,5-di (docosyloxy) benzyl alcohol, and 2,4-di (docosyloxy) benzyl alcohol. , Trityl type compound, 2- [12- (docosyloxy) dodecyloxy] -9- (3-fluorophenyl) -9-bromofluorene and the like.
  • the organic group represented by Q 1 preferably an organic group having 1 to 12 carbon atoms, e.g., carbon atoms which may have a substituent 1 to 12 alkoxy groups, which may have a substituent
  • a good alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent, etc. Can be mentioned.
  • An alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms represented by Q 1 an alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms, aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, table with Rb Alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms, aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms, and 7 to 12 carbon atoms which may be bonded to the alkylene group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the same as the 12 aralkyloxy groups are mentioned, and the preferred carbon number range is also the same.
  • An alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms represented by Q 1 an alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms, which may have an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms
  • Good substituents include an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms, and an alkenyloxy group having 6 to 12 carbon atoms, which may be bonded to an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb. Examples thereof include the same substituents that the 12 aryloxy groups and the aryloxy groups having 7 to 12 carbon atoms may have.
  • an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent or an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent is preferable.
  • An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent or an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent is more preferable, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms having a substituent is more preferable, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms having a nitro group as a substituent is even more preferable.
  • An ethoxy group or a nitrobenzyloxy group is particularly preferable. If the organic group represented by Q 1 is an ethoxy group or a nitrobenzyloxy group, the thermal stability of the aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1) becomes higher, so that the amide bond is further yielded. It can be formed at a rate.
  • Examples thereof include an aryl group of up to 12, and an alkylamino group having 1 to 12 carbon atoms may be bonded to these alkyl group, alkenyl group, aralkyl group and aryl group.
  • the substituent that the amino group represented by Q 1 may have is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms to which a mono or dialkylamino group having 1 to 12 carbon atoms is bonded (hereinafter referred to as an alkylaminoalkyl group). .) Is preferable.
  • the amino group having an alkyl amino alkyl group represented by Q 1 as a substituent (methylamino methyl) amino group, (dimethylamino methyl) amino group, (2-methylamino-ethyl) amino group, (2-dimethylamino Aminoethyl) amino group, (3-methylaminopropyl) amino group, (3-dimethylaminopropyl) amino group and the like can be mentioned, and (dimethylaminomethyl) amino group, (2-dimethylaminoethyl) amino group, ( An alkyl group to which a dialkylamino group such as a 3-dimethylaminopropyl) amino group is bonded is preferable, and a (3-dimethylaminopropyl) amino group is more preferable.
  • amino group which may have the substituent represented by Q 1 it is preferable to have one or two substituents, and it is more preferable to have one substituent.
  • R 1 is the same as described above, and Q 11 has a soluble carrier, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • it represents an amino group which may have a substituent.
  • Examples of the soluble carrier represented by Q 11 include the same soluble carriers represented by Q 1 .
  • the same as the 12 aralkyloxy groups are mentioned, and the preferred carbon number range is also the same.
  • Good substituents include an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms, and an alkenyloxy group having 6 to 12 carbon atoms, which may be bonded to an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb. Examples thereof include the same substituents that the 12 aryloxy groups and the aralkyloxy groups having 7 to 12 carbon atoms may have.
  • Examples of the substituent that the amino group represented by Q 11 may have include the same substituents that the amino group represented by Q 1 may have, which are preferable substituents and preferable.
  • the number of substituents is the same.
  • the Q 11, soluble carrier, an aralkyloxy group optionally ⁇ carbon atoms 7 be 12 substituted or a substituted amino group which may have a group, are preferred.
  • an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent is more preferable, and an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms having a substituent is further preferable.
  • an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms having a nitro group as a substituent is even more preferable, and a nitrobenzyloxy group is particularly preferable.
  • the aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1) in the production of pyrrole imidazole (poly) amide of the present invention may be a free form, and may be a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, a methanesulfonate, or the like. It may be either a salt with an acid or an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt or a potassium salt. Further, the aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1) may be used in any of dry crystals, wet crystals, and an extraction solution.
  • the amount of the aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1) used in the production of the pyrrol imidazole (poly) amide of the present invention is, for example, relative to 1 mol of the pyrrol carboxylic acid derivative represented by the formula (3). 0.1 mol or more is preferable, 0.5 mol or more is more preferable, 0.8 mol or more is further preferable, for example, 5.0 mol or less is preferable, 2.0 mol or less is more preferable, and 1.5 mol or less is preferable. Is even more preferable.
  • the amount of substance of the aminoimidazole carboxylic acid derivative with respect to 1 mol of the pyrrole carboxylic acid derivative may be hereinafter referred to as "equivalent (eq)".
  • the pyrrolecarboxylic acid derivative used in the production of the pyrrole imidazole (poly) amide of the present invention is a derivative represented by the following formula (3).
  • Rc has at least one type selected from the units represented by the formula (4a), the formula (4b), and the formula (4c) as a constituent unit, and the number of the constituent units. group but is is one or more (poly) amide type organic group, Q 2 is an amino-protecting group, or the formula (5a), the formula (5b), formula (5c) or formula (5d) , E is a leaving group, n is 0 or 1.
  • R 4 to R 8 each independently represent an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, which is represented by the formula (3). When the compound has a plurality of units of the formula (4a), the plurality of R 5s may be the same or different.
  • the compound represented by the formula (3) may have a plurality of formulas (4b).
  • a plurality of R 6 may be the same, good .Rd be different, it represents an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, in the alkylene group, an amino having a substituent A group, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and a carbon number which may have a substituent.
  • One or more groups selected from 6 to 12 aryloxy groups and aralkyloxy groups having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent may be bonded. It is represented by the formula (3).
  • the plurality of Rds may be the same or different.
  • Re represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • the alkyl group represents the alkyl group. Is an amino group having a substituent, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • One or more groups selected from an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms which may have and an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent may be bonded. . * Represents a bond.)
  • the structural unit of the (poly) amide-type organic group represented by Rc is not particularly limited as long as it is a unit represented by the formula (4a), the formula (4b), and the formula (4c), and the bond of each unit is not particularly limited. There are no particular restrictions on the order.
  • the content ratio of each unit represented by the formula (4a), the formula (4b), and the formula (4c) constituting the (poly) amide type organic group represented by Rc is not particularly limited, but the formula (4a).
  • the formula (4b), or only the units represented by the formula (4c) may be composed.
  • the ratio of the number of units represented by the formula (4a) is represented by Ra.
  • the total number of structural units of the (poly) amide-type organic group it is preferably 50% or more, and more preferably 60% or more.
  • the number of structural units of the (poly) amide-type organic group represented by Rc is preferably 1 or more and 30 or less, and more preferably 1 or more and 16 or less.
  • the protecting group of the amino group represented by Q 2 for example, tert- butyloxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl substituted or unsubstituted alkyloxy having 1 to 15 carbon atoms such as a group Carbonyl group; benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, etc. with 7 to 12 carbon atoms substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl group; acetyl group, benzoyl group, etc. with 2 to 12 carbon atoms substituted or unsubstituted Acyl group; etc.
  • the protecting group of the amino group represented by Q 2, and more substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl group is preferred, tert- butyloxycarbonyl group, or a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group having 1 to 15 carbon atoms preferable.
  • Q 2 is preferably an amino-protecting group or a group represented by the formula (5a), the formula (5b), the formula (5c) or the formula (5d), and is an amino-protecting group. Is more preferable.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms represented by R 4 to R 8 include the same alkyl group having 1 to 12 carbon atoms represented by R 1 to R 3 , and the preferred group is also the same. ..
  • the leaving group represented by E for example, a halogen atom, an oxime residue, -OR X group
  • R X is Toriazorijinon ring group, a triazole ring group, a succinimide ring, a nitrogen atom, such as dimethoxy triazyl ring Containing heterocyclic group; aryl halide group; carboxylic acid ester group; sulfonic acid ester group; acyl group; etc., and these groups may have a substituent.
  • Etc. and oxime residues can be mentioned.
  • Or -OR X group is preferable, and the following formulas (31) to (36) are more preferable.
  • R 31 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. * Represents a bond.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 31 include those having 1 to 5 carbon atoms among the alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms represented by R 1 to R 3 .
  • R 31 an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and an ethyl group is more preferable.
  • the formula (31), the formula (32), the formula (33), the formula (35), or the formula (36) is more preferable, and the formula (32), the formula (33) or The formula (35) is even more preferable, and the formula (35) is particularly preferable. If the leaving group represented by E is of formula (32), formula (33), or formula (35), an amide bond can be formed in a higher yield. Further, when the leaving group represented by E is the formula (33) or the formula (35), the reactivity is enhanced and the amide bond can be formed in a high yield in a short reaction time.
  • Examples of the alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rd include the same alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb, and the preferable range of carbon atoms is also the same.
  • It has an amino group having a substituent which may be bonded to an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rd, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • the oxy group include an amino group having a substituent which may be bonded to an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb, and an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and a carbon number which may have a substituent.
  • the same groups as 7 to 12 aralkyloxy groups are mentioned, and the range of preferred groups is also the same.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by Re include those having 1 to 10 carbon atoms among the alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms represented by R 1 to R 3 .
  • an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is more preferable.
  • It has an amino group having a substituent which may be bonded to an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by Re, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • the oxy group include an amino group having a substituent which may be bonded to an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms represented by Rb, and an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • alkenyloxy group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and a carbon number which may have a substituent.
  • the same groups as 7 to 12 aralkyloxy groups are mentioned, and the range of preferred groups is also the same.
  • the pyrrolcarboxylic acid derivative represented by the formula (3) is a pyrrolcarboxylic acid derivative represented by the following formula (3)', which is 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-.
  • a reagent such as HOPFP
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.
  • the pyrrole carboxylic acid derivative represented by the formula (3) is a condensing agent or the like contained in the step of producing the pyrrole carboxylic acid derivative represented by the formula (3). Is preferably removed, that is, in an isolated state.
  • the method for isolating the pyrrolecarboxylic acid derivative represented by the formula (3) is not particularly limited, and examples thereof include extraction, washing, and crystallization operations, and may include at least washing or crystallization operations. preferable.
  • a pyrrolecarboxylic acid derivative compound represented by the following formula (3-1-1) or the formula (3-1-2) is preferable.
  • E 1 is preferably given by the formula (35). If E 1 is the formula (35), the amide bond can be formed in a higher yield, and since the reactivity is further increased, the amide bond can be formed in a higher yield in a shorter reaction time.
  • the E 2 is preferably any one selected from the formula (33) or the formula (35), and more preferably the formula (35). If E 2 is any one selected from the formula (33) or the formula (35), the amide bond can be formed in a higher yield. Further, when E 2 is the formula (35), the reactivity is further increased, and an amide bond can be formed in a high yield in a shorter reaction time.
  • the method for precipitating the solid of the pyrrolecarboxylic acid derivative compound represented by the formulas (3-2-1) and (3-2-2) is not particularly limited, but for example, the following (a) to (d) The method can be mentioned.
  • (C) A method for precipitating a solid by adding a poor solvent to a solution containing a pyrrolecarboxylic acid derivative compound represented by the formula (3-1-1) or the formula (3-1-2).
  • (D) A method for precipitating a solid by concentrating and substituting a solution containing a pyrrolecarboxylic acid derivative compound represented by the formula (3-1-1) or the formula (3-1-2) with a poor solvent. Further, the solids may be precipitated by appropriately combining the methods (a) to (d). Further, when the solid is precipitated, a seed solid may be added.
  • the reaction time can be shortened and the quality of the obtained pyrrole imidazole (poly) amide is also high. improves.
  • a tertiary amine may be added in order to further accelerate the reaction.
  • tertiary amine examples include trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, trypentylamine, trihexylamine, triheptylamine, trioctylamine, tridodecylamine, dodecyldimethylamine, hexyldibutylamine and diisopropyl.
  • These tertiary amines may be used alone or in combination of two or more, and when mixed, the mixing ratio is not limited.
  • tertiary amine triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylbenzylamine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, or N-methylmorpholine is preferable, and it is represented by the following formula (a). Amine is more preferred.
  • R a1 represents a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • R a2 to R a3 are independently branched alkyl groups having 3 to 10 carbon atoms and carbon atoms.
  • the methylene group in it may be replaced with an oxygen atom or -CO-.
