WO2020044564A1 - 分析方法、分析装置およびプログラム - Google Patents
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- H01J49/16—Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission
- H01J49/165—Electrospray ionisation
Definitions
- the present invention relates to an analysis method, an analysis device, and a program.
- a PESI ion source that performs PESI has a tip with a tip diameter of several hundred nanometers (nm), a moving part that moves at least one of the tip and the sample, and applies a high voltage such as several kV to the tip. And a high-voltage applying unit that performs the operation.
- a sample is attached to a probe by movement by a moving unit, and a high voltage is applied to the probe to which the sample is attached by a high voltage application unit. Then, the components in the sample are released to the surrounding atmosphere and ionized by the electrospray phenomenon.
- it is preferable to apply a high voltage to the probe while the sample is in contact with the solvent see Patent Document 1).
- Patent Literature 2 describes an analysis method in which a solvent is supplied and a solvent supply unit having two membranes is arranged on the upper surface of a sample to perform PESI.
- the detection signal obtained by PESI mass spectrometry of the sample to which the solvent is attached includes a detection signal corresponding to the sample-derived ion and a detection signal corresponding to the solvent-derived ion. include.
- a detection signal hereinafter, referred to as a solvent detection signal
- a solvent detection signal obtained by PESI mass spectrometry of a solvent that is not in contact with the sample is obtained, and a solvent- It is necessary to perform an analysis based on the sample detection signal and the solvent detection signal.
- an analysis method is an analysis method in which a sample disposed in an ionization section of an analyzer is ionized and analyzed in a state of being in contact with a solvent, and is not in contact with the sample. After attaching the solvent to the probe, the solvent attached to the probe is ionized, the generated ions are detected by mass spectrometry, and first mass analysis for acquiring first measurement data; and 1 After mass spectrometry, the sample in the solvent is attached to the probe, or the sample is attached to the probe and the sample attached to the probe is brought into contact with the solvent.
- the sample and the solvent are disposed inside an ionization chamber of the ionization unit.
- a user can use the sample and the sample from the first mass analysis until the second mass analysis is completed.
- the solvent is not manipulated.
- a user in the analysis method according to any one of the first to third aspects, may be provided between the start of the first mass analysis and the end of the second mass analysis. Preferably does not replace the sample plate on which the sample or the solvent is placed.
- the detection intensity corresponding to m / z in the second measurement data is calculated based on the detected intensity corresponding to m / z. It is preferable that measurement data corresponding to the sample is created by subtracting the detection intensity corresponding to the m / z in one measurement data.
- an analysis apparatus including an ionization unit, which is used in an analysis method for ionizing and analyzing a sample arranged in the ionization unit in a state of being in contact with a solvent, After attaching the solvent not in contact with the sample to the probe, ionize the solvent attached to the probe, detect the generated ions by mass spectrometry, and obtain the first measurement data.
- the program is arranged such that the sample and the solvent are arranged, and in the ionization section of the analyzer, the solvent that is not in contact with the sample is attached to the probe, The attached solvent is ionized, the generated ions are detected by mass spectrometry, and control processing of the first mass spectrometry for acquiring first measurement data is performed subsequent to the first mass spectrometry.
- the solvent and the solvent are attached to the probe.
- the sample is ionized, the generated ions are detected by mass spectrometry, and the control process of the second mass spectrometry for acquiring the second measurement data, and the first measurement data and the second measurement data, It is for causing the measurement data generating process to generate measurement data response to the processor.
- the analysis of the sample S can be performed quickly without any trouble while utilizing the advantages of PESI.
- FIG. 1 is a conceptual diagram illustrating a configuration of an analyzer according to the analysis method of one embodiment.
- 2A is a cross-sectional view schematically illustrating a solvent supply unit
- FIG. 2B is a top view schematically illustrating the solvent supply unit
- FIG. 2C is an embodiment. It is a key map for explaining the analysis method of.
- FIG. 3A is a conceptual diagram for explaining a case where a solvent is subjected to PESI mass spectrometry
- FIG. 3B is a conceptual diagram for explaining a case where a sample and a solvent are subjected to PESI mass spectrometry.
- FIG. 4 is a flowchart illustrating a flow of the analysis method according to the embodiment.
- FIG. 4 is a flowchart illustrating a flow of the analysis method according to the embodiment.
- FIG. 5A is a conceptual diagram for explaining a case where a solvent is subjected to PESI mass spectrometry
- FIG. 5B is a conceptual diagram for explaining a case where a sample and a solvent are subjected to PESI mass spectrometry.
- FIG. 6A is a top view schematically illustrating a sample plate
- FIGS. 6B and 6C are side views schematically illustrating a sample plate
- FIG. It is a conceptual diagram for explaining opening and closing of a sample plate.
- FIG. 7A is a cross-sectional view schematically illustrating an open sample plate
- FIG. 7B is a cross-sectional view schematically illustrating a closed sample plate.
- FIG. 8A, 8B and 8C are conceptual diagrams for explaining the arrangement of a sample on a sample plate.
- FIG. 9A is a conceptual diagram for explaining a case where a solvent is subjected to PESI mass spectrometry
- FIG. 9B is a conceptual diagram for explaining a case where a sample and a solvent are subjected to PESI mass spectrometry.
- FIG. 10 is a flowchart illustrating the flow of the analysis method according to the modification.
- FIG. 11 is a conceptual diagram for explaining a program.
- Embodiment- The analysis method according to the present embodiment performs a first mass analysis for ionizing a solvent, and performs a second mass analysis for ionizing a solvent and a sample following the first mass analysis.
- FIG. 1 is a conceptual diagram showing the configuration of an analyzer for performing the first mass analysis and the second mass analysis.
- the analyzer 1 includes a measurement unit 100 and an information processing unit 40.
- the measurement unit 100 includes the mass spectrometer 10.
- the mass spectrometer 10 includes a sample stage drive unit 11, a probe drive unit 12, a voltage application unit 13, an ionization unit 21, a first vacuum chamber 22a having an ion lens 221, and a first vacuum It has a tube 220 for introducing ions into the chamber 22a, a second vacuum chamber 22b having an ion guide 222, and a third vacuum chamber 22c.
- the ionization section 21 includes an ionization chamber 214, and includes a sample table 211 that supports the sample S on which the solvent supply section 8 is disposed, a probe 212, and a probe holder 213.
- the third vacuum chamber 22c includes a first mass separation unit 23, a collision cell 24, a second mass separation unit 25, and a detection unit 30.
- the collision cell 24 includes an ion guide 240 and a CID gas inlet 241.
- the information processing unit 40 includes an input unit 41, a communication unit 42, a storage unit 43, an output unit 44, and a control unit 50.
- the control unit 50 includes a device control unit 51, an analysis unit 52, and an output control unit 53.
- the mass spectrometer 10 performs tandem mass spectrometry on the ions In generated by ionizing the substance attached to the probe 212 in the ionization unit 21.
- the path (ion optical axis) of the ion In is schematically indicated by a dashed-dotted arrow A1.
- the z-axis is taken parallel to the long axis direction of the probe 212 (the direction from the probe 212 to the sample S), and the y-axis is taken perpendicular to the z-axis and parallel to the ion optical axis A1.
- the x-axis perpendicular to the z-axis and the y-axis see coordinate axis 9).
- the ionization unit 21 of the mass spectrometer 10 ionizes the sample S, the solvent, and the like disposed in the ionization unit 21 by using an electrospray phenomenon.
- the ionization unit 21 includes an ionization chamber 214 that can be closed by closing a door (not shown). The door is opened to allow a user of the analyzer 1 (hereinafter simply referred to as a user) to arrange the internal sample S and the solvent. Is configured to be operated. Ionization and mass spectrometry are preferably performed with the door closed for stable measurement. Note that the ionization unit 21 does not have to include the ionization chamber 214.
- the ionization of the sample S may be performed in an open system in which the sample S is not surrounded by a wall or the like. This is because it is sometimes difficult to dispose a living organism in the ionization chamber 214 when the living body fluid or the like of the living organism is attached to the probe 212 for ionization.
- the sample stage 211 functions as a sample support unit that supports the sample S, is driven by the sample stage drive unit 11 including a motor and a reduction mechanism (arrow A2), and is configured to be able to move the sample S in the xy directions.
- the tip of the probe 212 preferably has a diameter of several nm to several hundred ⁇ m, and more preferably 1 ⁇ m or less, for efficient ionization.
- the probe 212 is supported by a probe holder 213 and is configured to be movable along the z direction.
- the probe 212 is driven by the probe drive unit 12 including a motor and a speed reduction mechanism (arrow A3), moves along the z direction, penetrates to a predetermined depth of the sample S, and attaches the sample S.
- a high voltage of several kV or the like is applied to the probe 212 by the voltage application unit 13 including a DC voltage source or the like (arrow A4).
- the sample S attached to the probe 212 is ionized by the spray phenomenon.
- the polarity of the high voltage applied to the probe 212 is set based on the polarity of the ions to be detected.
- the sample S is not particularly limited as long as it is a solid or liquid and can be ionized by the electrospray phenomenon.
- a biological sample is preferable because PESI enables rapid ionization under atmospheric pressure and makes use of an advantage that a sample S obtained from a living body can be analyzed immediately.
- the biological sample includes a living body itself, solid matter such as a tissue section collected from the living body, body fluid such as blood, urine, saliva, and gastric juice derived from the body, and contents of internal organs such as stomach.
- the solvent is not particularly limited as long as it dissolves or wets the sample S, and an aqueous solvent such as water, an organic solvent such as alcohol, or a mixed solution of water and an organic solvent such as an aqueous ethanol solution can be used. If there is no adverse effect on mass spectrometry, a reagent can be appropriately added.
- an anticoagulant such as heparin may be added to a solvent in order to prevent coagulation of blood.
- FIGS. 2 (A) and 2 (B) are a cross-sectional view and a top view schematically showing the solvent supply unit 8, respectively.
- the solvent supply unit 8 includes a cylindrical side wall 80, a first film body 81, a second film body 82, and a spacer 83.
- the opening at the bottom of the side wall 80 is covered with the first film body 81, and the solvent 84 is held in a space surrounded by the side wall 80 and the first film body 81.
- the first film body 81 and the second film body 82 are arranged substantially in parallel with a spacer 83 interposed therebetween.
- a gap 85 surrounded by the first film body 81, the second film body 82, and the spacer 83 is formed in the solvent supply section 8, a gap 85 surrounded by the first film body 81, the second film body 82, and the spacer 83 is formed.
- the spacer 83 is preferably cylindrical, but it is not necessary to surround all the sides (the direction parallel to the xy plane
- the first film body 81 and the second film body 82 are made of a film that does not allow the solvent 84 to pass through. Even when an opening is formed by the insertion of the probe 212, the opening constituting the first film 81 is narrowed after the probe 212 comes off the first film 81, and the solvent 84 flows out. It is preferable to have an appropriate elasticity to make it difficult.
- the second film body 82 preferably has appropriate elasticity so as not to apply excessive pressure to the surface of the sample S when the solvent supply unit 8 is disposed on the sample S with the second film body 82 as a contact surface. .
