JP2005513132A - ベンズヒドリル誘導体 - Google Patents

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信次 重永
良輝 永久
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Abstract

式(I)
【化1】
Figure 2005513132

[式中、
【化2】
Figure 2005513132

【化3】
Figure 2005513132

(式中、R、R、R、R、R、R、R、RおよびRは、それぞれ明細書に定義の通りである。)
で表される化合物またはその塩。
本発明の目的化合物は、タキキニン拮抗作用などの薬理活性を有し、タキキニン媒介疾患を治療または予防するための医薬の製造に有用である。

Description

本発明は、新規ベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩に関する。
より詳しくは、本発明は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスP拮抗作用、ノイロキニンA拮抗作用、ノイロキニンB拮抗作用などの薬理活性を有する新規ベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。
従って、本発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスP拮抗作用、ノイロキニンA拮抗作用、ノイロキニンB拮抗作用などの薬理活性を有する新規で有用なベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記のベンズヒドリル誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記のベンズヒドリル誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン媒介疾患、たとえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患;結膜炎、春季カタルなどの眼疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚病;リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患;痛みまたは疼痛(たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛など);などの治療または予防に有用な、前記のベンズヒドリル誘導体または医薬として許容されるそれらの塩のタキキニン拮抗薬、特に、サブスタンスP拮抗薬、ノイロキニンA拮抗薬またはノイロキニンB拮抗薬としての用途を提供することである。
いくつかのベンズヒドリル誘導体が、たとえばWO02/00631およびWO02/055518に記載されているように既知となっている。
本発明の目的化合物は、下記の一般式(I)
Figure 2005513132

[式中、
Figure 2005513132
Figure 2005513132

(式中、RおよびRは、個別に水素、ハロゲンまたは低級アルキル、
は水素;低級アルコキシカルボニル;または低級アルキルで任意に置換されたピラゾリル(低級)アルキル、
は水素または低級アルカノイルアミノ、
は水素;ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセチルアミノ、モノ(またはジ)(低級)アルキルアミノおよびピリジルよりなる群から選択された1、2または3個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル;ジ(低級)アルキルカルバモイル;ビス(ヒドロキシ(低級)アルキル)カルバモイル;ベンジルオキシカルボニル;ベンゾイル;またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、カルバモイルおよびオキシドよりなる群から選択された1または2個の置換基で任意に置換された複素環カルボニル、
をそれぞれ意味する。)、
、RおよびRは、個別に水素;ハロゲン;低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;1、2または3個のハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ;または1、2または3個のハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル、
は水素または低級アルキル、
をそれぞれ意味する。]
で表される。
目的化合物(I)には、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体が1個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
また、目的化合物(I)の異性化または転移が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、前記異性化または転移の結果として得られる化合物もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに、化合物(I)の溶媒和形態(たとえば水和物など)および化合物(I)の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
本発明に従って、目的化合物(I)またはその塩は、下記の式で示す諸方法によって製造することができる。
製造法1
Figure 2005513132
Figure 2005513132
製造法2
Figure 2005513132
Figure 2005513132
製造法3
Figure 2005513132
Figure 2005513132
[上記各式中、
Figure 2005513132
、R、R、R、R、RおよびRは、それぞれ前記定義の通りであり、
およびWはそれぞれ脱離基、
Yは
Figure 2005513132
またはイミノ基におけるその反応性誘導体(式中、RおよびRは、それぞれ前記定義の通りである)、
Figure 2005513132
(式中、R、R、RおよびRは、それぞれ前記定義の通りである。)、
をそれぞれ意味する。]