  • Examples of the linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R a1 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group and the like.
  • Examples of the branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms represented by R a2 to R a3 include an isopropyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an isopentyl group, a sec-pentyl group, and a 1-ethylpropyl group. Examples thereof include a neopentyl group and a tert-pentyl group.
  • branched chain alkyl group represented by R a2 to R a3 a branched chain alkyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable.
  • Examples of the linear alkyl group having 4 to 8 carbon atoms represented by R a2 to R a3 include an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, an n-heptyl group, and an n-octyl group. Be done.
  • linear alkyl group represented by R a2 to R a3 a linear alkyl group having 4 to 6 carbon atoms is preferable.
  • Examples of the saturated ring having 3 to 10 carbon atoms formed by connecting R a2 and R a3 together with the nitrogen atom to which they are bonded include the following.
  • saturated ring having 3 to 10 carbon atoms formed by connecting R a2 and R a3 together with the nitrogen atom to which they are bonded a saturated ring having 3 to 6 carbon atoms is preferable. Further, it is preferable that one methylene group in the saturated ring is replaced with an oxygen atom or ⁇ CO—, and more preferably one methylene group in the saturated ring is replaced with an oxygen atom.
  • tertiary amine diisopropylethylamine, tributylamine, or N-methylmorpholine is more preferable.
  • the amount of the tertiary amine used in the production of the pyrrol imidazole (poly) amide of the present invention is preferably 0.5 mol or more, for example, 0.5 mol or more with respect to 1 mol of the pyrrol carboxylic acid derivative represented by the formula (3).
  • 1.0 mol or more is more preferable, 2.0 mol or more is further preferable, 3.0 mol or more is further preferable, for example, 100 mol or less is more preferable, 50 mol or less is more preferable, and 10.0 mol or less is further preferable. preferable.
  • the amount of substance of the tertiary amine per 1 mol of the pyrrole carboxylic acid derivative may be hereinafter referred to as "equivalent (eq)".
  • heterocyclic aromatic compound examples include pyrroles such as pyrrole, 2-methylpyrrole and 3-methylpyrrole, pyridine, 2-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2,3-dimethylpyridine and 2,4.
  • pyridines such as -dimethylpyridine, 2,5-dimethylpyridine, 2,6-dimethylpyridine, 3,4-dimethylpyridine and 3,5-dimethylpyridine, and quinoline such as quinolin.
  • These heterocyclic aromatic compounds may be used alone or in combination of two or more, and the mixing ratio is not particularly limited.
  • the aromatic ring structure in the heterocyclic aromatic compound and the aromatic ring structure in the pyrrole carboxylic acid derivative cause a ⁇ - ⁇ interaction, and further, a heterocyclic type. Since heteroatoms such as nitrogen atoms and oxygen atoms in aromatic compounds and amino groups in aminoimidazole carboxylic acid derivatives form hydrogen bonds, in the bond reaction between aminoimidazole carboxylic acid derivatives and pyrrole carboxylic acid derivatives, The conversion rate is rapidly improved, and a high yield can be obtained.
  • a solvent other than the heterocyclic aromatic compound may be used in combination.
  • the solvent other than the heterocyclic aromatic compound include saturated hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, etc.
  • Halogen solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and acetophenone; ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • Ester solvent such as ethyl acetate, tert-butyl acetate, diethyl carbonate, ethylene carbonate, propylene carbonate; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.
  • Solvents other than these heterocyclic aromatic compounds may be used alone or in combination of two or more, and the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the solvent other than the heterocyclic aromatic compound used is, for example, 150 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the heterocyclic aromatic compound as the solvent. It is preferably 140 parts by mass or less, and more preferably 120 parts by mass or less.
  • the melting point of the compound is preferably, for example, 0 ° C. or lower, more preferably ⁇ 10 ° C. or lower.
  • pyridines such as pyridine, 2-methylpyridine and 4-methylpyridine are preferable, and pyridine is more preferable.
  • the amount of the heterocyclic aromatic compound used is, for example, 1 part by mass or more with respect to 1 part by mass of the pyrrole carboxylic acid derivative represented by the formula (3).
  • 1.5 parts by mass or more is more preferable, 2 parts by mass or more is further preferable, for example, 500 parts by mass or less is preferable, 400 parts by mass or less is more preferable, and 300 parts by mass or less is further preferable.
  • the temperature at which the aminoimidazole carboxylic acid derivative and the pyrrole carboxylic acid derivative are reacted is not particularly limited, but is, for example, 0 ° C. or higher, preferably 10 ° C. or higher, more preferably 15 ° C. or higher, for example, 100 ° C. or lower, preferably 100 ° C. or lower. Is 80 ° C. or lower, more preferably 50 ° C. or lower.
  • the time for reacting the aminoimidazole carboxylic acid derivative with the pyrrole carboxylic acid derivative may be appropriately set according to the structure of the aminoimidazole carboxylic acid derivative and the pyrrole carboxylic acid derivative, the type of heterocyclic aromatic compound, and the reaction temperature. However, for example, it is 0.5 hours or more, preferably 1 hour or more, more preferably 5 hours or more, and for example, 96 hours or less, preferably 84 hours or less, more preferably 72 hours or less.
  • the order of addition of the aminoimidazole carboxylic acid derivative, the pyrrole carboxylic acid derivative, the heterocyclic aromatic compound, and the tertiary amine used as necessary in synthesizing the pyrrole imidazole (poly) amide is not particularly limited.
  • a tertiary amine may be added to a solution to which an aminoimidazole carboxylic acid derivative and a heterocyclic aromatic compound have been added, and then a pyrrole carboxylic acid derivative may be added.
  • ⁇ Pyrrole imidazole (poly) amide Pyrrole synthesized by reacting the pyrrole carboxylic acid derivative of the present invention with the aminoimidazole carboxylic acid derivative, that is, by reacting a carboxy group bonded to pyrrole and an amino group bonded to imidazole to form an amide bond.
  • the imidazole (poly) amide is represented by the following formula (6).
  • Ra, Rc, Q 1 , Q 2 , R 1 , and R 4 in the pyrrole imidazole (poly) amide represented by the formula (6), and preferable ranges are the same as described above.
  • the pyrrole imidazole (poly) amide obtained in the synthesis may be isolated or purified as needed, and for that purpose, conventional separation methods such as extraction, concentration, crystallization, column chromatography and the like may be used. May be combined as appropriate.
  • EDC hydrochloride Carbodiimide hydrochloride (hereinafter, EDC hydrochloride; 1.0 g, 5.0 mmol) was added, and the mixture was stirred in an ice bath for 15 minutes. Subsequently, ethanol (hereinafter, EtOH; 1.9 g, 41.5 mmol) was added, and the mixture was stirred for 20 hours. Then, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (10 mL ⁇ 3) and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (10 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, filtered, and the obtained solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -1-methylimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester was obtained (0.9 g, 3.4 mmol, 81% yield).
  • Example 1-1 Production of Boc-Py-OOBt (referring to a pyrrolcarboxylic acid derivative represented by the formula (3-B)) 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -1-methylpyrol-2 -Carboxylic acid (10.0 g, 41.6 mmol), dichloromethane (125 mL) and 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine (hereinafter, HOOBt; 8.2 g, 50.0 mmol) and EDC hydrochloride (9.6 g, 50.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • HOOBt 8.2 g, 50.0 mmol
  • EDC hydrochloride 9.6 g, 50.0 mmol
  • the EDC was then removed by washing with H 2 O (200 mL x 3).
  • the obtained organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and distilled off under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 16.6 g of a concentrate.
  • 50.0 g of ethyl acetate was added, the mixture was heated to 70 ° C., and then cooled to 5 ° C. with stirring. After 1 hour, the precipitate was collected by filtration and vacuum dried at 50 ° C. to obtain the desired product (14.1 g, 36.6 mmol, yield 87.8%).
  • Example 1-2 Production of Boc-Py-OSu (referring to a pyrrolecarboxylic acid derivative represented by the formula (3-D)) 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -1-methylpyrrole-2 -Dichloromethane (9 mL), N-hydroxysuccinimide (HOSu; 0.4 g, 3.6 mmol) and EDC hydrochloride (0.7 g, 3.6 mmol) were added to -carboxylic acid (0.7 g, 3.0 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Next, dichloromethane (5 mL) was added, and EDC was removed by washing with H 2 O (9 mL ⁇ 3). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain the desired product as a solid (1.0 g, 2.7 mmol, yield 88.6%).
  • Boc-Py-OSu referring to a pyrrole
  • Example 1-4 Production of Boc-Py-OPFP (referring to a pyrrolcarboxylic acid derivative represented by the formula (3-F)) 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -1-methylpyrol-2 -Dichloromethane (15 mL), pentafluorophenol (hereinafter, HOPFP; 1.1 g, 6.0 mmol) and EDC hydrochloride (1.2 g, 6.0 mmol) are added to the carboxylic acid (1.2 g, 5.0 mmol). Was stirred at room temperature for 4 hours. The EDC was then removed by washing with H 2 O (15 mL x 3). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain the desired product as a solid (2.0 g, 5.0 mmol, 100% yield).
  • reaction solution was added dropwise to H 2 O (10 mL) under an ice bath, the resulting precipitate was collected by filtration, and then vacuum dried at 30 ° C. to obtain a solid of the target product (52.2 mg, 0.13 mmol, yield 44.4%).
  • reaction solution was added dropwise to H 2 O (10 mL) under an ice bath, the resulting precipitate was collected by filtration, and then vacuum dried at 30 ° C. to obtain a solid of the target product (49.8 mg, 0.13 mmol, yield 42.4%).
  • Example 2 Production of ethyl 4-[(tert-butoxy) carbonylamino] -1-methylpyrrole-2- (4-carboxamide-1-methylimidazole)] -2-carboxylate (isolated in a pyridine solvent) Amidation reaction using Boc-Py-OBt) Pyridine (0.4 mL) and DIPEA (166.7 mg, 1.29 mmol) were added to 4-amino-1-methylimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (74.0 mg, 0.36 mmol) to dissolve it. .. The isolated solid Boc-Py-OBt (107.2 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C.
  • Example 3 Production of 4-[(tert-butoxy) carbonylamino] -1-methylpyrrole-2- (4-carboxamide-1-methylimidazole) -2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (in a pyridine solvent) , Amidation reaction using isolated Boc-Py-OBt) To 4-amino-1-methylimidazole-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester hydrochloride (112.6 mg, 0.36 mmol), pyridine (0.4 mL) and DIPEA (166.7 mg, 1.29 mmol) were added. It was dissolved. The isolated solid Boc-Py-OBt (107.2 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C.
  • FIG. 1 shows the conversion rates in the reactions of Examples 2 and 3 and Comparative Examples 1 and 2.
  • a production method in which the conversion rate is 50% or more within 5 hours from the start of the reaction is preferable because the conversion rate is good.
  • Example 4 Production of 4-[(tert-butoxy) carbonylamino] -1-methylpyrrole-2- (4-carboxamide-1-methylimidazole) -2-carboxylic acid ethyl ester (isolated in a pyridine solvent) Amidation reaction using Boc-Py-OAt) Pyridine (0.4 mL) and DIPEA (166.7 mg, 1.29 mmol) were added to 4-amino-1-methylimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (74.0 mg, 0.36 mmol). The isolated solid Boc-Py-OAt (107.5 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 48 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (5 mL) was added. Subsequently, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, and filtered. The solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (101.1 mg, 0.26 mmol, yield 86.1%).
  • Example 5 Production of 4-[(tert-butoxy) carbonylamino] -1-methylpyrrole-2- (4-carboxamide-1-methylimidazole) -2-carboxylic acid ethyl ester (isolated in a pyridine solvent) Amidation reaction using Boc-Py-O (Oxyma)) Pyridine (0.4 mL) and DIPEA (166.7 mg, 1.29 mmol) were added to 4-amino-1-methylimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (74.0 mg, 0.36 mmol).
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (109.3 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 7 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (5 mL) was added. Subsequently, it was washed with 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, filtered, and obtained.
  • the solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (100.9 mg, pure content 90.4 mg, 0.26 mmol, yield 85.9%).
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (109.3 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 4 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (5 mL) was added. Subsequently, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, filtered, and obtained.
  • the solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (78.4 mg, 0.20 mmol, yield 66.7%).