- the material forming the first film body 81 and the second film body 82 is preferably polyvinylidene chloride, but is not limited thereto, and a resin containing at least one of polyethylene, polyvinyl chloride, polymethylpentene, and the like is used. Can be.
- FIG. 2C is a conceptual diagram showing the arrangement of the sample S and the solvent supply unit 8 in the present embodiment.
- the user opens the mouse M in the anesthetized state, and fixes the mouse M on the sample stand 211 with a fixture (not shown).
- the sample S which is the liver of the mouse M that has undergone laparotomy, is exposed, and the solvent supply unit 8 is placed on the sample S in a state where the sample S is in contact with the second membrane 82.
- the solvent supply unit 8 is arranged on the sample S while holding the solvent 84 inside the side wall 80.
- the probe drive unit 12 causes the tip of the probe 212 to enter the inside of the side wall 80 of the solvent supply unit 8 from above and come into contact with the solvent 84 or the sample S disposed below the solvent 84 and then return. Reciprocate.
- a first mass analysis for ionizing the solvent 84 and performing mass analysis is performed.
- a second mass spectrometry for ionizing the sample S and the solvent 84 and performing mass spectrometry is performed.
- “perform the second mass spectrometry following the first mass spectrometry” means that the user sets the arrangement in the ionization unit 21 between the start of the first mass spectrometry and the end of the second mass spectrometry. It means that there is no need to operate.
- FIG. 3A is a conceptual diagram for explaining the movement of the probe 212 when performing the first mass analysis.
- the probe 212 moves downward in the figure along the z-axis direction toward the sample S, contacts the solvent 84, turns back before contacting the first film body 81, and moves along the z-axis direction in the figure. Move upward.
- the position where the probe 212 is turned back may be controlled.
- ionization may be performed by folding the probe 212 at a plurality of different positions until a peak corresponding to the solvent 84 is detected in the mass spectrum.
- the ions In generated by ionization do not include the sample-derived ions derived from the sample S, but include the solvent-derived ions derived from the solvent 84.
- the application of the high voltage to the probe 212 may be performed only when the probe 212 is at a position facing the tube 220, or the probe 212 may be moved while the high voltage is applied. The same applies to the second mass spectrometry.
- FIG. 3B is a conceptual diagram for explaining the movement of the probe 212 when performing the second mass analysis. After the ionization of the solvent 84 attached to the probe 212 is performed in the first mass analysis, the movement of the probe 212 for ionization in the second mass analysis is started. It is not necessary to clean the probe 212 between the first mass analysis and the second mass analysis, but the probe 212 may be cleaned.
- the probe 212 moves downward in the figure along the z-axis direction toward the sample S, contacts the solvent 84, and then penetrates the first film body 81 and the second film body 82 to remove these films. Pass through and come into contact with sample S. After the probe 212 comes into contact with the sample S, it turns back and moves upward in the drawing along the z-axis direction, and the sample S attached to the probe 212 comes into contact with the solvent 84.
- the folded position of the probe 212 can be appropriately set based on, for example, the detected liquid level of the solvent 84 and the like.
- the ions In generated by ionization include sample-derived ions derived from the sample S and solvent-derived ions derived from the solvent 84.
- the solvent supply unit 8 plays a role of weight, and the movement of the sample S due to the movement of living organisms can be reduced, and the probe 212 can be inserted into a more accurate position.
- the method of mass spectrometry after the substance attached to the probe 212 is ionized does not need to use particularly different methods for the first mass spectrometry and the second mass spectrometry. explain.
- the ions In generated by the ionization in the ionization unit 21 move due to a pressure difference between the ionization unit 21 and the first vacuum chamber 22a, and pass through the pipe 220 to the first vacuum chamber 22a. Incident.
- the first vacuum chamber 22a, the second vacuum chamber 22b, and the third vacuum chamber 22c have a higher degree of vacuum in this order.
- the third vacuum chamber 22c for example, 10 ⁇ 2 by a vacuum pump (not shown) such as a turbo molecular pump. It is evacuated to a high vacuum of Pa or less.
- the ions In that have entered the first vacuum chamber 22a pass through the ion lens 221 and are introduced into the second vacuum chamber 22b.
- the ions In that have entered the second vacuum chamber 22b pass between the ion guides 222 and are introduced into the third vacuum chamber 22c.
- the ions In introduced into the third vacuum chamber 22c are emitted to the first mass separation unit 23. Before the light enters the first mass separation unit 23, the ion lens 221 and the ion guide 222 converge the flow of the passing ions In by electromagnetic action.
- the first mass separation unit 23 includes a quadrupole mass filter, and selectively uses ions In having a set m / z as precursor ions by an electromagnetic action based on a voltage applied to the quadrupole mass filter. And is emitted toward the collision cell 24.
- the first mass separation unit 23 selectively allows the sample-derived ions to pass.
- the ⁇ ⁇ collision cell 24 dissociates the precursor ions by collision induced dissociation (CID) while controlling the movement of the ions by the ion guide 240 to generate product ions.
- CID collision induced dissociation
- the sample-derived ions are also dissociated to generate fragment ions, and the fragment ions are also included in the sample-derived ions.
- a gas containing argon, nitrogen, or the like to be bombarded by ions during CID (hereinafter, referred to as CID gas) is introduced from the CID gas inlet 241 so as to have a predetermined pressure in the collision cell (arrow A5). .
- CID gas gas containing argon, nitrogen, or the like to be bombarded by ions during CID
- the ions In including the generated product ions are emitted toward the second mass separation unit 25.
- the second mass separation unit 25 includes a quadrupole mass filter, and selectively passes ions In having a set m / z by an electromagnetic action based on a voltage applied to the quadrupole mass filter. Then, the light is emitted toward the detection unit 30.
- the second mass separation unit 23 selectively allows sample-derived ions among the product ions to pass.
- the method of mass separation in the first mass separation unit 23 and the second mass separation unit 25 is not particularly limited, and is appropriately set based on the components of the sample S to be analyzed.
- the quadrupole mass filter is used in the second mass separation unit 25.
- the ions In having a predetermined range of m / z can be sequentially passed by scanning the voltage applied to. In this case, a mass spectrum including the product ions of the ions In passed through the first mass separation unit 23 can be obtained.
- precursor ion scan measurement in addition to such product ion scan measurement, precursor ion scan measurement, neutral loss scan measurement, MRM (Multiple Reaction Monitoring) measurement, or the like can be appropriately performed.
- MRM Multiple Reaction Monitoring
- SIM Selective Ion Monitoring
- the detection unit 30 includes an ion detector such as a secondary electron multiplier or a photomultiplier, and detects the incident ions In.
- the detection mode may be either a positive ion mode for detecting positive ions or a negative ion mode for detecting negative ions.
- a detection signal obtained by detecting ions In including ions derived from the sample is A / D-converted by an A / D converter (not shown), and is input as a digital signal to the control unit 50 of the information processing unit 40 (arrow). A6).
- the information processing unit 40 includes an information processing device such as an electronic computer, and serves as an interface with a user as appropriate, and also performs processes such as communication, storage, and calculation regarding various data.
- the information processing unit 40 is a device that performs control of the measurement unit 100, analysis, and display processing.
- the information processing section 40 may be configured as one device integrated with the mass spectrometer 10. Further, part of the data used in the analysis method of the present embodiment may be stored in a remote server or the like, and part of the arithmetic processing performed by the analysis method may be performed in a remote server or the like.
- the control of the operation of each unit of the measurement unit 100 may be performed by the information processing unit 40 or may be performed by a device configuring each unit.
- the input unit 41 of the information processing unit 40 includes input devices such as a mouse, a keyboard, various buttons, and a touch panel.
- the input unit 41 receives, from a user, information necessary for processing performed by the measuring unit 100 and processing performed by the control unit 50, such as parameters for controlling the ionization unit 21.
- the communication unit 42 of the information processing unit 40 is configured to include a communication device that can communicate by wireless or wired connection via a network such as the Internet.
- the communication unit 42 receives data required for measurement by the measurement unit 100, transmits data processed by the control unit 50 such as the analysis result of the analysis unit 52, and transmits and receives necessary data as appropriate.
- the storage unit 43 of the information processing unit 40 includes a nonvolatile storage medium.
- the storage unit 43 stores measurement data based on the detection signal output from the measurement unit 100, a program for the control unit 50 to execute processing, and the like.
- the output unit 44 of the information processing unit 40 is controlled by the output control unit 53 and includes a display device such as a liquid crystal monitor and / or a printer.
- the output unit 44 includes information related to measurement by the measurement unit 100 and analysis results of the analysis unit 52. Is displayed on a display device or printed on a print medium and output.
- the control unit 50 of the information processing unit 40 includes a processor such as a CPU.
- the control unit 50 performs various processes by executing programs stored in the storage unit 43 and the like, such as controlling the measurement unit 100 including the ionization unit 21 and analyzing measurement data.
- the device control unit 51 of the control unit 50 controls the measurement operation of the measurement unit 100 based on the data of the analysis conditions set according to the input or the like via the input unit 41.
- the device control unit 51 acquires the data of the analysis conditions for the first mass analysis and the data of the analysis conditions for the second mass analysis. Based on these data, the device control unit 51 sets a series of operations of the measurement unit 100 from the start of the first mass analysis to the end of the second mass analysis.
- the apparatus control unit 51 sets parameters relating to the control of ionization, such as the number of times the probe 212 moves up and down, based on the number of times of ionization, for each of the first mass analysis and the second mass analysis.
- the parameters related to the control of mass spectrometry such as the voltage applied to the separation unit 23 and the second mass separation unit 25 are set.
- the device control unit 51 controls each unit of the measurement unit 100 to repeatedly perform ionization, mass separation, and detection based on these parameters.
- coordinate values indicating the positions are input via the input unit 41, and the device control unit 51 controls the movement of the probe 212 based on these coordinate values. May be.
- the analysis unit 52 samples the sample based on the measurement data obtained by the first mass analysis (hereinafter, referred to as first measurement data) and the measurement data obtained by the second mass analysis (hereinafter, referred to as second measurement data). Analysis such as quantification of each component of S is performed.
- the analysis unit 52 generates measurement data (hereinafter, referred to as sample measurement data) corresponding to the sample S based on the first measurement data and the second measurement data.
- the analysis unit 52 calculates the intensity corresponding to each m / z from the detection signal output from the detection unit 30 for each of the first mass analysis and the second mass analysis.
- the analysis unit 52 calculates, for each m / z, a value obtained by subtracting the intensity corresponding to the first mass analysis from the intensity corresponding to the second mass analysis, and converts the data in which the m / z corresponds to the value.
- the storage unit 43 stores the data as sample measurement data.
- the analysis unit 52 associates the m / z with the intensity.
- the data corresponding to the mass spectrum can be created.
- the analysis unit 52 subtracts the intensity corresponding to each m / z of the mass spectrum obtained by the first mass analysis from the intensity corresponding to each m / z of the mass spectrum obtained by the second mass analysis. By doing so, data corresponding to the mass spectrum corresponding to the sample S can be created.
- the analysis unit 52 can identify a molecule corresponding to each peak of the mass spectrum based on data obtained by mass spectrometry in the past. Further, the analysis unit 52 can quantify the molecules contained in the sample S by performing normalization of the intensity corresponding to each molecule using the intensity of m / z corresponding to the reference molecule.