出発化合物(II)、(III)、(IV)および(V)のいくつかは、新規であり、下記の製造例および実施例に記載された方法または同様の方法で製造することができる。
出発および目的化合物の好適な塩は、慣用の無毒の医薬として許容される塩であって、有機酸塩(たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など)、無機酸塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など)などの酸付加塩;またはアミノ酸(たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など)との塩;またはアルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩、カリウム塩など)およびアルカリ土類金属塩(たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など)などの金属塩;アンモニウム塩;有機塩基塩(たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など)などを挙げることができる。
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数1ないし6、好ましくは1ないし4を意味する。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。
「ピラゾリル(低級)アルキル”」、「ヒドロキシ(低級)アルキル」などにおける好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分としては、炭素原子1ないし6個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、C−Cアルキルを、最も好ましいものとしては、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルを挙げることができる。
「シクロ(低級)アルキルオキシ」における好適な「シクロ(低級)アルキル」および「シクロ(低級)アルキル」部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロ(C−C)アルキルを、最も好ましいものとしてはシクロプロピルまたはシクロブチルを挙げることができる。
「低級アルコキシカルボニル」における好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、C−Cアルコキシを、最も好ましいものとしては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたは第三級ブトキシを挙げることができる。
「低級アルカノイルアミノ」などにおける好適な「低級アルカノイル」および「低級アルカノイル」部分としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、C−Cアルカノイルを、最も好ましいものとしては、アセチルまたはプロパノイルを挙げることができる。
「複素環カルボニル」における好適な「複素環」部分としては、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることができる。
前記複素環部分の特に好ましい例としては、窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(たとえば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど)、ジヒドロトリアジニル(たとえば4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル、2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニルなど)など;
窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル(たとえばピペリジノなど)、ピペラジニルなど;
窒素原子1ないし5個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル(たとえばテトラゾロ[1,5−b]ピリダジニルなど)、ジヒドロトリアゾロピリダジニルなど;
酸素原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(たとえば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど)など;
酸素原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、オキサゾリジニル(たとえば1,3−オキサゾリジニルなど)など;
酸素原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど;
硫黄原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員の不飽和複素単環基、たとえば1,3−チアゾリル、1,2−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル(たとえば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリルなど)など;
硫黄原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど;
硫黄原子1または2個を有する3ないし8員の不飽和複素単環基、たとえばチエニルなど;
硫黄原子1または2個および窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど;
酸素原子1個を有する3ないし8員の不飽和複素単環基、たとえばフリル、ピラニル,ジオキソリルなど;
酸素原子1または2個を有する3ないし8員の飽和複素単環基、たとえばオキセタニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル(たとえばテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルなど)、ジオキソラニル、ジオキサニル(たとえば1,4−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−5−イルなど)など;および
酸素原子1または2個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばイソベンゾフラニル、クロメニル(たとえば2H−クロメン−3−イルなど)、ジヒドロクロメニル(たとえば3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルなど)などを挙げることができる。
好適な「窒素含有複素環基」としては、環員中に少なくとも1個の窒素原子を有する前記の「複素環基」を挙げることができる。
より好ましいものとしては、ヘテロ原子1または2個を有する5ないし6員の複素単環基、たとえばピリジニル、フリル、チエニル、チアゾリルまたはモルホリノを挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、低級アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシなど)、アリールオキシ(たとえばフェノキシ、ナフトキシなど)、酸残基などを挙げることができる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン(たとえば塩素、臭素、ヨウ素など)、スルホニルオキシ(たとえばメタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど)などを挙げることができる。
目的化合物(I)の好ましい例としては、
Figure 2005513132
Figure 2005513132
(式中、
およびRは、個別に水素、ハロゲン(より好ましくはフッ素)または低級アルキル(より好ましくはC−Cアルキルを、最も好ましくはメチル)、
は水素;低級アルコキシカルボニル;または低級アルキルで任意に置換されたピラゾリル(低級)アルキル、
は水素または低級アルカノイルアミノ、
は水素;ヒドロキシ、ハロゲン(より好ましくはフッ素)、低級アルコキシ(より好ましくはC−Cアルコキシ、最も好ましくはメトキシ)、ヒドロキシ(低級)アルキル(より好ましくはヒドロキシ(C−C)アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル)、アセチルアミノ、モノ(またはジ)(低級)アルキルアミノ(より好ましくはモノ(またはジ)(C−C)アルキルアミノ、最も好ましくはジメチルアミノ)およびピリジルよりなる群から選択された1、2または3個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル(より好ましくはC−Cアルカノイル、最も好ましくはアセチル、プロピオニルまたはブチリル);ジ(低級)アルキルカルバモイル(より好ましくはジ(C−C)アルキルカルバモイル、最も好ましくはジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルまたはジイソプロピルカルバモイル);ビス(ヒドロキシ(低級)アルキル)カルバモイル(より好ましくはビス(ヒドロキシ(C−C)アルキル)カルバモイル、最も好ましくはビス(ヒドロキシメチル)カルバモイル);ベンジルオキシカルボニル;ベンゾイル;またはピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、フリルカルボニル、オキセタニルカルボニル、オキソラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルルカルボニルまたはジオキサニルカルボニルであってその各々は、ヒドロキシ、低級アルキル(より好ましくはC−Cアルキル、最も好ましくはメチルまたはエチル)、低級アルコキシ(より好ましくはC−Cアルコキシ、最も好ましくはメトキシまたはエトキシ)、カルバモイル、アミノおよびN−オキサイドよりなる群から選択された1または2個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。)、
、RおよびRは、個別に水素;ハロゲン(より好ましくは塩素);低級アルキル(より好ましくはC−Cアルキル、最も好ましくはメチル、イソプロピルまたはイソブチル);シクロ(低級)アルキル(より好ましくはシクロ(C−C)アルキル、最も好ましくはシクロプロピル);シクロ(低級)アルキルオキシ(より好ましくはシクロ(C−C)アルキルオキシ、最も好ましくはシクロブチルオキシ);1、2または3個のハロゲン(より好ましくはフッ素)で任意に置換された低級アルコキシ(より好ましくはC−Cアルコキシ、最も好ましくはメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ);1、2または3個のハロゲン(より好ましくはフッ素)で任意に置換された低級アルカノイル(より好ましくはC−Cアルカノイル、最も好ましくはプロピオニル)、
は水素または低級アルキル(より好ましくはC−Cアルキル、最も好ましくはメチル)、
をそれぞれ意味する。
目的化合物(I)のより好ましい例としては、
Figure 2005513132
(式中、
およびRは、それぞれ水素、
は水素;ヒドロキシ、ハロゲン(より好ましくはフッ素)、低級アルコキシ(より好ましくはC−Cアルコキシ、最も好ましくはメトキシ)、ヒドロキシ(低級)アルキル(より好ましくはヒドロキシ(C−C)アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル)、アセチルアミノ、モノ(またはジ)(低級)アルキルアミノ(より好ましくはモノ(またはジ)(C−C)アルキルアミノ、最も好ましくはジメチルアミノ)およびピリジルよりなる群から選択された1、2または3個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル(より好ましくはC−Cアルカノイル、最も好ましくはアセチル、プロピオニルまたはブチリル);ジ(低級)アルキルカルバモイル(より好ましくはジ(C−C)アルキルカルバモイル、最も好ましくはジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルまたはジイソプロピルカルバモイル);ビス(ヒドロキシ(低級)アルキル)カルバモイル(より好ましくはビス(ヒドロキシ(C−C)アルキル)カルバモイル、最も好ましくはビス(ヒドロキシメチル)カルバモイル);ベンジルオキシカルボニル;ベンゾイル;またはピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、フリルカルボニル、オキセタニルカルボニル、オキソラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルルカルボニルまたはジオキサニルカルボニルであってその各々は、ヒドロキシ、低級アルキル(より好ましくはC−Cアルキル、最も好ましくはメチルまたはエチル)、低級アルコキシ(より好ましくはC−Cアルコキシ、最も好ましくはメトキシまたはエトキシ)、カルバモイル、アミノおよびN−オキサイドよりなる群から選択された1または2個の置換基で置換されていてもよい、
をそれぞれ意味する。)、
、RおよびRは、個別に水素;ハロゲン(より好ましくは塩素);低級アルキル(より好ましくはC−Cアルキル、最も好ましくはメチル、イソプロピルまたはイソブチル);シクロ(低級)アルキル(より好ましくはシクロ(C−C)アルキル、最も好ましくはシクロプロピル);シクロ(低級)アルキルオキシ(より好ましくはシクロ(C−C)アルキルオキシ、最も好ましくはシクロブチルオキシ);1、2または3個のハロゲン(より好ましくはフッ素)で任意に置換された低級アルコキシ(より好ましくはC−Cアルコキシ、最も好ましくはメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ);1、2または3個のハロゲン(より好ましくはフッ素)で任意に置換された低級アルカノイル(より好ましくはC−Cアルカノイル、最も好ましくはプロピオニル)、
は水素または、
をそれぞれ意味する。
本発明の目的化合物(I)の製造法1、2および3を次に詳細に説明する。
製造法1
目的化合物(I)またはその塩は、化合物(II)またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物(III)またはその塩と反応させて製造することができる。
化合物(II)のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物(II)をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体;化合物(II)をビス(トリメチルシリル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトアミド、ビス(トリメチルシリル)ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体;化合物(II)を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール(たとえばメタノール、エタノールなど)、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応は、水素化物(たとえばヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど)などの存在下で実施してもよい。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で実施される。
製造法2
目的化合物(Ib)またはその塩は、化合物(Ia)またはその塩を化合物(IV)またはその塩と反応させて製造することができる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール(たとえばメタノール、エタノールなど)、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して用いてもよい。
反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩(たとえば炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級)アルキル−モルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルエチルアミン(たとえばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなど)、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの存在下で実施してもよい。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で実施される。
製造法3
目的化合物(Ic)またはその塩は、化合物(V)またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を環化して製造することができる。
この反応は、製造例7と実質的に同一の方法にしたがって実施することができる。
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスP拮抗作用、ノイロキニンA拮抗作用またはノイロキニンB拮抗作用などの薬理活性を有し、そのため、タキキニン媒介疾患、特に、サブスタンスP媒介疾患、たとえば喘息、気管支炎(たとえば慢性気管支炎、急性気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支炎など)、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患;結膜炎、春季カタルなどの眼疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患;リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患;痛みまたは疼痛(たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛、神経痛など);などの治療または予防に有用である。
さらに、本発明の目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、緑内障、ブドウ膜炎などの眼疾患;潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギーなどの消化器疾患;腎炎などの炎症性疾患;高血圧、狭心症、心不全、血栓症、レイノー病などの循環器疾患;てんかん;痙攣性麻痺;頻尿;膀胱炎;膀胱排尿反射亢進;尿失禁;パーキンソン病;痴呆;エイズ関連痴呆;アルツハイマー病;ダウン症候群;ハンチングトン舞踏病;カルチノイド症候群;免疫促進または抑制に関連する疾患;ヘリコバクターピロリまたは他の螺旋状ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾患;日焼け;脈管形成または脈管形成を要因とする疾患;などの治療または予防に有用であると期待される。
さらに、本発明の目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性肺気腫;虹彩炎;増殖性硝子体網膜症;乾癬;炎症性腸疾患、特にクローン病;肝炎;凍傷、熱傷、帯状疱疹または糖尿病性ニューロパシーによる表在痛;高脂血症に伴う腱痛;術後神経腫、特に***切除後の神経腫;膣前庭炎;血液透析関連のそう痒;扁平苔癬;咽頭喉頭炎;気管支拡張症;じん肺症;百日咳;肺結核;嚢胞性線維症;嘔吐(たとえば吐き気、むかつき、吐出、急性嘔吐、遅発性嘔吐、事前嘔吐、術後悪心および吐出(PONV)、癌化学療法薬などの薬剤誘発急性および/または遅発性嘔吐など);精神病、特に不安障害、ストレス関連障害、感情障害、心理的発達障害および精神***病;不安、鬱病、精神病、統合失調症などの中枢神経系の疾患;多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患;モルヒネ禁断症状(の緩和);熱傷による浮腫などの浮腫;小細胞癌、特に小細胞肺癌(SCLC);つたうるし過敏症などの過敏症;強皮症および好酸性肝蛭症などの線維形成疾患および膠原病;肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー症;アルコール依存症などの耽溺症;ストレス関連身体障害;結合組織炎などのリウマチ性疾患;抗精神病薬任意併用による攻撃性行動;抗精神病薬任意併用による躁病または軽躁病;月経前症候群(PMS)に関連する症状(現在ではPMSは後期症候群(LLS)とも称される);心身障害;精神免疫学的疾患;活動過剰を伴うまたは伴わない注意欠陥障害(ADD);などの治療または予防に有用であると期待される。
さらにまた、本発明の目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、中枢神経系(CNS)浸透剤である。
治療のためには、本発明の化合物(I)および医薬として許容されるその塩を、前記化合物の一つを有効成分として、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口投与、非経口投与、外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体との混合物として該化合物のいずれかを活性成分として含有する医薬製剤の形態で使用することができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼薬、水剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液状であってもよい。必要に応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を前記医薬製剤に配合してもよい。
化合物(I)の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、化合物(I)の約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgを平均1回量として用いれば、喘息などのタキキニン媒介疾患の治療に用いればよい。一般的には、0.1mg/人ないし約1000mg/人の範囲の量を1日当たり投与すればよい。
目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩の有用性を示すために、本発明におけるいくつかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。
イヌにおける嘔吐
[I]試験方法
個々に収容した成体雌性イヌ(8ないし15kg)に、試験化合物を含有する液剤を静脈注射した。5分後に、アポモルヒネ(0.1mg/0.5ml/kg)の皮下投与により、催吐性反応(むかつきおよび吐出)が誘発され、以後の60分間、この反応が観察された。むかつきおよび吐出の時間および回数を個々の動物に対して記録した。実験と実験の間に少なくとも10日間をおいて、個々の動物を試験した。
[II]試験結果
下記の試験化合物は、用量が1.0mg/kgの場合、イヌにおいて100%の嘔吐抑制率を示した。
試験化合物:実施例1の目的化合物
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
製造例1
(2R)−2−ベンズヒドリル−1−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル(214mg)とトリエチルアミン(0.127ml)のジクロロメタン中の氷***液に、クロロ蟻酸ベンジル(0.104ml)を10分間かけて滴下した。10分間攪拌後、混合物を室温で2時間攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2R)−2−ベンズヒドリル−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩(0.246g)の無色油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.20-1.40 (9H, m), 2.70-3.00 (3H, m), 3.60-4.30 (4H, m), 4.80-5.20 (3H, m), 7.14-7.40 (15H, m)
質量分析 (API-ES): 509 (M+Na)+
製造例2
4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2R)−2−ベンズヒドリル−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩のジクロロメタン(1ml)中の氷***液に、酢酸エチル中4N塩化水素(10ml)を10分間かけて滴下した。混合物を室温で一夜攪拌した。生じた沈殿物をジイソプロピルエーテルで粉末化し、濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、(3R)−3−ベンズヒドリル−1−ピペラジンカルボン酸ベンジル塩酸塩(0.2g)の固形物を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.9-5.20 (10H, m), 7.24-7.54 (15H, m), 8.00-8.30 (1H, m), 9.60-9.90 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 387 (M+H)+, 409 (M+Na)+(遊離化合物)
製造例3
(3R)−3−ベンズヒドリル−1−ピペラジンカルボン酸ベンジル塩酸塩(0.2g)と1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(260mg)のジクロロメタン(10ml)中の氷***液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(802mg)を室温で加えた。一夜攪拌後、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、(3R)−3−ベンズヒドリル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−ピペラジンカルボン酸ベンジルのシロップを得た。
質量分析 (API-ES): 481 (M+H)+, 503 (M+Na)+
シロップをメタノールに溶解し、溶液を、10%パラジウム炭(50%湿潤、20mg)で室温にて大気圧下で10時間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、目的化合物をシロップとして得た。シロップを酢酸エチル中4N塩化水素(10ml)に室温で溶解した。4時間攪拌後、混合物を減圧濃縮して、(2R)−2−ベンズヒドリル−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩(160mg)の粉末を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.90-5.20 (13H, m), 7.24-7.54 (12H, m), 9.50-10.30 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 347 (M+H)+(遊離化合物)
製造例4
下記の化合物を製造例84と同様の方法にしたがって得た。
N−[(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピリジン−7−イル]アセトアミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.71 (3H, s), 2.94-4.45 (13H, m), 7.21-7.52 (10H, m), 8.18 (1H, m), 9.72 (2H, m)
質量分析 (APCI): 350 (M+H)+(遊離化合物)
製造例5
3−ブロモ−1,1−ビス(4−フルオロフェニル)アセトン(1.21g)、テトラヒドロフラン(13ml)中の4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2R)−2−[[(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル]−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩(1.05g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.9ml)の溶液を2時間攪拌した。混合物に、4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2R)−2−[[(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル]−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩(0.42g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.9ml)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。水(200ml)で混合物の反応を停止させ、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出(×3)した。合わせた抽出物を水(×2)と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2R)−2−[[N−[3,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル]−N−(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル]−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩(1.12g)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (9H, s), 2.69-5.30 (16H, m), 3.75 (3H, s), 6.75-7.35 (17H, m)
質量分析 (ESI): 714.6 (M+H)+
製造例6
下記の化合物を製造例5と同様の方法にしたがって得た。
4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2R)−2−[[N−[3,3−ビス(4−メチルフェニル)−2−オキソプロピル]−N−(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル]−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.41 (9H, s), 2.28-2.35 (6H, m), 2.20-5.30 (19H, m), 6.73-7.38 (17H, m)
質量分析 (ESI): 706.33 (M+H)+
製造例7
4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2R)−2−[[N−[3,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル]−N−(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル]−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩(1.1g)のジクロロメタン(6ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素(4.6ml)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残留物のジクロロメタン(10ml)中の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(980mg)を0℃で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物の反応を停止させ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(9:1ないし7:3)を用いるシリカゲル(50ml)カラムクロマトグラフィーで精製して、(6R,9aR)−6−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル(628mg)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.85-1.99 (3H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.38 (1H, d, J=13.5Hz), 3.45 (1H, d, J=13.5Hz), 3.70 (3H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 4.21 (1H, d, J=6.6Hz), 5.09 (2H, s), 6.77-7.38 (17H, m)
質量分析 (ESI): 598.8 (M+H)+
製造例8
下記の化合物を製造例7と同様の方法にしたがって得た。
(6R,9aR)−6−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル
NMR (CDCl3, δ): 2.27 (6H, d, J=2.0Hz), 1.80-2.95 (9H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.38 (1H, d, J=13.7Hz), 3.43 (1H, d, J=13.7Hz), 3.68 (3H, s), 3.68-3.90 (2H, m), 4.10 (1H, d, J=6.9Hz), 5.07 (2H, s), 6.76-7.38 (17H, m)
質量分析 (ESI): 591.02 (M+H)+
製造例9
(6R,9aR)−6−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル(608mg)の1,2−ジクロロエタン(6ml)中の溶液に、クロロホルム酸・1−クロロエチルエステル(0.165ml)を室温で加えた。80℃で40分間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残留物をメタノール(6ml)に溶解し、75℃で40分間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、油状物を得た。油状物に、メタノール(0.5ml)とジイソプロピルエーテル(30ml)の混合物を加え、混合物を30分間攪拌した。生じた粉末を濾取し、減圧乾燥して、(6R,9aR)−6−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル二塩酸塩(574mg)を粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.16-3.84 (12H, m), 4.40 (1H, d, J=8.8Hz), 5.07 (2H, s)
質量分析 (ESI): 478.3 (M+H)+(遊離化合物)
製造例10
下記の化合物を製造例9と同様の方法にしたがって得た。
(6R,9aR)−6−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.24 (6H, br s), 2.15-3.80 (12H, m), 4.24 (1H, d, J=8.5Hz), 5.06 (2H, s), 7.07-7.35 (13H, m)
質量分析 (ESI): 470.16 (M+H)+(遊離化合物)
製造例11
(6R,9aR)−6−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル二塩酸塩(548mg)のテトラヒドロフラン(6ml)中の溶液に、トリエチルアミン(0.465ml)と二炭酸ジ第三級ブチル(250mg)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。水で混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出(×3)した。合わせた抽出物を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、シリカゲル(50ml、酢酸エチル/ヘキサン(1:20ないし4:6))カラムクロマトグラフィーで精製して、8−ベンジル・2−第三級ブチル・(4R,9aS)−4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボン酸塩(354mg)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 2.40-3.20 (7H, m), 3.50-3.90 (5H, m), 4.16 (1H, d, J=7.0Hz), 5.10 (2H, s), 6.92-7.02 (4H, m), 7.18-7.39 (9H, m)
質量分析 (ESI): 579.3 (M+H)+
製造例12
下記の化合物を製造例11と同様の方法にしたがって得た。
8−ベンジル・2−第三級ブチル・(4R,9aS)−4−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボン酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 2.28 (6H, d, J=2.9Hz), 1.80-3.10 (7H, m), 3.50-4.00 (5H, m), 4.10 (1H, d, J=6.9Hz), 5.09 (2H, s), 7.02-7.18 (8H, m), 7.29-7.41 (5H, m)
質量分析 (ESI): 570.48 (M+H)+
製造例13
8−ベンジル・2−第三級ブチル・(4R,9aS)−4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボン酸塩(354mg)とパラジウム炭(70mg)のメタノール(4ml)中の混合物を水素雰囲気下に室温で2.5時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を留去して、(4R,9aS)−4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(280mg)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 1.90-3.00 (10H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 4.20 (1H, d, J=6.6Hz), 6.92-7.02 (4H, m), 7.19-7.26 (4H, m)
質量分析 (ESI): 444.7 (M+H)+
製造例14
下記の化合物を製造例13と同様の方法にしたがって得た。
(4R,9aS)−4−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 2.28 (6H, d, J=2.9Hz), 1.80-3.10 (7H, m), 3.50-4.00 (5H, m), 4.10 (1H, d, J=6.9Hz), 5.09 (2H, s), 7.02-7.18 (8H, m), 7.29-7.41 (5H, m)
質量分析 (ESI): 570.48 (M+H)+
製造例15
(4R,9aS)−4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(279.5mg)、ヒドロキシ酢酸(120mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(93.7mg)のジクロロメタン(1ml)中の混合物に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(242mg)を室温で加えた。室温で一夜攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出(×3)した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、メタノール(12ml)と1N水酸化ナトリウム溶液(4ml)の混合物に溶解し、混合物を3.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出(×3)した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取TLC(1mm×2、メタノール/クロロホルム=1/9)で精製して、(4R,9aS)−4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−8−グリコロイルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(204mg)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.29 (9H, br s), 2.00-3.90 (12H, m), 4.00-4.30 (3H, m), 6.93-7.03 (4H, m), 7.18-7.26 (4H, m)
質量分析 (ESI): 502.19 (M+H)+
製造例16
下記の化合物を製造例15と同様の方法にしたがって得た。
(4R,9aS)−4−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]−8−グリコロイルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, br s), 2.28 (6H, d, J=2.7Hz), 1.90-4.30 (15H, m), 7.03-7.18 (8H, m)
質量分析 (ESI): 494.2 (M+H)+
製造例17
(4R,9aS)−4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−8−グリコロイルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(200mg)を、塩化水素の酢酸エチル中の溶液(4N、2ml)に溶解し、室温で30分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出(×3)した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2−[(6R,9aR)−6−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール(149mg)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.90-3.20 (12H, m), 4.07-4.25 (3H, m), 6.90-7.04 (4H, m), 7.15-7.26 (4H, m)
質量分析 (ESI): 402.23 (M+H)+
製造例18
下記の化合物を製造例17と同様の方法にしたがって得た。
2−[(6R,9aR)−6−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール
NMR (CDCl3, δ): 2.29 (6H, d, J=3.8Hz), 1.80-3.30 (12H, m), 4.06-4.22 (3H, m), 7.01-7.16 (8H, m)
質量分析 (ESI): 394.26 (M+H)+
製造例19
イソプロピルアミン(8.62ml)のテトラヒドロフラン(100ml)中の溶液に、ブチルリチウム(ヘキサン中1.45M、38.6ml)を−78℃で5分間かけて滴下した。−78℃で10分間攪拌後、混合物をビス(4−メチルフェニル)酢酸エチル(2.0g)とクロロヨードメタン(3.26ml)のテトラヒドロフラン(36ml)中の溶液に−60ないし−70℃で30分間かけて加えた。混合物を−75℃で2.5時間攪拌し、酢酸(15ml)のテトラヒドロフラン(30ml)中の溶液を15分間かけて滴下した。−78℃で10分間攪拌後、溶液を水と酢酸エチルの混合物に注いだ。水層を分離し、酢酸エチルで抽出(×2)した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(×2)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去して、褐色油状物を得た。油状物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物(2:98、500ml)で溶離するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200ml)で精製して、3−クロロ−1,1−ビス(4−メチルフェニル)アセトン(1.805g)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 2.31 (6H, br s), 4.09-4.25 (2H, m), 5.33 (1H, s), 7.05-7.36 (8H, m)
質量分析 (ESI-): 271.3 (M-H)-
製造例20
窒素雰囲気下で、2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(303mg)のジクロロメタン(5ml)中の溶液に、ジクロロメタン中2M三臭化ボロン(0.96ml)を氷冷下で加えた。室温で10分間攪拌後、溶液にジクロロメタン中2M三臭化ボロン(0.80ml)を同温で再度加え、全体を30分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液で水層のpHを4に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲル(10g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−ヒドロキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(258mg)を黄色固形物として得た。
IR (KBr): 2960, 2837, 2756, 1684, 1647, 1591, 1560, 1508, 1335, 1234 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.07 (3H, s), 4.10 (3H, s), 10.04 (1H, s), 13.10 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 207 (M+Na)+
製造例21
下記の化合物を製造例20と同様の方法にしたがって得た。
2−エトキシ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.51 (3H, t, J=7.1Hz), 4.09 (3H, s), 4.52 (2H, q, J=7.1Hz), 10.04 (1H, s), 13.09 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 199 (M+H)+
製造例22
4−ヒドロキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(90mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の溶液に、2−ヨードプロパン(249mg)とフッ化セシウム(223mg)を室温で加えた。混合溶液を40℃で14時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注いだ。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(4:1)を溶離溶媒として用いる分取TLCで精製して、4−イソプロポキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(30mg)を無色粉末として得た。
IR (KBr): 2991, 2956, 1691, 1591, 1558, 1487, 1371, 1234, 1103 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.41 (6H, d, J=6.2Hz), 4.03 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.49 (1H, m), 10.20 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 249 (M+Na)+
製造例23
下記の化合物を製造例22と同様の方法にしたがって得た。
(1) 4−エトキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
IR (KBr): 2993, 2881, 1687, 1593, 1558, 1377, 1232, 1151 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (3H, t, J=7.1Hz), 4.03 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.55 (2H, q, J=7.1Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 235 (M+Na)+
(2) 2−イソプロポキシ−4,6−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 1.39 (6H, d, J=6.3Hz), 3.94 (6H, s), 5.27 (1H, m), 5.68 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 221 (M+Na)+
(3) 2−エトキシ−4,6−ジメトキシピリミジン
IR (KBr): 2985, 2956, 1585, 1194, 1159, 1099 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 3.92 (6H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 5.70 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 207 (M+Na)+
(4) 2,4−ジエトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.40-1.49 (6H, m), 4.07 (3H, s), 4.41-4.60 (4H, m), 10.21 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 227 (M+H)+
(5) 2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
mp: 53-54℃
NMR (CDCl3, δ): 1.40 (6H, d, J=6.3Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1Hz), 4.09 (3H, s), 4.46 (1H, q, J=7.1Hz), 5.48 (1H, sept, J=6.3Hz), 10.20 (1H, s)
(6) 4−(シクロブチルオキシ)−2,6−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 1.60-1.92 (2H, m), 2.04-2.21 (2H, m), 2.37-2.52 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.11 (1H, quintet, J=7.2Hz), 5.64 (1H, s)
質量分析 (ESI): 211.22 (M+H)+
(7) 4,6−ジエトキシ−2−メトキシピリミジン
mp: 52℃
IR (KBr): 1599, 1568, 1439, 1367, 1331, 1176 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.37 (6H, t, J=7.1Hz), 3.95 (3H, s), 4.34 (4H, q, J=7.1Hz), 5.66 (1H, s)
質量分析 (ES): 221.3 (M+Na)+, 199.3 (M+H)+
製造例24
反応温度を30℃以下に維持しながら、4,6−ジメトキシ−2−ピリミジンアミン(1.04g)の酢酸(10ml)中の溶液に、亜硝酸ナトリウム(925mg)を少しずつ加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物にジクロロメタンと水を攪拌しながら加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で水層のpHを3に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(15:1)を用いるシリカゲル(30g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4,6−ジメトキシ−2(1H)−ピリミジノン(800mg)を灰色粉末として得た。
IR (KBr): 3386, 2850, 1666, 1628, 1574, 1460, 1342, 1227 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.81 (6H, s), 5.49 (1H, s), 11.64 (1H, br)
製造例25
下記の化合物を製造例24と同様の方法にしたがって得た。
2,6−ジメトキシ−4−ピリミジノール
NMR (DMSO-d6, δ): 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.25 (1H, s), 12.03 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 157 (M+H)+
製造例26
2−イソプロポキシ−4,6−ジメトキシピリミジン(370mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の氷***液に、オキシ塩化燐(458mg)を窒素雰囲気下で滴下した。混合溶液を室温で2日間攪拌した。水(5ml)で反応混合物の反応を停止させ、全体を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2:1)を用いるシリカゲル(10g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、2−イソプロポキシ−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(350mg)を白色粉末として得た。