  • Example 7 Production of 4-[(tert-butoxy) carbonylamino] -1-methylpyrrole-2- (4-carboxamide-1-methylimidazole) -2-carboxylic acid ethyl ester (isolated in picoline solvent) Amidation reaction using Boc-Py-O (Oxyma)) 2-Picoline (0.4 mL) and DIPEA (166.7 mg, 1.29 mmol) were added to 4-amino-1-methylimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (74.0 mg, 0.36 mmol).
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (109.3 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 24 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (5 mL) was added. Subsequently, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, filtered, and obtained.
  • the solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (80.4 mg, 0.21 mmol, yield 68.4%).
  • Example 8 Production of 4-[(tert-butoxy) carbonylamino] -1-methylpyrrole-2- (4-carboxamide-1-methylimidazole) -2-carboxylic acid ethyl ester (isolated in a pyridine solvent) Boc-Py-O (Oxyma), amidation reaction using TEA) Pyridine (0.4 mL) and triethylamine (hereinafter, TEA; 130.5 mg, 1.29 mmol) were added to 4-amino-1-methylimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (74.0 mg, 0.36 mmol). It was.
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (109.3 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 8 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (5 mL) was added. Subsequently, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, filtered, and obtained.
  • the solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (93.8 mg, 0.18 mmol, yield 79.9%).
  • Example 9 Production of 4-[(tert-butoxy) carbonylamino] -1-methylpyrrole-2- (4-carboxamide-1-methylimidazole) -2-carboxylic acid ethyl ester (isolated in a pyridine solvent) Boc-Py-O (Oxyma), amidation reaction using TBA) 4-Amino-1-methylimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (74.0 mg, 0.36 mmol) with pyridine (0.4 mL) and tributylamine (TBA; 166.7 mg, 1.29 mmol) added.
  • TBA 4-Amino-1-methylimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (107.2 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 7 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (5 mL) was added. Subsequently, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, filtered, and obtained.
  • the solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (107.0 mg, 0.27 mmol, yield 91.1%).
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (109.3 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 6 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (5 mL) was added. Subsequently, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, and filtered.
  • the solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (109.6 mg, 0.28 mmol, yield 93.3%).
  • FIG. 4 shows the conversion rates in the reactions of Examples 8 to 10 and Comparative Example 1.
  • the isolated solid Fmoc-Py-OAt (144.1 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 4 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (15 mL) was added. Subsequently, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, filtered, and obtained.
  • the solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (139.2 mg, 0.27 mmol, yield 90.3%).
  • Example 12 Production of 4-[(9-fluorenylmethoxycarbonyl) amino] -1-methylpyrrole-2- (4-carboxamide-1-methylimidazole) -2-carboxylic acid ethyl ester (in a pyridine solvent) , Amidation reaction using isolated Fmoc-Py-O (Oxyma)) Pyridine (0.4 mL) and NMM (130.5 mg, 1.29 mmol) were added to 4-amino-1-methylimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (74.0 mg, 0.36 mmol).
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (109.3 mg, 0.3 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 8 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (5 mL) was added. Subsequently, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, and filtered.
  • the solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (112.2 mg, 0.18 mmol, yield 75.0%).
  • FIG. 6 shows the conversion rates in the reactions of Example 13 and Comparative Example 1.
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (13.1 g, 36.0 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature (about 25 ° C.) for 32 hours.
  • dichloromethane 200 mL was added, and H 2 O (200 mL ⁇ 1), 5% aqueous sodium carbonate solution (200 mL ⁇ 2), 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (200 mL ⁇ 1)
  • the target product was obtained by washing with a 20% aqueous NaCl solution (200 mL ⁇ 1), drying with sodium sulfate, filtering, and distilling off the obtained solution under reduced pressure at 30 ° C. (16. 5 g, 33.1 mmol, yield 92.0%).
  • Example 16 Production of Boc-Py-Im- ( ⁇ -Ala) -O (4-NO 2 Bzl) (referring to pyrrole imidazole (poly) amide represented by the formula (6-A)) H-Im -( ⁇ -Ala) -O (4-NO 2 Bzl) ⁇ HCl (referring to the aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1-A); 1.4 g, 3.6 mmol) and pyridine (15 mL), DIPEA (1.9 g, 13.5 mmol) was added.
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (1.2 g, 3.2 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature (about 25 ° C.) for 21.5 hours.
  • Dichloromethane (33 mL) was added to the reaction solution, followed by washing with a 5% aqueous sodium carbonate solution (22 mL x 3), a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (44 mL x 1), and a 20% aqueous NaCl solution (44 mL x 1). After drying and filtering with sodium sulfate, the obtained solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (1.6 g, 2.8 mmol, yield 87.5%). ..
  • Example 17 Production of Boc-Py-Im-Gaba-O (4-NO 2 Bzl) (referred to as pyrrole imidazole (poly) amide represented by the formula (6-B)) H-Im-Gaba-O (4-NO 2 Bzl) ⁇ HCl (referred to as an aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1-B); 2.2 g, 5.5 mmol), pyridine (16.5 mL), DIPEA (2.2 g, 16.6 mmol) was added. Next, the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (2.0 g, 5.5 mmol) was added, and the mixed solution was stirred at room temperature (about 25 ° C.) for 23 hours.
  • H-Im-Gaba-O (4-NO 2 Bzl) ⁇ HCl referred to as an aminoimidazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1
  • Example 18 Production of Boc- ( ⁇ -Ala) -Py-Im-OEt (referred to as pyrrole imidazole (poly) amide represented by the formula (6-C)) 4-amino-1-methylimidazole-2 -Pyridine (0.4 mL) and DIPEA (166.7 mg, 1.29 mmol) were added to carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (74.0 mg, 0.36 mmol). Next, the isolated solid Boc- ( ⁇ -Ala) -Py-O (Oxyma) (referring to a pyrrolecarboxylic acid derivative represented by the formula (3-I); 130.6 mg, 0.3 mmol) was added.
  • Boc- ( ⁇ -Ala) -Py-Im-OEt referred to as pyrrole imidazole (poly) amide represented by the formula (6-C)
  • DIPEA 166.7 mg, 1.29 mmol
  • carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
  • the mixed solution was stirred at 37 ° C. for 24 hours.
  • the reaction was cooled to 20 ° C. and dichloromethane (5 mL) was added. Subsequently, it was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution (5 mL ⁇ 3), H 2 O (5 mL ⁇ 1), and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 mL ⁇ 1), dried over sodium sulfate, filtered, and obtained.
  • the solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain a concentrate of the target product (116.3 mg, 0.25 mmol, yield 83.8%).
  • Example 19 Production of Boc-Py-Im-Py-Oet (referring to pyrrole imidazole (poly) amide represented by the formula (6-D)) H-Im-Py-OEt.HCl (formula (1 -D)). Refers to the aminoimidazole-pyrrole carboxylic acid derivative represented by C); pyridine (0.3 mL) and NMM (91.0 mg, 0.9 mmol) were added to 65.6 mg, 0.2 mmol). The isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (87.4 mg, 0.24 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 2.5 hours.
  • Example 20 Production of Boc-Py-Im-Im-OEt (referring to pyrrole imidazole (poly) amide represented by the formula (6-E)) H-Im-Im-OEt.HCl (formula (1 -E)).
  • pyrrole imidazole (poly) amide represented by the formula (6-E) H-Im-Im-OEt.HCl (formula (1 -E)
  • D aminoimidazole-imidazole carboxylic acid derivative represented by D
  • pyridine 0.6 mL
  • NMM (91.0 mg, 0.9 mmol) were added to 65.8 mg, 0.2 mmol).
  • the isolated solid Boc-Py-O (Oxyma) (87.4 mg, 0.24 mmol) was then added and the mixture was stirred at 37 ° C. for 2.5 hours.
  • dichloromethane (6 mL) is added, followed by washing with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (6 mL x 3), 5% aqueous citric acid solution (6 mL x 2), and H 2 O (6 mL x 1). After drying and filtering with sodium sulfate, the obtained solution was distilled off under reduced pressure at 30 ° C. to obtain the desired product (66.7 mg, 0.13 mmol, yield 64.9%).
  • Example 21 Production of Boc-Py-Im-OTag (referring to pyrrole imidazole (poly) amide represented by the formula (6-F)) 3,4,5-tri (n-octadecyloxy) benzyl alcohol ( 0.9 g, 1.0 mmol), 4-[(9-fluorenylmethoxycarbonyl) amino] -1-methylimidazole-2-carboxylic acid (0.5 mg, 1.4 mmol) with 10 mL of dichloromethane, N, N- Dimethylaminopyridine (12 mg, 0.1 mmol) and N, N-diisopropylcarbodiimide (0.2 mg, 1.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours.
  • Boc- ( ⁇ -Ala) ) -PAM resin refers to a PAM resin to which N- (t-butoxycarbonyl) - ⁇ -alanine represented by the formula (1-F-1) is bound; 400 mg, 0.3 mmol / g, 0.12 mmol) Was swollen with 8 mL of DMF for 3 hours, the solution was filtered, and the operation of washing with 8 mL of dichloromethane was repeated 3 times.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • phenol / H 2 O 92.5 / 5.0 / 2.5 (weight ratio)
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • the obtained resin to which pyrrole imidazole (poly) amide was bound was dried under reduced pressure, 1 mL of 3- (dimethylamino) -1-propylamine (hereinafter, Dp) was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 21 hours. After removing the PAM resin by filtration, the mixture was concentrated under reduced pressure at 45 ° C. to remove Dp to obtain a concentrate of the target product (19 mg, 0.036 mmol, yield 94.9%).
  • the mixture was washed 5 times with 3 mL of NMP. Subsequently, 8 mL of a 20% piperidine / NMP solution was added and subjected to a de-Fmoc reaction for 90 minutes. After filtering the solution, the solution was washed 5 times with 3 mL of NMP, further washed 3 times with 3 mL of dichloromethane, and dried under reduced pressure to obtain 218 mg of a resin having an aminoimidazole carboxylic acid derivative. Of the obtained resin, 62 mg (0.05 mmol) was used, pre-swelled with dichloromethane, and then washed 5 times with 3 mL of pyridine.
  • the reaction mixture was filtered, washed 5 times with 3 mL of NMP, then washed 3 times with 3 mL of dichloromethane, and dried under reduced pressure to obtain 70 mg of a resin to which pyrrole imidazole (poly) amide was bound. Subsequently, 0.3 mL of Dp was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 29 hours. After removing the Wang resin by filtration, the mixture was concentrated under reduced pressure at 45 ° C. to remove Dp to obtain a concentrate of the target product (21 mg, 0.045 mmol, yield 92.2%).

