JP5982720B2 - 高分子固体状支持体を用いたヒスチジル−プロリンアミド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
*はキラル炭素を意味し、
または
である。
上記の式において、
*は、キラル炭素を意味し、
Rは、上記の化学式1に定義されたことと同一であり、
P1は、水素または保護基を表し、
R1は、水素、アルキル基、またはアリル基を表す。
1)各製造段階別のカップリング工程には長時間の時間が要求されるので、商業的量産時、高い製造コストの原因となる。
2)各段階別に生成される中間体に対する各々の精製工程が遂行されなければならないので、商業的量産時、製造工程が非常に複雑である。
3)各々の中間体の精製工程時、使われたカップリング化剤(coupling agent)及びカルボキシル酸の活性化剤等、多様な不純物により精製が困難であるので、管クロマトグラフィーのように、量産適用に困難な精製工程が要求される。
4)ヒスチジル基に含まれているイミダゾール環の特徴により、DCC(dicyclocarbodiimide)を使用する製造工程中、ラセミ化反応により光学純度の低下が引起こされる短所がある[In Peptides:Chemistry, Structure and Biology, 1975, Ed. by R. Walter & J. Meienhofer, 359~370, Helvetica Chimica Acta, 1974, 57, 831~836]。
1)表面にアミン基を有する高分子固体状支持体を下記の化学式9の窒素基が保護化されたプロリンまたはこれのカルボキシル酸が活性化された化合物とカップリングさせて下記の化学式10のカップリングされた産物を得る第1ステップと、
2)得られた化合物から窒素保護基を脱保護化し、続けて下記の化学式11の窒素基が保護化されたヒスチジンまたはこれのカルボキシル酸が活性化された化合物とカップリングさせて下記の化学式12のカップリング産物を得る第2ステップと、
3)得られた化合物から保護基P5を脱保護化し、続けて脱保護化された化合物を下記の化学式2の化合物、またはこれのカルボキシル酸が活性化された化合物とカップリングさせて下記の化学式13のカップリング産物を得る第3ステップと、
4)得られた化合物から保護基P4を脱保護化し、高分子固体状支持体を分離する第4ステップと、を含む。
*はキラル炭素を意味し、
または
であり、
P3はプロリンの窒素を保護する保護基であって、望ましくは塩基条件下で脱保護化される保護基であり、
P4はヒスチジンのイミダゾール基の内の窒素を保護する保護基であって、望ましくは塩基条件下では安定し、酸条件下で脱保護化される保護基であって、その例には、トリフェニルメチル基(Tr)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、t−ブチルオキシカルボニル基(t−Boc)、アダマンチル−1−オキシカルボニル基(Adoc)、ジフェニルメチル基(Dpm)、4−トルエンスルホニル基(Tos)、4−メトキシベンゼンスルホニル基(Mbs)、t−ブトキシメチル基(Bum)などであり、
P5はヒスチジンのアミン基を保護する保護基であって、望ましくは塩基条件下で脱保護化される保護基であり、
は、高分子固体状支持体を意味する。
化学式8の表面にアミン基を有する高分子固体状支持体と化学式9のプロリンまたはこれのカルボキシル酸が活性化された化合物とのカップリング反応により下記の化学式10'の化合物が得られる。仮に、高分子固体状支持体としてアミン基が保護化された高分子固体状支持体が使われる場合、保護基の脱保護化が先に進行された後、化学式9のプロリンまたはカルボキシル酸が活性化された化合物とのカップリングが遂行される。下記の反応式10は塩基により脱保護化される保護基により保護化された高分子固体状支持体と窒素基が保護化された化学式9のプロリンとのカップリング反応を表したものである。
*は、キラル炭素を意味し、
P3は、プロリンの窒素を保護する保護基であって、望ましくは塩基条件下で脱保護化される保護基であり、
P2は、上記で定義された通りである。
R"及びR?は、C1〜C10アルキルグループを表す。
P3は、上記で定義された通りであり、
Aはアジド基、−OC(=O)−Im(ここで、Imはイミダゾール基を表す)、−OC(=O)−OR'基(ここで、R'は芳香族炭化水素基、または脂肪族炭化水素基を意味し、より具体的に、C1〜C10の芳香族炭化水素基;C1〜C10アルキル基;ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、キトン基、またはエステル基により置換されたC1〜C10の芳香族炭化水素基;またはハロゲン原子、ニトロ基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、キトン基、またはエステル基により置換されたC1〜C10アルキル基を表す)、OC(=N−R")−NHR?基(ここで、R"及びR?はC1〜C10アルキル基を表す)、または−O−Het基(ここで、Hetはニトロ基またはハロゲン基が置換されたベンゼン基、8−キノリル基、N−ヒドロキシスクシニミジル基、1−ヒドロキシベンゾトリアゾーリル基、7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾーリル基、N−ノルボネン−2,3−ジカルボックスイミドオキシ基、またはエチル−1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート基を表す)を表す。