- the method of analysis by the analysis unit 52 is not particularly limited.
- the output control unit 53 creates an output image including data of analysis conditions or various numerical values or mass spectra obtained by the analysis of the analysis unit 52, and causes the output unit 44 to output the output image.
- FIG. 4 is a flowchart showing the flow of the analysis method of the present embodiment.
- step S1001 the user or the like arranges the sample S and the solvent 84 not in contact with the sample S in the ionization unit 21.
- step S1003 starts.
- step S1003 the device control unit 51 causes the solvent 84 not in contact with the sample S to adhere to the probe 212.
- step S1005 starts.
- step S1005 the mass spectrometer 10 ionizes the solvent 84 attached to the probe 212, detects the generated ions In by mass spectrometry (first mass spectrometry), and acquires first measurement data.
- step S1007 starts.
- the device control unit 51 causes the sample S to adhere to the probe 212, and causes the sample S attached to the probe 212 to contact the solvent 84.
- step S1009 starts.
- step S1009 the mass spectrometer 10 ionizes the solvent 84 and the sample S attached to the probe 212, detects generated ions In by mass spectrometry (second mass spectrometry), and obtains second measurement data. I do.
- step S1011 starts.
- step S1011 the mass spectrometer 10 creates sample measurement data by subtracting the detection intensity corresponding to m / z in the first measurement data from the detection intensity corresponding to m / z in the second measurement data.
- step S1013 starts.
- step S1013 the output unit 44 outputs data obtained by the analysis.
- step S1013 ends, the process ends.
- the analysis method according to the present embodiment is an analysis method in which the sample S arranged in the ionization unit 21 of the analyzer 1 is ionized and analyzed while being in contact with the solvent 84, and is in contact with the sample S. After attaching the solvent 84 to the probe 212, the solvent 84 attached to the probe 212 is ionized, the generated ions In are detected by mass spectrometry, and the first mass analysis step of acquiring first measurement data is performed.
- the method includes a second mass spectrometry step of detecting In by mass spectrometry and acquiring second measurement data, and a measurement data generation step of generating sample measurement data based on the first measurement data and the second measurement data.
- the sample S and the solvent 84 are arranged inside the ionization chamber 214 of the ionization unit 21. Accordingly, the sample S is less likely to be affected by the outside of the analyzer 1 and the analysis of the sample S can be performed more stably.
- the user does not need to operate the arrangement of the sample S and the solvent 84 between the start of the first mass analysis and the end of the second mass analysis. .
- This allows the sample S to be analyzed quickly without the need for the user to operate the sample S and the solvent 84 while taking advantage of PESI.
- sample measurement data is created by subtracting the detection intensity corresponding to m / z in the first measurement data from the detection intensity corresponding to m / z in the second measurement data. .
- the analyzer according to the present embodiment is an analyzer used in the analysis method of the present embodiment, wherein the first mass analysis step and the second mass analysis step performed subsequent to the first mass analysis step. , And an analyzer 52 that generates sample measurement data based on the first measurement data and the second measurement data.
- the analysis of the sample S can be performed quickly without the need for the user while utilizing the advantages of PESI.
- the mass spectrometer 10 of the analyzer 1 of the above embodiment is a tandem mass spectrometer, it may be a mass spectrometer having only one mass separation unit. Further, the mass spectrometer 10 is a triple quadrupole mass spectrometer, but may be provided with another type of mass separation unit such as an ion trap or a time-of-flight mass separation unit.
- the number of vacuum chambers and the configuration of the ion transport system such as the ion lens 221 and the ion guide 222 are not particularly limited.
- the type of the mass spectrometer 10 and the configuration of each unit are not particularly limited as long as ions derived from the sample can be detected by mass separation with desired accuracy.
- the method of dissociation in the mass spectrometer 10 is not particularly limited as long as the sample-derived ions can be mass-separated and detected with desired accuracy, and infrared multiphoton dissociation, light-induced dissociation, and radicals are used. A dissociation method or the like can be used as appropriate.
- any of the probe 212 and the sample table 211 may move in any direction.
- at least one of the probe 212 and the sample table 211 may be configured to be movable in the x-axis, y-axis, and z-axis directions.
- the solvent 84 disposed inside a solvent container disposed at a place different from the sample S is attached to the probe 212. Ionization may be performed.
- the solvent container for example, a container capable of storing a liquid such as a beaker or a vial can be used. The material, shape, and the like of the solvent container are such that the probe 212 can contact the solvent 84 arranged in the solvent container. There is no particular limitation.
- FIG. 5A is a conceptual diagram for explaining the movement of the probe 212 when performing the first mass spectrometry in this modification.
- the sample stage 211 is moved by the sample stage drive unit 11, and the probe 212 is moved above the solvent container 800 arranged at a place different from the sample S on the sample stage 211.
- the probe 212 moves downward in the drawing along the z-axis direction toward the solvent 84, contacts the solvent 84, and turns back before contacting the bottom surface of the solvent container 800, It moves upward in the figure along the z-axis direction.
- the device control unit 51 controls the position where the probe 212 is turned back on the basis of the position of the solvent container 800 based on the input from the input unit 41 or the like, the position of the liquid surface or the bottom surface of the solvent 84 based on the position. Is also good. After the probe 212 to which the solvent 84 has adhered returns to the position facing the tube 220, a high voltage is applied by the voltage application unit 13 to ionize the solvent 84.
- FIG. 5B is a conceptual diagram for explaining the movement of the probe 212 when performing the second mass analysis in this modification.
- the sample stage 211 is appropriately moved by the sample stage driving unit 11, and the probe 212 is arranged above the solvent supply unit 8.
- the probe 212 is moved downward in the figure along the z-axis direction toward the sample S by the probe driving unit 12, and comes into contact with the solvent 84 and is inserted into the first film body 81 and the second film body 82. It passes through these membranes and comes into contact with the sample S.
- the probe 212 comes into contact with the sample S, it turns back and moves upward in the drawing along the z-axis direction, and the sample S attached to the probe 212 comes into contact with the solvent 84.
- a high voltage is applied by the voltage application unit 13 and the sample S and the solvent 84 are ionized.
- the solvent container 800 can be placed at a desired stable position, so that the operation of attaching the solvent 84 to the probe 212 in the first mass analysis can be performed more easily.
- the sample S is a liquid sample
- the sample S and the solvent 84 are arranged in different wells of a sample plate having a plurality of wells, or the sample S and the solvent 84 are arranged in a plurality of containers, respectively. Mass spectrometry and second mass spectrometry can be performed.
- the second mass analysis is performed after the first mass analysis.
- the analysis unit 52 integrates the intensities corresponding to each m / z obtained by the plurality of first mass analyses, obtains an average value of the intensities by arithmetic averaging or the like, and obtains the second intensities corresponding to the first mass analysis. 1 Measurement data can be created.
- the analysis unit 52 integrates the intensities corresponding to each m / z obtained by the plurality of second mass analyses, obtains an average value of the intensities by arithmetic mean or the like, and performs the second mass analysis. Corresponding second measurement data can be created.
- the probe 212 is preferably replaced or washed, but is not particularly limited.
- the analyzer 1 according to the analysis method of the second embodiment has substantially the same configuration as the analyzer 1 according to the first embodiment.
- portions having the same structure and function as those in the first embodiment are referred to by the same numerals, and a description thereof will be omitted as appropriate.
- the solvent supply unit 8 is not particularly necessary, and the sample plate is arranged on the sample stage 211, and the first mass analysis and the second mass analysis of the sample S and the solvent 84 arranged on the sample plate are performed. Do.
- FIG. 6A, 6B, and 6C are a top view, a front view, and a side view, respectively, schematically illustrating a state in which the sample plate 301 according to the present embodiment is closed.
- FIG. 6D is a side view of the sample plate 301 in an open state.
- the sample plate 301 includes a main body 310, a lid 320, and a hinge 330.
- the main body 310 includes a recess 311.
- the cover section 320 includes an opening 321 and a solvent storage section 322.
- the material constituting the sample plate 301 is not particularly limited, but may include, for example, a resin such as polypropylene as a main component.
- the main body 310 and the lid 320 are formed in a flat plate shape. As shown in FIGS. 6B and 6C, when the sample plate 301 is closed, the upper surface 318 of the main body (FIG. 6D) is closed. And the lower surface 329 of the lid portion are in contact with each other.
- the lid 320 is connected to the main body 310 via a hinge 330 so as to be rotatable with respect to the main body 310 about the hinge 330 (see FIG. 6D).
- the concave portion 311 of the main body 310 and the opening 321 of the lid portion 320 are configured to be connected in a state where the sample plate 301 is closed, and the concave portion 311 and the opening 321 form the sample placement portion 350 integrally. .
- the portion where the main body 310 and the lid 320 are in direct contact is configured to be in close contact with each other so that the liquid introduced into the sample placement unit 350 does not leak.
- the sample plate 301 includes a latch mechanism (not shown) for fixing the sample plate 301 in a closed state.
- the solvent container 322 of the lid 320 is a well formed on the upper surface 328 of the lid 320.
- the solvent storage section 322 may be formed, for example, as an opening that penetrates the lid section 320, and the shape is not particularly limited as long as the solvent 84 can be stored so that the probe 212 can contact the solvent 84.
- FIG. 7A is a cross-sectional view of the opening 321, the sample accommodating portion 322, and the recess 311 in a state where the sample plate 301 is open
- FIG. 7B is a sample arrangement in a state where the sample plate 301 is closed
- FIG. 3 is a cross-sectional view of a part 350 and a solvent storage part 322.
- the groove 311 includes a protrusion 311a and a groove 311b.
- the groove 311b is formed around the protrusion 311a.
- the upper surface of the protrusion 311 faces the opening 321 when the sample plate 301 is closed. It has become.
- FIGS. 8 (A), 8 (B) and 8 (C) are conceptual diagrams for explaining the arrangement of the sample S on the sample plate 301.
- the sample S will be described as a solid sample such as an internal organ collected from a living organism, but the type of the sample S is not particularly limited as long as the sample S can be placed in the sample placement unit 350.
- FIG. 8A With the sample plate 301 open, the sample S is placed on the convex portion 311a of the concave portion 311 and the sample plate 301 is closed (arrow A7).
- the sample plate 301 is closed, as shown in FIG. 8B, the sample S is fixed to the space between the lid 320 and the projection 311a while being in contact therewith.
- the sample S is held so that the probe 212 can enter the opening 321 and penetrate the sample S.
- the solvent 84 is placed in the opening 321 and the solvent storage section 322 (FIG. 8C).
- the sample S in contact with the solvent 84 is placed in the sample placement section 350 on the sample plate 301, and the solvent 84 not in contact with the sample S is placed in the solvent storage section 322.
- the sample plate 301 is fixed to the sample stage 211 (FIG. 1).
- FIG. 9A is a conceptual diagram for explaining the movement of the probe 212 when performing the first mass analysis in the present embodiment.