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Abstract

ピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間でアミド結合を形成する反応において、変換率が速やかに向上し、高収率に再現性良くピロールイミダゾール（ポリ）アミド化合物を製造する方法を提供することを目的とする。　溶媒としての複素環式芳香族化合物の存在下、アミノイミダゾールカルボン酸誘導体と、ピロールカルボン酸誘導体とを反応させる、ピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造方法。

Description

ピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造方法
　本発明は、ピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間に、アミド結合を形成し、ピロールイミダゾール（ポリ）アミドを製造する方法に関するものである。
　Ｎ－メチルピロール－Ｎ－メチルイミダゾール（Ｐｙ－Ｉｍ）ポリアミドとして、例えば、下記式（１０１）、（１０２）、（１０３）のような化合物が知られている（非特許文献１等）。これらＰｙ－Ｉｍポリアミドは、ピロールとイミダゾールの組み合わせを変えることで、ＤＮＡ２本鎖に配列特異的に結合可能な低分子有機化合物である。また、核酸分解酵素耐性があり、核膜透過性を有するため、ＤＮＡ配列を識別する診断用途への応用や分子プローブとしての使用が期待され、また転写因子と２本鎖ＤＮＡの結合相互作用を阻害する転写制御剤としての使用も期待されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　Ｐｙ－Ｉｍポリアミドを製造するには、アミノピロールカルボン酸、アミノイミダゾールカルボン酸の間で縮合反応（アミド化反応）をすることが提案されており、具体的には、以下の４つのタイプの反応が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　タイプ１は、ピロールに結合するカルボキシ基と、別のピロールに結合するアミノ基との間でアミド結合を形成する反応であり、タイプ２は、イミダゾールに結合するカルボキシ基と、別のイミダゾールに結合するアミノ基との間でアミド結合を形成する反応であり、タイプ３は、イミダゾールに結合するカルボキシ基と、ピロールに結合するアミノ基との間でアミド結合を形成する反応であり、タイプ４は、ピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間でアミド結合を形成する反応である。これら４つのタイプの反応のうち、タイプ４の反応は著しく反応が進み難い。例えば、非特許文献２に開示されるタイプ１及びタイプ２に相当する反応は、トリホスゲンでカルボン酸を処理してからアミノ基と反応させる方法と、カルボン酸を活性エステルにしてからアミノ基と反応させる方法のいずれでもアミド結合を高収率で形成できたのに対し、タイプ４に相応する反応では、トリホスゲンでカルボン酸を処理してからアミノ基と反応させる方法でのみアミド結合を高収率で合成でき、カルボン酸を活性エステルにしてからアミノ基と反応させる方法ではアミド結合の収率が著しく低下することが示されている。
　タイプ４の反応に関して、非特許文献３には、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基で保護されたアミノ基を有するピロールカルボン酸を、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）で活性化し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、アミノイミダゾールカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルと反応させることが記載されており、補足資料によればアミド化合物の収率が７９％であるとされる。或いは４位にニトロ基を有するピロールカルボン酸を同様の縮合反応条件に処して得られるアミド化合物の収率が８４％であるとされる。また特許文献１には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護されたアミノ基を有するピロールカルボン酸を、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）で活性化し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下、ＤＭＦ中、アミノイミダゾールカルボン酸エチルエステルと３７℃で４８時間反応させることが記載されており、その収率は９４％であるとされている。
特表２０００－５０３３２４号公報
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１５，ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１，ｐｐ１５８－１６１ Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１７，ｐｐ３９１０－３９１３ Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．１５，ｐｐ３４８８－３４９０
　しかし、非特許文献３に開示されている反応では、良好な収率でアミド化合物を得ているものの変換率をより迅速に向上することが求められており、更に反応速度の点でＢｏｃ基等より優れているＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基を有するピロールに結合するカルボキシ基と、イミダゾールに結合するアミノ基との間でアミド結合を形成する反応ですら反応の完結に１８時間以上を要しているとの記載がある。また、４位にニトロ基を有するピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間でアミド結合を形成する反応は速やかに反応が完結するが、得られたアミド化合物を用いてピロールイミダゾールポリアミドを製造する場合、ピロールの４位のニトロ基を高圧条件下で水素添加反応によりアミノ基に変換する必要がある。更に場合によっては得られたアミノ基を有するアミド化合物をＦｍｏｃ保護する工程も必要となるため、必ずしも効率の良いピロールイミダゾールポリアミドの製造方法とはいえない。また特許文献１に開示されている反応では、Ｂｏｃ基で保護されたアミノ基を有するピロールカルボン酸をＨＯＢｔで活性化した化合物及びアミノイミダゾールカルボン酸誘導体の熱安定性が悪く分解しやすいという問題がある。このため、本発明者らが特許文献１で開示されている反応を実施しても、高収率での再現性は低いものであった。
　本発明の目的は、ピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間でアミド結合を形成する反応において、ピロール基の４位にニトロ基を導入しない場合でも変換率が速やかに向上し、高収率に再現性良くピロールイミダゾール（ポリ）アミド化合物を製造する方法を提供することにある。
　前記課題を解決し得た本発明は、以下の通りである。
[１]　溶媒としての複素環式芳香族化合物の存在下、
　下記式（１）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式（１）中、Ｒａは、式（２ａ）、式（２ｂ）、及び式（２ｃ）で表される単位から選択される１種以上を構成単位として有し、且つ該構成単位の数が１以上である（ポリ）アミド型有機基であり、Ｑ1は、担体、ヒドロキシ基、有機基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、ｍは、０又は１である。Ｒ1～Ｒ3は、それぞれ独立して、炭素数１～１２のアルキル基を表す。式（１）で表される化合物が複数の式（２ａ）の単位を有する場合、複数のＲ2は、同一であってもよく、異なっていてもよい。式（１）で表される化合物が複数の式（２ｂ）の単位を有する場合、複数のＲ3は、同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒｂは、炭素数１～１０のアルキレン基を表し、該アルキレン基には、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基から選択される１以上の基が結合していてもよい。式（１）で表される化合物が複数の式（２ｃ）の単位を有する場合、複数のＲｂは、同一であってもよく、異なっていてもよい。＊は結合手を表す。）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体と、
　下記式（３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式（３）中、Ｒｃは、式（４ａ）、式（４ｂ）、及び式（４ｃ）で表される単位から選択される１種以上を構成単位として有し、且つ該構成単位の数が１以上である（ポリ）アミド型有機基であり、Ｑ2は、アミノ基の保護基、或いは式（５ａ）、式（５ｂ）、式（５ｃ）又は式（５ｄ）で表される基であり、Ｅは、脱離基であり、ｎは、０又は１である。Ｒ4～Ｒ8は、それぞれ独立して炭素数１～１２のアルキル基を表す。式（３）で表される化合物が複数の式（４ａ）の単位を有する場合、複数のＲ5は、同一であってもよく、異なっていてもよい。式（３）で表される化合物が複数の式（４ｂ）の単位を有する場合、複数のＲ6は、同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒｄは、炭素数１～１０のアルキレン基を表し、該アルキレン基には、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基から選択される１以上の基が結合していてもよい。式（３）で表される化合物が複数の式（４ｃ）の単位を有する場合、複数のＲｄは、同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒｅは、炭素数１～１０のアルキル基を表し、該アルキル基には、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基から選択される１以上の基が結合していてもよい。＊は結合手を表す。）で表されるピロールカルボン酸誘導体とを反応させる、
　下記式（６）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式（６）中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、Ｒ4、ｍ及びｎは、前記と同じである。）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造方法。
[２]　下記式（３）’で表されるピロールカルボン酸を反応させて、式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体を得る反応工程、及び得られた前記式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体を単離する工程を有し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式（３）’中、Ｒｃ、Ｑ2、ｎ、及びＲ4は、前記と同じである。）
　単離した式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体を前記式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体と反応させる[１]に記載の製造方法。
[３]　前記Ｅが、下記式（３１）～式（３６）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ31は、炭素数１～５のアルキル基を表す。＊は結合手を表す。）のいずれか１つである[１]又は[２]に記載の製造方法。
[４]　前記式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体が、下記式（１－１）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式（１－１）中、Ｒ1は、前記と同じであり、Ｑ11は、可溶性担体、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。）で表される誘導体である[１]～[３]のいずれかに記載の製造方法。
[５]　前記式（１）表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体と、前記式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体との反応が、第３級アミンの存在下で行われる[１]～[４]のいずれかに記載の製造方法。
[６]　前記第３級アミンが、下記式（ａ）で表されるアミンである[１]～[５]のいずれかに記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式（ａ）中、Ｒa1は、炭素数１～８の直鎖状アルキル基を表す。Ｒa2～Ｒa3は、それぞれ独立して炭素数３～１０の分岐鎖状アルキル基、炭素数４～８の直鎖状アルキル基、又はＲa2とＲa3とが互いに連結してそれらが結合する窒素原子とともに形成する炭素数３～１０の飽和環を表し、前記炭素数３～１０の飽和環中のメチレン基は、酸素原子又は－ＣＯ－に置き換わっていてもよい。）
[７]　前記第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、又はＮ－メチルモルホリンである[１]～[６]のいずれかに記載の製造方法。
[８]　下記式（３－１－１）又は式（３－１－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式（３－１－１）及び式（３－１－２）中、Ｅ1は、式（３１）、式（３４）、式（３５）、及び式（３６）から選ばれるいずれか１つであり、Ｅ2は、式（３１）、式（３３）、式（３４）、及び式（３５）から選ばれるいずれか１つである。Ｒ4は、炭素数１～１２のアルキル基を表し、Ｒ31は、炭素数１～５のアルキル基を表す。＊は結合手を表す。）
[９]　下記式（３－２－１）又は式（３－２－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物の固体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式（３－２－１）及び式（３－２－２）中、Ｅ1は、式（３１）、式（３４）、式（３５）、及び式（３６）から選ばれるいずれか１つであり、Ｅ2は、式（３１）、式（３３）、式（３４）、及び式（３５）から選ばれるいずれか１つである。Ｒ4は、炭素数１～１２のアルキル基を表し、Ｒ31は、炭素数１～５のアルキル基を表す。＊は結合手を表す。）
[１０]　ピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間にアミド結合を形成する方法であって、
　ピロールに結合するカルボキシ基のＯＨを脱離基に置換した後、溶媒としての複素環式芳香族化合物の存在下、アミノ基を有するイミダゾールを作用させる、アミド結合の形成方法。
　本発明によれば、ピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間のアミド結合形成を、溶媒としての複素環式芳香族化合物の存在下で行っているため、ピロールカルボン酸誘導体の熱安定性が向上して、変換率が速やかに向上し、高収率に再現性良くピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造を達成することができる。
図１は、実施例２及び３、比較例１及び２での反応における変換率を示すグラフである。 図２は、実施例４及び５、比較例１での反応における変換率を示すグラフである。 図３は、実施例６及び７、比較例１での反応における変換率を示すグラフである。 図４は、実施例８～１０、比較例１での反応における変換率を示すグラフである。 図５は、実施例１１及び１２での反応における変換率を示すグラフである。 図６は、実施例１３、比較例１での反応における変換率を示すグラフである。 図７は、実施例１４及び１５、比較例１での反応における変換率を示すグラフである。 図８は、実施例１６～１８での反応における変換率を示すグラフである。
　本発明のピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造方法は、溶媒としての複素環式芳香族化合物の存在下で、式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体と、式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体とを反応させ、アミド結合を形成することを特徴とする。該特徴を有する方法により、原料熱安定性が向上することで変換率が速やかに向上し、高収率に再現良くピロールイミダゾール（ポリ）アミドを製造することができる。
＜アミノイミダゾールカルボン酸誘導体＞
　本発明のピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造に使用するアミノイミダゾールカルボン酸誘導体は、下記式（１）で表される誘導体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式（１）中、Ｒａは、式（２ａ）、式（２ｂ）、及び式（２ｃ）で表される単位から選択される１種以上を構成単位として有し、且つ該構成単位の数が１以上である（ポリ）アミド型有機基であり、Ｑ1は、担体、ヒドロキシ基、有機基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、ｍは、０又は１である。Ｒ1～Ｒ3は、それぞれ独立して、炭素数１～１２のアルキル基を表す。式（１）で表される化合物が複数の式（２ａ）の単位を有する場合、複数のＲ2は、同一であってもよく、異なっていてもよい。式（１）で表される化合物が複数の式（２ｂ）の単位を有する場合、複数のＲ3は、同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒｂは、炭素数１～１０のアルキレン基を表し、該アルキレン基には、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基から選択される１以上の基が結合していてもよい。式（１）で表される化合物が複数の式（２ｃ）の単位を有する場合、複数のＲｂは、同一であってもよく、異なっていてもよい。＊は結合手を表す。）
　Ｒａで表される（ポリ）アミド型有機基の構成単位としては、式（２ａ）、式（２ｂ）、及び式（２ｃ）で表される単位であれば特に限定されず、各単位の結合順にも特に制限はない。
　またＲａで表される（ポリ）アミド型有機基を構成する式（２ａ）、式（２ｂ）、及び式（２ｃ）で表される各単位の含有割合も特に限定されないが、式（２ａ）、式（２ｂ）、又は式（２ｃ）で表される単位のいずれかのみだけで構成されていてもよく、例えば、式（２ａ）で表される単位の数の割合はＲａで表される（ポリ）アミド型有機基の構成単位総数中、５０％以上であることが好ましく、６０％以上であることがより好ましい。
　Ｒａで表される（ポリ）アミド型有機基の構成単位数は、１以上３０以下が好ましく、１以上１６以下がより好ましい。
　Ｒ1～Ｒ3で表される炭素数１～１２のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。
　Ｒ1～Ｒ3としては、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、炭素数１～３のアルキル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
　Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられ、これらアルキレン基は直鎖状であってもよく分岐鎖状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。
　Ｒｂとしては、炭素数１～８のアルキレン基が好ましく、炭素数１～５のアルキレン基がより好ましい。
　Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい置換基を有するアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、フェニルアミノ基、メチルフェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の炭素数１～１０のアルキル及び炭素数６～１０のアリール基から選ばれる１つ以上が置換しているアミノ基；アセチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、又はトリフルオロアセチルアミノ基等の保護基が結合したアミノ基；＊－ＲZ－ＣＯＯＨ（式中、ＲZは、炭素数１～２０のアルカンジイル基を表し、該アルカンジイル基に含まれる－ＣＨ2－は、－Ｏ－で置き換わっていてもよい。＊は結合手を表す。）等のリンカーが結合したアミノ基；前記リンカーを介してさらに５－カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）等の蛍光色素、アルキル化剤等の薬剤、ピロールイミダゾール（ポリ）アミド等が結合したアミノ基が挙げられる。
　Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい置換基を有するアミノ基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ基等のカルバメート型保護基を有するアミノ基が好ましい。
　Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、又は２－メトキシエトキシ基等が挙げられ、炭素数１～６のアルコキシ基が好ましい。
　Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基としては、例えば、ビニルオキシ基、アリールオキシ基、又はメタリルオキシ基等が挙げられ、炭素数２～６のアルケニルオキシ基が好ましい。
　Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基、又はビフェニルオキシ基等が挙げられ、炭素数６～１０のアリールオキシ基が好ましい。
　Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、又は１－フェネチルオキシ基等が挙げられ、炭素数７～１０のアラルキルオキシ基が好ましい。
　Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい、炭素数１～１２のアルコキシ基、炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び炭素数７～１２のアラルキルオキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、ニトロ基；ニトリル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
　Ｑ1で表される担体としては、固相担体、又は可溶性担体が挙げられる。
　Ｑ1で表される固相担体としては、特に限定はされないが、例えば、フィルターペーパー等の紙からなる固相担体、市販のメンブレンフィルター、ガラス固相担体、シリコン固相担体、樹脂固相担体、その他の高分子化合物を含む固相担体、金、銀、プラチナ、鉄等の金属を含む固相担体等が挙げられ、好ましく樹脂固相担体であり、より好ましくはＰＡＭ　Ｒｅｓｉｎ（Ａｌｄｒｉｃｈ製）、Ｗａｎｇ　Ｒｅｓｉｎ（渡辺化学工業（株）製）、２－ＣＴＣ　Ｒｅｓｉｎ（渡辺化学工業（株）製）、Ｏｘｉｍｅ　Ｒｅｓｉｎ（渡辺化学工業（株）製）、又はアミノメチル化したポリスチレンとモノマーを結合させた担体等のポリスチレン樹脂固相担体である。また固相担体の大きさ及び形態は、各種操作や検出に適切なものを適宜選択することができる。
　Ｑ1で表される可溶性担体としては、例えば、３，４，５－トリ（ｎ－オクタデシルオキシ）ベンジルアルコール、３，５－ジ（ドコシルオキシ）ベンジルアルコール、２，４－ジ（ドコシルオキシ）ベンジルアルコール、トリチル型化合物、２－［１２－（ドコシルオキシ）ドデシルオキシ］－９－（３－フルオロフェニル）－９－ブロモフルオレン等が挙げられる。
　Ｑ1で表される有機基としては、炭素数１～１２の有機基が好ましく、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基等が挙げられる。
　Ｑ1で表される炭素数１～１２のアルコキシ基、炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、炭素数７～１２のアラルキルオキシ基としては、Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、炭素数７～１２のアラルキルオキシ基と同じものが挙げられ、好ましい炭素数の範囲も同じである。
　Ｑ1で表される炭素数１～１２のアルコキシ基、炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、炭素数７～１２のアラルキルオキシ基が有していてもよい置換基としては、Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい、炭素数１～１２のアルコキシ基、炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び炭素数７～１２のアラルキルオキシ基が有していてもよい置換基と同じものが挙げられる。
　Ｑ1で表される有機基としては、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数７～１０のアラルキルオキシ基がより好ましく、炭素数１～６のアルコキシ基、又は置換基を有する炭素数７～１０のアラルキルオキシ基がさらに好ましく、炭素数１～６のアルコキシ基、又はニトロ基を置換基として有する炭素数７～１０のアラルキルオキシ基がさらにより好ましく、エトキシ基、又はニトロベンジルオキシ基が特に好ましい。Ｑ1で表される有機基がエトキシ基、又はニトロベンジルオキシ基であれば、式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体の熱安定性がより高くなるため、アミド結合をさらに高収率で形成することができる。
　Ｑ1で表されるアミノ基が有していてもよい置換基としては、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数２～１２のアルケニル基、炭素数７～１２のアラルキル基、炭素数６～１２のアリール基が挙げられ、これらアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基には、炭素数１～１２のアルキルアミノ基が結合していてもよい。
　Ｑ1で表されるアミノ基が有していてもよい置換基としては、炭素数１～１２のモノ又はジアルキルアミノ基が結合した炭素数１～１２のアルキル基（以下、アルキルアミノアルキル基という。）が好ましい。
　Ｑ1で表されるアルキルアミノアルキル基を置換基として有するアミノ基としては、（メチルアミノメチル）アミノ基、（ジメチルアミノメチル）アミノ基、（２－メチルアミノエチル）アミノ基、（２－ジメチルアミノエチル）アミノ基、（３－メチルアミノプロピル）アミノ基、又は（３－ジメチルアミノプロピル）アミノ基等が挙げられ、（ジメチルアミノメチル）アミノ基、（２－ジメチルアミノエチル）アミノ基、（３－ジメチルアミノプロピル）アミノ基等のジアルキルアミノ基が結合したアルキル基が好ましく、（３－ジメチルアミノプロピル）アミノ基がより好ましい。
　Ｑ1で表される置換基を有していてもよいアミノ基としては、１～２つの置換基を有していることが好ましく、１つの置換基を有していることがより好ましい。
　式（１）中のｍが０の場合のアミノイミダゾールカルボン酸誘導体としては、下記式（１－１）で表される誘導体が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式（１－１）中、Ｒ1は、前記と同じであり、Ｑ11は、可溶性担体、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。）
　Ｑ11で表される可溶性担体としては、Ｑ1で表される可溶性担体と同じものが挙げられる。
　Ｑ11で表される炭素数１～１２のアルコキシ基、炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、炭素数７～１２のアラルキルオキシ基としては、Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、炭素数７～１２のアラルキルオキシ基と同じものが挙げられ、好ましい炭素数の範囲も同じである。
　Ｑ11で表される炭素数１～１２のアルコキシ基、炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、炭素数７～１２のアラルキルオキシ基が有していてもよい置換基としては、Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい、炭素数１～１２のアルコキシ基、炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び炭素数７～１２のアラルキルオキシ基が有していてもよい置換基同じものが挙げられる。
　Ｑ11で表されるアミノ基が有していてもよい置換基としては、Ｑ1で表されるアミノ基が有していてもよい置換基と同じものが挙げられ、好ましい置換基、及び好ましい置換基数も同じである。
　Ｑ11としては、可溶性担体、置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基が好ましい。該炭素数７～１２のアラルキルオキシ基としては、置換基を有していてもよい炭素数７～１０のアラルキルオキシ基がより好ましく、置換基を有する炭素数７～１０のアラルキルオキシ基がさらに好ましく、ニトロ基を置換基として有する炭素数７～１０のアラルキルオキシ基がさらにより好ましく、ニトロベンジルオキシ基が特に好ましい。
　本発明のピロールイミダゾール（ポリ）アミド製造における、式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体はフリー体でもよいし、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩等の酸との塩、若しくはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩のいずれであってもよい。また、前記式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体の使用形態としては、乾燥結晶でもよいし、湿結晶、若しくは抽出溶液のいずれであってもよい。
　本発明のピロールイミダゾール（ポリ）アミド製造における、式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体の使用量は、式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体１モルに対して、例えば、０．１モル以上が好ましく、０．５モル以上がより好ましく、０．８モル以上がさらに好ましく、例えば、５．０モル以下が好ましく、２．０モル以下がより好ましく、１．５モル以下がさらに好ましい。
　尚、ピロールカルボン酸誘導体１モルに対するアミノイミダゾールカルボン酸誘導体の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
＜ピロールカルボン酸誘導体＞
　本発明のピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造に使用するピロールカルボン酸誘導体は、下記式（３）で表される誘導体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式（３）中、Ｒｃは、式（４ａ）、式（４ｂ）、及び式（４ｃ）で表される単位から選択される１種以上を構成単位として有し、且つ該構成単位の数が１以上である（ポリ）アミド型有機基であり、Ｑ2は、アミノ基の保護基、或いは式（５ａ）、式（５ｂ）、式（５ｃ）又は式（５ｄ）で表される基であり、Ｅは、脱離基であり、ｎは、０又は１である。Ｒ4～Ｒ8は、それぞれ独立して炭素数１～１２のアルキル基を表す。式（３）で表される化合物が複数の式（４ａ）の単位を有する場合、複数のＲ5は、同一であってもよく、異なっていてもよい。式（３）で表される化合物が複数の式（４ｂ）の単位を有する場合、複数のＲ6は、同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒｄは、炭素数１～１０のアルキレン基を表し、該アルキレン基には、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基から選択される１以上の基が結合していてもよい。式（３）で表される化合物が複数の式（４ｃ）の単位を有する場合、複数のＲｄは、同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒｅは、炭素数１～１０のアルキル基を表し、該アルキル基には、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基から選択される１以上の基が結合していてもよい。＊は結合手を表す。）
　Ｒｃで表される（ポリ）アミド型有機基の構成単位としては、式（４ａ）、式（４ｂ）、及び式（４ｃ）で表される単位であれば特に限定されず、各単位の結合順にも特に制限はない。
　またＲｃで表される（ポリ）アミド型有機基を構成する式（４ａ）、式（４ｂ）、及び式（４ｃ）で表される各単位の含有割合も特に限定されないが、式（４ａ）、式（４ｂ）、又は式（４ｃ）で表される単位のいずれかのみだけで構成されていてもよく、例えば、式（４ａ）で表される単位の数の割合はＲａで表される（ポリ）アミド型有機基の構成単位総数中、５０％以上であることが好ましく、６０％以上であることがより好ましい。
　Ｒｃで表される（ポリ）アミド型有機基の構成単位数は、１以上３０以下が好ましく、１以上１６以下がより好ましい。
　Ｑ2で表されるアミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基等の炭素数１～１５の置換又は無置換のアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７～１２の置換又は無置換のアラルキルオキシカルボニル基；アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数２～１２の置換又は無置換のアシル基；等が挙げられる。
　Ｑ2で表されるアミノ基の保護基としては、炭素数１～１５の置換又は無置換のアルキルオキシカルボニル基が好ましく、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基がより好ましい。
　Ｑ2としては、アミノ基の保護基、或いは式（５ａ）、式（５ｂ）、式（５ｃ）又は式（５ｄ）で表される基であることが好ましく、アミノ基の保護基であることがより好ましい。
　Ｒ4～Ｒ8で表される炭素数１～１２のアルキル基としては、Ｒ1～Ｒ3で表される炭素数１～１２のアルキル基と同じものが挙げられ、好ましい基も同じである。
　Ｅで表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、オキシム残基、－ＯＲX基（ＲXは、トリアゾリジノン環基、トリアゾール環基、スクシンイミド環基、ジメトキシトリアジル環基等の窒素原子含有複素環基；ハロゲン化アリール基；カルボン酸エステル基；スルホン酸エステル基；アシル基；等を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。）等が挙げられ、オキシム残基、又は－ＯＲX基が好ましく、下記式（３１）～式（３６）がより好ましい。Ｅで表される脱離基が式（３１）～式（３６）であれば、ピロールカルボン酸誘導体の熱安定性がより向上し、さらに変換率が速やかに向上し高収率のアミド結合形成が可能となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ31は、炭素数１～５のアルキル基を表す。＊は結合手を表す。）
　Ｒ31で表される炭素数１～５のアルキル基としては、Ｒ1～Ｒ3で表される炭素数１～１２のアルキル基のうち、炭素数が１～５のものが例示される。
　Ｒ31としては、炭素数１～３のアルキル基が好ましく、エチル基がより好ましい。
　Ｅで表される脱離基としては、式（３１）、式（３２）、式（３３）、式（３５）、又は式（３６）がさらに好ましく、式（３２）、式（３３）又は式（３５）がさらにより好ましく、式（３５）が特に好ましい。Ｅで表される脱離基が式（３２）、式（３３）、又は式（３５）であれば、アミド結合をより高収率で形成できる。さらにＥで表される脱離基が式（３３）又は式（３５）であれば、反応性が高まり、短い反応時間で高収率にアミド結合を形成できる。
　Ｒｄで表される炭素数１～１０のアルキレン基としては、Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基と同じものが挙げられ、好ましい炭素数の範囲も同じである。
　Ｒｄで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基としては、Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基と同じものが挙げられ、好ましい基の範囲も同じである。
　Ｒｅで表される炭素数１～１０のアルキル基としては、Ｒ1～Ｒ3で表される炭素数１～１２のアルキル基のうち、炭素数が１～１０のものが例示される。
　Ｒｅとしては、炭素数１～８のアルキル基が好ましく、炭素数１～５のアルキル基がより好ましい。
　Ｒｅで表される炭素数１～１０のアルキル基に結合していてもよい置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基としては、Ｒｂで表される炭素数１～１０のアルキレン基に結合していてもよい置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基と同じものが挙げられ、好ましい基の範囲も同じである。
　式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体は、下記式（３）’で表されるピロールカルボン酸を、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、シアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰＦＰ）等の試薬、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤と反応させることにより製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式（３）’中、Ｒｃ、Ｑ2、ｎ、及びＲ4は、前記と同じである。）
　なお本発明のピロールイミダゾール（ポリ）アミド製造における、式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体は、式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体を製造する工程で含有された縮合剤等を除去した、つまり単離した状態であることが好ましい。
　式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体を単離する方法としては、特に限定されないが、例えば、抽出、洗浄、晶析操作等が挙げられ、少なくとも洗浄、又は晶析操作を含むことが好ましい。
　式（３）中のｎが０の場合のピロールカルボン酸誘導体としては、下記式（３－１－１）又は式（３－１－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式（３－１－１）及び式（３－１－２）中、Ｒ4は、前記と同じであり、Ｅ1は、前記式（３１）、式（３４）、式（３５）、及び式（３６）から選ばれるいずれか１つであり、Ｅ2は、前記式（３１）、式（３３）、式（３４）、及び式（３５）から選ばれるいずれか１つである。＊は結合手を表す。）
　また式（３）中のｎが０の場合のピロールカルボン酸誘導体としては、下記式（３－２－１）又は式（３－２－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物の固体も好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式（３－２－１）及び式（３－２－２）中、Ｅ1、Ｅ2及びＲ4は、前記と同じである。）
　Ｅ1としては、式（３５）であることが好ましい。Ｅ1が、式（３５）であれば、アミド結合をより高収率で形成でき、さらにより反応性が高まるためさらに短い反応時間で高収率にアミド結合を形成できる。
　Ｅ2としては、式（３３）又は式（３５）から選ばれるいずれか１つであることが好ましく、式（３５）であることがより好ましい。Ｅ2が、式（３３）又は式（３５）から選ばれるいずれか１つであれば、アミド結合をより高収率で形成できる。さらにＥ2が式（３５）であれば、より反応性が高まり、さらに短い反応時間で高収率にアミド結合を形成できる。
　式（３－２－１）及び式（３－２－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物の固体の析出方法としては、特に限定されないが、例えば、下記（ａ）～（ｄ）の方法が挙げられる。
（ａ）式（３－１－１）又は式（３－１－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物を含有する溶液を、冷却して固体を析出させる方法。
（ｂ）式（３－１－１）又は式（３－１－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物を含有する溶液を、濃縮することにより固体を析出させる方法。
（ｃ）式（３－１－１）又は式（３－１－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物を含有する溶液に、貧溶媒を添加することにより固体を析出させる方法。
（ｄ）式（３－１－１）又は式（３－１－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物を含有する溶液を、貧溶媒に濃縮置換することにより固体を析出させる方法。
　また（ａ）～（ｄ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。更に、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
　本発明のピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造の際に、固体として析出したピロールカルボン酸誘導体を使用することにより、反応時間を短縮することができ、且つ得られるピロールイミダゾール（ポリ）アミドの品質も向上する。
＜第３級アミン＞
　本発明のアミノイミダゾールカルボン酸誘導体とピロールカルボン酸誘導体との反応において、更に反応を加速させるために第３級アミンを添加してもよい。