IR (KBr): 2974, 2870, 1691, 1595, 1475, 1427, 1375, 1236, 1136 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.43 (6H, d, J=6.1Hz), 4.07 (6H, s), 5.35 (1H, m), 10.20 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 249 (M+Na)+
製造例27
下記の化合物を製造例26と同様の方法にしたがって得た。
(1) 2−エトキシ−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
IR (KBr): 2995, 2960, 2885, 1685, 1577, 1568, 1365, 1223, 1132 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (3H, t, J=7.1Hz), 4.08 (6H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz), 10.21 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 235 (M+Na)+
(2) 4−(シクロブチルオキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.40-2.00 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.40-2.58 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.32 (1H, quintet, J=7.7Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (ESI): 239 (M+H)+
(3) 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
IR (KBr): 2964, 1685, 1599, 1560, 1377, 1236, 1165 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.05 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.68 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 6.15 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 249 (M+H)+
(4) 4,6−ジエトキシ−5−ホルミル−2−メトキシピリミジン
mp: 71℃
IR (KBr): 1695, 1581, 1481, 1375, 1340, 1230, 1149 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (6H, t, J=7.1Hz), 4.01 (3H, s), 4.55 (4H, q, J=7.1Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (ES): 249.3 (M+Na)+, 227.3 (M+H)+
製造例28
窒素雰囲気下で、ジイソプロピルアミン(169mg)のテトラヒドロフラン(15ml)中の溶液に、ヘキサン中1.56Mブチルリチウム(1.03ml)を−50℃以下で10分間かけて滴下し、混合物を0℃で15分間攪拌した。2,4,6−トリエトキシピリミジン(273mg)のテトラヒドロフラン(2ml)中の溶液を混合物に−50℃以下で15分間かけて滴下し、全体を同温で90分間攪拌した。蟻酸イソプロピル(227mg)を混合物に急速に加え、全体を−25℃以下で1時間攪拌した。1N塩酸(3.3ml)で反応を停止させ、全体を氷冷下で10分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2:1)を用いるシリカゲル(8g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、2,4,6−トリエトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(64mg)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.31-1.49 (9H, m), 4.35-4.59 (6H, m), 10.22 (1H, s)
質量分析 (APCI): 241 (M+H)+
製造例29
下記の化合物を製造例28と同様の方法にしたがって得た。
2−クロロ−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
IR (KBr): 2964, 2881, 1695, 1554, 1261, 1122 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.12 (6H, s), 10.28 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 225 (M+Na)+
製造例30
窒素雰囲気下で、2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジン(500mg)のテトラヒドロフラン(9ml)中の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(232mg)とヘキサン中0.98Mトリメチルアルミニウム(3.51ml)を順次室温で加え、全体の混合物を攪拌しながら5時間還流した。氷で冷却後、水で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲル(10g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4,6−ジメトキシ−2−メチルピリミジン(320mg)を無色粉末として得た。
IR (KBr): 2958, 1589, 1377, 1252, 1161 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 2.52 (3H, s), 3.93 (6H, s), 5.85 (1H, s)
質量分析 (APCI): 155 (M+H)+
製造例31
4,6−ジメトキシ−2−メチルピリミジン(312mg)の酢酸(3ml)中の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(414mg)を室温で加えた。反応混合物を攪拌しながら70℃で1時間加熱後、減圧濃縮した。生じた残留物をジクロロメタンと水との間に分配した。重炭酸ナトリウム水溶液で水層のpHを7に調整した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲル(15g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、5−ブロモ−4,6−ジメトキシ−2−メチルピリミジン(370mg)を白色固形物として得た。
IR (KBr): 3003, 2958, 1568, 1356, 1124 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 2.50 (3H, s), 4.01 (6H, s)
製造例32
下記の化合物を製造例31と同様の方法にしたがって得た。
5−ブロモ−4−イソブチル−2,6−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.96 (6H, d, J=6.68Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.71 (2H, d, J=7.10Hz), 3.94 (3H, s), 4.00 (3H, s)
質量分析 (API-ES): 277 (M+H)+
製造例33
窒素雰囲気下で、5−ブロモ−4,6−ジメトキシ−2−メチルピリミジン(232mg)のジエチルエーテル(10ml)中の溶液に、ヘキサン中1.56Mブチルリチウム(0.72ml)を−70℃以下で10分間かけて滴下した。混合物を同温で60分間攪拌後、蟻酸イソプロピル(219mg)を混合物に一度に加え、全体を同温で20分間攪拌した。1N塩酸で反応を停止させ、全体を氷冷下で10分間攪拌した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(6:1)を用いるシリカゲル(10g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4,6−ジメトキシ−2−メチル−5−ピリミジンカルバルデヒド(120mg)を白色固形物として得た。
IR (KBr): 2962, 2866, 1687, 1566, 1556, 1126 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 2.55 (3H, s), 4.07 (6H, s), 10.32 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 205 (M+Na)+
製造例34
下記の化合物を製造例33と同様の方法にしたがって得た。
4−イソブチル−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (6H, d, J=6.70Hz), 2.08-2.21 (1H, m), 2.98 (2H, d, J=7.06), 4.05 (3H, s), 4.08 (3H, s), 10.35 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 225 (M+H)+
製造例35
水素化ナトリウム(2.61g、鉱油中)のキシレン(30ml)中の懸濁液に、シクロブタノール(4.56g)のキシレン(40ml)中の溶液を0℃で5分間かけて滴下し、混合物を室温で15分間攪拌した。混合物に4−クロロ−6−メトキシ−2−ピリミジンアミン(10.1g)のキシレン(40ml)中の溶液を加え、混合物を150℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水(400ml)と酢酸エチル(400ml)の混合物に注いだ。水層を分離し、酢酸エチル(200ml)で抽出し、次いでジクロロメタン(200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して、16gの粗製油状物を得た。油状物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物(5:95ないし20:80)を溶離溶媒として用いるカラムクロマトグラフィー(シリカゲル1000ml)で精製して、4−(シクロブチルオキシ)−6−メトキシ−2−ピリミジンアミン(7.04g)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.50-1.90 (2H, m), 2.04-2.28 (2H, m), 2.32-2.49 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.97 (1H, quintet, J=7.3Hz), 5.38 (1H, s)
質量分析 (ESI): 196.3 (M+H)+
製造例36
4−(シクロブチルオキシ)−6−メトキシ−2−ピリミジンアミン(6.758g)の酢酸(68ml)中の溶液に、亜硝酸ナトリウム(4.78g)を室温で少しずつ加え、混合物を室温で一夜攪拌した。次いで混合物から溶媒を40℃で30分間留去した。水(300ml)を残留物に加え、混合物をメタノールとジクロロメタン(1:10、300ml、250ml×2)の混合物で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して、6.3gの固形物を得た。固形物を、メタノールとジクロロメタンの混合物(3:97、2000ml)を溶離溶媒として用いるカラムクロマトグラフィー(シリカゲル400ml)で精製して、4−(シクロブチルオキシ)−6−メトキシ−2−ピリミジノール(5.03g)を固形物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.55-1.95 (2H, m), 2.10-2.50 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.89 (1H, quintet, J=7.2Hz), 5.13 (1H, s)
製造例37 2,4,6−トリクロロピリミジン(184mg)のテトラヒドロフラン(2ml)中の溶液に、エチルエーテル中2M臭化イソブチルマグネシウム溶液(2ml)を−78℃で加え、混合物を2時間かけて室温まで加温させ、室温で18時間攪拌した。1N塩酸で反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:30)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2,4−ジクロロ−6−イソブチルピリミジン(59mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.96 (6H, d, J=6.57Hz), 2.08-2.22 (1H, m), 2.61 (2H, d, J=7.10Hz)
質量分析 (API-ES): 227 (M+Na)+
製造例38
2,4−ジクロロ−6−イソブチルピリミジン(56mg)のメタノール(1ml)中の溶液に、メタノール中28%ナトリウムメトキシド(148mg)を加え、混合物を還流下に0.5時間加熱した。混合物を酢酸エチルと1N塩酸との間に分配した。水相を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで二回で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、4−イソブチル−2,6−ジメトキシピリミジン(42.7mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.95 (6H, d, J=6.68Hz), 2.06-2.19 (1H, m), 2.45 (2H, d, J=7.14Hz), 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s)
質量分析 (API-ES): 197 (M+Na)+
製造例39
4−ヒドロキシ−2,6−ジメトキシピリミジン(374mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の溶液に、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(1.04g)、フッ化セシウム(1.09g)とヨウ化カリウム(79.5mg)を室温で加えた。混合溶液を40℃で14時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注いだ。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(1:1)を用いるシリカゲル(10g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシピリミジン(165mg)を無色固形物として得た。
IR (KBr): 3006, 2958, 1591, 1367, 1196, 1065 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.54 (2H, dt, J=4.2, 13Hz), 5.80 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J=4.2, 55Hz)
質量分析 (API-ES): 221 (M+H)+
製造例40
下記の化合物を製造例39と同様の方法にしたがって得た。
2−アミノ−4,6−ジエトキシピリミジン
mp: 100-101℃
IR (KBr): 3292, 3346, 3222, 1653, 1567, 1425, 1387, 1346, 1171, 1039 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (6H, t, J=7.0Hz), 4.23 (4H, q, J=7.0Hz), 4.79 (2H, br s), 5.42 (1H, s)
質量分析 (ES): 184.3 (M+H)+
製造例41
下記の化合物を製造例36と同様の方法にしたがって得た。
4,6−ジエトキシ−2−ヒドロキシピリミジン
mp: 187-190℃
IR (KBr): 1635, 1568, 1429, 1327, 1196 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.40 (6H, t, J=7.1Hz), 4.28 (4H, q, J=7.1Hz), 5.21 (1H, s), 12.05 (1H, br s)
製造例42
ジイソプロピルアミン(1.77g)のテトラヒドロフラン(43ml)中の溶液に、ヘキサン中1.56Mブチルリチウム溶液(10.2ml)を−65℃以下で滴下し、混合物を−78℃で20分間攪拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン(10ml)中の2,4,6−トリメトキシピリミジン(0.9g)を−78℃で滴下し、生じた混合物を同温で20分間攪拌した。アセトアルデヒド(2.33g)を加え、反応混合物を室温まで1時間かけて加温させた。水で反応を停止させ、生じた混合物を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:4ないし1:2)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1−(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)エタノール(840mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (3H, d, J=6.66Hz), 2.95 (1H, d, J=10.98Hz), 3.96 (3H, s), 3.98 (6H, s), 5.01-5.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 237 (M+Na)+
製造例43
1−(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)エタノール(21.4mg)のジクロロメタン(0.5ml)中の溶液に、塩化チオニル(35.7mg)を0℃で加え、混合物を同温で0.5時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、生じた混合物を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、5−(1−クロロエチル)−2,4,6−トリメトキシピリジン(18mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.86 (3H, d, J=7.04Hz), 3.97 (3H, s), 3.99 (6H, s), 5.53 (1H, q, J=7.02Hz)
製造例44
2−イソプロピル−4,6−ピリミジンジオール(1.04g)とオキシ塩化燐(6.04ml)の混合物を還流下に2時間攪拌した。オキシ塩化燐を留去後、生じた残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2−イソプロピル−4,6−ジクロロピリミジンの油状物を得た。2−イソプロピル−4,6−ジクロロピリミジンのメタノール(10ml)中の氷***液に、メタノール中28%ナトリウムメトキシドを45分間かけて徐々に滴下した。10分間攪拌後、混合物を還流下に2時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮して、白色固形物を得た。固形物を1N塩酸とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(9:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、2−イソプロピル−4,6−ジメトキシピリミジン(0.55g)をシロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.29 (6H, d, J=6.9Hz), 2.96 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.92 (6H, s), 5.84 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 183 (M+H)+
製造例45
下記の化合物を製造例44と同様の方法にしたがって得た。
2−シクロプロピル−4,6−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.93-1.01 (2H, m), 1.09-1.16 (2H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 3.89 (6H, s), 5.79 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 181 (M+H)+
製造例46
2−イソプロピル−4,6−ジメトキシピリミジン(100mg)のテトラヒドロフラン(2ml)中のドライアイス−メタノール冷却懸濁液に、ヘキサン中1.5Mブチルリチウムを−30℃ないし−40℃で10分間かけて滴下した。全体を同温で30分間攪拌し、次いで−20℃ないし−10℃で30分間攪拌した。溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(85μl)を一度に加え、次いで全体を10℃で10分間攪拌した。溶液に1N塩酸(2ml)(pH約5ないし6)を加え、全体を酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、2−イソプロピル−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(54mg)の結晶を得た。
mp: 92-93℃
NMR (CDCl3, δ): 1.28 (6H, d, J=6.9Hz), 3.00 (1H, sept, J=6.9Hz), 4.08 (6H, s), 10.32 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 211 (M+H)+
製造例47
下記の化合物を製造例46と同様の方法にしたがって得た。
2−シクロプロピル−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.07-1.15 (2H, m), 1.19-1.27 (2H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 4.04 (3H, s), 10.27 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 209 (M+H)+
製造例48
2−シクロプロピル−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(0.297g)のジクロロメタン(3ml)中の氷***液に、ジクロロメタン中1M三臭化ボロンを30分間かけて滴下した。混合物をさらに室温で30分間攪拌し、氷と水(20ml)の混合物に注いだ。重炭酸ナトリウム水溶液で混合物のpHを6に調整し、全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、それにフッ化セシウム(650mg)と2−ヨードプロパン(0.42ml)を加え、全体を42℃で10時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(100mg)の結晶を得た。
mp: 46-47℃
NMR (CDCl3, δ): 1.03-1.36 (4H, m), 1.38 (6H, d, J=6.2Hz), 2.03-2.11 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.47 (1H, sept, J=6.2Hz), 10.26 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 237 (M+H)+
製造例49
2−シクロプロピル−4,6−ピリミジンジオール(0.9g)とオキシ塩化燐(5.29ml)の混合物を還流下に2時間攪拌した。オキシ塩化燐を留去後、生じた残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2−シクロプロピル−4,6−ジクロロピリミジンの油状物を得た。2−シクロプロピル−4,6−ジクロロピリミジンのメタノール(10ml)中の氷***液に、ナトリウムエトキシド(1.41g)を45分間かけて徐々に滴下した。10分間攪拌後、混合物を還流下に2時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮して、白色固形物を得た。固形物を1N塩酸とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(9:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、2−シクロプロピル−4,6−ジエトキシピリミジン、2−シクロプロピル−4,6−ジメトキシピリミジンと2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシピリミジンの3成分を含むシロップを得た。NMR(CDCl,δ),5.74,5.77,5.79(1:1.5:3)における3個の芳香信号を2−シクロプロピル−4,6−ジエトキシピリミジン、2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシピリミジンおよび2−シクロプロピル−4,6−ジメトキシピリミジンにそれぞれ割り当てた。
上記の3成分を含むシロップ(1.6g)のテトラヒドロフラン(10ml)中の冷却懸濁液に、ヘキサン中1.5Mブチルリチウム(6.5ml)を−30℃ないし−40℃で10分間かけて滴下した。全体を同温で30分間攪拌し、次いで−20℃ないし−20℃で30分間攪拌した。溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(1.19ml)を一度に加え、全体を10℃で10分間攪拌した。溶液に1N塩酸(10ml)(pH約5ないし6)を加え、全体を酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を溶離溶媒として用いる分取TLCで精製した。
(1) 第一の溶出液を減圧濃縮して、2−シクロプロピル−4,6−ジエトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(0.30g)の結晶を得た。
mp: 86-87℃
NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.22 (4H, m), 1.41 (6H, t, J=7.0Hz), 2.02-2.10 (1H, m), 4.52 (2H, q, J=7.0Hz), 10.28 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 495 (2M+Na)+, 259 (M+Na)+
(2) 第二の溶出液を減圧濃縮して、2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(0.45g)の結晶を得た。
mp: 93-94℃
NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.22 (4H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0Hz), 2.02-2.10 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, q, J=7.0Hz), 10.28 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 223
(3) 最終の溶出液を減圧濃縮して、2−シクロプロピル−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒドを得た。
製造例50
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(550mg)のジクロロメタン(10ml)と3−メトキシプロパン酸(0.139ml)中の氷***液に、トリエチルアミン(200μl)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(201mg)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(285mg)を加え、全体を一夜攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮した。残留物をジオキサン中4N塩化水素(1ml)で処理し、生じた沈殿物をジイソプロピルエーテルで濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(0.36g)の粉末を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.20-4.90 (20H, m), 7.15-7.41 (10H, m), 9.40 (2H, br s)
質量分析 (API-ES): 416 (M+Na)+, 394 (M+H)+(遊離化合物)
製造例51
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(305mg)のジクロロメタン(10ml)とトリエチルアミン(0.156ml)中の氷***液に、塩化メトキシアセチル(89.3mg)を10分間かけて滴下し、全体を3時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル中4N塩化水素(2.5 ml)で処理し、生じた沈殿物をジイソプロピルエーテルで濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(328mg)の粉末を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.20-4.65 (15H, m), 3.25 (3H, s), 7.21-7.45 (10H, m), 9.50-9.80 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+ (遊離化合物)
製造例52
1,1’−カルボニルジイミダゾール(3.07g)のテトラヒドロフラン(20ml)中の懸濁液に、モルホリン(1.5g)を室温で加え、混合物を攪拌しながら8時間還流した。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残留物にジクロロメタンと水を攪拌しながら加えた。1N塩酸で水層のpHを8に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、4−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)モルホリン(1.64g)の白色粉末を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.61-3.65 (4H, m), 3.68-3.79 (4H, m), 7.11 (1H, d, J=2.9Hz), 7.21 (1H, d, J=2.9Hz), 7.88 (1H, s).
質量分析 (API-ES): 182 (M+H)+
製造例53
4−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)モルホリン(256mg)のアセトニトリル(3ml)中の溶液に、ヨウ化メチル(784mg)を室温で加え、全体を同温で1時間攪拌し、次いで42℃で5時間攪拌した。反応混合物減圧濃縮後、残留物をジクロロメタン(8ml)に溶解した。溶液に(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(500mg)とトリエチルアミン(124mg)を室温で加え、全体を一夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、1N塩酸で水層をpH6に調整した。有機層を水で二回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(1:1)を用いるシリカゲル(15g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(モルホリノカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(585mg)の白色泡状物を得た。
IR (KBr): 2972, 2854, 1693, 1647, 1417, 1240, 1163, 1120 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, br), 1.95-4.20 (21H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 521 (M+H)+
製造例54
ジオキサン中4N塩化水素溶液(2.3ml)を、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(モルホリノカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(532mg)のジクロロメタン(3ml)中の溶液に氷冷下で滴下した。室温で1時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(モルホリノカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(492mg)の無色泡状物を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.30-4.70 (22H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 9.75 (2H, br)
質量分析 (API-ES): 421 (M+H)+(遊離化合物)
製造例55
イソオキサゾール−5−カルボン酸(126mg)のジクロロメタン(10ml)中の溶液に、トリエチルアミン(169mg)と(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(455mg)を氷冷下で加えた。ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(428mg)を溶液に同温で加え、全体を室温で14時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(1:1)を用いるシリカゲル(14g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(5−イソオキサゾリルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(105mg)の無色シロップを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.60 (9H, m), 2.00-4.40 (13H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 6.75 (1H, s), 8.28 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 525 (M+Na)+
製造例56
下記の化合物を製造例54と同様の方法にしたがって得た。
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(5−イソオキサゾリルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
質量分析 (API-ES): 403 (M+H)+(遊離化合物)
製造例57
3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩(200mg)を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール(145mg)の褐色油状物を得た。
質量分析 (API-ES): 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+
製造例58
下記の化合物を製造例57と同様の方法にしたがって得た。
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
質量分析 (API-ES): 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+
製造例59
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.11g)を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.17g)、(2S)−ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.64g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.49g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.1ml)のジクロロメタン(40ml)中の混合物に5分間かけて加えた。室温で18時間攪拌後、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.61g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (9H, s), 2.90-3.20 (5H, m), 3.60-4.20 (6H, m), 4.41 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.06 (1H, d, J=12.4Hz), 5.16 (1H, d, J=12.4Hz), 7.33 (5H, m)
質量分析 (APCI): 308 (M-Boc+H)+
製造例60
水素化アルミニウムリチウム(38mg)を、2−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(407mg)のテトラヒドロフラン(5ml)中の氷***液に5℃以下で窒素雰囲気下に少しずつ加えた。混合物を同温で2.5時間攪拌後、2N水酸化ナトリウム(0.2ml)を混合物に加えた。混合物を30分間攪拌後、不溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去して、残留物を得た。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(424mg)を、上記の方法で得られた残留物と2−メトキシベンジルアミン(151mg)のジクロロメタン(4ml)中の攪拌混合物に少しずつ加えた。室温で4時間攪拌後、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の3−ブロモ−1,1−ジフェニル−2−プロパノン(347mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml)を反応混合物に5℃で順次加えた。混合物全体を室温で36時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2R)−2−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(170mg)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.41-1.57 (9H, m), 2.70-3.00 (5H, m), 3.25-4.35 (11H, m), 4.95-5.15 (3H, m), 6.70-7.29 (19H, m)
製造例61
酢酸エチル中4N塩化水素溶液(3ml)を、(2R)−2−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(160mg)の酢酸エチル(3ml)中の溶液に室温で加えた。2時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。生じた残留物をジクロロメタン(4ml)に溶解した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(150mg)を攪拌混合物に加え、全体を室温で18時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと2N水酸化ナトリウムとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:4)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸・ベンジルエステル(108mg)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.83-2.09 (3H, m), 2.43 (2H, m), 2.60-3.05 (4H, m), 3.20-3.56 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.78 (2H, m), 4.18 (1H, d, J=6.9Hz), 5.08 (2H, s), 6.70-7.32 (19H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)+
製造例62
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸・ベンジルエステル(100mg)とトリエチルアミン(0.049ml)のテトラヒドロフラン(3ml)中の溶液を、10%パラジウム炭(50%湿潤、20mg)で大気圧下に室温で2時間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、油状物を得て、これを、ジクロロメタンとメタノール混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、(6R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(58mg)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.26-4.45 (19H, m), 6.91-7.46 (14H, m)
質量分析 (APCI): 428 (M+H)+(遊離化合物)
製造例63
下記の化合物を製造例62と同様の方法にしたがって得た。
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[l,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 3.67 (3H, s), 1.50-4.30 (16H, m), 6.70-6.90 (2H, m), 7.10-7.35 (12H, m)
質量分析 (APCI): 428 (M+H)+
製造例64
塩化アセチル(3滴)を、(6R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩(20mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6滴)のジクロロメタン(1ml)中の混合物に氷冷下で加えた。同温で2時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(50:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、1−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]エタノン二塩酸塩(9.8mg)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.90-4.60 (21H, m), 6.95-7.39 (14H, m)
質量分析 (APCI): 470 (M+H)+(遊離化合物)
製造例65
下記の化合物を製造例64と同様の方法にしたがって得た。
(4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[l,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 3.60-3.70 (3H, m), 1.70-4.00 (16H, m), 4.05-4.30 (2H, m), 6.70-6.95 (2H, m), 7.09-7.35 (12H, m)
質量分析 (APCI): 470 (M+H)+
製造例66
(4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(5.9g)のジクロロエタン(60ml)中の溶液に、1−クロロエチル・クロロホルメート(2.3ml)を室温で加え、反応混合物を攪拌しながら70℃で30分間加熱した。溶媒を留去後、生じた残留物にメタノール(45ml)を加え、溶液を40分間還流した。濃縮後、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化した。生じた沈殿物を濾取し、40℃で5時間減圧乾燥して、(4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(3.1g)を無色泡状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.90-2.00 (3H, m), 2.20-4.70 (13H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 9.65 (2H, br)
質量分析 (APCI): 350 (M+H)+(遊離化合物)
製造例67
窒素雰囲気下で、(2S)−2−エトキシカルボニルピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(9.35g)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.82g)を少しずつ加え、反応混合物を90分間攪拌した。メタノール(2.32ml)を溶液に氷冷下で滴下後、混合物を室温で17時間攪拌した。1N塩酸(80ml)を氷冷下で滴下し、酢酸エチル(100ml)と塩化ナトリウム(6g)をそれに加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、無色油状物を得た。油状物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:2)を用いるシリカゲル(90g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(8.40g)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 2.40-4.30 (10H, m), 5.10-5.30 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m)
質量分析 (API-ES): 373 (M+Na)+
製造例68
下記の化合物を製造例67と同様の方法にしたがって得た。
4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2S)−2−(ヒドロキシメチル−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 2.52 (1H, br), 2.91-3.00 (3H, m), 3.58 (2H, m), 3.84-4.17 (4H, m), 5.15 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m)
製造例69
窒素雰囲気下で、塩化オキサリル(1.64ml)のジクロロメタン(34ml)中の溶液に、ジメチルスルホキシド(2.0ml)のジクロロメタン(15ml)中の溶液を−65℃以下で滴下し、同温で10分間攪拌した。(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.29g)のジクロロメタン(24ml)中の溶液を上記溶液に−65℃以下で5分間かけて滴下した。反応混合物を同温で15分間攪拌し、−45℃で90分間攪拌した。トリエチルアミン(7.85ml)を溶液に−40℃以下で加え、混合物を0℃で20分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)に注いだ。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、(2R)−2−ホルミルピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.33g)を無色シロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.40-1.70 (9H, m), 2.85-3.30 (3H, m), 3.70-4.80 (4H, m), 5.05-5.30 (2H, m), 7.30-7.40 (5H, m), 9.58 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 371 (M+Na)+
製造例70
下記の化合物を製造例69と同様の方法にしたがって得た。
4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2S)−2−ホルミル−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩
質量分析 (ESI, 陰性): 347 (M-H)
製造例71
窒素雰囲気下に、(2R)−2−ホルミルピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(2.64g)と3−(2−メトキシベンジルアミノ)−1,1−ジフェニルプロパン−2−オン(3.66g)のジクロロメタン(30ml)中の溶液に、酢酸(0.607ml)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(4.82g)を氷冷下で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲル(82g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−2−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−ベンジルエステル・1−第三級ブチルエステル(3.24g)をシロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.40-1.65 (9H, m), 2.65-5.40 (19H, m), 6.70-7.40 (19H, m)
質量分析 (APCI): 678 (M+H)+
製造例72
下記の化合物を製造例71と同様の方法にしたがって得た。
4−ベンジル・1−第三級ブチル・(2R)−2−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]−1,4−ピペラジンジカルボン酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.41 (9H, s), 2.70-5.52 (19H, m), 6.73-7.29 (19H, m)
質量分析 (ESI): 678 (M+H)
製造例73
(2S)−2−[[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボン酸・4−N−ベンジルエステル・1−N−第三級ブチルエステル(3.15g)の酢酸エチル(15ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(29.6ml)を氷冷下で加えた。同温で3時間攪拌後、反応混合物から溶媒を減圧留去した。残留物のジクロロメタン中の溶液(30ml)に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.95g)を氷冷下で少しずつ加え、同温で20時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2:1)を用いるシリカゲル(5.2g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(4S,9aS)−8−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[l,2−a]ピラジン(2.0g)をシロップとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.68 (3H, s), 1.75-4.25 (15H, m), 5.08 (2H, s), 6.70-6.90 (2H, m), 7.10-7.40 (17H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)+
製造例74
下記の化合物を製造例73と同様の方法にしたがって得た。
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル
NMR (CDCl3, δ): 1.88 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.28-3.42 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.67-3.78 (2H, m), 4.17 (1H, d, J=5.7Hz), 5.07 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.11-7.37 (17H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)
製造例75