- the sample stage 211 is moved by the sample stage drive unit 11 (FIG. 1), and the probe 212 is moved above the solvent storage unit 322 in which the solvent 84 is arranged. Thereafter, driven by the probe driving unit 12, the probe 212 moves downward in the drawing along the z-axis direction, contacts the solvent 84, turns back before contacting the bottom surface of the solvent storage unit 322, and returns in the z-axis direction. Move upward in the figure. After the probe 212 to which the solvent 84 has adhered returns to the position facing the tube 220, a high voltage is applied by the voltage application unit 13 to ionize the solvent 84.
- FIG. 9B is a conceptual diagram for explaining the movement of the probe 212 when performing the second mass analysis in the present embodiment.
- the sample stage 211 is moved by the sample stage driving unit 11 (FIG. 1), and the probe 212 is arranged above the opening 321.
- the probe 212 is moved downward in the figure along the z-axis direction by the probe driving unit 12, and comes into contact with the sample S through the solvent 84.
- the probe 212 comes into contact with the sample S, it turns back and moves upward in the drawing along the z-axis direction, and the sample S attached to the probe 212 comes into contact with the solvent 84.
- a high voltage is applied by the voltage application unit 13 and the sample S and the solvent 84 are ionized.
- the probe 212 can be inserted into the sample S in a state where a solid sample such as a section of a living tissue is securely held, and the probe 212 can be inserted into a more accurate position in the solid sample.
- the probe 212 can be inserted. Further, since the solvent 84 can be securely attached to the sample S during the reciprocating movement when the probe 212 pierces the sample S, efficient ionization can be performed.
- FIG. 10 is a flowchart showing the flow of the analysis method of the present embodiment.
- Steps S2001 to S2005 are the same as steps S1001 to S1005 in the flowchart (FIG. 4) showing the flow of the analysis method according to the first embodiment, and thus description thereof will be omitted.
- step S2005 ends, step S2007 starts.
- step S2007 the device controller 51 causes the sample S in the solvent 84 to adhere to the probe 212.
- step S2009 starts.
- Steps S2009 to S2013 are the same as steps S1009 to S1013 in the flowchart of FIG.
- the device controller 51 causes the sample S in the solvent 84 to adhere to the probe 212.
- the analysis can be performed while the sample S is in contact with the solvent 84, so that the sample S can be prevented from drying or the reagent added to the solvent 84 can act on the sample S.
- the user exchanges the sample plate 301 on which the sample S or the solvent 84 is arranged between the start of the first mass analysis step and the end of the second mass analysis step. Do not or need to.
- the analysis of the sample S can be performed quickly without taking the trouble of exchanging the sample plate 301 while taking advantage of PESI.
- the sample plate 301 can be saved.
- Modification 2 A program for realizing the information processing function of the analyzer 1 is recorded on a computer-readable recording medium, and the above-described program for controlling the above-described apparatus control and analysis and control of processing related thereto recorded on the recording medium. May be read into a computer system and executed.
- the “computer system” includes an OS (Operating System) and hardware of peripheral devices.
- the “computer-readable recording medium” refers to a portable recording medium such as a flexible disk, a magneto-optical disk, an optical disk, and a memory card, and a storage device such as a hard disk built in a computer system.
- a "computer-readable recording medium” refers to a communication line for transmitting a program via a network such as the Internet or a communication line such as a telephone line, and dynamically holds the program for a short time.
- a program may include a program that holds a program for a certain period of time, such as a volatile memory in a computer system serving as a server or a client in that case.
- the above-described program may be a program for realizing a part of the above-described functions, and may be a program for realizing the above-described functions in combination with a program already recorded in a computer system. .
- FIG. 11 is a diagram showing this state.
- the PC 950 receives the program via the CD-ROM 953.
- the PC 950 has a function of connecting to the communication line 951.
- the computer 952 is a server computer that provides the above program, and stores the program on a recording medium such as a hard disk.
- the communication line 951 is a communication line such as the Internet or personal computer communication, or a dedicated communication line.
- the computer 952 reads the program using the hard disk, and transmits the program to the PC 950 via the communication line 951. That is, the program is carried as a data signal by a carrier wave and transmitted via the communication line 951.
- the program can be supplied as a computer-readable computer program product in various forms such as a recording medium and a carrier wave.
- the solvent 84 not in contact with the sample S was attached to the probe 212 in the ionization unit 21 of the analyzer 1 in which the sample S and the solvent 84 were arranged ( After corresponding to step S1003 in FIG. 4), the solvent 84 attached to the probe 212 is ionized, the generated ions In are detected by mass spectrometry, and the first measurement data is obtained (corresponding to step S1005). The mass spectrometry control process and the first mass spectrometry are performed, and the sample S in the solvent 84 is attached to the probe 212 (corresponding to step S2007 in FIG.
- step S1009 the sample S attached to the probe 212 Is brought into contact with the solvent 84 (corresponding to step S1007 in FIG. 4), the solvent 84 and the sample S attached to the probe 212 are ionized, and the generated ion I Is detected by mass spectrometry, and second measurement data is obtained (corresponding to step S1009).