　前記第３級アミンとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、ドデシルジメチルアミン、ヘキシルジブチルアミン、ジイソプロピルブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、キヌクリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン等が挙げられる。尚、これらの第３級アミンは、単独で用いても２種以上を併用しても良く、混合する場合は、その混合比率に制限はない。
　第３級アミンとしては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、又はＮ－メチルモルホリンが好ましく、下記式（ａ）で表されるアミンがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式（ａ）中、Ｒa1は、炭素数１～８の直鎖状アルキル基を表す。Ｒa2～Ｒa3は、それぞれ独立して炭素数３～１０の分岐鎖状アルキル基、炭素数４～８の直鎖状アルキル基又はＲa2とＲa3とが互いに連結してそれらが結合する窒素原子とともに形成する炭素数３～１０の飽和環を表し、前記炭素数３～１０の飽和環中のメチレン基は、酸素原子又は－ＣＯ－に置き換わっていてもよい。）
　Ｒa1で表される炭素数１～８の直鎖状アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｎ－ブチル基等が挙げられる。
　Ｒa2～Ｒa3で表される炭素数３～１０の分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、又はｔｅｒｔ－ペンチル基等が挙げられる。
　Ｒa2～Ｒa3で表される分岐鎖状アルキル基としては、炭素数３～６の分岐鎖状アルキル基が好ましい。
　Ｒa2～Ｒa3で表される炭素数４～８の直鎖状アルキル基としては、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、又はｎ－オクチル基が挙げられる。
　Ｒa2～Ｒa3で表される直鎖状アルキル基としては、炭素数４～６の直鎖状アルキル基が好ましい。
　Ｒa2とＲa3とが互いに連結してそれらが結合する窒素原子とともに形成する炭素数３～１０の飽和環としては、例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（＊はＲa1との結合手を表す。）
　Ｒa2とＲa3とが互いに連結してそれらが結合する窒素原子とともに形成する炭素数３～１０の飽和環としては、炭素数３～６の飽和環が好ましい。また、飽和環中の１つのメチレン基が酸素原子又は－ＣＯ－に置き換わっていることが好ましく、飽和環中の１つのメチレン基が酸素原子に置き換わっていることがより好ましい。
　第３級アミンとしては、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、又はＮ－メチルモルホリンがさらに好ましい。
　本発明のピロールイミダゾール（ポリ）アミド製造における、前記第３級アミンの使用量は、式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体１モルに対して、例えば、０．５モル以上が好ましく、１．０モル以上がより好ましく、２．０モル以上がさらに好ましく、３．０モル以上がさらにより好ましく、例えば、１００モル以下が好ましく、５０モル以下がより好ましく、１０．０モル以下がさらに好ましい。
　尚、ピロールカルボン酸誘導体１モルに対する第３級アミンの物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
＜溶媒＞
　本発明におけるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体とピロールカルボン酸誘導体との反応は、溶媒としての複素環式芳香族化合物の存在下で行う。
　前記複素環式芳香族化合物としては、例えば、ピロール、２－メチルピロール、３－メチルピロール等のピロール類、ピリジン、２－メチルピリジン、４－メチルピリジン、２，３－ジメチルピリジン、２，４－ジメチルピリジン、２，５－ジメチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン、３，４－ジメチルピリジン、３，５－ジメチルピリジン等のピリジン類、キノリン等のキノリン類が挙げられる。これらの複素環式芳香族化合物は、単独で用いても２種以上を併用してもよく、混合比率に特に制限はない。
　溶媒として複素環式芳香族化合物を用いると、該複素環式芳香族化合物中の芳香環構造と、ピロールカルボン酸誘導体中の芳香環構造とがπ－π相互作用を生じ、更に、複素環式芳香族化合物中の窒素原子、酸素原子等のヘテロ原子と、アミノイミダゾールカルボン酸誘導体中のアミノ基とが水素結合を形成するため、アミノイミダゾールカルボン酸誘導体とピロールカルボン酸誘導体との結合反応において、変換率が速やかに向上し、高収率とすることができる。
　また複素環式芳香族化合物を溶媒として用いる限り、複素環式芳香族化合物以外の溶媒を併用してもよい。複素環式芳香族化合物以外の溶媒としては、例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジエチルカーボネート、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート等のエステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の硫黄含有溶媒；等が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好ましい。これらの複素環式芳香族化合物以外の溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよく、混合比率に特に制限はない。
　複素環式芳香族化合物以外の溶媒を使用する場合、複素環式芳香族化合物以外の溶媒の使用量は、溶媒としての複素環式芳香族化合物１００質量部に対して、例えば、１５０質量部以下であり、好ましくは１４０質量部以下であり、より好ましくは１２０質量部以下である。
　前記複素環式芳香族化合物は溶媒として使用するため、該化合物の融点は、例えば、０℃以下が好ましく、－１０℃以下がより好ましい。
　前記複素環式芳香族化合物としては、ピリジン、２－メチルピリジン、４－メチルピリジン等のピリジン類が好ましく、ピリジンがより好ましい。
　本発明のピロールイミダゾール（ポリ）アミド製造における、前記複素環式芳香族化合物の使用量は、式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体１質量部に対して、例えば、１質量部以上が好ましく、１．５質量部以上がより好ましく、２質量部以上がさらに好ましく、例えば、５００質量部以下が好ましく、４００質量部以下がより好ましく、３００質量部以下がさらに好ましい。
　アミノイミダゾールカルボン酸誘導体とピロールカルボン酸誘導体との反応時に、溶媒として複素環式芳香族化合物を使用することにより、ピロールイミダゾール（ポリ）アミドへの変換率、及びピロールイミダゾール（ポリ）アミドの収率が向上し、さらにその再現性も高い。
＜ピロールイミダゾール（ポリ）アミドの合成＞
　前記式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体と、前記式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体との反応は、要するに、ピロールに結合するカルボキシ基のＯＨを脱離基に置換した化合物に、溶媒としての複素環式芳香族化合物の存在下、アミノ基を有するイミダゾールを作用させ、ピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間にアミド結合を形成することによる、ピロールイミダゾール（ポリ）アミドの合成反応であると言える。
　アミノイミダゾールカルボン酸誘導体とピロールカルボン酸誘導体とを反応させる温度は、特に限定されないが、例えば、０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上であり、例えば、１００℃以下、好ましくは８０℃以下、より好ましくは５０℃以下である。
　アミノイミダゾールカルボン酸誘導体とピロールカルボン酸誘導体とを反応させる時間は、アミノイミダゾールカルボン酸誘導体及びピロールカルボン酸誘導体の構造、複素環式芳香族化合物の種類や、反応温度に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．５時間以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは５時間以上であり、例えば、９６時間以下、好ましくは８４時間以下、より好ましくは７２時間以下である。
　またピロールイミダゾール（ポリ）アミドを合成する際のアミノイミダゾールカルボン酸誘導体、ピロールカルボン酸誘導体、複素環式芳香族化合物、及び必要に応じて使用する第３級アミンの添加順序は特に限定されず、例えば、アミノイミダゾールカルボン酸誘導体、複素環式芳香族化合物を添加した溶液に、必要に応じて第３級アミンを加え、続いてピロールカルボン酸誘導体を添加してもよい。
＜ピロールイミダゾール（ポリ）アミド＞
　本発明のピロールカルボン酸誘導体とアミノイミダゾールカルボン酸誘導体とを反応させる、すなわちピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間でアミド結合を形成する反応をさせることにより合成されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドは、下記式（６）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式（６）中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、Ｒ4、ｍ及びｎは、前記と同じである。）
　式（６）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミド中のＲａ、Ｒｃ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、及びＲ4の具体例、及び好ましい範囲は前記と同じである。
　尚、合成で得られたピロールイミダゾール（ポリ）アミドは、必要に応じて単離や精製をしてもよく、そのためには、常套分離方法、例えば、抽出、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィー等を適宜組み合わせてよい。
　本願は、２０１９年３月２８日に出願された日本国特許出願第２０１９－０６３９３６号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１９年３月２８日に出願された日本国特許出願第２０１９－０６３９３６号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
（合成例１）アミノイミダゾールカルボン酸誘導体の製造
（合成例１－１）４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（８ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（以下、ＤＭＡＰ；０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣ塩酸塩；１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えて氷浴で１５分攪拌した。続いてエタノール（以下、ＥｔＯＨ；１．９ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えて２０時間攪拌した。その後、５％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステルを取得した（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率８１％）。
　次に１４％ＨＣｌ／ジオキサン（８．７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）中に上記で得られた４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液を３０℃で減圧留去し、得られた固体にヘキサン（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて混合し、氷浴下でさらに１時間攪拌した。次に析出物を濾取し、３０℃で真空乾燥させることで目的生成物を取得した（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率９６．７％）。
（合成例１－２）４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸４－ニトロベンジルエステル塩酸塩の製造
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１０．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ；１００ｍＬ）とＨ2Ｏ（１７ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で３０分攪拌した。続いて４－ニトロベンジルブロミド（１０．２ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を加えて２９時間攪拌した。次に氷浴下、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）中に反応液を添加し、続いて３０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾取し、５０℃で真空乾燥させることで４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸４－ニトロベンジルエステルを取得した（１１．３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、収率７３．０％）。
　次に１４％ＨＣｌ／ジオキサン（１１７．２ｇ、４５０ｍｍｏｌ）中に上記で得られた４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸４－ニトロベンジルエステル（１１．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２２時間攪拌した。次にヘキサン（１１２．９ｇ）を室温で滴下して混合した。更に氷浴下でさらに１時間攪拌後、析出物を濾取し、４０℃で真空乾燥させることで目的生成物を取得した（９．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、収率１００％）。
（合成例２、実施例１）ピロールカルボン酸誘導体の製造
（合成例２－１）Ｂｏｃ－Ｐｙ－ＯＢｔ（式（３－Ａ）で表されるピロールカルボン酸誘導体を称す）の製造
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢｔ）－Ｈ2Ｏ（０．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。次にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ×３）で洗浄することでＥＤＣを除去した。得られた有機層は硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過し、３５℃で減圧留去することで目的生成物を固体として取得した（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率９９．２％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（実施例１－１）Ｂｏｃ－Ｐｙ－ＯＯＢｔ（式（３－Ｂ）で表されるピロールカルボン酸誘導体を称す）の製造
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（１０．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）と３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（以下、ＨＯＯＢｔ；８．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（９．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。次にＨ2Ｏ（２００ｍＬ×３）で洗浄することでＥＤＣを除去した。得られた有機層は硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過し、４０℃で減圧留去することで濃縮物を１６．６ｇ取得した。次に酢酸エチル５０．０ｇを添加し、７０℃に加温させた後、攪拌しながら５℃まで冷却した。１時間後、析出物を濾取し、５０℃で真空乾燥させることで目的生成物を取得した（１４．１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、収率８７．８％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（合成例２－２）Ｂｏｃ－Ｐｙ－ＯＡｔ（式（３－Ｃ）で表されるピロールカルボン酸誘導体を称す）の製造
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＡｔ；０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。次にＨ2Ｏ（２０ｍＬ）を加え、３０℃で減圧留去後、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ；５ｍＬ）を加え攪拌した。析出物を濾取し、３０℃で真空乾燥させることで目的生成物を取得した（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率９６．６％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（実施例１－２）Ｂｏｃ－Ｐｙ－ＯＳｕ（式（３－Ｄ）で表されるピロールカルボン酸誘導体を称す）の製造
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（９ｍＬ）とＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ；０．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。次にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、Ｈ2Ｏ（９ｍＬ×３）で洗浄することでＥＤＣを除去した。得られた有機層は硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過し、３０℃で減圧留去することで目的生成物を固体として取得した（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率８８．６％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（実施例１－３）Ｂｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（式（３－Ｅ）で表されるピロールカルボン酸誘導体を称す）の製造
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（４．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（６０ｍＬ）とシアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル（以下、Ｏｘｙｍａ；３．４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（４．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にＨ2Ｏ（８０ｍＬ×３）で洗浄することでＥＤＣを除去した。得られた有機層は硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過し、３０℃で減圧留去することで目的生成物を固体として取得した（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、収率１００％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（実施例１－４）Ｂｏｃ－Ｐｙ－ＯＰＦＰ（式（３－Ｆ）で表されるピロールカルボン酸誘導体を称す）の製造
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）とペンタフルオロフェノール（以下、ＨＯＰＦＰ；１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。次にＨ2Ｏ（１５ｍＬ×３）で洗浄することでＥＤＣを除去した。得られた有機層は硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過し、３０℃で減圧留去することで目的生成物を固体として取得した（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率１００％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（実施例１－５）Ｆｍｏｃ－Ｐｙ－ＯＡｔ（式（３－Ｇ）で表されるピロールカルボン酸誘導体を称す）の製造