(4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−(2−メトキシベンジル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(5.9g)のジクロロエタン(60ml)中の溶液に、1−クロロエチル・クロロホルメート(2.3ml)を室温で加え、反応混合物を攪拌しながら70℃で30分間加熱した。溶媒を留去後、生じた残留物にメタノール(45ml)を加え、溶液を40分間還流した。濃縮後、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化し。生じた沈殿物を濾取し、40℃で5時間減圧乾燥して、(4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(3.1g)を無色泡状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.90-2.00 (3H, m), 2.20-4.70 (13H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 9.65 (2H, br)
質量分析 (APCI): 350 (M+H)+(遊離化合物)
製造例76
下記の化合物を製造例75と同様の方法にしたがって得た。
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸塩二塩酸塩
[α]23.8 D-60.4411 (C=0.34, MeOH 68 mg/2 ml)
mp: 235-236℃
IR (KBr): 3423, 2588, 2467, 2441, 1703, 1423, 1265, 1230, 1163, 1142, 1049 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.40-3.80 (11H, m), 4.22-4.58 (2H, m), 5.08 (2H, s), 7.14-7.52 (15H, m)
質量分析 (ES): 442.3 (M+H)+(遊離化合物)
製造例77
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル二塩酸塩(10.01g)とトリエチルアミン(4.13g)のジクロロメタン(50ml)中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル(4.46g)を室温で加え、同温で1.5時間攪拌した。混合物を水(50ml)に注ぎ、1N塩酸で水層のpHを5に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(1:3)を用いるシリカゲル(120g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、8−ベンジル・2−第三級ブチル・(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボン酸塩(10.6g)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, br), 1.80-4.20 (13H, m), 5.09 (2H, s), 7.10-7.45 (15H, m)
質量分析 (API-ES): 542 (M+H)+
製造例78
8−ベンジル・2−第三級ブチル・(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボン酸塩(11.0g)のメタノール(110ml)中の溶液を、10%パラジウム活性炭(50%湿潤、2.8g)で大気圧下に室温で4時間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(8.0g)を油状物として得た。
質量分析 (API-ES): 408 (M+H)+
製造例79
下記の化合物を製造例64と同様の方法にしたがって得た。
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(ベンジルオキシ)アセチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.33 (9H, br s), 1.90-4.30 (15H, m), 4.54-4.57 (2H, m), 7.17-7.34 (15H, m)
質量分析 (ESI): 556 (M+H)+
製造例80
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(ベンジルオキシ)アセチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(499.6mg)のジクロロメタン(2.5ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)を0℃で加えた。次いで混合物を室温で1.5時間攪拌し、溶媒を留去して乾燥状態にした。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)に加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[(ベンジルオキシ)アセチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(467.6mg)を油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.93-4.22 (15H, m), 4.54 (2H, s), 7.11-7.34 (15H, m)
質量分析 (APCI): 456 (M+H)+
製造例81
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[(ベンジルオキシ)アセチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(450mg)、20%水酸化パラジウム炭(120mg)と濃塩酸(0.146ml)のメタノール(10ml)中の混合物を、3気圧の水素雰囲気下に室温で2時間水素化した。次いで混合物にさらに20%水酸化パラジウム炭(120mg)を加え、混合物を同一条件で18時間水素化した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩(372.8mg)を固形物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.30-5.20 (15H, m), 7.18-7.45 (10H, m)
質量分析 (APCI): 366 (M+H)+(遊離化合物)
製造例82
2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩(200mg)を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール(170mg)を油状物として得た。
質量分析 (APCI): 366 (M+H)+
製造例83
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸塩(407mg)、トリエチルアミン(0.21ml)とニコチン酸(123mg)のジクロロメタン(20ml)中の氷冷混合物に、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(255mg)を加え、全体を室温で14時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(3−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(300mg)のシロップを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.31 (9H, s), 1.50-4.30 (13H, m), 7.10-7.40 (11H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.61-8.66 (2H, m)
質量分析 (APCI): 535 (M+Na), 513 (M+H)+
製造例84
1,4−ジオキサン中4N塩化水素(44ml)を、4−第三級ブトキシカルボニル−2−ベンズヒドリル−1−メチルピペラジン(6.5g)のエタノール(33ml)中の溶液に氷冷下で30分間かけて加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化し、生じた固形物を濾取して、2−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸塩(6.02g)を粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.50-3.95 (6H, m), 3.56 (3H, s), 4.30-5.50 (2H, m), 7.21-7.57 (11H, m)
質量分析 (APCI): 267 (M+H)+(遊離化合物)
製造例85
下記の化合物を製造例84と同様の方法にしたがって得た。
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(3−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
質量分析 (ES): 413 (M+H)+(遊離化合物)
製造例86
1−アセチルアミノ−1−シクロプロパンカルボン酸(31.7mg)のジクロロメタン(3ml)中の懸濁液に、トリエチルアミン(46.4μl)とヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(85mg)を室温で加えた。30分間攪拌後、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(125mg)を溶液に同温で加え、全体を室温で14時間攪拌した。溶媒を留去後、生じた残留物にN,N−ジメチルホルムアミド(3.5ml)とトリエチルアミン(15μl)を加え、混合物全体を攪拌しながら90℃で3時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で水層をpH9に調整しながら、溶液を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(35:1)を用いるシリカゲル(6g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。シロップのジクロロメタン(3ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素溶液(50μl)を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。沈殿物を濾取し、40℃で5時間減圧乾燥して、(4R,9aR)−8−(1−アセチルアミノ−1−シクロプロパンカルボニル)−4−ベンズヒドリル−2−[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イル]ベンジル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(47mg)を無色粉末として得た。
IR (KBr): 3435, 1658, 1649, 1506, 1450, 1265, 1201, 1163 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.90 (2H, m), 1.00-1.20 (2H, m), 1.73 (3H, s), 3.82 (3H, s), 2.10-4.50 (15H, m), 7.10-7.50 (11H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 8.51 (1H, s)
質量分析 (APCI): 689 (M+H)+(遊離化合物)
製造例87
表題化合物を製造例86とそれに続く製造例84と同様の方法にしたがって得た。
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(2−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.10-5.20 (13H, m), 7.20-7.70 (12H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m), 9.63 (3H, br s)
質量分析 (APCI): 413 (M+H)+(遊離化合物)
製造例88
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(0.5g)の、テトラヒドロフラン(10ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中の氷冷混合物に、テトラヒドロフラン(2ml)中の3−クロロ−3−オキソプロピル酢酸塩(0.35ml)を10分間かけて加えた。同温で30分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール(10ml)に溶解し、それに1N水酸化ナトリウム(1.2ml)を加え、全体を1時間攪拌した。溶媒除去後、残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、(4R,9aS)−8−(3−アセトキシプロピオニル)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチルの中間生成物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, br s), 1.80-4.30 (20H, m), 7.19-7.30 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 524 (M+Na)+, 502 (M+H)+
上記中間生成物をジオキサン中4N塩化水素(5ml)で処理し、生じた沈殿物をジイソプロピルエーテルで濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩(0.47g)の粉末を得た。
質量分析 (API-ES): 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+
製造例89
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.15g)を、N−(2−メトキシベンジル)グリシン・メチルエステル塩酸塩(1.72g)、N−(第三級ブトキシカルボニル)−3,3−ジフェニル−L−アラニン(1.71g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.81g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.22ml)のジクロロメタン(40ml)中の混合物に5分間かけて加えた。室温で3時間攪拌後、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N−[(2S)−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジフェニルプロピオニル]−N−(2−メトキシベンジル)グリシン・メチルエステル(2.34g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.29 (9H, s), 3.62-3.77 (6H, m), 3.89 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.51 (2H, m), 4.86-5.07 (1H, m), 5.30-5.68 (1H, m), 6.44-7.38 (15H, m)
質量分析 (APCI): 555 (M+Na)+
製造例90
下記の化合物を製造例89と同様の方法にしたがって得た。
N−ベンジル・N−[(2R)−2−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジフェニルプロピオニル]グリシン・エチルエステル
NMR (CDCl3, δ): 1.15-1.47 (12H, m), 3.61-4.25 (4H, m), 4.48-4.76 (2H, m), 4.99-5.17 (1H, m), 5.36-5.61 (1H, m), 6.61-7.43 (15H, m)
質量分析 (APCI): 417 (M+H)+
製造例91
酢酸エチル中4N塩化水素溶液(10ml)を、N−[(2S)−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジフェニルプロピオニル]−N−(2−メトキシベンジル)グリシン・メチルエステル(1.34g)の酢酸エチル(5ml)中の溶液に室温で加えた。2時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。生じた残留物をイソプロピルアルコール(8ml)に溶解し、溶液を還流下に3時間攪拌した。氷で冷却後、残留物をジイソプロピルエーテル(50ml)で粉末化し、生じた固形物を濾取して、(3S)−3−ベンズヒドリル−1−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−2,5−ジオン(785mg)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01 (1H, d, J=17.4Hz), 3.50 (1H, d, J=17.4Hz), 3.75 (3H, s), 4.24 (1H, d, J=15.0Hz), 4.38 (1H, d, J=15.0Hz), 4.53 (1H, d, J=5.4Hz), 4.73 (1H, d, J=5.4Hz), 6.85-7.33 (14H, m), 8.39 (1H, m)
質量分析 (APCI): 423 (M+Na)+
製造例92
下記の化合物を製造例91と同様の方法にしたがって得た。
(3R)−3−ベンズヒドリル−1−ベンジルピペラジン−2,5−ジオン
NMR (DMSO-d6, δ): 2.98 (1H, d, J=17.2Hz), 3.47 (1H, d, J=17.2Hz), 4.16 (1H, d, J=14.5Hz), 4.54 (1H, d, J=5.4Hz), 4.57 (1H, d, J=14.5Hz), 4.76 (1H, dd, J=5.4, 5.4Hz), 7.07-7.41 (15H, m), 8.40 (1H, m)
質量分析 (APCI): 371 (M+H)+
製造例93
水素化アルミニウムリチウム(198mg)を、1,4−ジベンジル・3−ベンズヒドリル−2,5−ピペラジンジオン(800mg)のテトラヒドロフラン(8ml)中の氷***液に窒素雰囲気下で少しずつ加え、混合物を還流下に5時間攪拌した。氷で冷却後、2N水酸化ナトリウム(1ml)を混合物に窒素雰囲気下で加えた。生じた沈殿物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(9:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル中4N塩化水素溶液で処理して、1,4−ジベンジル・2−ベンズヒドリルピペラジン二塩酸塩(846mg)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.30-6.50 (12H, m), 7.03-7.98 (20H, m)
質量分析 (APCI): 433 (M+H)+(遊離化合物)
製造例94
下記の化合物を製造例93と同様の方法にしたがって得た。
(R)−2−ベンズヒドリル−4−ベンジルピペラジン
mp: 133-135℃
IR (KBr): 1491, 1448, 1138 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.86-2.15 (2H, m) 2.57-2.95 (4H, m), 3.28 (1H, d, J=13.0Hz), 3.46-3.68 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=13.0Hz), 3.83 (1H, d, J=10.5Hz), 7.05-7.45 (15H, m)
質量分析 (ES): 365 (M+Na)+, 343 (M+H)+
製造例95
(R)−2−ベンズヒドリル−4−ベンジルピペラジン(4.57g)の、アセトン(25ml)とテトラヒドロフラン(40ml)の混合物中の溶液に、トリエチルアミン(2.42ml)と水(30ml)を加えた。二炭酸ジ第三級ブチル(3.49g)を反応混合物に水浴冷却下で加え、全体を一夜攪拌した。塩化ナトリウムとイソプロピルエーテルを混合物に加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をヘキサンで粉末化して、(R)−2−ベンズヒドリル−4−ベンジルピペラジン−1−カルボン酸・第三級ブチルエステル(4.545g)を粉末として得た。濾液を減圧濃縮し、残留物を、シリカゲル(溶離溶媒としてヘキサン:酢酸エチル、1:0ないし10:1)カラムクロマトグラフィーで精製して、第二の収量(0.837g)を得た。
mp: 108.5-109℃
IR (KBr): 1687, 1421, 1363, 1172, 1147 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.29 および 1.38 (9H, s), 1.90-2.15 (2H, m), 2.55-4.05 (6H, m), 4.70-5.06 (2H, m), 7.02-7.52 (15H, m)
質量分析 (ES): 466 (M+Na)+, 443 (M+H)+
製造例96
(R)−2−ベンズヒドリル−4−ベンジルピペラジン−1−カルボン酸・第三級ブチルエステル(5.30g)の、テトラヒドロフラン(53ml)とメタノール(53ml)の混合物中の溶液に、10%水酸化パラジウム炭(0.53g)を加え、混合物を3気圧の水素雰囲気下に40℃で20時間水素化した。冷却後、混合物を濾過し、濾液から溶媒を真空留去して、(R)−2−ベンズヒドリルピペラジン−1−カルボン酸・第三級ブチルエステル(4.49g)を得た。
mp: 100-105℃
NMR (CDCl3, δ): 1.28 および 1.43 (9H, s), 2.55-4.05 (6H, m), 5.70-5.10 (2H, m), 7.05-7.50 (10H, m)
質量分析 (APCI): 343 (M+H)+
質量分析 (ES): 375 (M+Na)+, 353 (M+H)+, 297 (M-tBu)+
製造例97
ジメチルスルホキシド(0.219ml)のジクロロメタン(1.1ml)中の溶液を、塩化オキサリル(0.133ml)のジクロロメタン(2.7ml)中の溶液に、ドライアイス−アセトンで−60℃以下に冷却しながら滴下した。5分後、混合物を−10℃にし、(2S)−1−ベンジル・2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(156.5mg)のジクロロメタン(1.6ml)中の溶液を混合物に加えた。次いで混合物全体を−60℃以下に冷却し、同温で20分間攪拌した。トリエチルアミン(0.64ml)を加えた後、室温で攪拌し、反応混合物を水に注ぎ、1,2−ジクロロエタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、シロップを得た。ベンジルアミン(0.33ml)を、上記の方法で得られたシロップの1,2−ジクロロエタン(2.5ml)中の溶液に氷冷下で加えた。全体を同温で30分間攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.323g)をこの混合物に加えた。反応混合物を室温にし、3時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物(20:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−ベンジル[(2S)−1−ベンジルピペリジン−2−イルメチル]アミン(168.5mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.26-1.49 (3H, m), 1.56-1.67 (3H, m), 2.03 (1H, s), 2.04-2.14 (1H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.66-2.86 (3H, m), 3.25 (1H, d, J=13.6Hz), 3.73 (2H, s), 3.92 (1H, d, J=13.6Hz), 7.19-7.38 (20H, m)
質量分析 (APCI): 295 (M+H)+
製造例98
下記の化合物を製造例97と同様の方法にしたがって得た。
(2S,4R)−2−[(ベンジルアミノ)メチル]−4−[[第三級ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]−1−ピロリジンカルボン酸ベンジル
IR (ニート): 1702, 1422, 1504 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 0.89 (9H, s), 0.13 (6H, s), 1.90-2.00 (2H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.11 (1H, br s), 4.35-4.45 (1H, m), 5.05-5.20 (2H, m), 7.16-7.35 (10H, m)
質量分析 (APCI): 455 (M+H)+(遊離化合物)
製造例99
3−ブロモ−1,1−ジフェニル−2−プロパノン(12.7g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.7ml)を、(2S)−2−[(2−メトキシベンジルアミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸・ベンジルエステル(15.6g)のテトラヒドロフラン(156ml)中の溶液に0℃で順次加えた。室温で2時間攪拌後、混合物を氷水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−2−[[N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)−N−(2−メトキシベンジル)アミノ]メチル]ピロリジン−1−カルボン酸・ベンジルエステル(1.51g)の無色シロップを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.30-2.00 (3H, m), 2.23-2.70 (2H, m), 3.11-3.93 (8H, m), 3.74 (3H, s), 5.06 (2H, m), 5.36 (1H, m), 6.82-7.31 (19H, m)
質量分析 (APCI): 563 (M+H)+
製造例100
下記の化合物を製造例99と同様の方法にしたがって得た。
(2S,4R)−2−[[N−ベンジル−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]−4−[[第三級ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]−1−ピロリジンカルボン酸ベンジル
NMR (CDCl3, δ): 0.13 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.60-4.20 (12H, m), 5.00-5.20 (3H, m), 7.16-7.35 (20H, m)
質量分析 (APCI): 685 (M+Na), 663 (M+H)+, 505, 455, 415, 356
製造例101
(2S,4R)−2−[[N−ベンジル−N−(2−オキソ−3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]メチル]−4−[(第三級ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ピロリジンカルボン酸塩(4.82g)と酢酸(0.87g)のメタノール(100ml)中の溶液を、10%パラジウム炭(50%湿潤、1.0g)で室温にて2ないし3気圧で15時間水素化した。触媒を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去して、(7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−[(第三級ブチルジメチルシリル)オキシ]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンのビス(酢酸)塩(4.05g)をシロップとして得た。
IR (KBr): 3400, 1648, 1504 cm-1
NMR (CDCl3, δ): -0.20 - -0.11 (6H, m), 0.74-0.81 (9H, m), 2.03 (6H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 2.00-4.70 (10H, m), 7.16-7.35 (10H, m)
質量分析 (APCI): 423 (M+H)+(遊離化合物)
製造例102
二炭酸ジ第三級ブチル(4.4g)を、(7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−[(第三級ブチルジメチルシリル)オキシ]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンのビス(酢酸)塩(7.6g)とトリエチルアミン(4.9ml)のジクロロメタン(200ml)中の氷冷混合物に加えた。同温で3時間攪拌後、反応混合物を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−[(第三級ブチルジメチルシリル)オキシ]ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(6.9g)の無色油状物を得た。この化合物(6.88g)をテトラヒドロフラン中1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(65ml)に溶解した。室温で3時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。後期溶出画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(1.3g)の無色油状物を得た。
IR (ニート): 1695, 1504 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 1.43 (9H, s), 1.31-1.74 (3H, m), 2.20-2.75 (3H, m), 1.93 (1H, dd, J=4.2 および 9.9Hz), 3.08 (1H, dd, J=6.1 および 9.9Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.78 (1H, br s), 3.94 (1H, d, J=9.0Hz), 4.15-4.19 (1H, m), 7.13-7.45 (10H, m)
質量分析 (APCI): 409 (M+H)+(遊離化合物)
初期溶出画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(4S,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(1.5g)の無色油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, s), 1.50-2.00 (3H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.40-4.05 (5H, m), 4.30 (1H, d, J=11.2Hz), 7.15-7.45 (10H, m)
質量分析 (APCI): 409 (M+H)+(遊離化合物)
製造例103
トリフェニルホスフィン(860mg)、酢酸(159mg)とアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(670mg)のテトラヒドロフラン(10ml)中の溶液に室温で順次加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(2:1ないし3:2)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(4R,7S,8aS)−7−アセトキシ−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチルを得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.30-l.43 (11H, m), 2.01-2.04 (3H, m), 2.08-2.79 (6H, m), 3.12 (1H, m), 3.77-4.10 (2H, m), 4.89-5.01 (1H, m), 6.71-7.42 (10H, m)
質量分析 (APCI): 451 (M+H)+
製造例104
メタノール中ナトリウムメトキシド(5M、27μl)を、(4R,7S,8aS)−7−アセトキシ−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(628mg)のメタノール(10ml)中の溶液に室温で加えた。同温で1時間攪拌後、反応混合物を水(10ml)に注いだ。全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(1:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(521mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): l.20-l.38 (11H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.43-2.74 (3H, m), 3.10 (1H, br), 3.73 (1H, br), 4.04-4.09 (2H, m), 7.14-7.41 (10H, m)
質量分析 (APCI): 409 (M+H)+
製造例105
塩化メタンスルホニル(0.18ml)を、(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(0.78g)とトリエチルアミン(0.53ml)のジクロロメタン中の氷***液に滴下した。同温で3時間攪拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。上記の方法で得られたシロップとアジ化ナトリウム(126mg)をジメチルスルホキシド(5ml)に溶解した。全体を75℃で15時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(30:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、(4R,7S,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−(第三級ブトキシカルボニル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−アジド(0.70mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.30-1.40 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.98-2.06 (1H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.31-2.65 (2H, m), 2.78 (1H, d, J=8.6Hz), 3.00-3.20 (1H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 4.04 (1H, d, J=8.7Hz), 7.13-7.43 (10H, m)
質量分析 (APCI): 434 (M+H)+(遊離化合物)
製造例106
10%パラジウム炭(50%湿潤、40mg)と0.1N塩酸(0.1ml)を、(4R,7R,8aS)−7−アジド−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(200mg)のメタノール(2.5ml)中の溶液に室温で加えた。混合物を大気圧下に室温で4時間水素化した。パラジウムを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、真空濃縮した。生じた残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物(15:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、(4R,7R,8aS)−7−アミノ−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(193mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): l.22-1.65 (l5H, m), 2.30-2.51 (3H, m), 3.00-3.40 (2H, m), 3.68-4.10 (3H, m), 7.13-7.42 (10H, m)
質量分析 (APCI): 408 (M+H)+
製造例107
下記の化合物を製造例105と同様の方法にしたがって得た。
(4R,7R,8aS)−7−アジド−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.38 (9H, s), 1.64-1.91 (3H, m), 2.40-2.60 (3H, m), 3.05-3.24 (2H, m), 3.82-4.18 (4H, m), 7.15-7.41 (10H, m)
質量分析 (APCI): 433 (M+H)+
製造例108
下記の化合物を、(4R,7R,8aS)−7−アミノ−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチルから製造例109と同様の方法にしたがって得た。
(4R,7R,8aS)−7−(アセチルアミノ)−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): l.37 (9H, s), 1.71 (5H, m), 2.03 (1H, dd, J=3.3, 7.3Hz), 2.46-2.61 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.54-3.90 (4H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 5.13-5.17 (1H, m), 7.15-7.42 (10H, m)
質量分析 (APCI): 450 (M+H)+
製造例109
無水酢酸(25.3μl)を、(4R,7S,8aS)−7−アミノ−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(0.1g)とピリジン(0.096ml)のジクロロメタン(1ml)中の氷***液に加えた。同温で2時間攪拌後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シロップを、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取して、(4R,7S,8aS)−7−(アセチルアミノ)−4−ベンズヒドリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸第三級ブチル(110mg)をシロップとして得た。
質量分析 (APCI): 450 (M+H)+
実施例1
2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール(74mg)と2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(40.1mg)のジクロロメタン(3ml)中の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(85.8mg)を室温で加え、全体を同温で15時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノール(12:1)の混合物を溶離溶媒として用いる分取TLCで精製して、88mgの生成物を得た。生成物を酢酸エチル中4N塩化水素(0.081ml)で処理した。溶媒を減圧留去して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩(87mg)を無色粉末として得た。
mp: 155-158℃ (分解)
IR (KBr): 3435, 1658, 1601, 1576, 1379, 1232, 1146 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.80 (6H, s), 3.91 (3H, s), 2.20-4.80 (18H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 548 (M+H)+(遊離化合物)
実施例2
下記の化合物を実施例1と同様の方法にしたがって得た。
(1) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−イソプロポキシ−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (6H, d, J=6.1Hz), 3.78 (6H, s), 2.20-4.45 (18H, m), 5.17 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 576 (M+H)+(遊離化合物)
(2) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(4,6−ジメトキシ−2−メチル−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 129-132℃
IR (KBr): 3402, 1651, 1572, 1454, 1271, 1146 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.46 (3H, s), 3.81 (6H, s), 2.05-4.35 (18H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 532 (M+H)+(遊離化合物)
(3) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2,4,6−トリエトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.40 (9H, m), 4.15-4.40 (6H, m), 2.20-4.50 (18H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 5.90 (M+H)+(遊離化合物)
(4) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(4−イソプロポキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 145-148℃ (分解)
IR (KBr): 3400, 1657, 1599, 1572, 1381, 1149 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13-1.25 (6H, m), 3.89 (3H, s), 2.20-4.70 (21H, m), 5.16 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 576 (M+H)+(遊離化合物)
(5) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(4−クロロ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 98-101℃ (分解)
IR (KBr): 3402, 1662, 1577, 1375, 1234 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.94 (3H, s), 2.20-4.80 (21H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 552 (M)+(遊離化合物)
(6) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル8−[(2−エトキシ−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 3.79 (6H, s), 4.36 (2H, q, J=7.0Hz), 2.20-4.45 (18H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 562 (M+H)+(遊離化合物)
(7) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−クロロ−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 150-155℃ (分解)
IR (KBr): 3402, 1662, 1595, 1537, 1383, 1234 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.83 (6H, s), 2.10-4.90 (18H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 552 (M)+(遊離化合物)
(8) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 143-146℃
IR (KBr): 3435, 1658, 1608, 1576, 1383, 1232, 1080 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.92 (3H, s), 2.10-4.60 (21H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 6.05-6.70 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 598 (M+H)+(遊離化合物)
(9) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2,4−ジメトキシ−6−メチル−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 174-177℃
IR (KBr): 3402, 1651, 1454, 1375 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.42 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.20-4.60 (21H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 532 (M+H)+(遊離化合物)
(10) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(4−イソブチル−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): (遊離形態): 0.87 (3H, d, J=5.12Hz), 0.90 (3H, d, J=5.16Hz), 1.71-3.35 (16H, m), 3.55 (1H, br q, J=3.38Hz), 3.77 および 3.81 (合計 3H, 各 s), 3.94 (3H, s), 4.03-4.17 (4H, m), 7.12-7.29 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 574 (M+H)+
(11) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(4−エトキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 150-152℃ (分解)
IR (KBr): 3402, 1658, 1601, 1576, 1381, 1232, 1147 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 3.90 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 2.10-4.50 (21H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 562 (M+H)+(遊離化合物)
(12) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[4−(シクロブチルオキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
mp: 141-145℃
IR (KBr): 3425, 2949, 1651, 1597, 1576, 1381, 1230, 1149 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.88 (3H, s), 1.50-4.40 (27H, m), 5.01 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 588 (M+H)+(遊離化合物)
(13) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(4,6−ジエトキシ−2−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3276, 1645, 1568, 1146, 1084 cm-1
NMR (DMSO-d6+D2O, δ): 1.22 (6H, t, J=7.0Hz), 1.85-4.55 (30H, m), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (ES): 598.3 (M+Na)+(遊離化合物), 576.4 (M+H)+(遊離化合物)
(14) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(4−イソプロポキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(5−イソオキサゾリルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-1.35 (6H, m), 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.20-4.60 (15H, m), 5.15 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=1.8Hz), 7.10-7.45 (10H, m), 8.76 (1H, d, J=1.8Hz)
質量分析 (API-ES): 613 (M+H)+(遊離化合物)
(15) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.22 (10H, m), 1.99 (1H, m), 2.15-4.50 (23H, m), 5.14 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 600 (M+H)+(遊離化合物)
(16) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.05 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 2.01 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 2.10-4.50 (20H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 586 (M+H)+(遊離化合物)
(17) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 2.01 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 2.15-4.50 (20H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 586 (M+H)+(遊離化合物)
(18) 2−[(6R,9aR)−6−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−8−[(4−イソプロポキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15-1.24 (3H, m), 2.10-4.45 (23H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 7.09-7.40 (8H, m)
質量分析 (ESI): 612.1 (M+H)+(遊離化合物)
(19) 2−[(6R,9aR)−6−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]−8−[(4−イソプロポキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15-1.24 (6H, m), 2.23 (6H, s), 2.20-4.20 (23H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.07-7.24 (8H, m)
質量分析 (ESI): 604.35 (M+H)+(遊離化合物)
実施例3
(6R,9aR)−2−アセチル−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(65mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(49.7mg)のジクロロメタン(2ml)中の混合物に、2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(30.5mg)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(65.2mg)を室温で順次加え、全体を同温で15時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物(12:1)を溶離溶媒として用いる分取TLCで精製して、64mgの生成物を得た。生成物を酢酸エチル中4N塩化水素(0.061ml)で処理した。溶媒を減圧留去して、(4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−[(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(64mg)を無色粉末として得た。