- Control processing of the second mass analysis and sample measurement data are generated based on the first measurement data and the second measurement data (step S1009).
- a program for causing the processing device to perform the measurement data generation process (corresponding to S1011).
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Abstract
分析方法は、分析装置のイオン化部に配置された試料を、溶媒と接触した状態でイオン化して分析する分析方法であって、試料に接触していない溶媒を探針に付着させた後、探針に付着した溶媒の質量分析を行い、第1測定データを取得する第1質量分析と、第1質量分析に引き続いて行われ、溶媒中の試料を探針に付着させるか、または探針に付着した試料を溶媒に接触させた後、探針に付着した、溶媒および試料の質量分析を行い、第2測定データを取得する第2質量分析と、第1測定データおよび第2測定データに基づいて、試料に対応する測定データを生成することとを備える。
Description
本発明は、分析方法、分析装置およびプログラムに関する。
探針エレクトロスプレーイオン化(Probe ElectroSpray Ionization;PESI)を用いた質量分析(以下、適宜PESI質量分析と呼ぶ)は、前処理を行う必要が無いため生きている生物等から採取した試料を迅速にイオン化することができる点や、探針を刺入するそれぞれの位置における試料成分の比較が容易にできる点等、様々な利点がある。
PESIを行うPESIイオン源は、先端の径が数百ナノメートル(nm)等の探針と、探針または試料の少なくとも一方を移動させる移動部と、探針に数kV等の高電圧を印加する高電圧印加部とを備える。PESIでは、移動部による移動により探針に試料を付着させ、高電圧印加部により試料が付着した探針に高電圧を印加する。すると、エレクトロスプレー現象により試料中の成分が周囲雰囲気に放出されイオン化される。ここで、試料を効率的にイオン化するためには試料が溶媒と接触している状態で探針に高電圧を印加することが好ましい(特許文献1参照)。
PESIの特徴を生かすため、イオン化の際の試料および溶媒の配置の方法が提案されている。例えば、特許文献2では、溶媒を収容し、2つの膜体を有する溶媒供給部を試料の上面に配置してPESIを行う分析方法が記載されている。
溶媒が付着した試料のPESI質量分析により得られた検出信号(以下、溶媒-試料検出信号と呼ぶ)には、試料由来のイオンに対応する検出信号と溶媒由来のイオンに対応する検出信号とが含まれている。試料由来のイオンに対応する検出信号を区別して解析するためには、試料に接触していない溶媒のPESI質量分析により得られた検出信号(以下、溶媒検出信号と呼ぶ)を取得し、溶媒-試料検出信号と溶媒検出信号とに基づいて解析を行う必要がある。しかし、従来の方法では、溶媒が付着した試料をイオン化部に配置してPESI質量分析を行った後、PESI質量分析を行う分析装置のユーザーがイオン化部における配置を変更し、溶媒のみをイオン化部に配置してPESI質量分析をする必要があり、作業が煩雑であった。
本発明の第1の態様によると、分析方法は、分析装置のイオン化部に配置された試料を、溶媒と接触した状態でイオン化して分析する分析方法であって、前記試料に接触していない前記溶媒を探針に付着させた後、前記探針に付着した前記溶媒のイオン化を行い、生成されたイオンを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析と、前記第1質量分析に引き続いて行われ、前記溶媒中の前記試料を前記探針に付着させるか、または前記試料を前記探針に付着させ前記探針に付着した前記試料を前記溶媒に接触させた後、前記探針に付着した、前記溶媒および前記試料をイオン化し、生成されたイオンを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析と、前記第1測定データおよび前記第2測定データに基づいて、前記試料に対応する測定データを生成する測定データ生成とを備える。
本発明の第2の態様によると、第1の態様の分析方法において、前記試料および前記溶媒は、前記イオン化部のイオン化室の内部に配置されることが好ましい。
本発明の第3の態様によると、第1または第2の態様の分析方法において、前記第1質量分析が開始されてから前記第2質量分析が終了するまでの間に、ユーザーが前記試料および前記溶媒を操作しないことが好ましい。
本発明の第4の態様によると、第1から第3までのいずれかの態様の分析方法において、前記第1質量分析が開始されてから前記第2質量分析が終了するまでの間に、ユーザーが前記試料または前記溶媒が配置される試料プレートを交換しないことが好ましい。
本発明の第5の態様によると、第1から第4までのいずれかの態様の分析方法において、前記測定データ生成では、前記第2測定データにおけるm/zに対応する検出強度から、前記第1測定データにおける前記m/zに対応する検出強度を引き算して前記試料に対応する測定データを作成することが好ましい。
本発明の第6の態様によると、分析装置は、イオン化部を備え、前記イオン化部に配置された試料を、溶媒と接触した状態でイオン化して分析する分析方法に用いる分析装置であって、前記試料に接触していない前記溶媒を探針に付着させた後、前記探針に付着した前記溶媒のイオン化を行い、生成されたイオンを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析と、前記第1質量分析に引き続いて行われ、前記溶媒中の前記試料を前記探針に付着させるか、または前記試料を前記探針に付着させ前記探針に付着した前記試料を前記溶媒に接触させた後、前記探針に付着した、前記溶媒および前記試料をイオン化し、生成されたイオンを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析と、を行う測定部と、前記第1測定データおよび前記第2測定データに基づいて、前記試料に対応する測定データを生成する解析部とを備える。
本発明の第7の態様によると、プログラムは、試料および溶媒が配置された、分析装置のイオン化部において、前記試料に接触していない前記溶媒を探針に付着させた後、前記探針に付着した前記溶媒のイオン化を行い、生成されたイオンを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析の制御処理と、前記第1質量分析に引き続いて行われ、前記溶媒中の前記試料を前記探針に付着させるか、または前記試料を前記探針に付着させ前記探針に付着した前記試料を前記溶媒に接触させた後、前記探針に付着した、前記溶媒および前記試料をイオン化し、生成されたイオンを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析の制御処理と、前記第1測定データおよび前記第2測定データに基づいて、前記試料に対応する測定データを生成する測定データ生成処理とを処理装置に行わせるためのものである。
本発明の第2の態様によると、第1の態様の分析方法において、前記試料および前記溶媒は、前記イオン化部のイオン化室の内部に配置されることが好ましい。
本発明の第3の態様によると、第1または第2の態様の分析方法において、前記第1質量分析が開始されてから前記第2質量分析が終了するまでの間に、ユーザーが前記試料および前記溶媒を操作しないことが好ましい。
本発明の第4の態様によると、第1から第3までのいずれかの態様の分析方法において、前記第1質量分析が開始されてから前記第2質量分析が終了するまでの間に、ユーザーが前記試料または前記溶媒が配置される試料プレートを交換しないことが好ましい。
本発明の第5の態様によると、第1から第4までのいずれかの態様の分析方法において、前記測定データ生成では、前記第2測定データにおけるm/zに対応する検出強度から、前記第1測定データにおける前記m/zに対応する検出強度を引き算して前記試料に対応する測定データを作成することが好ましい。
本発明の第6の態様によると、分析装置は、イオン化部を備え、前記イオン化部に配置された試料を、溶媒と接触した状態でイオン化して分析する分析方法に用いる分析装置であって、前記試料に接触していない前記溶媒を探針に付着させた後、前記探針に付着した前記溶媒のイオン化を行い、生成されたイオンを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析と、前記第1質量分析に引き続いて行われ、前記溶媒中の前記試料を前記探針に付着させるか、または前記試料を前記探針に付着させ前記探針に付着した前記試料を前記溶媒に接触させた後、前記探針に付着した、前記溶媒および前記試料をイオン化し、生成されたイオンを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析と、を行う測定部と、前記第1測定データおよび前記第2測定データに基づいて、前記試料に対応する測定データを生成する解析部とを備える。
本発明の第7の態様によると、プログラムは、試料および溶媒が配置された、分析装置のイオン化部において、前記試料に接触していない前記溶媒を探針に付着させた後、前記探針に付着した前記溶媒のイオン化を行い、生成されたイオンを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析の制御処理と、前記第1質量分析に引き続いて行われ、前記溶媒中の前記試料を前記探針に付着させるか、または前記試料を前記探針に付着させ前記探針に付着した前記試料を前記溶媒に接触させた後、前記探針に付着した、前記溶媒および前記試料をイオン化し、生成されたイオンを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析の制御処理と、前記第1測定データおよび前記第2測定データに基づいて、前記試料に対応する測定データを生成する測定データ生成処理とを処理装置に行わせるためのものである。
本発明によれば、PESIの利点を生かしつつ、手間がかからず迅速に試料Sの分析を行うことができる。
以下、図を参照して本発明を実施するための形態について説明する。
-第1実施形態-
本実施形態の分析方法は、溶媒をイオン化する第1質量分析を行い、第1質量分析に引き続いて、溶媒および試料をイオン化する第2質量分析を行うものである。
本実施形態の分析方法は、溶媒をイオン化する第1質量分析を行い、第1質量分析に引き続いて、溶媒および試料をイオン化する第2質量分析を行うものである。
図1は、第1質量分析および第2質量分析を行う分析装置の構成を示す概念図である。分析装置1は、測定部100と、情報処理部40とを備える。測定部100は、質量分析計10を備える。
質量分析計10は、試料台駆動部11と、探針駆動部12と、電圧印加部13と、イオン化部21と、イオンレンズ221を備える第1真空室22aと、イオン化部21から第1真空室22aへイオンを導入する管220と、イオンガイド222を備える第2真空室22bと、第3真空室22cとを備える。イオン化部21は、イオン化室214を備え、溶媒供給部8が配置された試料Sを支持する試料台211と、探針212と、探針ホルダ213とを備える。第3真空室22cは、第1質量分離部23と、コリジョンセル24と、第2質量分離部25と、検出部30とを備える。コリジョンセル24は、イオンガイド240とCIDガス導入口241とを備える。
情報処理部40は、入力部41と、通信部42と、記憶部43と、出力部44と、制御部50とを備える。制御部50は、装置制御部51と、解析部52と、出力制御部53ととを備える。
質量分析計10は、イオン化部21で探針212に付着した物質がイオン化され生成されたイオンInに対してタンデム質量分析を行う。イオンInの経路(イオン光軸)を、一点鎖線の矢印A1により模式的に示した。以下、特に断りの無い限り、探針212の長軸方向(探針212から試料Sに向かう方向)に平行にz軸をとり、z軸に垂直でイオン光軸A1に平行にy軸をとり、z軸およびy軸に垂直にx軸をとるものとする(座標軸9参照)。
質量分析計10のイオン化部21は、エレクトロスプレー現象を利用して、イオン化部21に配置された試料Sや溶媒等をイオン化する。イオン化部21は、不図示の扉を閉めることにより密閉可能なイオン化室214を含み、当該扉を開いて分析装置1のユーザー(以下、単にユーザーと呼ぶ)が内部の試料Sおよび溶媒等の配置を操作することができるように構成されている。イオン化および質量分析は、当該扉を閉めた状態で行うことが安定な測定のために好ましい。
なお、イオン化部21は、イオン化室214を備えなくともよい。試料Sのイオン化は、試料Sが壁等に囲まれていない開放された系で行ってもよい。生きている生物の体液等を探針212に付着させてイオン化を行う際、イオン化室214に当該生物を配置するのが難しい場合があるためである。
なお、イオン化部21は、イオン化室214を備えなくともよい。試料Sのイオン化は、試料Sが壁等に囲まれていない開放された系で行ってもよい。生きている生物の体液等を探針212に付着させてイオン化を行う際、イオン化室214に当該生物を配置するのが難しい場合があるためである。
試料台211は、試料Sを支持する試料支持部として機能し、モーターや減速機構を備える試料台駆動部11により駆動され(矢印A2)、試料Sがxy方向に移動可能に構成されている。探針212は、効率的なイオン化のため、先端の径が数nm~数百μmまで細くなっていることが好ましく、先端の径が1μm以下がさらに好ましい。探針212は、探針ホルダ213により支持され、z方向に沿って移動可能に構成されている。探針212は、モーターや減速機構を備える探針駆動部12により駆動され(矢印A3)z方向に沿って移動し、試料Sの所定の深さまで刺入されて試料Sが付着された後、z方向に沿って管220に対向する位置まで移動する。探針212が管220に対向する位置まで移動したら、探針212に数kV等の高電圧が直流電圧源等を備える電圧印加部13により印加され(矢印A4)、この電圧により引き起こされたエレクトロスプレー現象により探針212に付着した試料Sがイオン化される。探針212に印加される高電圧の極性は、検出するイオンの極性に基づいて設定される。