P3は、上記で定義された通りである。
第1ステップで収得した化合物10'はP3に対する脱保護化反応後、化学式11の窒素基が保護化されたヒスチジン、またはこれのカルボキシル酸が活性化された化合物とカップリング反応して、下記の化学式12'の化合物を提供する。上記の工程は、下記の反応式11に図示されている。
*は、キラルセンターを意味し、
P4は、ヒスチジンのイミダゾール基の内の窒素を保護する保護基であって、望ましくは、塩基条件下では安定し、酸条件下で脱保護化される保護基であって、その例には、トリフェニルメチル基(Tr)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、t−ブチルオキシカルボニル基(t−Boc)、アダマンチル−1−オキシカルボニル基(Adoc)、ジフェニルメチル基(Dpm)、4−トルエンスルホニル基(Tos)、4−メトキシベンゼンスルホニル基(Mbs)、t−ブトキシメチル基(Bum)などであり、
P5は、ヒスチジンのアミン基を保護する保護基であって、望ましくは塩基条件下で脱保護化される保護基であり、
P3は、上記で定義された通りである。
*、P4、P5、及びAは、上記で定義された通りである。
第3ステップでは、下記の反応式12に表れたように、化学式12'のP5に対する脱保護化反応後、化学式2のカルボキシル酸誘導体とのカップリング反応を通じて、化学式13'の化合物を収得する。
*、P4、P5、及びRは、上記で定義された通りである。
第3ステップで収得した化学式13'の化合物から保護基P4を脱保護化し、高分子固体状支持体を分離するステップを順次に、または同一な条件で同時に遂行することによって、目的とする化学式1'の化合物が得られる。望ましくは、化学式13'の化合物から保護基P4を脱保護化し、高分子固体状支持体を分離するステップを酸条件下で同時に遂行する。
*、P4、及びRは、上記で定義された通りである。
1−1.脱保護化された化学式10'の化合物製造(P3=H)
200g(0.13mol)の高分子固体状支持体(RINK AMIDE AM RESIN、Licenced from Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)に500mLの20%ピペリジンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液(v/v)を投入し、30分間攪拌した後、真空濾過した後、また500mLの20%ピペリジンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液(v/v)を投入し、30分間攪拌した後、真空濾過した。収得された固体物質を500mLのN,N−ジメチルホルムアミドで洗浄し、また真空濾過した。
上記脱保護化された化学式10'の化合物に155gのFmoc−His(Tr)−OH(0.25mol)、34gのHOBT(0.25mol)、39gのN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(0.25mol)が1000mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶けている混合溶液を投入し、3時間の間攪拌した。真空濾過後、500mLのN,N−ジメチルホルムアミドで2回洗浄した。収得された固体物質に500mLの20%ピペリジンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液(v/v)を投入して攪拌した後、真空濾過し、また500mLのN,N−ジメチルホルムアミドで2回洗浄して脱保護化された化学式12'の化合物を固体に収得した。
上記脱保護化された化学式12'の化合物に44gの1−メチル−L−4,5−ジヒドロオロチン酸(0.25mol)、34gのHOBT(0.25mol)、39gのN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(0.25mol)が1000mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶けている混合溶液を投入し、5時間の間攪拌した。真空濾過後、500mLのN,N−ジメチルホルムアミド、500mLのイソプロフィルアルコール、及び500mLのジクロロメタンで洗浄して化学式13'の化合物を固体に収得した。
上記の化学式13'の化合物にトリフルオロアセト酸、トリイソプロピルシラン、及び水混合溶液(950:25:25=v:v:v)を投入した後、3時間の間攪拌し、真空濾過した後、500mLのジクロロメタンで洗浄した後、濾過した。
[a]D-17.3゜(c=0.5、H2O) [参考文献:ヨーロッパ特許第168042号、[a]D-17.3゜(c=0.5、H2O)]
1H NMR(300Mz、D2O)δ8.55(s, 1H)、7.27(s, 1H)、4.94(t, 1H)、4.01~4.43(m, 2H)、3.01(s, 3H)、2.58~3.88(m, 6H)、1.69~2.36(m, 4H)ppm.