IR (ニート): 3203, 1635, 1597, 1577, 1458, 1381, 1234, 1147 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.96 (3H, s), 3.80 (6H, s), 3.91 (3H, s), 2.20-4.80 (15H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API): 531 (M)+(遊離化合物)
実施例4
下記の化合物を実施例3と同様の方法にしたがって得た。
(1) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2,4−ジエトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (3H, t, J=6.8Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.30-4.20 (20H, m), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 4.33 (2H, q, J=6.8Hz), 7.19-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 598 (M+Na)+, 576 (M+H)+
(2) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03-1.30 (10H, m), 2.30-4.20 (19H, m), 4.33 (2H, d, J=7.0Hz), 5.14 (1H, sept, J=6.0Hz), 7.17-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 590 (M+H)+
(3) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03-1.20 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.30-4.20 (23H, m), 4.33 (2H, d, J=7.0Hz), 5.10-5.20 (1H, m), 7.19-7.39 (10H, m), 10.60-11.30 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 604 (M+H)+
(4) N−[(4R,7R,8aS)−4−ベンズヒドリル−2−[(4−イソプロポキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル]アセトアミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.23 (6H, m), 1.68 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.89 (3H, s), 1.60-4.80 (14H, m), 5.15 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.00 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 560 (M+H)+(遊離化合物)
(5) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(4−イソプロポキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(3−ピリジルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
mp: 143-147℃
IR (KBr): 3433, 1647, 1595, 1576, 1232, 1147 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13-1.24 (6H, m), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.25-4.70 (15H, m), 5.16 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m), 7.77 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.80 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 623 (M+H)+(遊離化合物)
(6) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(2−ピリジルカルボニル)−2−[(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
IR (KBr): 3404, 1635, 1597, 1577, 1379, 1146 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.78 (6H, s), 3.92 (3H, s), 2.10-4.50 (15H, m), 7.10-7.45 (10H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.95 (1H, m), 8.56 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 595 (M+H)+(遊離化合物)
(7) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.39 (6H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 2.20-4.00 (24H, m), 4.33 (2H, q, J=7.0Hz), 5.10-5.16 (1H, m), 7.19-7.43 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 626 (M+Na)+, 604 (M+H)+
(8) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(3−ピリジルカルボニル)−2−[(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.79 (6H, s), 3.91 (3H, s), 2.25-4.60 (15H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.82 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=7.6Hz), 8.82 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 595 (M+H)+(遊離化合物)
(9) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.16-1.23 (6H, m), 1.31-1.34 (3H, m), 2.30-4.60 (27H, m), 5.13-5.15 (1H, m), 7.19-7.42 (10H, m), 11.00-12.00 (2H, m)
質量分析 (API-ES): 640 (M+Na)+, 618 (M+H)+(遊離化合物)
(10) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(モルホリノカルボニル)−2−[(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 139-143℃
IR (KBr): 3437, 1645, 1603, 1576, 1464, 1379, 1234 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 3.79 (6H, s), 3.91 (3H, s), 2.15-4.60 (23H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 603 (M+H)+(遊離化合物)
(11) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(4−イソプロポキシ−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−モルホリノカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
mp: 136-139℃
IR (KBr): 3437, 1645, 1697, 1576, 1460, 1425, 1379, 1232, 1149, 1109 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.30 (6H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.20-4.80 (23H, m), 5.17 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 631 (M+H)+(遊離化合物)
(12) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−イソプロピル−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 2.95 (1H, sept, J=6.6Hz), 3.82 (6H, s), 2.20-4.60 (18H, m), 7.10-7.75 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 560 (M+H)+(遊離化合物)
(13) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−シクロプロピル−4,6−ジエトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-1.30 (10H, m), 1.91-2.06 (1H, m), 2.20-4.60 (21H, m), 7.19-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 608 (M+Na)+, 586 (M+H)+(遊離化合物)
(14) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−シクロプロピル−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02-1.05 (4H, m), 1.91-2.15 (1H, m), 2.24-4.50 (24H, m), 7.20-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 558 (M+H)+(遊離化合物)
(15) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85-1.30 (10H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.20-4.60 (25H, m), 5.15-5.20 (1H, m), 7.19-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 636 (M+Na)+, 614 (M+H)+(遊離化合物)
(16) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03-1.30 (10H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.30-5.20 (21H, m), 7.20-7.41 (10H, m), 10.00-13.00 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 606 (M+Na)+, 586 (M+H)+(遊離化合物)
(17) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.25 (10H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-4.60 (23H, m), 5.10-5.16 (1H, m), 7.19-7.43 (10H, m), 10.00-12.00 (1H, br s)
質量分析 (API-ES): 622 (M+Na)+, 600 (M+H)+(遊離化合物)
(18) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.30 (7H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.20-4.40 (32H, m), 7.18-7.41 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 594 (M+Na)+, 572 (M+H)+(遊離化合物)
(19) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85-1.10 (4H, m), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.20-4.40 (25H, m), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 7.19-7.42 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 622 (M+Na)+, 600 (M+H)+(遊離化合物)
(20) 5−[[(3R)−3−ベンズヒドリル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−ピペラジニル]メチル]−2,4,6−トリメトキシピリミジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 2.00-4.20 (26H, m), 7.20-7.50 (12H, m)
質量分析 (API): 529 (M+H)+(遊離化合物)
(21) 5−[[(3R)−3−ベンズヒドリル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−ピペラジニル]メチル]−4−イソプロポキシ−2,6−ジメトキシピリミジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-5.20 (30H, m), 6.80-7.50 (10H, m)
質量分析 (ESI): 557.4 (M+H)+(遊離化合物)
実施例5
2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール(197mg)、ヨウ化カリウム(358mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(348mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)中の溶液に、5−(1−クロロエチル)−2,4,6−トリメトキシピリミジン(376mg)のジクロロメタン(4.5ml)中の溶液を0℃で加え、混合物を同温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、最初に酢酸エチル−ヘキサン(1:2)で溶離し、次いでジクロロメタン−メタノール(20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(1R)−1−(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)エチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノールと2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(1S)−(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)エチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノールの混合物(218mg)を得た。混合物を、ジエチルエーテル−メタノール(10:1)を溶離溶媒として用いる分取TLCで精製して、71.4mg(23.6%)の弱極性異性体と70.5 mg(23.3%)の強極性異性体を得た。
弱極性異性体; 質量分析 (API-ES) 562 (M+H)+
強極性異性体; 質量分析 (API-ES) 562 (M+H)+
弱および強極性異性体を酢酸エチル中4N塩化水素(1ml)で処理し、揮発物を減圧留去して、上記のアミン誘導体の対応する塩酸塩59.6mgと29.6mgをそれぞれ得た。
実施例6
(2R)−2−ベンズヒドリル−1−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル(150mg)と2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(84mg)のジクロロメタン(3ml)中の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(135mg)を室温で加え、全体を同温で15時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、(2R)−2−ベンズヒドリル−4−[(2,4,6−トリメトキシピリミジン−5−イル)メチル]−1−ピペラジンカルボン酸第三級ブチルの油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.90-5.00 (10H, m), 3.92, 3.94, 3.98 (各 3H, s), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 535 (M+H)+
油状物を酢酸エチル中4N塩化水素(2.5ml)で処理し、全体から溶媒を減圧留去して、5−[[(3R)−3−ベンズヒドリル−1−ピペラジニル]メチル]−2,4,6−トリメトキシピリミジン二塩酸塩(246mg)の泡状物を得た。
製造例110
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(600mg)と2−ピラジンカルボン酸(201mg)のジクロロメタン(10ml)中の氷***液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(199mg)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(423mg)を加え、全体を室温で5時間攪拌した。反応混合物を氷水(15ml)に注ぎ、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(35:1ないし25:1)を用いるシリカゲル(20g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチルをシロップ(860mg)として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.20-1.55 (9H, m), 1.90-4.60 (13H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 8.51 (1H, d, J=10.1Hz), 8.62 (1H, d, J=8.1Hz), 8.93 (1H, d, J=8.9Hz)
質量分析 (API-ES): 536 (M+Na)+
製造例111
下記の化合物を製造例110と同様の方法にしたがって得た。
(1) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(4−オキシド−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.14-1.29 (9H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.50-3.19 (6H, m), 3.57-3.95 (3H, m), 4.10-4.30 (3H, m), 7.19-7.30 (10H, m), 8.04-8.11 (1H, m), 8.33-8.40 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 552 (M+Na)+
(2) (4R,9aS)−8−[2−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイル]−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.33 (9H, s), 2.10-2.04 (4H, m), 2.25-2.55 (1H, m), 2.55-3.20 (6H, m), 3.25-3.85 (6H, m), 4.12-4.24 (2H, m), 4.74-4.94 (1H, m), 6.65-6.86 (1H, m), 7.18-7.29 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 537 (M+H)+
(3) (4R,9aS)−8−[2−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシブタノイル]−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.09-1.17 (3H, m), 1.33 (9H, s), 1.90-2.11 (4H, m), 2.25-2.60 (1H, m), 2.60-3.25 (6H, m), 3.40-3.95 (3H, m), 3.95-4.17 (4H, m), 4.71 (1H, d, J=9.34Hz), 6.26-6.34 (1H, m), 7.18-7.29 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 551 (M+H)+
(4) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(6−メトキシ−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.14-1.39 (9H, m), 2.04-2.26 (1H, m), 2.55-3.12 (6H, m), 3.58-3.90 (3H, m), 3.84 および 3.97 (合計 3H, 各 s), 4.10-4.23 (2H, m), 4.37-4.42 (1H, m), 7.16-7.29 (10H, m), 8.23 および 8.28 (合計 1H, 各 s), 8.38 および 8.43 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 566 (M+Na)+
(5) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(1,4−ジオキサン−2−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (9H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.34-3.07 (7H, m), 3.49-3.95 (9H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 7.21-7.29 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 544 (M+Na)+
(6) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.55 (9H, m), 1.80-3.20 (12H, m), 3.45-4.35 (7H, m), 4.40-4.65 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 506.2 (M+H)+, 528.3 (M+Na)+
(7) (4R,9aS)−8−[(3−アミノ−2−ピラジニル)カルボニル]−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.55 (9H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.45-4.45 (12H, m), 5.60-5.85 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 7.70-7.95 (1H, m), 7.95-8.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 529.2 (M+H)+, 551.2 (M+Na)+
(8) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.60 (9H, m), 1.80-2.15 (4H, m), 2.15-3.35 (8H, m), 3.35-4.30 (7H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 506.4 (M+H)+, 528.3 (M+Na)+
(9) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(テトラヒドロ−3−フラニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.60 (9H, m), 1.85-3.30 (11H, m), 3.45-4.40 (9H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 506.2 (M+H)+, 528.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(10) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(3−メチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.10-1.50 (9H, m), 1.50-1.70 (3H, m), 2.00 (1H, br s), 2.25-3.25 (8H, m), 3.40-3.90 (2H, m), 4.00-4.40 (4H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 506.4 (M+H)+, 528.3 (M+Na)+
(11) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(3−エチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.85-1.05 (3H, m), 1.05-1.70 (9H, m), 1.80-2.15 (3H, m), 2.25-2.55 (1H, m), 2.55-3.20 (7H, m), 3.40-3.90 (2H, m), 4.05-4.40 (4H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 520.3 (M+H)+, 542.3 (M+Na)+
(12) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(トリフルオロアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
(13) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(1,3−ジオキサン−5−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.15-1.60 (9H, m), 1.80-2.10 (1H, m), 2.25-3.30 (8H, m), 3.45-4.35 (9H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 522.2 (M+H)+, 544.3 (M+Na)+
製造例112
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(780mg)のジクロロメタン(10ml)中の氷***液に、酢酸エチル中4N塩化水素(3.43ml)を滴下した。室温で1時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、真空濃縮して、(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジンを無色泡状物(535mg)として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.90-4.50 (14H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 8.45-8.55 (1H, m), 8.57-8.65 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m)
質量分析 (API-ES): 414 (M+H)+
製造例113
下記の化合物を製造例112と同様の方法にしたがって得た。
(1) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[(4−オキシド−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.90-2.10 (1H, m), 2.47-2.70 (5H, m), 2.82-3.20 (5H, m), 3.65-3.83 (1H, m), 4.17-4.26 (2H, m), 7.16-7.27 (10H, m), 8.04-8.09 (1H, m), 8.33-8.39 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 430 (M+H)+
(2) N−[2−(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]アセトアミド
NMR (CDCl3, δ): 1.93-2.17 (5H, m), 2.17-3.32 (10H, m), 3.56-3.90 (3H, m), 4.00-4.31 (2H, m), 4.76-4.93 (1H, m), 6.70-6.83 (1H, m), 7.15-7.26 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 437 (M+H)+
(3) N−[1−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド
NMR (CDCl3, δ): 1.09-1.13 (3H, m), 1.84-2.03 (1H, m), 2.03-2.05 (3H, m), 2.08-3.09 (11H, m), 3.65-4.24 (4H, m), 4.68-4.82 (1H, m), 6.31-6.39 (1H, m), 7.13-7.37 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 451 (M+H)+
(4) (6R,9aS)−6−ベンズヒドリル−2−[(6−メトキシ−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 2.58-2.72 (5H, m), 2.82-3.27 (5H, m), 3.61-3.83 (2H, m), 3.83 および 3.95 (合計 3H, 各 s), 4.10-4.36 (2H, m), 7.19-7.28 (10H, m), 8.23 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.39 および 8.41 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 444 (M+H)+
(5) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(1,4−ジオキサン−2−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.63 (9H, s), 1.80-2.10 (1H, m), 2.22-3.25 (9H, m), 3.45-3.95 (8H, m), 3.95-4.30 (3H, m), 7.15-7.27 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 422 (M+H)+
(6) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.40 (6H, m), 2.45-3.15 (8H, m), 3.60-4.00 (3H, m), 4.05-4.30 (2H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 406.3 (M+H)+, 428.2 (M+Na)+
(7) 3−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]−2−ピラジンアミン
NMR (CDCl3, δ): 1.90-2.10 (1H, m), 2.35-4.05 (10H, m), 4.15-4.40 (2H, m), 5.70 (2H, s), 7.05-7.40 (10H, m), 7.70-7.90 (1H, m), 7.95-8.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 429.2 (M+H)+, 451.3 (M+Na)+
(8) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.60-2.10 (3H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.50-3.30 (8H, m), 3.50-4.00 (4H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 406.3 (M+H)+, 428.2 (M+Na)+
(9) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−テトラヒドロ−3−フラニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.35 (4H, m), 2.45-3.25 (9H, m), 3.40-4.05 (5H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 406.3 (M+H)+, 428.2 (M+Na)+
(10) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[(3−メチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.40-2.10 (4H, m), 2.20-3.20 (10H, m), 4.00-4.40 (4H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.05-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 406.3 (M+H)+, 428.2 (M+Na)+
(11) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[(3−エチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.80-2.10 (3H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.45-3.15 (9H, m), 4.05-4.40 (4H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 420.2 (M+H)+, 442.3 (M+Na)+
(12) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(トリフルオロアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.95-2.10 (1H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.50-2.75 (3H, m), 2.75-3.30 (5H, m), 3.55-3.80 (1H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 404.2 (M+H)+, 426.2 (M+Na)+
(13) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド
NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.06 (1H, m), 2.28-3.45 (11H, m), 2.78 (6H, s), 4.24 (1H, d, J=6.9Hz), 7.08-7.36 (10H, m)
質量分析 (ES+): 379 (M+H)+
(14) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(1,3−ジオキサン−5−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.00 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.45-3.25 (9H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.75-4.30 (6H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 7.10-7.35 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 422.2 (M+H)+, 444.4 (M+Na)+
製造例114
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル(350mg)とN,N−ジメチルグリシン(73.5mg)のジクロロメタン(10ml)中の氷冷混合物に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(139mg)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(198mg)を加え、全体を一夜攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮した。残留物をジオキサン中4N塩化水素(3ml)で処理し、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−2−オキソエタンアミン三塩酸塩(38mg)の粉末を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.20-1.45 (9H, br s), 1.80-4.20 (21H, m), 7.18-7.30 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 493 (M+H)
製造例115
4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリミジンアミン(2.1g)の酢酸(14ml)中の溶液に、反応温度を30℃以下に維持しながらナトリウムニトリル(1.3g)を少しずつ加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタンと水を残留物に攪拌しながら加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のpHを3に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗製固形物を得た。固形物を最少の酢酸エチルに溶解し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチル(20:1)の混合溶媒で粉末化して、4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリミジノール(1.31g)の黄色粉末を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 3.86 (3H, s), 4.95 (2H, q, J=9.1Hz), 5.74 (1H, s), 11.98 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 247 (M+Na)+
製造例116
4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリミジノール(700mg)、ヨウ化エチル(1.46g)とフッ化セシウム(1.42g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の混合物を43℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水(70ml)に注ぎ、酢酸エチル(70ml)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲル(15g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを油状物(680mg)として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.43 (3H, t, J=7.1Hz), 3.94 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 4.75 (2H, q, J=8.5Hz), 5.83 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 275 (M+Na)+
製造例117
下記の化合物を製造例116と同様の方法にしたがって得た。
(1)4−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジンカルバルデヒド
(2) 2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (6H, d, J=6.1Hz), 4.08 (3H, s), 4.59 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 5.35-5.60 (1H, m), 6.14 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.21 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 299 (M+Na)+
(3) 2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 4.09 (3H, s), 4.55 (2H, q, J=7.1Hz), 4.60 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 6.14 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.23 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 285 (M+Na)+
(4) 2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.92-1.00 (2H, m), 1.07-1.14 (2H, m), 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.00-2.08 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 5.77 (1H, s)
(5) 2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.90-0.99 (2H, m), 1.05-1.13 (2H, m), 1.31 (6H, d, J=6.3Hz), 2.00-2.08 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.23 (1H, sept, J=6.3Hz), 5.74 (1H, s)
製造例118
2−エトキシ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の溶液に、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(1.83g)、フッ化セシウム(1.15g)とヨウ化カリウム(419mg)を室温で加えた。混合溶液を43℃で6時間攪拌した。2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(1.0g)を溶液に室温で再度加え、全体を6l℃で2日間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水(50ml)に注いだ。生じた混合物を酢酸エチル(50ml)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(1:1)を用いるシリカゲル(20g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、粗製固形物を得た。固形物を最少の酢酸エチルに溶解し、ジイソプロピルエーテルで粉末化して、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド(55mg)の無色固形物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 4.09 (3H, s), 4.46 (2H, q, J=7.1Hz), 4.67 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 6.15 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 285 (M+Na)+
製造例119
下記の化合物を製造例118と同様の方法にしたがって得た。
(1) 2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4,6−ジメトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 3.94 (6H, s), 4.55 (2H, dt, J=4.3, 13Hz), 5.77 (1H, s), 6.15 (1H, tt, J=4.3, 55Hz)
質量分析 (API-ES): 243 (M+Na)+
(2) 2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.97-1.01 (2H, m), 1.07-1.11 (2H, m), 2.02-2.07 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.52 (2H, dt, J=13.5, 4.24HZ), 5.87 (1H, s), 6.07 (1H, tt, J=55.5, 4.24Hz)
(3) 2−シクロプロピル−4−(2−フルオロエトキシ)−6−メトキシピリミジン
IR (ニート): 1577, 1568, 1466, 1425, 1390, 1350, 1257, 1188, 1169, 1051 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 0.90-1.15 (4H, m), 1.90-2.14 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.42-4.86 (4H, m), 5.86 (1H, s)
質量分析 (ES+): 235 (M+Na)+, 213 (M+H)+
(4) 4−(2−フルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシピリミジン
IR (ニート): 1595, 1587, 1369, 1346, 1169, 1105 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.45-4.90 (4H, m), 5.78 (1H, s)
質量分析 (ES+): 225 (M+Na)+, 203 (M+H)+
(5) 2−(2−フルオロエトキシ)−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン
IR (ニート): 1604, 1577, 1342, 1163, 1115, 1055 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 3.95 (3H, s), 4.46-4.94 (6H, m), 5.87 (1H, s)
質量分析 (ES+): 293 (M+Na)+, 271 (M+H)+
製造例120
2,2,2−トリフルオロエタノール(292mg)のテトラヒドロフラン(5ml)中の氷***液に、油状物中60%水素化ナトリウム(129mg)を少しずつ加えた。混合物を5℃以下で30分間攪拌し、室温で10分間攪拌した。氷***液に、2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジン(510mg)のテトラヒドロフラン(3ml)中の溶液を加え、混合物を5℃以下で10分間攪拌し、室温で3時間攪拌した。混合物を水(15ml)と酢酸エチル(10ml)の混合物に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、酢酸エチル/ヘキサン(1/6))で精製して、4,6−ジメトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを粉末(420mg)として得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.94 (6H, s), 4.77 (2H, q, J=8.4Hz), 5.79 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 261 (M+Na)+
製造例121
下記の化合物を製造例120と同様の方法にしたがって得た。
(1) 2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 3.95 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.76 (2H, q, J=8.4Hz), 5.85 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 239 (M+H)+
(2) 4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリミジンアミン
NMR (CDCl3, δ): 3.86 (3H, s), 4.68 (2H, q, J=8.5Hz), 4.89 (2H, br), 5.58 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 224 (M+H)+
製造例122
4,6−ジメトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(410mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の氷***液に、オキシ塩化燐(660mg)を窒素雰囲気下で滴下した。混合溶液を室温で2日間攪拌し、46℃で3時間攪拌した。オキシ塩化燐(200mg)を溶液に再度加え、52℃で6時間攪拌した。氷水(20ml)で反応混合物の反応を停止させ、全体を酢酸エチル(20ml)で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1ないし1:1)を用いるシリカゲル(11g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、4,6−ジメトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジンカルバルデヒド(190mg)の黄色固形物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 4.10 (6H, s), 4.83 (2H, q, J=8.2Hz), 10.23 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 289 (M+Na)+
製造例123
下記の化合物を製造例122と同様の方法にしたがって得た。
(1) 2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 4.06 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.89 (2H, q, J=8.3Hz), 10.23 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 289 (M+Na)+
(2) 2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (3H, t, J=7.1Hz), 4.12 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz), 4.88 (2H, q, J=8.3Hz), 10.23 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 303 (M+Na)+
(3) 2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 4.10 (6H, s), 4.62 (2H, dt, J=4.3, 13Hz), 6.15 (1H, tt, J=4.3, 55Hz), 10.22 (1H, s)
質量分析 (API-ES): 271 (M+Na)+
(4) 2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.07-1.11 (2H, m), 1.17-1.21 (2H, m), 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 2.07-2.11 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 10.28 (1H, s)