　４－［（９－フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）とＨＯＡｔ（０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。次に３０℃で減圧留去し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を加えて攪拌した。得られた固体をろ取し、３０℃で乾燥することで目的生成物を取得した（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率８２％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（実施例１－６）Ｆｍｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（式（３－Ｈ）で表されるピロールカルボン酸誘導体を称す）の製造
　４－［（９－フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（６．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（７５ｍＬ）とＯｘｙｍａ（４．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（５．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。次にＨ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄することでＥＤＣを除去した。得られた有機層は硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過し、３０℃で減圧留去することで目的生成物を固体として取得した（９．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、収率１００％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（比較例１）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）］－２－カルボン酸エチルの製造（特許文献１中の実施例１１の追試）
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（７２．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（０．２ｍＬ）、ＨＯＢｔ－Ｈ2Ｏ（５５．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジシクロカルボジイミド（以下、ＤＣＣ；７４．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を２４時間攪拌し、その後、ジシクロヘキシル尿素（以下、ＤＣＵ）副産物をろ過により除去した。別に、４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（０．２ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ；１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。次に取得したＢｏｃ－Ｐｙ－ＯＢｔ／ＤＭＦ溶液を加え、混合液を３７℃で４８時間攪拌した。その反応液を氷浴下、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中に滴下し、生じた沈殿物をろ取、続いて３０℃で真空乾燥することで目的生成物の固体を取得した（５２．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４４．４％）。
（比較例２）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）］－２－カルボン酸エチルの製造（ＤＭＦ溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－ＯＢｔを用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（０．４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－ＯＢｔ（１０７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で２４時間攪拌した。その反応液を氷浴下、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中に滴下し、生じた沈殿物をろ取、続いて３０℃で真空乾燥することで目的生成物の固体を取得した（４９．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４２．４％）。
（実施例２）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）］－２－カルボン酸エチルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－ＯＢｔを用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－ＯＢｔ（１０７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で２４時間攪拌した。次に反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１５２．６ｍｇ、純分９０．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７７．３％）。
　本反応は、複数回行っても同等の反応収率が得られ、再現性が高いものであった。
（実施例３）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸４－ニトロベンジルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－ＯＢｔを用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸４－ニトロベンジルエステル塩酸塩（１１２．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－ＯＢｔ（１０７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で３５時間攪拌した。次に反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１５１．９ｍｇ、純分９０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６０．４％）。
　実施例２及び３、比較例１及び２での反応における変換率を図１に示す。
　なお変換率は、高速液体クロマトグラフィーチャートの各ピークエリア面積より、以下の式により算出した。
　生成物のピークエリア面積／（生成物のピークエリア面積＋ピロールカルボン酸誘導体のピークエリア面積＋ピロールカルボン酸誘導体加水分解物のピークエリア面積）×１００
　反応開始５時間以内に変換率が５０％以上となる製造方法が、変換率が良好であり好ましい。
（実施例４）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－ＯＡｔを用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－ＯＡｔ（１０７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で４８時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１０１．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８６．１％）。
（実施例５）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）を用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１０９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で７時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１００．９ｍｇ、純分９０．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８５．９％）。
　実施例４及び５、比較例１での反応における変換率を図２に示す。
（実施例６）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピリジン／ＤＭＦ混合溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）を用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．２ｍＬ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１０９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で４時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（７８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６６．７％）。
（実施例７）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピコリン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）を用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に２－ピコリン（０．４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１０９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で２４時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（８０．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６８．４％）。
　実施例６及び７、比較例１での反応における変換率を図３に示す。
（実施例８）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）、ＴＥＡを用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（以下、ＴＥＡ；１３０．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１０９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で８時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（９３．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７９．９％）。
（実施例９）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）、ＴＢＡを用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、トリブチルアミン（以下、ＴＢＡ；１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１０７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で７時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１０７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率９１．１％）。
（実施例１０）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）、ＮＭＭを用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、Ｎ－メチルモルホリン（以下、ＮＭＭ；１３０．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１０９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で６時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１０９．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率９３．３％）。
　実施例８～１０、比較例１での反応における変換率を図４に示す。
（実施例１１）４－［（９－フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＦｍｏｃ－Ｐｙ－ＯＡｔを用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、ＮＭＭ（１３０．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＦｍｏｃ－Ｐｙ－ＯＡｔ（１４４．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で４時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１３９．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率９０．３％）。
（実施例１２）４－［（９－フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＦｍｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）を用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、ＮＭＭ（１３０．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＦｍｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１４５．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で４時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１０６．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率８４．８％）。
　実施例１１及び１２での反応における収率を図５に示す。
（実施例１３）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸４－ニトロベンジルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）を用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸４－ニトロベンジルエステル塩酸塩（１１２．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１０９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で８時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１１２．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７５．０％）。
　実施例１３、比較例１での反応における変換率を図６に示す。
（実施例１４）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸エチルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）を用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１０７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合を室温（約２５℃）で２４時間攪拌した。反応液中にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（９７．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率８３．３％）。
（実施例１５）４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニルアミノ］－１－メチルピロール－２－（４－カルボキサミド－１－メチルイミダゾール）－２－カルボン酸４－ニトロベンジルエステルの製造（ピリジン溶媒中、単離したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）を用いたアミド化反応）
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸４－ニトロベンジルエステル塩酸塩（１２．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）にピリジン（１２０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１５．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１３．１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温（約２５℃）で３２時間攪拌した。反応液を３０℃で減圧留去後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ×１）、５％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）、５％硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍＬ×１）、２０％ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の個体を取得した（１６．５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、収率９２．０％）。
　実施例１４及び１５、比較例１での反応における変換率を図７に示す。
（実施例１６）Ｂｏｃ－Ｐｙ－Ｉｍ－（β－Ａｌａ）－Ｏ（４－ＮＯ 2 Ｂｚｌ）（式（６－Ａ）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドを称す）の製造
　Ｈ－Ｉｍ－（β－Ａｌａ）－Ｏ（４－ＮＯ2Ｂｚｌ）・ＨＣｌ（式（１－Ａ）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体を称す；１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）にピリジン（１５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温（約２５℃）で２１．５時間攪拌した。反応液中にジクロロメタン（３３ｍＬ）を加え、続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（２２ｍＬ×３）、５％硫酸水素カリウム水溶液（４４ｍＬ×１）、２０％ＮａＣｌ水溶液（４４ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率８７．５％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（実施例１７）Ｂｏｃ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｇａｂａ－Ｏ（４－ＮＯ 2 Ｂｚｌ）（式（６－Ｂ）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドを称す）の製造
　Ｈ－Ｉｍ－Ｇａｂａ－Ｏ（４－ＮＯ2Ｂｚｌ）・ＨＣｌ（式（１－Ｂ）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体を称す；２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）にピリジン（１６．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温（約２５℃）で２３時間攪拌した。反応液中にジクロロメタン（２３ｍＬ）を加え、続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の固体を取得した（２．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率７５．６％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（実施例１８）Ｂｏｃ－（β－Ａｌａ）－Ｐｙ－Ｉｍ－ＯＥｔ（式（６－Ｃ）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドを称す）の製造