上記の実施形態1の1−2ステップで製造された脱保護化された化学式12'の化合物に32.3gのL−ピログルタミン酸(0.26mol)、34gのHOBT(0.25mol)、39gのN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(0.25mol)が1000mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶けている混合溶液を投入し、4時間の間攪拌した。真空濾過後、500mLのN,N−ジメチルホルムアミド、500mLのイソプロピルアルコール、及び500mLのジクロロメタンで洗浄して化学式13'の化合物を固体に収得した。収得された固体物質にトリフルオロアセト酸、トリイソプロピルシラン、及び水混合溶液(950:25:25=v:v:v)を投入した後、2時間の間攪拌し、真空濾過した後、500mLのジクロロメタンで洗浄した後、濾過した。
TLC移動相条件=クロロホルム:メタノール:アセト酸(38%)=60:40:20
TLC固定相=シリカゲルG
Rf値:0.52
上記実施形態1の1−2ステップで製造された脱保護化された化学式12'の化合物に28.8gの(S)−2−アゼチジノン−4−カルボキシル酸(0.25mol)、34gのHOBT(0.25mol)、39gのN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(0.25mol)が1000mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶けている混合溶液を投入し、4時間の間攪拌した。真空濾過後、500mLのN,N−ジメチルホルムアミド、500mLのイソプロピルアルコール、及び500mLのジクロロメタンで洗浄して化学式13'の化合物を収得した。収得された固体物質にトリフルオロアセト酸、トリイソプロピルシラン、及び水混合溶液(950:25:25=v:v:v)を投入した後、2時間の間攪拌し、真空濾過した後、500mLのジクロロメタンで洗浄した後、濾過した。濾過液を集めた後、真空濃縮して33gの表題化合物を収得した。
[a]D-100.3゜(c=1.0, H2O)[参考文献:米国特許第4,610,821号、[a]D-100.4゜(c=1.0, H2O)]
1H NMR(300Mz, CD3OD)δ7.60(s, 1H)、6.70(s, 1H)、4.42(m, 1H)、4.11(m, 1H)、3.35~3.96(m, 2H)、2.80(m, 1H)、1.70~2.20(m, 4H)ppm.
Claims (1)
- 1)下記の化学式19の表面にアミノ基を有する高分子固体状支持体を下記の化学式9のアミノ基が保護化されたプロリンまたはこれのカルボキシル基が活性化された化合物とカップリングさせて下記の化学式10のカップリングされた産物を得る第1ステップと、
2)得られた化合物から窒素保護基を脱保護化し、続けて下記の化学式11のアミノ基が保護化されたヒスチジンまたはこれのカルボキシル基が活性化された化合物とカップリングさせて下記の化学式12のカップリング産物を得る第2ステップと、
3)得られた化合物から保護基P5を脱保護化し、続けて脱保護化された化合物を下記の化学式2の化合物、またはこれのカルボキシル基が活性化された化合物とカップリングさせて下記の化学式13のカップリング産物を得る第3ステップと、
4)得られた化合物から保護基P4を脱保護化し、高分子固体状支持体を分離する第4ステップと、を含み、
前記第2ステップ及び第3ステップの脱保護化反応が塩基の存在下で遂行されるものであって、前記第4ステップの脱保護化と高分子固体状支持体の分離が全て酸の存在下で同時に遂行されることを特徴とする、下記の化学式1のヒスチジル−プロリンアミド誘導体の製造方法。
化学式1
化学式2
R−COOH
化学式9
化学式10
化学式11
化学式12
化学式13
化学式19
前記の式において、
*は、キラル炭素を意味し、
P3は、プロリンの窒素を保護する保護基であり、
P4は、ヒスチジンのイミダゾール基の内の窒素を保護する保護基であり、
P5は、ヒスチジンのアミノ基を保護する保護基であり、
Rは、ヒスチジル−プロリンアミド誘導体を意味する化学式1にて定義された通りであって、
前記P 3 は、塩基条件下で脱保護化される保護基であり、
P 4 は、塩基条件下では安定し、酸条件下で脱保護化される保護基であり、
P 5 は、塩基条件下で脱保護化される保護基である。
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