(5) 2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.04-1.11 (2H, m), 1.16-1.23 (2H, m), 1.38 (6H, d, J=6.3Hz), 2.03-2.11 (1H, m), 4.03 (3H, s), 5.47 (1H, sept, J=6.3Hz), 10.26 (1H, s)
製造例124
窒素雰囲気下で、4,6−ジメトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジンカルバルデヒド(178mg)のジクロロメタン(3ml)中の氷***液に、ジクロロメタン中1.0M三臭化ボロン(0.84ml)を加えた。室温で10分間攪拌後、ジクロロメタン中1.0M三臭化ボロン(0.67ml)を溶液に同温で再度加え、全体を30分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のpHを3に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲル(6g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、減圧濃縮して、4−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジンカルバルデヒドを淡赤色固形物(150mg)として得た。
NMR (CDCl3, δ): 4.13 (3H, s), 4.84 (2H, q, J=8.1Hz), 10.05 (1H, s), 13.10 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 275 (M+Na)+
製造例125
下記の化合物を製造例124と同様の方法にしたがって得た。
2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 4.12 (3H, s), 4.63 (2H, dt, J=4.1, 13Hz), 6.13 (1H, tt, J=4.1, 55Hz), 10.04 (1H, s), 13.15 (1H, br)
質量分析 (API-ES): 257 (M+Na)+
製造例126
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−ピリミジノール(420mg)、2,2,2−トリフルオロエチル−p−トルエンスルホン酸塩(1.76g)とフッ化セシウム(1.15g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)中の混合物を60℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲル(15g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(435mg)の油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.98-1.12 (4H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.75 (1H, AB q, J=8.5Hz), 5.92 (1H, s)
質量分析 (API-ES, 陽性): 249 (M+H)
製造例127
2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(250mg)とN−ブロモスクシンイミド(359mg)の酢酸(0.577ml)中の混合物を60℃で3.5時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、5−ブロモ−2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(250mg)の油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.98-1.13 (4H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.80 (1H, AB q, J=8.6Hz)
質量分析 (API-ES, 陽性): 329 (M+Na)+
製造例128
下記の化合物を製造例127と同様の方法にしたがって得た。
(1) 5−ブロモ−2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.97-1.09 (4H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.58 (2H, dt, J=13.1, 4.12Hz), 6.11 (1H, tt, J=55.3, 4.18Hz)
(2) 5−ブロモ−2−シクロプロピル−4−(2−フルオロエトキシ)−6−メトキシピリミジン
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.11 (4H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.55-4.64 (2H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 4.84-4.88 (1H, m)
質量分析 (ES 陽性): 291 (M+H)+
製造例129
5−ブロモ−2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(290mg)のテトラヒドロフラン中のドライアイス−アセトン冷却溶液に、ヘキサン中1.5Mブチルリチウム溶液(0.89ml)を−65℃以下で滴下した。−70℃以下で0.5時間攪拌後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.686ml)を混合物に加え、全体を−70℃で攪拌し、次いで10分間かけて−5℃に加温した。混合物に希塩酸を加え、全体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(50:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジンカルバルデヒド(50mg)の油状物を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.08-1.26 (4H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.87 (1H, AB q, J=8.3Hz), 10.29 (1H, s)
質量分析 (API-ES, 陽性): 299 (M+Na)
製造例130
下記の化合物を製造例129と同様の方法にしたがって得た。
(1) 2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.07-1.25 (4H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.65 (1H, dt, J=13.1, 4.1Hz), 6.14 (1H, tt, J=55.2, 4.08Hz), 10.28 (1H, s)
(2) 2−シクロプロピル−4−(2−フルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.24 (4H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.64 (2H, s), 4.75-4.80 (1H, m), 4.85-4.89 (1H, m), 10.30 (1H, m)
質量分析 (ES 陽性): 263 (M+Na)+
(3) 4−(2−フルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンカルバルデヒド
mp: 127-129℃
IR (KBr): 1691, 1682, 1595, 1562, 1155 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.04 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.56-4.95 (4H, m), 10.25 (1H, s)
質量分析 (ES+): 231 (M+H)+
(4) 2−(2−フルオロエトキシ)−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジンカルバルデヒド
mp: 63-65℃
IR (KBr): 1695, 1587, 1562, 1171, 1136 cm-1
NMR (CDCl3, δ): 4.11 (3H, s), 4.65-4.98 (6H, m), 10.23 (1H, s)
質量分析 (ES+): 321 (M+Na)+, 299 (M+H)+
製造例131
ヘキサン中1.6Mブチルリチウム溶液(3.51ml)を、冷たい(−10℃)テトラヒドロフラン(40ml)に加えた。溶液に2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(832mg)を−70℃で加えた。混合物を0℃に加温し、0℃に30分間維持した。次いで−70℃まで冷却し、それに2−エトキシピラジン(484mg)を加え、混合物を−70℃で30分間攪拌した。二酸化炭素(固体二酸化炭素の蒸発によって供給される)の流れを溶液に30分間通した。次いで35%塩酸水溶液(2ml)、エタノール(2ml)とテトラヒドロフラン(8ml)の混合物を用いて加水分解を−70℃で実施した。次いで混合物を徐々に室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で中和し、溶媒を留去し、ほとんど乾燥状態にした。残留物をジクロロメタン(50ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をトルエン(100ml×2)で共沸蒸発させた。残留物を、酢酸エチルとメタノールの混合物(60mlないし40ml)に溶解し、不溶沈殿物を濾去した。濾液から溶媒を留去し、採取した沈殿物をジクロロメタンで洗浄して、3−メトキシ−2−ピラジンカルボン酸(160mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 8.27 (1H, d, J=2.57Hz), 8.40 (1H, d, J=2.58Hz)
質量分析 (ES 陽性): 153 (M-H)+
製造例132
3−(ベンジルオキシ)−1,2−プロパンジオール(2.56g)と1,2−ビス(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)エタン(5.2g)の2,6−ジ第三級ブチルピリジン(10.8g)中の混合物を180℃で4時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、このシリカゲルクロマトグラフィーにおいて、最初に酢酸エチル−ヘキサン(1:20)で溶離して、ジ第三級ブチルピリジンを除去し、次いで酢酸エチル−ヘキサン(1:10)で溶離して、2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,4−ジオキサン(1.47g)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.37-4.06 (7H, m), 4.54 (2H, s), 7.13-7.35 (5H, m)
質量分析 (ES 陽性): 231 (M+Na)+
製造例133
メタノール(15ml)中の2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,4−ジオキサン(1.54g)を10%パラジウム炭(50%湿潤、200mg)で6時間水素化した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を真空留去して、1,4−ジオキサン−2−イルメタノール(736mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.96 (1H, t, J=5.78Hz), 3.46-3.81 (9H, m)
製造例134
1,4−ジオキサン−2−イルメタノール(650mg)の、アセトニトリル(6ml)と水(6ml)の混合物中の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(3.9g)と2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(172mg)を順次加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、生じた溶液を水で洗浄した。有機相を1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水相を合わせ、酢酸エチルで洗浄した。1N塩酸水溶液で溶液をpH3とし、酢酸エチルで二回抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、1,4−ジオキサン−2−カルボン酸(259mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.65-3.78 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.06-4.32 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=4.44, 1.64Hz)
質量分析 (ES 陰性): 131 (M-H)+
製造例135
6−メトキシ−2−ピラジンカルボン酸メチル(350mg)の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと1N塩酸水溶液との間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、6−メトキシ−2−ピラジンカルボン酸(173mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.96 (3H, s), 8.53 (1H, s), 8.76 (1H, s), 13.68 (1H, br s)
質量分析 (ES 陽性): 153 (M-H)+
製造例136
下記の化合物を製造例51と同様の方法にしたがって得た。
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−8−[(ジメチルアミノ)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.61 (9H, s), 1.95-3.86 (12H, m), 2.78 (6H, s), 4.17 (1H, d, J=7.3Hz), 7.10-7.35 (10H, m)
質量分析 (ES+): 479 (M+H)+
実施例7
(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−(トリフルオロアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジンのジクロロメタン中の溶液に、2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジンカルバルデヒドを0℃で加え、同温で15分間攪拌し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を2mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタン(5ml×3)で抽出した。有機層をケイソウ土で乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。分取TLC(0.5mmシリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=10:4)で精製して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(トリフルオロアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジンを無色油状物(117.9mg)として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.85-2.05 (3H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.60-3.00 (3H, m), 3.00-3.25 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.70-3.85 (3H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 4.50-4.80 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 668.2 (M+H)+, 690.1 (M+Na)+
実施例8
下記の化合物を実施例7と同様の方法にしたがって得た。
(1) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(トリフルオロアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.05 (3H, m), 2.40-3.80 (13H, m), 3.95 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.10-7.35 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 654.3 (M+H)+, 676.2 (M+Na)+
(2) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(トリフルオロアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 0.85-1.00 (2H, m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.15-1.25 (6H, m), 1.85-2.10 (4H, m), 2.40-4.15 (15H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 7.10-7.30 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 624.4 (M+H)+, 646.3 (M+Na)+
(3) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.20 (4H, m), 1.65-4.70 (26H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 666.3 (M+H)+, 688.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(4) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ−[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.10-4.75 (23H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.05-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 656.2 (M+H)+, 678.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(5) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.40 (10H, m), 1.70-4.50 (25H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 5.05-5.20 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 626.3 (M+H)+, 648.4 (M+Na)+(遊離化合物)
(6) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.30 (7H, m), 1.60-4.70 (28H, m), 7.00-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 612.3 (M+H)+, 634.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(7) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.15 (4H, m), 1.65-4.70 (28H, m), 6.10-6.55 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 648.3 (M+H)+, 670.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(8) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−(2−フルオロエトキシ)−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.65-5.05 (31H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 688.3 (M+H)+, 710.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(9) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ−[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.70-4.40 (27H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 4.80-5.10 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 656.2 (M+H)+, 678.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(10) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.40 (10H, m), 1.70-4.70 (26H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 626.3 (M+H)+, 648.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(11) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.10 (4H, m), 1.10-1.30 (3H, m), 1.70-4.40 (27H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 612.4 (M+H)+, 634.4 (M+Na)+(遊離化合物)
(12) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(テトラヒドロ−3−フラニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.75-4.50 (28H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 656.2 (M+H)+, 678.1 (M+Na)+(遊離化合物)
(13) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(テトラヒドロ−3−フラニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.40 (10H, m), 1.70-4.55 (26H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.05-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 626.2 (M+H)+, 648.4 (M+Na)+(遊離化合物)
(14) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(テトラヒドロ−3−フラニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.10 (4H, m), 1.10-1.30 (3H, m), 1.70-4.50 (28H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 612.4 (M+H)+, 634.5 (M+Na)+(遊離化合物)
(15) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(3−エチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.90 (3H, m), 1.05-1.30 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-4.50 (24H, m), 4.55-4.85 (2H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 644.3 (M+H)+, 666.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(16) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.00-4.55 (27H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 629.3 (M+H)+, 651.1 (M+Na)+(遊離化合物)
(17) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85-1.10 (4H, m), 1.10-1.30 (6H, m), 1.95-5.00 (25H, m), 5.16 (1H, quintet, J=6.2Hz), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 599.3 (M+H)+, 621.1 (M+Na)+(遊離化合物)
(18) 3−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]−2−ピラジンアミン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.25 (4H, m), 1.90-4.60 (19H, m), 4.70-5.05 (2H, m), 7.15-7.50 (10H, m), 7.60-7.80 (1H, m), 8.00-8.15 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 689.3 (M+H)+, 711.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(19) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(3−メチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.20 (4H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 1.90-4.45 (21H, m), 4.55-5.10 (4H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 666.3 (M+H)+, 688.3 (M+Na)+
(20) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(3−メチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.90-1.30 (6H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.60 (3H, m), 2.10-2.35 (1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.75-3.40 (7H, m), 3.65-4.10 (6H, m), 4.10-4.30 (4H, m), 4.33 (2H, q, J=6.9Hz), 4.60-4.85 (2H, m), 5.05-5.30 (1H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 630.4 (M+H)+, 652.2 (M+Na)+
(21) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(3−メチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.90-1.35 (7H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 1.90-4.40 (23H, m), 4.60-4.90 (2H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 612.4 (M+H)+, 634.3 (M+Na)+
(22) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(3−メチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.20 (4H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 2.00-2.35 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.75-3.30 (8H, m), 3.50-3.75 (1H, m), 3.81 (3H, m), 3.90-4.40 (5H, m), 4.40-4.90 (4H, m), 6.10-6.50 (1H, m), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 648.2 (M+H)+, 670.3 (M+Na)+
(23) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(1,4−ジオキサン−2−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.92-1.09 (4H, m), 1.21 (6H, d, J=6.08Hz), 1.70-2.05 (4H, m), 2.37-3.94 (19H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 5.16-5.27 (1H, m), 7.16-7.26 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 642 (M+H)+
(24) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(1,4−ジオキサン−2−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.75-1.96 (3H, m), 2.44-2.69 (4H, m), 2.89-3.43 (5H, m), 3.65-3.77 (10H, m), 3.95 (3H, s), 4.10-4.19 (3H, m), 4.56-4.80 (2H, m), 7.12-7.28 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 686 (M+H)+
(25) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(1,4−ジオキサン−2−イルカルボニル)−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.12Hz), 1.70-2.01 (3H, m), 2.26-3.50 (9H, m), 3.65-3.85 (10H, m), 4.06-4.17 (3H, m), 4.36 (2H, q, J=7.16Hz), 4.45-4.80 (2H, m), 7.13-7.28 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 672 (M+H)+
(26) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(1,4−ジオキサン−2−イルカルボニル)−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.25 (6H, d, J=7.10Hz), 1.41 (3H, t, J=7.06Hz), 1.70-2.04 (4H, m), 2.37-3.87 (18H, m), 4.10-4.22 (3H, m), 4.35 (2H, q, J=7.08Hz), 5.22-5.30 (1H, m), 7.13-7.28 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 646 (M+H)+
(27) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(6−メトキシ−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.97-1.06 (4H, m), 1.88-2.08 (5H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.68-3.44 (6H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 3.67 および 3.72 (合計 3H, 各 s), 3.77 および 3.91 (合計 3H, 各 s), 4.04-4.15 (1H, m), 4.25-4.71 (3H, m), 7.13-7.28 (10H, m), 8.20 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.36 および 8.41 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 704 (M+H)+
(28) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(6−メトキシ−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.16-1.29 (6H, m), 1.37-1.45 (3H, m), 1.85-2.11 (4H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.70-3.18 (3H, m), 3.20-3.70 (3H, m), 3.68 および 3.70 (合計 3H, 各 s), 3.78 および 3.92 (合計 3H, 各 s), 4.10-4.40 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 7.13-7.31 (10H, m), 8.21 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.36 および 8.42 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 668 (M+H)+
(29) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(6−メトキシ−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.88-2.04 (3H, m), 2.44-2.53 (3H, m), 2.71-3.42 (7H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 3.77-3.92 (6H, m), 3.92-3.95 (4H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.25-4.42 (1H, m), 4.57-4.75 (2H, m), 7.16-7.29 (10H, m), 8.21 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.37 および 8.41 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 694 (M+H)+
(30) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(6−メトキシ−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.85-1.29 (10H, m), 1.85-2.12 (4H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.68-3.20 (4H, m), 3.25-4.40 (12H, m), 5.15-5.31 (1H, m), 7.13-7.26 (10H, m), 8.21 および 8.27 (合計 1H, 各 s), 8.36 および 8.43 (合計 1H, 各 s)
質量分析 (ES 陽性): 664 (M+H)+
(31) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(4−オキシド−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.18-1.29 (6H, m), 1.36-1.45 (3H, m), 1.85-2.04 (3H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.72-3.46 (7H, m), 3.69-3.80 (4H, m), 4.10-4.37 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 7.17-7.28 (10H, m), 8.02-8.09 (1H, m), 8.32-8.39 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 654 (M+H)+
(32) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(4−オキシド−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.96-1.07 (4H, m), 1.86-2.04 (3H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 2.71-3.43 (7H, m), 3.69 および 3.73 (合計 3H, 各 s), 3.73-3.84 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=7.18Hz), 4.20-4.33 (1H, m), 4.49-4.75 (2H, m), 7.19-7.28 (10H, m), 8.02-8.09 (1H, m), 8.31-8.39 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 690 (M+H)+
(33) N−[2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]アセトアミド二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.05 (4H, m), 1.72-2.04 (6H, m), 2.25-2.52 (2H, m), 2.52-2.81 (2H, m), 2.81-3.82 (13H, m), 4.06-4.55 (4H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 5.63-6.21 (1H, m), 6.66-6.76 (1H, m), 7.13-7.26 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 679 (M+H)+
(34) N−[1−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.13 (7H, m), 1.70-2.08 (6H, m), 2.22-3.53 (8H, m), 3.62-3.80 (4H, m), 3.86-4.51 (8H, m), 4.66-4.74 (1H, m), 5.63-6.23 (1H, m), 6.24-6.34 (1H, m), 7.16-7.26 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 693 (M+H)+
(35) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−2−オキソエタンアミン三塩酸塩
IR (KBr): 3490, 1656, 1565, 1448 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02-1.50 (9H, m), 2.00-4.60 (28H, m), 5.10-5.18 (1H, m), 7.19-7.41 (10H, m), 9.78 (1H, br)
質量分析 (API-ES, 陽性): 613 (M+H)+
(36) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−2−オキソエタンアミン三塩酸塩
IR (KBr): 3432, 1666, 1598, 1571 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02-1.24 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.01-2.26 (1H, m), 2.60-4.60 (19H, m), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.0Hz), 5.10-5.18 (1H, m), 7.19-7.41 (10H, m), 9.80 (1H, br)
質量分析 (API-ES, 陽性): 617 (M+H)+
(37) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[4,6−ジメトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.82 (6H, s), 2.10-4.90 (18H, m), 5.06 (2H, q, J=8.9Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 616 (M+H)+(遊離化合物)
(38) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.51 (2H, dt, J=3.2, 14Hz), 2.20-4.90 (21H, m), 6.36 (1H, tt, J=3.2, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 608 (M+H)+(遊離化合物)
(39) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[4−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.40 (6H, m), 4.08 (3H, s), 5.04 (2H, q, J=8.9Hz), 5.11-5.30 (1H, m), 2.30-5.50 (18H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 644 (M+H)+(遊離化合物)
(40) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.20-4.80 (21H, m), 4.92 (2H, q, J=8.9Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 626 (M+H)+(遊離化合物)
(41) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.95 (2H, q, J=8.9Hz), 2.20-5.20 (18H, m), 7.107.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 616 (M+H)+(遊離化合物)
(42) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[4−(2−フルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3394, 2802-2015, 1153, 1088, 1053 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.15-4.80 (28H, m), 7.16-7.46 (10H, m)
質量分析 (ES+): 580 (M+H)+(遊離化合物)
(43) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−(2−フルオロエトキシ)−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3433, 2775-2027, 1149, 1092 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.12-4.34 (20H, m), 4.54-5.05 (6H, m), 7.14-7.48 (10H, m)
質量分析 (ES+): 648 (M+H)+(遊離化合物)
(44) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−(2−フルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.94-1.06 (4H, m), 1.92-2.04 (4H, m), 2.41-3.46 (11H, m), 3.70 (3H, s), 4.06-4.13 (4H, m), 4.45-4.72 (4H, m), 7.13-7.27 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 590 (M+H)+
(45) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3430, 1656, 1606, 1571 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.10-4.60 (24H, m), 6.08-6.60 (1H, m), 7.22-7.41 (10H, m), 10.00-11.50 (1H, br)
質量分析 (APCI, 陽性): 612 (M+H)
(46) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール二塩酸塩
IR (KBr): 3459, 1644, 1608, 1430 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 2.10-4.50 (20H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.88-5.00 (2H, m), 7.22-7.41 (10H, m), 10.00-11.50 (1H, br)
質量分析 (APCI, 陽性): 630 (M+H)
(47) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.10 (4H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=15Hz), 2.15-4.70 (17H, m), 6.35 (1H, tt, J=3.4, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 622 (M+H)+(遊離化合物)
(48) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
IR (KBr): 3433, 2788-2002, 1147 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.15-5.05 (28H, m), 7.15-7.46 (10H, m)
質量分析 (ES+): 630 (M+H)+(遊離化合物)
(49) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15-1.30 (6H, m), 4.60 (2H, dt, J=3.3, 15Hz), 2.20-4.80 (23H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 6.41 (1H, tt, J=3.3, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 640 (M+H)+(遊離化合物)
(50) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 2.20-4.60 (23H, m), 4.93 (2H, q, J=8.8Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 644 (M+H)+(遊離化合物)
(51) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.20-4.70 (23H, m), 4.93 (2H, q, J=8.9Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 640 (M+H)+(遊離化合物)
(52) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.52 (2H, dt, J=3.5, 14Hz), 2.20-4.80 (23H, m), 6.36 (1H, tt, J=3.5, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 622 (M+H)+(遊離化合物)
(53) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−(2−フルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.94-1.06 (4H, m), 1.85-2.04 (4H, m), 2.31-3.11 (7H, m), 3.28-3.47 (6H, m), 3.96 (3H, s), 3.79-3.84 (2H, m), 4.06-4.72 (6H, m),7.13-7.27 (10H, m)
質量分析 (ES 陽性): 604 (M+H)+
(54) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2,4−ジメトキシ6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
IR (KBr): 3409, 2790-2046, 1147, 1086 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.05-5.10 (27H, m), 7.06-7.50 (10H, m)
質量分析 (ES+): 630 (M+H)+(遊離化合物)
(55) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
IR (KBr): 3409, 2790-2017, 1159, 1124, 1078 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.05-4.70 (28H, m), 6.31 (pseudo triplet, J=54.5Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (ES+): 612 (M+H)+(遊離化合物)
(56) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[4−(2−フルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
IR (KBr): 3419, 2788-2015, 1153, 1115, 1086 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.16-4.82 (30H, m), 7.18-7.46 (10H, m)
質量分析 (ES+): 594 (M+H)+(遊離化合物)
(57) 3−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−(2−フルオロエトキシ)−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−オキソ−1−プロパノール二塩酸塩
IR (KBr): 3419, 2802-2015, 1149, 1091, 1047 cm-1
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 2.16-5.02 (28H, m), 7.16-7.46 (10H, m)
質量分析 (ES+): 662 (M+H)+(遊離化合物)
(58) 2−[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール
FTIR (KBr): 3438, 1654, 1612, 1571 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.10-4.60 (26H, m), 6.08-6.60 (1H, m), 7.22-7.36 (10H, m), 10.00-11.50 (1H, br)
質量分析 (APCI, 陽性): 626 (M+H)