試料Sは、固体または液体でエレクトロスプレー現象によりイオン化が可能であれば特に限定されない。PESIでは大気圧下で迅速なイオン化が可能であり、生体から取得した試料Sをすぐ分析できる利点を生かすため、試料Sとしては、生体試料が好ましい。ここで、生体試料とは、生きている生体そのもの、生体から採取した組織切片等の固形物、生体由来の血液、尿、唾液、胃液等の体液、および胃等の内臓の内容物を含む。
溶媒は、試料Sを溶解または湿潤させるものであれば特に限定されず、水等の水系溶媒、アルコール等の有機溶媒、または、エタノール水溶液等の水および有機溶媒の混合液を用いることができる。質量分析に悪影響が無ければ適宜試薬を加えることができ、例えば、試料Sが生体試料の場合、血液の凝固を防止するため、溶媒にヘパリン等の抗凝固薬を添加してもよい。
以下では、試料Sが生きているマウスの肝臓であり、複数の膜体を備え溶媒を収容する溶媒供給部8を用いてイオン化を行う場合を例に説明する。溶媒供給部8の詳細については、特許文献2を参照されたい。
図2(A)および図2(B)は、それぞれ溶媒供給部8を模式的に示す断面図および上面図である。溶媒供給部8は、円筒状の側壁80と、第1膜体81と、第2膜体82と、スペーサー83とを備える。側壁80の底部の開口は第1膜体81により覆われており、側壁80と第1膜体81とに囲まれた空間に溶媒84が保持されている。第1膜体81および第2膜体82はスペーサー83を間に挟み略平行に配置されている。溶媒供給部8には、第1膜体81、第2膜体82およびスペーサー83に囲まれた空隙85が形成されている。スペーサー83は円筒状が好ましいが、空隙85の側方(xy平面に平行な方向)全てを囲んでいる必要は無く、一部に開口があり血液等を逃がすことができるとより好ましい。
第1膜体81および第2膜体82は、溶媒84を透過させない膜体からなる。第1膜体81を構成する膜体は、探針212の刺入により開口が形成されても、探針212が第1膜体81から外れた後、当該開口を狭くし溶媒84を流出しにくくする適度な弾性を有することが好ましい。第2膜体82は、溶媒供給部8が第2膜体82を接触面として試料Sに配置された際に、試料Sの表面に過度の圧力を加えないよう適度な弾性を有することが好ましい。
第1膜体81および第2膜体82を構成する物質は、ポリ塩化ビニリデンが好ましいが、これに限定されず、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリメチルペンテン等の少なくとも一つを含む樹脂を用いることができる。
図2(C)は、本実施形態における試料Sおよび溶媒供給部8の配置を示す概念図である。ユーザーは、麻酔をかけた状態のマウスMを開腹し試料台211の上に不図示の固定具により固定する。開腹されたマウスMの肝臓である試料Sは露出しており、試料Sと第2膜体82とが接する状態で溶媒供給部8が試料Sの上に配置されている。溶媒供給部8は、側壁80の内側に溶媒84を保持する状態で試料Sの上に配置されている。探針212は、その先端が上方から溶媒供給部8の側壁80の内側へと進入し、溶媒84またはその下方に配置された試料Sと接触した後、また戻るように探針駆動部12により往復移動する。
本実施形態の分析方法では、探針212に試料Sを付着させず溶媒84を付着させた後、溶媒84のイオン化および質量分析をする第1質量分析を行う。第1質量分析に引き続いて、探針212に試料Sおよび溶媒84を付着させた後、試料Sおよび溶媒84のイオン化および質量分析をする第2質量分析を行う。ここで、「第1質量分析に引き続いて第2質量分析を行う」とは、第1質量分析が開始されてから第2質量分析が終了するまでの間に、ユーザーがイオン化部21における配置を操作する必要がないことを意味する。
図3(A)は、第1質量分析を行う際の、探針212の移動を説明するための概念図である。探針212は、試料Sへと向かうz軸方向に沿って図中下向きに移動し、溶媒84と接触した後、第1膜体81に接触する前に折り返し、z軸方向に沿って図中上向きに移動する。溶媒84の液面をレーザー等で検知することにより、探針212が折り返す位置の制御を行ってもよい。あるいは、液面の位置を精密に検知しなくても、マススペクトルで溶媒84に対応するピークが検出されるまで、探針212を異なる複数の位置で折り返してイオン化を行ってみてもよい。溶媒84が付着した探針212は管220に対向する位置に戻った後、電圧印加部13により高電圧が印加され、溶媒84のイオン化が行われる。第1質量分析において、イオン化により生成されたイオンInは、試料Sに由来する試料由来イオンを含まず、溶媒84に由来する溶媒由来イオンを含む。
なお、探針212への高電圧の印加は、探針212が管220に対向する位置にあるときのみ行ってもよいし、高電圧を印加したまま探針212の移動を行ってもよい。第2質量分析でも同様である。
なお、探針212への高電圧の印加は、探針212が管220に対向する位置にあるときのみ行ってもよいし、高電圧を印加したまま探針212の移動を行ってもよい。第2質量分析でも同様である。
図3(B)は、第2質量分析を行う際の、探針212の移動を説明するための概念図である。第1質量分析において探針212に付着した溶媒84のイオン化が行われた後、第2質量分析におけるイオン化のための探針212の移動が開始される。第1質量分析と第2質量分析との間に探針212を洗浄する必要はないが、洗浄を行ってもよい。
探針212は、試料Sに向かうz軸方向に沿って図中下向きに移動し、溶媒84と接触した後、第1膜体81および第2膜体82に刺入されてこれらの膜体を通過し、試料Sと接触する。探針212は、試料Sと接触した後、折り返してz軸方向に沿って図中上向きに移動し、探針212に付着した試料Sが溶媒84に接触する。探針212の折り返し位置は、例えば検知した溶媒84の液面の位置等に基づいて適宜設定することができる。試料Sおよび溶媒84が付着した探針212は管220に対向する位置に戻った後、電圧印加部13により高電圧が印加され、試料Sおよび溶媒84のイオン化が行われる。第2質量分析において、イオン化により生成されたイオンInは、試料Sに由来する試料由来イオンと、溶媒84に由来する溶媒由来イオンとを含む。
上述のように溶媒供給部8を用いて探針212に溶媒84を接触させる構成にすると、以下の利点がある。第一に、試料Sが探針212に付着した後、溶媒84に接触するため、溶媒84の存在下で試料Sが効率良くイオン化される。第二に、溶媒供給部8は空隙85を備えるため、血液等の夾雑物を含む液体が溶媒84に混じりにくい構成となっており、試料Sと共に探針212に付着した夾雑物も、探針212が溶媒84を通過する間に溶媒84に拡散される。従って、質量分析において夾雑物に対応するノイズが混じることが防止できる。第三に、溶媒供給部8が重しの役割を果たし、生きている生物の動きによる試料Sの動きを減らし、より正確な位置に探針212を刺入することができる。
探針212に付着された物質がイオン化された後の質量分析の方法は、第1質量分析と第2質量分析とで特に異なる方法を用いる必要が無いため、以下では両方に適用可能な態様として説明する。図1に戻って、イオン化部21でのイオン化により生成されたイオンInは、イオン化部21と第1真空室22aとの圧力差等により移動し、管220を通過して第1真空室22aに入射する。
第1真空室22a、第2真空室22bおよび第3真空室22cは、この順に真空度が高くなっており、第3真空室22cではターボ分子ポンプ等の不図示の真空ポンプにより例えば10-2Pa以下等の高真空まで排気されている。第1真空室22aに入射したイオンInは、イオンレンズ221を通過して第2真空室22bに導入される。第2真空室22bに入射したイオンInは、イオンガイド222の間を通過して第3真空室22cに導入される。第3真空室22cに導入されたイオンInは、第1質量分離部23へと出射される。第1質量分離部23に入射するまでの間に、イオンレンズ221やイオンガイド222等は、通過するイオンInの流れを電磁気学的作用により収束させる。
第1質量分離部23は、四重極マスフィルタを備え、四重極マスフィルタに印加される電圧に基づく電磁気学的作用により、設定されたm/zを有するイオンInをプリカーサーイオンとして選択的に通過させてコリジョンセル24に向けて出射する。第1質量分離部23は、試料由来イオンを選択的に通過させる。
コリジョンセル24は、イオンガイド240によりイオンの移動を制御しながら、衝突誘起解離(Collision Induced Dissociation;CID)によりプリカーサーイオンを解離させ、プロダクトイオンを生成する。試料由来イオンも解離されてフラグメントイオンが生成されるが、このフラグメントイオンも試料由来イオンに含まれるものとする。CIDの際にイオンが衝突させられるアルゴンや窒素等を含むガス(以下、CIDガスと呼ぶ)は、コリジョンセル内で所定の圧力になるようにCIDガス導入口241から導入される(矢印A5)。生成されたプロダクトイオンを含むイオンInは、第2質量分離部25に向けて出射される。
第2質量分離部25は、四重極マスフィルタを備え、四重極マスフィルタに印加される電圧に基づく電磁気学的作用により、設定されたm/zを有するイオンInを選択的に通過させて検出部30に向けて出射する。第2質量分離部23は、プロダクトイオンのうち試料由来イオンを選択的に通過させる。
第1質量分離部23および第2質量分離部25における質量分離の方法は特に限定されず、分析対象の試料Sの成分等に基づいて適宜設定される。例えば、第1質量分離部23で特定のm/zを有するイオンInを選択的に通過させ、コリジョンセル24で当該イオンInを解離した後、第2質量分離部25で、四重極マスフィルタに印加される電圧の走査により所定のm/zの範囲を有するイオンInを順次通過させることができる。この場合、第1質量分離部23で通過させたイオンInのプロダクトイオンを含むマススペクトルを得ることができる。本実施形態の分析方法では、このようなプロダクトイオンスキャン測定の他、プリカーサーイオンスキャン測定、ニュートラルロススキャン測定またはMRM(Multiple Reaction Monitoring)測定等を適宜行うことができる。また、コリジョンセル24で解離を行わずにSIM(Selective Ion Monitoring)測定等を行ってもよい。
検出部30は、二次電子増倍管や光電子増倍管等のイオン検出器を備え、入射したイオンInを検出する。検出モードは正イオンを検出する正イオンモードと、負イオンを検出する負イオンモードとのいずれでもよい。試料由来イオンを含むイオンInを検出して得た検出信号は不図示のA/D変換器によりA/D変換され、デジタル信号となって情報処理部40の制御部50に入力される(矢印A6)。
情報処理部40は、電子計算機等の情報処理装置を備え、適宜ユーザーとのインターフェースとなる他、様々なデータに関する通信、記憶、演算等の処理を行う。情報処理部40は、測定部100の制御や、解析、表示の処理を行う装置となる。
なお、情報処理部40は、質量分析計10と一体になった一つの装置として構成してもよい。また、本実施形態の分析方法に用いるデータの一部は遠隔のサーバ等に保存してもよく、当該分析方法で行う演算処理の一部は遠隔のサーバ等で行ってもよい。測定部100の各部の動作の制御は、情報処理部40が行ってもよいし、各部を構成する装置がそれぞれ行ってもよい。
なお、情報処理部40は、質量分析計10と一体になった一つの装置として構成してもよい。また、本実施形態の分析方法に用いるデータの一部は遠隔のサーバ等に保存してもよく、当該分析方法で行う演算処理の一部は遠隔のサーバ等で行ってもよい。測定部100の各部の動作の制御は、情報処理部40が行ってもよいし、各部を構成する装置がそれぞれ行ってもよい。
情報処理部40の入力部41は、マウス、キーボード、各種ボタンまたはタッチパネル等の入力装置を含んで構成される。入力部41は、イオン化部21の制御のためのパラメータ等の、測定部100が行う処理や制御部50が行う処理に必要な情報等を、ユーザーから受け付ける。
情報処理部40の通信部42は、インターネット等のネットワークを介して無線や有線の接続により通信可能な通信装置を含んで構成される。通信部42は、測定部100の測定に必要なデータを受信したり、解析部52の解析結果等の制御部50が処理したデータを送信したり、適宜必要なデータを送受信する。
情報処理部40の記憶部43は、不揮発性の記憶媒体を備える。記憶部43は、測定部100から出力された検出信号に基づく測定データ、および制御部50が処理を実行するためのプログラム等を記憶する。
情報処理部40の出力部44は、出力制御部53により制御され、液晶モニタ等の表示装置および/またはプリンターを含んで構成され、測定部100の測定に関する情報や、解析部52の解析結果等を、表示装置に表示したり印刷媒体に印刷して出力する。
情報処理部40の制御部50は、CPU等のプロセッサを含んで構成される。制御部50は、イオン化部21を含む測定部100の制御や、測定データを解析する等、記憶部43等に記憶されたプログラムを実行することにより各種処理を行う。
制御部50の装置制御部51は、入力部41を介した入力等に応じて設定された分析条件のデータ等に基づいて、測定部100の測定動作を制御する。装置制御部51は、第1質量分析に関する分析条件のデータと、第2質量分析に関する分析条件のデータを取得する。これらのデータに基づいて、装置制御部51は、第1質量分析の開始から第2質量分析の終了までの一連の測定部100の動作を設定する。