　４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にピリジン（０．４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１６６．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－（β－Ａｌａ）－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（式（３－Ｉ）で表されるピロールカルボン酸誘導体を称す；１３０．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で２４時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×１）、５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物の濃縮物を取得した（１１６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率８３．８％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例１６～１８での反応における変換率を図８に示す。
（実施例１９）Ｂｏｃ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ＯＥｔ（式（６－Ｄ）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドを称す）の製造
　Ｈ－Ｉｍ－Ｐｙ－ＯＥｔ・ＨＣｌ（式（１－Ｃ）で表されるアミノイミダゾール－ピロールカルボン酸誘導体を称す；６５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にピリジン（０．３ｍＬ）、ＮＭＭ（９１．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（８７．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で２．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、２－メチルテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）を加え、続いて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ×３）、５％クエン酸水溶液（６ｍＬ×２）、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物を取得した（８０．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７８．２％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（実施例２０）Ｂｏｃ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ－ＯＥｔ（式（６－Ｅ）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドを称す）の製造
　Ｈ－Ｉｍ－Ｉｍ－ＯＥｔ・ＨＣｌ（式（１－Ｄ）で表されるアミノイミダゾール－イミダゾールカルボン酸誘導体を称す；６５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にピリジン（０．６ｍＬ）、ＮＭＭ（９１．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に単離した固体のＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（８７．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３７℃で２．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、続いて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ×３）、５％クエン酸水溶液（６ｍＬ×２）、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ×１）で洗浄を行い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、得られた溶液を３０℃で減圧留去することにより、目的生成物を取得した（６６．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６４．９％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（実施例２１）Ｂｏｃ－Ｐｙ－Ｉｍ－ＯＴａｇ（式（６－Ｆ）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドを称す）の製造
　３，４，５－トリ（ｎ－オクタデシルオキシ）ベンジルアルコール（０．９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４－［（９－フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（０．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン１０ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて５．５時間室温で攪拌した。次に反応液を減圧濃縮した後、アセトニトリルを８０ｍＬ加え、生じた沈殿物をろ取、続いて減圧乾燥することで固体を１．３ｇ取得した。得られた固体のうち、１．２ｇにジクロロメタン１２ｍＬ、ピペリジン（０．４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間反応させた。次に反応液中にアセトニトリルを６０ｍＬ加え、生じた沈殿物をろ取、続いて減圧乾燥することでＨ－Ｉｍ－ＯＴａｇ（式（１－Ｅ）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体を称す）を取得した（０．９ｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率９４．０％）。続いて得られたＨ－Ｉｍ－ＯＴａｇ（２０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にＮＭＭ（３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びピリジン０．８ｍＬを加えて３７℃で２４時間反応させた。反応液中にアセトニトリルを６ｍＬ加え、生じた沈殿物をろ取、続いて減圧乾燥することで目的生成物の濃縮物を取得した（２２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率９１．７％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（実施例２２）Ｂｏｃ－Ｐｙ－Ｉｍ－（β－Ａｌａ）－Ｄｐ（式（６－Ｇ）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドを称す）の固相法による製造
　Ｂｏｃ－（β－Ａｌａ）－ＰＡＭ樹脂（式（１－Ｆ－１）で表されるＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－β－アラニンが結合されたＰＡＭ樹脂を称す；４００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８ｍＬで３時間膨潤させた後、溶液をろ過し、８ｍＬのジクロロメタンで洗浄する操作を３回繰り返した。次にトリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡ）／フェノール／Ｈ2Ｏ＝９２．５／５．０／２．５（重量比）を４ｍＬ加えて３０分間脱Ｂｏｃ化反応に処す操作を２回繰り返した。溶液をろ過後、ジクロロメタン８ｍＬで３回洗浄し、続いてＮ－メチルピロリドン（以下、ＮＭＰ）８ｍＬで３回洗浄した。次にＢｏｃ－Ｉｍ－ＯＯＢｔ（式（１－Ｆ－２）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体を称す；３０９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液を別途調製し、樹脂が充填された反応容器に加えて２５℃で１８．５時間振とうさせた。ろ過にて反応液を除去した後、ＮＭＰ８ｍＬで３回洗浄し、続いてジクロロメタン８ｍＬで３回洗浄した。次にＴＦＡ／フェノール／Ｈ2Ｏ＝９２．５／５．０／２．５（重量比）を４ｍＬ加えて３０分間脱Ｂｏｃ化反応に処す操作を２回繰り返した。溶液をろ過後、ジクロロメタン８ｍＬで３回洗浄し、減圧乾燥することで式（１－Ｆ）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体を有する樹脂を４４６ｍｇ取得した。次に取得した式（１－Ｆ）で表される樹脂のうち、１４０ｍｇをジクロロメタンで膨潤させて溶液をろ過した後、別途調製したＢｏｃ－Ｐｙ－Ｏ（Ｏｘｙｍａ）（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液を反応容器に加えて２５℃で１２時間振とうさせた。ろ過にて反応液を除去した後、ピリジン４ｍＬで３回洗浄し、続いてジクロロメタン４ｍＬで３回洗浄した。得られたピロールイミダゾール（ポリ）アミドが結合した樹脂を減圧乾燥後、３－（ジメチルアミノ）－１－プロピルアミン（以下、Ｄｐ）を１ｍＬ加えて５５℃で２１時間攪拌した。ろ過によりＰＡＭ樹脂を除去後、４５℃で減圧濃縮し、Ｄｐを除去することで目的生成物の濃縮物を取得した（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率９４．９％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（実施例２３）Ａｃ－Ｐｙ－Ｉｍ－（β－Ａｌａ）－Ｄｐ（式（６－Ｈ）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドを称す）の固相法による製造
　Ｆｍｏｃ－（β－Ａｌａ）－Ｗａｎｇ樹脂（式（１－Ｇ－１）で表されるＮ－（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）－β－アラニンが結合されたＷａｎｇ樹脂を称す；２２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬで２時間膨潤させた後、溶液をろ過し、５ｍＬのＮＭＰで洗浄する操作を３回繰り返した。次に２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液を８ｍＬ加えて９０分間脱Ｆｍｏｃ化反応に処す操作を実施した。溶液をろ過後、ＮＭＰ３ｍＬで５回洗浄し、別途調製した４－［（９－フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（２１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液を反応容器に加えて２５℃で１９．５時間振とうさせた。ろ過にて反応液を除去した後、ＮＭＰ３ｍＬで５回洗浄した。続いて２０％ピペリジン／ＮＭＰ溶液を８ｍＬ加えて９０分間脱Ｆｍｏｃ化反応に処す操作を実施した。溶液をろ過後、ＮＭＰ３ｍＬで５回洗浄し、更にジクロロメタン３ｍＬで３回洗浄した後、減圧乾燥することでアミノイミダゾールカルボン酸誘導体を有する樹脂を２１８ｍｇ取得した。取得した樹脂のうち、６２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、ジクロロメタンによって予め膨潤させた後、ピリジン３ｍＬで５回洗浄した。続いて別途調製したＦｍｏｃ－Ｐｙ－ＯＡｔ（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液を反応容器に加えて２５℃で１７時間振とうさせた。ろ過にて反応液を除去した後、ＮＭＰ３ｍＬで５回洗浄した。更に無水酢酸（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液を加え、室温で４時間振とうさせた。反応液をろ過後、ＮＭＰ３ｍＬで５回洗浄し、次にジクロロメタン３ｍＬで３回洗浄した後、減圧乾燥することでピロールイミダゾール（ポリ）アミドが結合した樹脂を７０ｍｇ取得した。続いてＤｐを０．３ｍＬ加えて５５℃で２９時間攪拌した。ろ過によりＷａｎｇ樹脂を除去後、４５℃で減圧濃縮し、Ｄｐを除去することで目的生成物の濃縮物を取得した（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率９２．２％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056

Claims (10)

  1. 　溶媒としての複素環式芳香族化合物の存在下、
    　下記式（１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式（１）中、Ｒａは、式（２ａ）、式（２ｂ）、及び式（２ｃ）で表される単位から選択される１種以上を構成単位として有し、且つ該構成単位の数が１以上である（ポリ）アミド型有機基であり、Ｑ1は、担体、ヒドロキシ基、有機基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、ｍは、０又は１である。Ｒ1～Ｒ3は、それぞれ独立して、炭素数１～１２のアルキル基を表す。式（１）で表される化合物が複数の式（２ａ）の単位を有する場合、複数のＲ2は、同一であってもよく、異なっていてもよい。式（１）で表される化合物が複数の式（２ｂ）の単位を有する場合、複数のＲ3は、同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒｂは、炭素数１～１０のアルキレン基を表し、該アルキレン基には、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基から選択される１以上の基が結合していてもよい。式（１）で表される化合物が複数の式（２ｃ）の単位を有する場合、複数のＲｂは、同一であってもよく、異なっていてもよい。＊は結合手を表す。）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体と、
    　下記式（３）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式（３）中、Ｒｃは、式（４ａ）、式（４ｂ）、及び式（４ｃ）で表される単位から選択される１種以上を構成単位として有し、且つ該構成単位の数が１以上である（ポリ）アミド型有機基であり、Ｑ2は、アミノ基の保護基、或いは式（５ａ）、式（５ｂ）、式（５ｃ）又は式（５ｄ）で表される基であり、Ｅは、脱離基であり、ｎは、０又は１である。Ｒ4～Ｒ8は、それぞれ独立して炭素数１～１２のアルキル基を表す。式（３）で表される化合物が複数の式（４ａ）の単位を有する場合、複数のＲ5は、同一であってもよく、異なっていてもよい。式（３）で表される化合物が複数の式（４ｂ）の単位を有する場合、複数のＲ6は、同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒｄは、炭素数１～１０のアルキレン基を表し、該アルキレン基には、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基から選択される１以上の基が結合していてもよい。式（３）で表される化合物が複数の式（４ｃ）の単位を有する場合、複数のＲｄは、同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｒｅは、炭素数１～１０のアルキル基を表し、該アルキル基には、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、及び置換基を有していてもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基から選択される１以上の基が結合していてもよい。＊は結合手を表す。）で表されるピロールカルボン酸誘導体とを反応させる、
    　下記式（６）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式（６）中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、Ｒ4、ｍ及びｎは、前記と同じである。）で表されるピロールイミダゾール（ポリ）アミドの製造方法。
  2. 　下記式（３）’で表されるピロールカルボン酸を反応させて、式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体を得る反応工程、及び得られた前記式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体を単離する工程を有し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式（３）’中、Ｒｃ、Ｑ2、ｎ、及びＲ4は、前記と同じである。）
    　単離した式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体を前記式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体と反応させる請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記Ｅが、下記式（３１）～式（３６）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ31は、炭素数１～５のアルキル基を表す。＊は結合手を表す。）のいずれか１つである請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記式（１）で表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体が、下記式（１－１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式（１－１）中、Ｒ1は、前記と同じであり、Ｑ11は、可溶性担体、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１～１２のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数２～１２のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数６～１２のアリールオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７～１２のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。）で表される誘導体である請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　前記式（１）表されるアミノイミダゾールカルボン酸誘導体と、前記式（３）で表されるピロールカルボン酸誘導体との反応が、第３級アミンの存在下で行われる請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　前記第３級アミンが、下記式（ａ）で表されるアミンである請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式（ａ）中、Ｒa1は、炭素数１～８の直鎖状アルキル基を表す。Ｒa2～Ｒa3は、それぞれ独立して炭素数３～１０の分岐鎖状アルキル基、炭素数４～８の直鎖状アルキル基、又はＲa2とＲa3とが互いに連結してそれらが結合する窒素原子とともに形成する炭素数３～１０の飽和環を表し、前記炭素数３～１０の飽和環中のメチレン基は、酸素原子又は－ＣＯ－に置き換わっていてもよい。）
  7. 　前記第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、又はＮ－メチルモルホリンである請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 　下記式（３－１－１）又は式（３－１－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式（３－１－１）及び式（３－１－２）中、Ｅ1は、式（３１）、式（３４）、式（３５）、及び式（３６）から選ばれるいずれか１つであり、Ｅ2は、式（３１）、式（３３）、式（３４）、及び式（３５）から選ばれるいずれか１つである。Ｒ4は、炭素数１～１２のアルキル基を表し、Ｒ31は、炭素数１～５のアルキル基を表す。＊は結合手を表す。）
  9. 　下記式（３－２－１）又は式（３－２－２）で表されるピロールカルボン酸誘導体化合物の固体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式（３－２－１）及び式（３－２－２）中、Ｅ1は、式（３１）、式（３４）、式（３５）、及び式（３６）から選ばれるいずれか１つであり、Ｅ2は、式（３１）、式（３３）、式（３４）、及び式（３５）から選ばれるいずれか１つである。Ｒ4は、炭素数１～１２のアルキル基を表し、Ｒ31は、炭素数１～５のアルキル基を表す。＊は結合手を表す。）
  10. 　ピロールに結合するカルボキシ基とイミダゾールに結合するアミノ基との間にアミド結合を形成する方法であって、
    　ピロールに結合するカルボキシ基のＯＨを脱離基に置換した後、溶媒としての複素環式芳香族化合物の存在下、アミノ基を有するイミダゾールを作用させる、アミド結合の形成方法。
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