(59) (4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.25 (6H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.95 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.0Hz), 2.20-4.80 (18H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 574 (M+H)+(遊離化合物)
(60) (4R,9aR)−8−アセチル−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.25 (10H, m), 1.95 (3H, s), 1.90-2.10 (1H, m), 2.20-4.80 (18H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 570 (M+H)+(遊離化合物)
(61) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.30 (6H, m), 4.60 (2H, dt, J=3.3, 15Hz), 2.20-4.85 (25H, m), 5.05-5.30 (1H, m), 6.42 (1H, tt, J=3.3, 54Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 654 (M+H)+(遊離化合物)
(62) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[4−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.30 (6H, m), 2.20-4.70 (25H, m), 5.03 (2H, q, J=9.0Hz), 5.10-5.30 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 672 (M+H)+(遊離化合物)
(63) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (3H, t, J=6.9Hz), 3.78 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=6.9Hz), 1.80-4.50 (22H, m), 4.57 (2H, dt, J=3.5, 15Hz), 6.41 (1H, tt, J=3.5, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 640 (M+H)+(遊離化合物)
(64) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.93 (3H, s), 4.54 (2H, t, J=14Hz), 2.10-4.90 (25H, m), 6.39 (1H, t, J=55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 626 (M+H)+(遊離化合物)
(65) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 4.94 (2H, q, J=8.6Hz), 2.20-5.00 (25H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 658 (M+H)+(遊離化合物)
(66) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 4.52 (2H, t, J=15Hz), 2.20-5.00 (25H, m), 6.38 (1H, t, J=55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 640 (M+H)+(遊離化合物)
(67) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.94 (3H, s), 2.20-4.70 (25H, m), 4.95 (2H, q, J=8.8Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 644 (M+H)+(遊離化合物)
(68) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.10 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.52 (2H, dt, J=3.6, 15Hz), 2.20-4.80 (25H, m), 6.35 (1H, tt, J=3.6, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES): 636 (M+H)+(遊離化合物)
(69) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.93 (2H, q, J=8.8Hz), 2.20-5.20 (25H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (APCI): 654 (M+H)+(遊離化合物)
(70) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−(2−フルオロエトキシ)−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 1.84-5.10 (31H, m), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (ES+): 698 (M+Na)+, 676 (M+H)+(遊離化合物)
(71) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)−オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-4.40 (9H, m),3.77 (3H, s), 2.20-4.80 (17H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 638 (M+H)+(遊離化合物)
(72) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)−オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.25 (10H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.20-4.70 (15H, m), 5.00-5.25 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.85 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 634 (M+H)+(遊離化合物)
(73) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 2.20-4.80 (17H, m), 6.00-6.70 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 646 (M+H)+(遊離化合物)
(74) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-1.30 (6H, m), 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, t, J=15Hz), 2.20-4.80 (15H, m), 5.00-5.30 (1H, m), 6.42 (1H, t, J=52Hz), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 674 (M+H)+(遊離化合物)
(75) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.80 (3H, s), 2.20-4.75 (18H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.63 (1H, d, J=11.3Hz), 8.75 (1H, d, J=10.1Hz), 8.83 (1H, d, J=8.0Hz)
質量分析 (API-ES): 664 (M+H)+(遊離化合物)
(76) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.25 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.61 (2H, t, J=15Hz), 2.20-4.80 (17H, m), 6.43 (1H, t, J=54Hz), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 660 (M+H)+(遊離化合物)
(77) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 3.79 (3H, s), 2.20-4.75 (17H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 678 (M+H)+(遊離化合物)
(78) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.25 (7H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.20-4.60 (17H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 620 (M+H)+(遊離化合物)
(79) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2,4−ジエトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.40 (6H, m), 3.78 (3H, s), 2.20-4.70 (19H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 624 (M+H)+(遊離化合物)
(80) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.30-1.40 (3H, m), 3.77 (3H, s), 2.20-4.80 (19H, m), 6.00-6.70 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 682 (M+Na)+(遊離化合物)
(81) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.20-4.60 (15H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 674 (M+H)+(遊離化合物)
(82) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.20-4.70 (17H, m), 5.95-6.70 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m)
質量分析 (API-ES): 656 (M+H)+(遊離化合物)
(83) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−(2−フルオロエトキシ)−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.07 (4H, m), 1.89-2.04 (4H, m), 2.40-3.48 (9H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.07-4.71 (6H, m), 7.16-7.29 (10H, m), 8.45-8.63 (2H, m), 8.86-8.90 (1H, m)
質量分析 (ES 陽性): 638 (M+H)+
(84) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−フルオロエトキシ)−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 1.82-5.10 (26H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.55-8.90 (3H, m)
質量分析 (ES+): 718 (M+Na)+, 696 (M+H)+(遊離化合物)
(85) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[4−(2−フルオロエトキシ)−2,6−ジメトキシ−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6-D2O, δ): 1.85-4.85 (25H, m), 7.10-7.58 (10H, m), 8.55-8.90 (3H, m)
質量分析 (ES+): 628 (M+H)+(遊離化合物)
(86) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(3−エチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.90 (3H, m), 1.75-4.35 (25H, m), 4.55-5.05 (4H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.2 (M+H)+, 692.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(87) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(3−エチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.90 (3H, m), 0.95-1.20 (4H, m), 1.75-4.40 (23H, m), 4.55-5.05 (4H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 680.3 (M+H)+(遊離化合物)
(88) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.15 (4H, m), 1.90-4.60 (25H, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 639.2 (M+H)+, 661.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(89) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (3H, d, J=6.0Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.30 (24H, m), 4.34 (2H, q, J=7.0Hz), 5.16 (1H, qq, J=6.2, 6.2Hz), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 603.3 (M+H)+, 625.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(90) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(1,3−ジオキサン−5−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.00-1.15 (4H, m), 1.90-4.40 (24H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 4.80-5.05 (3H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 682.2 (M+H)+, 704.3 (M+Na)+(遊離化合物)
実施例9
(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(トリフルオロアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジンの2.3mlのメタノール中の溶液に、1.1mlの10%炭酸カリウム水溶液を0℃で加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去し、5mlの食塩水を加え、ジクロロメタン(10ml×3)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジンを淡黄色泡状物(94.0mg)として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70-2.00 (2H, m), 2.25-2.90 (8H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=7.4Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 4.45-4.60 (1H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 7.10-7.35 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 572.3 (M+H)+, 594.2 (M+Na)+
実施例10
下記の化合物を実施例9と同様の方法にしたがって得た。
(1) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 1.8-2.0 (3H, m), 2.3-2.9 (8H, m), 3.2-3.35 (1H, m), 3.27 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.45-4.80 (2H, m), 7.05-7.35 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 558.3 (M+H)+
(2) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
NMR (CDCl3, δ): 0.90-1.00 (2H, m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.15-1.25 (6H, m), 1.70-2.05 (4H, m), 2.30-2.90 (8H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.41 (1H, d, J=13.2Hz), 3.50 (1H, d, J=13.2Hz), 3.64 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=7.4Hz), 5.15-5.30 (1H, m), 7.05-7.35 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 528.4 (M+H)+
実施例11
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン(46.9mg)のジクロロメタン(0.4ml)中の溶液に、ピコリン酸(11.1mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11.1mg)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(23.6mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を2mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタン(5ml×3)で抽出した。有機層をケイソウ土で乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。分取TLC(0.5mmシリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、淡黄色油状物を得た。油状物の酢酸エチル(2ml)中の溶液に、酢酸エチル中4N塩化水素(0.5ml)を0℃で加え、揮発物を真空留去して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピリジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩を白色固形物(57.3mg)として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.40 (3H, m), 1.80-4.50 (20H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.10-7.65 (12H, m), 7.85-8.00 (1H, m), 8.50-8.65 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 677.2 (M+H)+, 699.2 (M+Na)+(遊離化合物)
実施例12
下記の化合物を実施例11と同様の方法にしたがって得た。
(1) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−ピリジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.40 (3H, m), 2.10-4.50 (20H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 7.80-8.00 (1H, m), 8.55-8.80 (2H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 677.3 (M+H)+, 699.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(2) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−イソニコチノイルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.40 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.70-5.05 (2H, m), 7.10 (10H, m), 7.62 (2H, s), 8.70-8.90 (2H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 677.3 (M+H)+, 699.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(3) 3−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−イル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]ピリジン−2−オール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.40 (3H, m),1.90-4.50 (20H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 6.15-6.30 (1H, m), 7.10-7.60 (12H, m), 11.70-12.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 693.2 (M+H)+, 715.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(4) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−イル]メチル]−8−(ピリジン−3−イルアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.60 (22H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.2Hz), 8.75 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=5.5Hz)
質量分析 (API-ES, 陽性): 691.3 (M+H)+, 713.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(5) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−イル]メチル]−8−(1H−ピロール−2−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.45 (20H, m), 4.75-5.00 (2H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.15-7.55 (10H, m), 11.46 (1H, s)
質量分析 (API-ES, 陽性): 665.3 (M+H)+, 687.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(6) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−イル]メチル]−8−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.50 (23H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.05-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 679.3 (M+H)+, 701.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(7) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−イル]メチル]−8−(1H−ピラゾール−4−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.90-4.35 (18H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m), 7.88 (2H, s)
質量分析 (API-ES, 陽性): 666.2 (M+H)+, 688.1 (M+Na)+(遊離化合物)
(8) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−イル]メチル]−8−(1H−イミダゾール−4−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (18H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.70-5.00 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.99 (1H, m), 8.81 (1H, br s)
質量分析 (API-ES, 陽性): 666.3 (M+H)+, 688.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(9) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジニル]メチル]−8−[(2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.10-4.35 (20H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.55-4.70 (1H, m), 4.805.05 (2H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.3 (M+H)+, 692.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(10) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-4.35 (24H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.3 (M+H)+, 692.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(11) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(テトラヒドロ−3−フラニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.80-4.50 (27H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.3 (M+H)+, 692.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(12) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(2−メトキシ−3−ピリジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (23H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.00-7.50 (11H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.20-8.35 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 707.2 (M+H)+, 729.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(13) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(2−エトキシ−3−ピリジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.45 (6H, m), 1.90-4.95 (22H, m), 4.96 (2H, q, J=8.7Hz), 6.95-7.10 (1H, m), 7.10-7.50(10H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.15-8.30 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 721.3 (M+H)+, 743.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(14) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−[(2,6−ジメトキシ−3−ピリジニル)カルボニル]−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.60 (26H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.50-7.30 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 737.2 (M+H)+, 759.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(15) 3−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]−2−ピラジンアミン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.15-7.50 (10H, m), 7.65-7.80 (1H, m), 7.95-8.10 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 693.2 (M+H)+, 715.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(16) 3−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]−2−ピラジンカルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.00-7.45 (10H, m), 7.50-7.90 (1H, m), 8.20-8.45 (1H, m), 8.65-8.85 (2H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 721.3 (M+H)+, 743.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(17) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(5−メチル−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.40 (3H, m), 1.90-4.50 (23H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.45-8.60 (1H, m), 8.65-8.80 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 692.3 (M+H)+, 714.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(18) 3−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]−2−ピリジンアミン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (18H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.75-5.05 (2H, m), 6.85-7.00 (1H, m), 7.10-7.50 (11H, m), 7.60-8.00 (2H, m), 8.00-8.15 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 692.2 (M+H)+, 714.1 (M+Na)+(遊離化合物)
(19) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (21H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.75-5.05 (2H, m), 7.05-7.60 (12H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 680.3 (M+H)+, 702.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(20) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−ベンゾイル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.00-7.65 (15H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 676.3 (M+H)+, 698.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(21) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(5−ピリミジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=6.7Hz), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m), 8.70-9.00 (2H, m), 9.28 (1H, s)
質量分析 (API-ES, 陽性): 678.3 (M+H)+(遊離化合物)
(22) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(4−ピリミジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.90-9.05 (1H, m), 9.15-9.30 (1H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 678.3 (M+H)+, 700.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(23) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピリミジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (3H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.80-5.10 (2H, m), 7.05-7.50 (10H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 8.70-9.00 (2H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 678.3 (M+H)+, 700.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(24) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.80 (7H, m), 1.90-4.60 (25H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.05-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 684.2 (M+H)+, 706.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(25) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(3−メチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.55 (3H, m), 2.10-4.30 (20H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60-5.05 (4H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 670.2 (M+H)+, 692.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(26) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−8−(1,3−ジオキサン−5−イルカルボニル)−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.05-4.30 (23H, m), 4.38 (2H, q, J=6.9Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 4.80-5.05 (3H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 686.3 (M+H)+, 708.0 (M+Na)+(遊離化合物)
(27) 2−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]−1,3−プロパンジオール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.90-4.35 (25H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.10 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 674.3 (M+H)+, 696.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(28) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−フロイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 2.20-4.20 (17H, m), 4.30 (1H, br s), 4.73 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.00 (2H, m), 6.55-6.70 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.83 (1H, s)
質量分析 (APCI, 陽性): 666.27 (M+H)+(遊離化合物)
(29) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−フロイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 2.20-4.15 (17H, m), 4.31 (1H, br s), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.05 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.10-7.45 (10H, m), 7.75 (1H, s), 8.01 (1H, s)
質量分析 (APCI, 陽性): 666.20 (M+H)+(遊離化合物)
(30) 2−[[(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]カルボニル]−2−メチル−1,3−プロパンジオール二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03 (3H, s), 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 2.10-4.35 (24H, m), 4.38 (2H, q, J=6.9Hz), 4.80-5.10 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 668.2 (M+H)+, 710.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(31) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(3−エチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-0.95 (3H, m), 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-4.35 (22H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60-4.85 (2H, m), 4.85-5.00 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 684.2 (M+H)+, 706.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(32) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(3−メトキシ−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.37-1.46 (3H, m), 1.80-2.04 (3H, m), 2.40-2.63 (2H, m), 2.74-3.11 (5H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.35 および 3.42 (合計 3H, 各 s), 3.71 および 3.77 (合計 3H, 各 s), 3.93-3.99 (合計 3H, 各 s), 4.06-4.14 (1H, m), 4.33-4.39 (2H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 7.12-7.28 (10H, m), 8.09 (1H, s), 8.14 (1H, s)
質量分析 (ES 陽性): 708 (M+H)+
(33) (4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(4−オキシド−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.38-1.46 (3H, m), 1.87-2.04 (3H, m), 2.44-2.51 (2H, m), 2.73-3.42 (7H, m), 3.65-3.85 (1H, m), 3.73 および 3.76 (合計 3H, 各 s), 4.08-4.13 (1H, m), 4.30-4.39 (3H, m), 4.57-4.68 (2H, m), 7.13-7.28 (10H, m), 8.02-8.09 (1H, m), 8.31-8.39 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 694 (M+H)+
(34) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(5−メチル−4オキシド−2−ピラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.39-1.46 (3H, m), 1.86-2.04 (3H, m), 2.44-2.57 (5H, m), 2.77-3.42 (7H, m), 3.73-3.90 (4H, m), 4.07-4.39 (4H, m), 4.57-4.68 (2H, m), 7.16-7.28 (10H, m), 8.31-8.44 (2H, m)
質量分析 (ES 陽性): 708 (M+H)+
(35) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(3−メチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40-1.55 (3H, m), 2.10-4.40 (23H, m), 4.60-5.05 (4H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 656.2 (M+H)+, 678.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(36) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(3−メチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-1.30 (10H, m), 1.40-1.55 (3H, m), 1.90-4.10 (17H, m), 4.10-4.40 (4H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 626.3 (M+H)+, 648.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(37) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−[(3−エチル−3−オキセタニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.60-1.35 (13H, m), 1.70-4.10 (19H,m), 4.10-4.40 (4H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.10-7.60 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 610.4 (M+H)+(遊離化合物)
(38) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2,4−ジメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(1,3−ジオキサン−5−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 2.05-2.30 (1H, m), 2.30-4.15 (24H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 4.85-5.10 (3H, m), 7.15-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 672.2 (M+H)+, 694.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(39) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(1,3−ジオキサン−5−イルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.10 (4H, m), 1.10-1.30 (6H, m), 1.90-4.40 (24H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.90-5.00 (1H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 642.3 (M+H)+(遊離化合物)
実施例13
(4R,9aS)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジンのジクロロメタン(0.5ml)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミンと塩化モルホリン−4−カルボニルを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を2mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタン(5ml×3)で抽出した。有機層をケイソウ土で乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。分取TLC(0.5mmシリカゲル、酢酸エチル)で精製して、淡黄色油状物を得た。油状物の酢酸エチル中の溶液(2ml)に、酢酸エチル中4N塩化水素(0.5ml)を0℃で加え、揮発物を真空留去して、(4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(4−モルホリニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩を淡黄色固形物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (28H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 7.10-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 685.3 (M+H)+, 707.0 (M+Na)+(遊離化合物)
実施例14
下記の化合物を実施例13と同様の方法にしたがって得た。
(1) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−N,N−ジメチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (24H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 643.3 (M+H)+, 666.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(2) (4R,9aR)−6−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (29H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 698.3 (M+H)+(遊離化合物)
(3) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−N,N−ジエチルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (6H, t, J=6.7Hz), 1.34 (3H, t, J=6.9Hz), 1.90-4.60 (24H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 671.3 (M+H)+, 693.2 (M+Na)+(遊離化合物)
(4) (6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−N,N−ジイソプロピルオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15 (12H, d, J=6.7Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.90-4.35 (20H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.85-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 699.2 (M+H)+(遊離化合物)
(5) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(1−ピロリジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72 (4H, s), 1.90-4.80 (24H, m), 4.85-5.05 (2H, m), 7.15-7.50 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 669.2 (M+H)+, 691.3 (M+Na)+(遊離化合物)
(6) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(1−ピペリジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.65 (6H, m), 1.90-4.70 (24H, m), 4.93 (2H, q, J=8.8Hz), 7.10-7.45 (10H, m)
質量分析 (API-ES, 陽性): 683.3 (M+H)+, 705.3 (M+Na)+(遊離化合物)