例えば、第1質量分析および第2質量分析の両方で複数回の、イオン化および生成されたイオンInの検出を行い、得られた検出強度を積算して測定データを作成するとする。この場合、装置制御部51は、第1質量分析および第2質量分析のそれぞれについて、イオン化の回数に基づいて探針212の上下動の回数等、イオン化の制御に関するパラメータを設定し、第1質量分離部23や第2質量分離部25に印加する電圧等の質量分析の制御に関するパラメータを設定する。装置制御部51は、これらのパラメータに基づいてイオン化、質量分離および検出を繰り返し行うように測定部100の各部を制御する。試料Sや溶媒84の位置が予め設定可能な場合、当該位置を示す座標値が入力部41を介して入力され、装置制御部51は、これらの座標値に基づいて探針212の移動を制御してもよい。
解析部52は、第1質量分析で得られた測定データ(以下、第1測定データと呼ぶ)および第2質量分析で得られた測定データ(以下、第2測定データと呼ぶ)に基づいて試料Sの各成分の定量等の解析を行う。解析部52は、第1測定データおよび第2測定データに基づいて、試料Sに対応する測定データ(以下、試料測定データと呼ぶ)を生成する。
解析部52は、第1質量分析と第2質量分析のそれぞれについて、検出部30から出力された検出信号から、各m/zに対応する強度を算出する。解析部52は、各m/zについて、第2質量分析に対応する強度から、第1質量分析に対応する強度を引いた値を算出し、m/zと当該値とを対応させたデータを試料測定データとして記憶部43に記憶させる。
プロダクトイオンスキャン測定のように、四重極マスフィルタに印加する電圧を走査して所定の範囲のm/zを有するイオンInを検出した場合、解析部52は、m/zと強度とを対応させたマススペクトルに対応するデータを作成することができる。この場合、解析部52は、第2質量分析で得られたマススペクトルの各m/zに対応する強度から、第1質量分析で得られたマススペクトルの各m/zに対応する強度を引き算することにより、試料Sに対応するマススペクトルに対応するデータを作成することができる。
解析部52は、過去に質量分析により得られたデータ等に基づいてマススペクトルの各ピークに対応する分子を同定することができる。また、解析部52は、基準となる分子に対応するm/zの強度を用いて各分子に対応する強度の規格化を行ったりして試料Sに含まれる分子を定量することができる。解析部52による解析の方法は特に限定されない。
出力制御部53は、分析条件のデータ、または解析部52の解析により得られた各種数値若しくはマススペクトル等を含む出力画像を作成し、出力部44に出力させる。
図4は、本実施形態の分析方法の流れを示すフローチャートである。ステップS1001において、ユーザー等は、試料Sおよび、試料Sと接触していない溶媒84をイオン化部21に配置する。ステップS1001が終了したら、ステップS1003が開始される。ステップS1003において、装置制御部51は、試料Sに接触していない溶媒84を探針212に付着させる。ステップS1003が終了したら、ステップS1005が開始される。
ステップS1005において、質量分析計10は、探針212に付着した溶媒84のイオン化を行い、生成されたイオンInを質量分析(第1質量分析)により検出し、第1測定データを取得する。ステップS1005が終了したら、ステップS1007が開始される。ステップS1007において、装置制御部51は、探針212に試料Sを付着させ、探針212に付着した試料Sを溶媒84に接触させる。ステップS1007が終了したら、ステップS1009が開始される。
ステップS1009において、質量分析計10は、探針212に付着した、溶媒84および試料Sをイオン化し、生成されたイオンInを質量分析(第2質量分析)により検出し、第2測定データを取得する。ステップS1009が終了したら、ステップS1011が開始される。ステップS1011において、質量分析計10は、第2測定データにおけるm/zに対応する検出強度から、第1測定データにおけるm/zに対応する検出強度を引き算して試料測定データを作成する。ステップS1011が終了したら、ステップS1013が開始される。
ステップS1013において、出力部44は、解析により得られたデータを出力する。ステップS1013が終了したら、処理が終了される。
上述の実施の形態によれば、次の作用効果が得られる。
(1)本実施形態の分析方法は、分析装置1のイオン化部21に配置された試料Sを、溶媒84と接触した状態でイオン化して分析する分析方法であって、試料Sに接触していない溶媒84を探針212に付着させた後、探針212に付着した溶媒84のイオン化を行い、生成されたイオンInを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析工程と、第1質量分析工程に引き続いて行われ、探針212に付着した試料Sを溶媒84に接触させた後、探針212に付着した、溶媒84および試料Sをイオン化し、生成されたイオンInを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析工程と、第1測定データおよび第2測定データに基づいて、試料測定データを生成する測定データ生成工程とを備える。これにより、PESIの利点を生かしつつ、ユーザーの手間がかからず迅速に試料Sの分析を行うことができる。
(1)本実施形態の分析方法は、分析装置1のイオン化部21に配置された試料Sを、溶媒84と接触した状態でイオン化して分析する分析方法であって、試料Sに接触していない溶媒84を探針212に付着させた後、探針212に付着した溶媒84のイオン化を行い、生成されたイオンInを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析工程と、第1質量分析工程に引き続いて行われ、探針212に付着した試料Sを溶媒84に接触させた後、探針212に付着した、溶媒84および試料Sをイオン化し、生成されたイオンInを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析工程と、第1測定データおよび第2測定データに基づいて、試料測定データを生成する測定データ生成工程とを備える。これにより、PESIの利点を生かしつつ、ユーザーの手間がかからず迅速に試料Sの分析を行うことができる。
(2)本実施形態の分析方法において、試料Sおよび溶媒84は、イオン化部21のイオン化室214の内部に配置される。これにより、分析装置1の外部からの影響を受けにくく、より安定に試料Sの分析を行うことができる。
(3)本実施形態の分析方法において、第1質量分析が開始されてから第2質量分析が終了するまでの間に、ユーザーが試料Sおよび溶媒84の配置を操作しない、またはする必要がない。これにより、PESIの利点を生かしつつ、ユーザーが試料Sおよび溶媒84を操作する手間がかからず迅速に試料Sの分析を行うことができる。
(4)本実施形態の分析方法において、第2測定データにおけるm/zに対応する検出強度から、第1測定データにおける当該m/zに対応する検出強度を引き算して試料測定データを作成する。これにより、溶媒84によるノイズを除き、より解析しやすい測定データを得ることができる。
(5)本実施形態に係る分析装置は、本実施形態の分析方法に用いる分析装置であって、上記第1質量分析工程と、第1質量分析工程に引き続いて行われる上記第2質量分析工程と、を行う測定部100と、第1測定データおよび第2測定データに基づいて、試料測定データを生成する解析部52とを備える。これにより、PESIの利点を生かしつつ、ユーザーの手間がかからず迅速に試料Sの分析を行うことができる。
次のような変形も本発明の範囲内であり、上述の実施形態と組み合わせることが可能である。以下の変形例において、上述の実施形態と同様の構造、機能を示す部位に関しては、同一の符号で参照し、適宜説明を省略する。
(変形例1)
上述の実施形態の分析装置1の質量分析計10はタンデム質量分析計としたが、質量分離部を一つのみ有する質量分析計としてもよい。また、質量分析計10は、トリプル四重極質量分析計としたが、イオントラップや、飛行時間型の質量分離部等の他の種類の質量分離部を備えていてもよい。真空室の数や、イオンレンズ221およびイオンガイド222等のイオン輸送系の構成も特に限定されない。試料由来イオンを所望の精度で質量分離して検出することができれば、質量分析計10の種類や各部の構成は特に限定されない。
(変形例1)
上述の実施形態の分析装置1の質量分析計10はタンデム質量分析計としたが、質量分離部を一つのみ有する質量分析計としてもよい。また、質量分析計10は、トリプル四重極質量分析計としたが、イオントラップや、飛行時間型の質量分離部等の他の種類の質量分離部を備えていてもよい。真空室の数や、イオンレンズ221およびイオンガイド222等のイオン輸送系の構成も特に限定されない。試料由来イオンを所望の精度で質量分離して検出することができれば、質量分析計10の種類や各部の構成は特に限定されない。
同様に、質量分析計10における解離の方法も、試料由来イオンを所望の精度で質量分離して検出することができれば特に限定されず、赤外多光子解離、光誘起解離、およびラジカルを用いた解離法等を適宜用いることができる。
(変形例2)
上述の実施形態では、探針212の試料Sに対する相対的な移動について、探針212が試料Sに刺入する際に進む方向(z軸方向)の移動が探針駆動部12により駆動され、試料台211の上面に沿った方向(xy平面に平行な方向)の移動が試料台駆動部11により駆動されるものとした。しかし、探針212と試料Sおよび溶媒84との接触が可能であれば、探針212および試料台211のいずれが任意の方向に沿って移動してもよい。例えば、探針212および試料台211の少なくとも一方がx軸、y軸およびz軸方向に移動可能に構成してもよい。
上述の実施形態では、探針212の試料Sに対する相対的な移動について、探針212が試料Sに刺入する際に進む方向(z軸方向)の移動が探針駆動部12により駆動され、試料台211の上面に沿った方向(xy平面に平行な方向)の移動が試料台駆動部11により駆動されるものとした。しかし、探針212と試料Sおよび溶媒84との接触が可能であれば、探針212および試料台211のいずれが任意の方向に沿って移動してもよい。例えば、探針212および試料台211の少なくとも一方がx軸、y軸およびz軸方向に移動可能に構成してもよい。
(変形例3)
上述の実施形態において、溶媒84をイオン化して第1質量分析を行う際には、試料Sとは異なる場所に配置された溶媒容器の内部に配置された溶媒84を探針212に付着させてイオン化を行ってもよい。この溶媒容器には、例えばビーカーやバイアル等の液体を収容できる容器を用いることができ、溶媒容器の材質、形状等は、探針212が溶媒容器に配置された溶媒84と接触可能であれば特に限定されない。
上述の実施形態において、溶媒84をイオン化して第1質量分析を行う際には、試料Sとは異なる場所に配置された溶媒容器の内部に配置された溶媒84を探針212に付着させてイオン化を行ってもよい。この溶媒容器には、例えばビーカーやバイアル等の液体を収容できる容器を用いることができ、溶媒容器の材質、形状等は、探針212が溶媒容器に配置された溶媒84と接触可能であれば特に限定されない。
図5(A)は、本変形例において第1質量分析を行う際の、探針212の移動を説明するための概念図である。試料台駆動部11により試料台211が移動し、探針212が、試料台211上の試料Sとは異なる場所に配置されている溶媒容器800の上方に移動する。その後、探針駆動部12により駆動され、探針212は溶媒84に向かうz軸方向に沿って図中下向きに移動し、溶媒84と接触し、溶媒容器800の底面に接触する前に折り返し、z軸方向に沿って図中上向きに移動する。装置制御部51は、入力部41からの入力等に基づく溶媒容器800の位置や当該位置に基づく溶媒84の液面や底面の位置等に基づいて、探針212が折り返す位置の制御を行ってもよい。溶媒84が付着した探針212は管220に対向する位置に戻った後、電圧印加部13により高電圧が印加され、溶媒84のイオン化が行われる。
図5(B)は、本変形例において第2質量分析を行う際の、探針212の移動を説明するための概念図である。第1質量分析の後、試料台駆動部11により試料台211が適宜移動され、探針212が溶媒供給部8の上方に配置される。探針駆動部12により探針212は試料Sに向かうz軸方向に沿って図中下向きに移動し、溶媒84と接触した後、第1膜体81および第2膜体82に刺入されてこれらの膜体を通過し、試料Sと接触する。探針212は、試料Sと接触した後、折り返してz軸方向に沿って図中上向きに移動し、探針212に付着した試料Sが溶媒84に接触する。試料Sおよび溶媒84が付着した探針212は管220に対向する位置に戻った後、電圧印加部13により高電圧が印加され、試料Sおよび溶媒84のイオン化が行われる。
本変形例の分析方法では、溶媒容器800を所望の安定した位置に置くことができるため、第1質量分析において探針212に溶媒84を付着させる操作をより容易に行うことができる。
なお、試料Sが液体試料の場合には、複数のウェルを有する試料プレートの異なるウェルに試料Sおよび溶媒84をそれぞれ配置したり、複数の容器に試料Sおよび溶媒84をそれぞれ配置し、第1質量分析および第2質量分析を行うことができる。
なお、試料Sが液体試料の場合には、複数のウェルを有する試料プレートの異なるウェルに試料Sおよび溶媒84をそれぞれ配置したり、複数の容器に試料Sおよび溶媒84をそれぞれ配置し、第1質量分析および第2質量分析を行うことができる。
(変形例4)
上述の実施形態では、第1質量分析を行った後に第2質量分析を行う構成としたが、第1質量分析と第2質量分析を交互に行ってもよい。解析部52は、複数の第1質量分析で得られた各m/zに対応する強度を積算したり、算術平均等により強度の平均値を求めたりして、第1質量分析に対応する第1測定データを作成することができる。同様に、解析部52は、複数の第2質量分析で得られた各m/zに対応する強度を積算したり、算術平均等により強度の平均値を求めたりして、第2質量分析に対応する第2測定データを作成することができる。第2質量分析を行った後に第1質量分析を行う場合は、探針212を交換したり、洗浄したりすることが好ましいが、特に限定されない。