Claims (10)

  1. 式(I)
    Figure 2005513132

    [式中、
    Figure 2005513132

    Figure 2005513132

    (式中、RおよびRは、個別に水素、ハロゲンまたは低級アルキル、
    は水素;低級アルコキシカルボニル;または低級アルキルで任意に置換されたピラゾリル(低級)アルキル、
    は水素または低級アルカノイルアミノ、
    は水素;ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセチルアミノ、モノ(またはジ)(低級)アルキルアミノおよびピリジルよりなる群から選択された1、2または3個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル;ジ(低級)アルキルカルバモイル;ビス(ヒドロキシ(低級)アルキル)カルバモイル;ベンジルオキシカルボニル;ベンゾイル;またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、カルバモイルおよびオキシドよりなる群から選択された1または2個の置換基で任意に置換された複素環カルボニル、
    をそれぞれ意味する。)、
    、RおよびRは、個別に水素;ハロゲン;低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;1、2または3個のハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ;または1、2または3個のハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル、
    は水素または低級アルキル、
    をそれぞれ意味する。]で表される化合物およびその塩。
  2. Figure 2005513132

    Figure 2005513132

    (式中、
    およびRは、個別に水素、ハロゲンまたは低級アルキル、
    は水素;低級アルコキシカルボニル;または低級アルキルで任意に置換されたピラゾリル(低級)アルキル、
    は水素または低級アルカノイルアミノ、
    は水素;ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセチルアミノ、モノ(またはジ)(低級)アルキルアミノおよびピリジルよりなる群から選択された1、2または3個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル;ジ(低級)アルキルカルバモイル;ビス(ヒドロキシ(低級)アルキル)カルバモイル;ベンジルオキシカルボニル;ベンゾイル;またはピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、フリルカルボニル、オキセタニルカルボニル、オキソラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニルまたはジオキサニルカルボニルであって、その各々は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイル、アミノおよびN−オキシドよりなる群から選択された1または2個の置換基で置換されていてもよい、
    をそれぞれ意味する。)
    、RおよびRが、個別に水素;ハロゲン;低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;1、2または3個のハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ;または1、2または3個のハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル、
    が水素または低級アルキル、
    である請求項1に記載の化合物。
  3. Figure 2005513132
    (式中、
    およびRは、それぞれ水素、
    は水素;ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ(低級)アルキル、アセチルアミノ、モノ(またはジ)(低級)アルキルアミノおよびピリジルよりなる群から選択された1、2または3個の置換基で任意に置換された低級アルカノイル;ジ(低級)アルキルカルバモイル;ビス(ヒドロキシ(低級)アルキル)カルバモイル;ベンジルオキシカルボニル;ベンゾイル;またはピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、フリルカルボニル、オキセタニルカルボニル、オキソラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニルまたはジオキサニルカルボニルであって、その各々は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイル、アミノおよびN−オキシドよりなる群から選択された1または2個の置換基で置換されていてもよい、
    をそれぞれ意味する。)、
    、RおよびRが、個別に水素;ハロゲン;低級アルキル;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;1、2または3個のハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ;または1、2または3個のハロゲンで任意に置換された低級アルカノイル、
    が水素、
    である請求項2に記載の化合物。
  4. (1) 2−(6R,9aR)−6−ベンズヒドリル−8−[(2,4,6−トリメトキシ−5−ピリミジニル)メチル]オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]−ピラジン−2−イル]−2−オキソエタノール、
    (2) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(メトキシアセチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン、
    (3) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン、
    (4) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン、
    (5) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−シクロプロピル−4−エトキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン、
    (6) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−エトキシ−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(3−メトキシプロパノイル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン、
    (7) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[(2−エトキシ−4−イソプロポキシ−6−メトキシ−5−ピリミジニル)メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン、および
    (8) (4R,9aR)−4−ベンズヒドリル−2−[[2−シクロプロピル−4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ピリミジニル]メチル]−8−(2−ピラジニルカルボニル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン
    よりなる群から選択される請求項3に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  5. 請求項1に記載の化合物またはその塩の製造法であって、
    (1) 式(II)
    Figure 2005513132
    (式中、
    Figure 2005513132

    は、請求項1に定義の通りである。)
    で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、
    式(III)
    Figure 2005513132

    (式中、R、R、RおよびRは、それぞれ請求項1に定義の通りであり、
    は脱離基である。)
    で表される化合物またはその塩と反応させて、
    式(I)
    Figure 2005513132

    (式中、
    Figure 2005513132

    、R、RおよびRは、それぞれ請求項1に定義の通りである。)
    で表される化合物またはその塩を得るかまたは、
    (2) 式(Ia)
    Figure 2005513132

    (式中、R、R、R、R、RおよびRは、それぞれ請求項1に定義の通りである。)
    で表される化合物またはその塩を、
    式(IV)
    −R (IV)

    (式中、Rは、請求項1に定義の通りであり、
    は脱離基である。)
    で表れる化合物またはその塩と反応させて、
    式(Ib)
    Figure 2005513132

    (式中、R、R、R、R、R、RおよびRは、それぞれ請求項1に定義の通りである。)
    で表される化合物またはその塩を得るかまたは、
    (3) 式(V)
    Figure 2005513132
    [式中、R、R、R、R、RおよびRは、それぞれ請求項1に定義の通りであり、
    Yは、
    Figure 2005513132

    (式中、RおよびRは、それぞれ請求項1に定義の通りである。)、
    である。]
    で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を環化して、
    式(Ic)
    Figure 2005513132

    [式中、
    Figure 2005513132

    Figure 2005513132

    (式中、R、R、RおよびRは、それぞれ請求項1に定義の通りである。)、
    である。]
    で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
  6. 医薬として許容される担体と共に、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  7. 請求項1に記載の化合物の医薬としての用途。
  8. 請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、タキキニン媒介疾患の治療または予防方法。
  9. 請求項1に記載の化合物のタキキニン拮抗薬としての用途。
  10. 請求項1に記載の化合物の、タキキニン媒介疾患を治療または予防するための医薬の製造への利用。
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