上述の実施形態では、第1質量分析を行った後に第2質量分析を行う構成としたが、第1質量分析と第2質量分析を交互に行ってもよい。解析部52は、複数の第1質量分析で得られた各m/zに対応する強度を積算したり、算術平均等により強度の平均値を求めたりして、第1質量分析に対応する第1測定データを作成することができる。同様に、解析部52は、複数の第2質量分析で得られた各m/zに対応する強度を積算したり、算術平均等により強度の平均値を求めたりして、第2質量分析に対応する第2測定データを作成することができる。第2質量分析を行った後に第1質量分析を行う場合は、探針212を交換したり、洗浄したりすることが好ましいが、特に限定されない。
-第2実施形態-
第2実施形態の分析方法に係る分析装置1は、第1実施形態に係る分析装置1と略同一の構成を有している。第2実施形態において、第1実施形態と同様の構造、機能を示す部位に関しては、同一の符号で参照し、適宜説明を省略する。本実施形態の分析方法では、溶媒供給部8は特に必要でなく、試料台211に試料プレートが配置され、試料プレートに配置された試料Sおよび溶媒84の第1質量分析および第2質量分析を行う。
第2実施形態の分析方法に係る分析装置1は、第1実施形態に係る分析装置1と略同一の構成を有している。第2実施形態において、第1実施形態と同様の構造、機能を示す部位に関しては、同一の符号で参照し、適宜説明を省略する。本実施形態の分析方法では、溶媒供給部8は特に必要でなく、試料台211に試料プレートが配置され、試料プレートに配置された試料Sおよび溶媒84の第1質量分析および第2質量分析を行う。
図6(A)、6(B)および6(C)は、それぞれ本実施形態に係る試料プレート301が閉じている状態を模式的に示す上面図、正面図および側面図である。図6(D)は、開いている状態の試料プレート301の側面図である。試料プレート301は、本体部310と、蓋部320と、ヒンジ部330とを備える。本体部310は、凹部311を備える。蓋部320は、開口321と、溶媒収容部322とを備える。試料プレート301を構成する材料は特に限定されないが、例えばポリプロピレン等の樹脂を主成分として含むことができる。
本体部310および蓋部320は、平板状に構成され、図6(B)および6(C)のように、試料プレート301が閉じた状態では本体部の上面318(図6(D))と、蓋部の下面329とが接している。蓋部320は、ヒンジ部330を介し、蓋部320がヒンジ部330を軸に本体部310に対して回動可能に本体部310に連結されている(図6(D)参照)。
本体部310の凹部311と、蓋部320の開口321とは、試料プレート301が閉じている状態において連結されるように構成され、凹部311と開口321とが一体として試料配置部350を形成する。本体部310と蓋部320とが直接接している部分は、試料配置部350に導入された液体が漏れないように密着するように構成されている。試料プレート301は、試料プレート301が閉じている状態で固定するための不図示のラッチ機構等を備えることが好ましい。
蓋部320の溶媒収容部322は、蓋部320の上面328に形成されたウェルである。
なお、溶媒収容部322は、例えば蓋部320を貫通する開口として形成されてもよく、探針212が溶媒84と接触できるように溶媒84を収容可能であれば特にその形状は限定されない。
なお、溶媒収容部322は、例えば蓋部320を貫通する開口として形成されてもよく、探針212が溶媒84と接触できるように溶媒84を収容可能であれば特にその形状は限定されない。
図7(A)は、試料プレート301が開いている状態の開口321、試料収容部322および凹部311の断面図であり、図7(B)は、試料プレート301が閉じている状態の試料配置部350および溶媒収容部322の断面図である。溝部311は、凸部311aと溝部311bとを備え、凸部311aの周囲に溝部311bが形成されており、試料プレート301が閉じている状態において、凸部311の上面が開口321と対向する構成となっている。
図8(A)、8(B)および8(C)は、試料プレート301への試料Sの配置を説明するための概念図である。以下では、試料Sは生物から採取した内臓等の固体試料として説明するが、試料配置部350に配置可能であれば試料Sの種類等は特に限定されない。
図8(A)において、試料プレート301が開いている状態で、試料Sが凹部311の凸部311aに配置され、試料プレート301が閉じられる(矢印A7)。試料プレート301が閉じられると、図8(B)に示されたように、試料Sは蓋部320および凸部311aと接触しながら、これらの間の空間に固定される。このとき、凸部311aは開口321と対向しているため、探針212が開口321に進入し、試料Sに刺入することができるように試料Sが保持される。試料配置部350に試料Sが保持されたら、溶媒84が開口321および溶媒収容部322に配置される(図8(C))。これにより、試料プレート301上には、試料配置部350に溶媒84と接触している試料Sが配置され、溶媒収容部322に試料Sと接触していない溶媒84が配置された状態となる。この状態で、試料プレート301は試料台211(図1)に固定される。
図9(A)は、本実施形態において第1質量分析を行う際の、探針212の移動を説明するための概念図である。試料台駆動部11(図1)により試料台211が移動し、探針212が、溶媒84が配置された溶媒収容部322の上方に移動する。その後、探針駆動部12により駆動され、探針212はz軸方向に沿って図中下向きに移動し、溶媒84と接触し、溶媒収容部322の底面に接触する前に折り返し、z軸方向に沿って図中上向きに移動する。溶媒84が付着した探針212は管220に対向する位置に戻った後、電圧印加部13により高電圧が印加され、溶媒84のイオン化が行われる。
図9(B)は、本実施形態において第2質量分析を行う際の、探針212の移動を説明するための概念図である。第1質量分析の後、試料台駆動部11(図1)により試料台211が移動され、探針212が開口321の上方に配置される。探針駆動部12により探針212はz軸方向に沿って図中下向きに移動し、溶媒84を通って試料Sと接触する。探針212は、試料Sと接触した後、折り返してz軸方向に沿って図中上向きに移動し、探針212に付着した試料Sが溶媒84に接触する。試料Sおよび溶媒84が付着した探針212は管220に対向する位置に戻った後、電圧印加部13により高電圧が印加され、試料Sおよび溶媒84のイオン化が行われる。
本実施形態に係る試料プレート301を用いることで、生体組織の切片等の固体試料を確実に保持した状態で探針212を試料Sに刺入することができ、固体試料におけるより正確な位置に探針212を刺入することができる。また、探針212が試料Sに刺入する際の往復移動の過程で溶媒84を試料Sに確実に付着することができるため、効率の良いイオン化を行うことができる。
図10は、本実施形態の分析方法の流れを示すフローチャートである。ステップS2001からS2005までは第1実施形態の分析方法の流れを示すフローチャート(図4)のステップS1001からS1005までと同一であるため説明を省略する。ステップS2005が終了したら、ステップS2007が開始される。ステップS2007において、装置制御部51は、溶媒84中の試料Sを探針212に付着させる。ステップS2007が終了したら、ステップS2009が開始される。ステップS2009からS2013までは図4のフローチャートのステップS1009からS1013までと同一であるため説明を省略する。
上述の第2実施形態によれば、第1実施形態により得られる作用効果の他に、次の作用効果が得られる。
(1)本実施形態の分析方法および分析装置では、第2質量分析において、装置制御部51は、溶媒84中の試料Sを探針212に付着させる。これにより、試料Sを溶媒84に接触させながら分析を行うことができるため、試料Sの乾燥を防いだり、試料Sに、溶媒84に加えた試薬を作用させたりすることができる。
(1)本実施形態の分析方法および分析装置では、第2質量分析において、装置制御部51は、溶媒84中の試料Sを探針212に付着させる。これにより、試料Sを溶媒84に接触させながら分析を行うことができるため、試料Sの乾燥を防いだり、試料Sに、溶媒84に加えた試薬を作用させたりすることができる。
(2)本実施形態の分析方法において、第1質量分析工程が開始されてから第2質量分析工程が終了するまでの間に、ユーザーが試料Sまたは溶媒84が配置される試料プレート301を交換しない、またはする必要がない。これにより、PESIの利点を生かしつつ、試料プレート301を交換する手間がかからず迅速に試料Sの分析を行うことができる。また、試料プレート301を節約できる。
次のような変形も本発明の範囲内であり、上述の実施形態と組み合わせることが可能である。以下の変形例において、上述の実施形態と同様の構造、機能を示す部位に関しては、同一の符号で参照し、適宜説明を省略する。
(変形例1)
上述の実施形態において、試料プレート301は、溶媒84に接して試料Sが配置される試料配置部350と、溶媒84が配置される溶媒収容部322とを備えれば、試料プレート301の形状は特に限定されない。例えば、試料プレート322は、本体部310および蓋部320の2つの部分からなる構成でなくともよい。
(変形例1)
上述の実施形態において、試料プレート301は、溶媒84に接して試料Sが配置される試料配置部350と、溶媒84が配置される溶媒収容部322とを備えれば、試料プレート301の形状は特に限定されない。例えば、試料プレート322は、本体部310および蓋部320の2つの部分からなる構成でなくともよい。
(変形例2)
分析装置1の情報処理機能を実現するためのプログラムをコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録して、この記録媒体に記録された、上述した装置制御および解析の処理ならびにそれに関連する処理の制御に関するプログラムをコンピュータシステムに読み込ませ、実行させてもよい。なお、ここでいう「コンピュータシステム」とは、OS(Operating System)や周辺機器のハードウェアを含むものとする。また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、光ディスク、メモリカード等の可搬型記録媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムを送信する場合の通信線のように、短時間の間、動的にプログラムを保持するもの、その場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリのように、一定時間プログラムを保持するものを含んでもよい。また上記のプログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであってもよく、さらに前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせにより実現するものであってもよい。
分析装置1の情報処理機能を実現するためのプログラムをコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録して、この記録媒体に記録された、上述した装置制御および解析の処理ならびにそれに関連する処理の制御に関するプログラムをコンピュータシステムに読み込ませ、実行させてもよい。なお、ここでいう「コンピュータシステム」とは、OS(Operating System)や周辺機器のハードウェアを含むものとする。また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、光ディスク、メモリカード等の可搬型記録媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムを送信する場合の通信線のように、短時間の間、動的にプログラムを保持するもの、その場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリのように、一定時間プログラムを保持するものを含んでもよい。また上記のプログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであってもよく、さらに前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせにより実現するものであってもよい。
また、パーソナルコンピュータ(以下、PCと記載)等に適用する場合、上述した制御に関するプログラムは、CD-ROM等の記録媒体やインターネット等のデータ信号を通じて提供することができる。図11はその様子を示す図である。PC950は、CD-ROM953を介してプログラムの提供を受ける。また、PC950は通信回線951との接続機能を有する。コンピュータ952は上記プログラムを提供するサーバーコンピュータであり、ハードディスク等の記録媒体にプログラムを格納する。通信回線951は、インターネット、パソコン通信などの通信回線、あるいは専用通信回線などである。コンピュータ952はハードディスクを使用してプログラムを読み出し、通信回線951を介してプログラムをPC950に送信する。すなわち、プログラムをデータ信号として搬送波により搬送して、通信回線951を介して送信する。このように、プログラムは、記録媒体や搬送波などの種々の形態のコンピュータ読み込み可能なコンピュータプログラム製品として供給できる。
上述した情報処理機能を実現するためのプログラムとして、試料Sおよび溶媒84が配置された、分析装置1のイオン化部21において、試料Sに接触していない溶媒84を探針212に付着させた(図4のステップS1003に対応)後、探針212に付着した溶媒84のイオン化を行い、生成されたイオンInを質量分析により検出し、第1測定データを取得する(ステップS1005に対応)第1質量分析の制御処理と、第1質量分析に引き続いて行われ、溶媒84中の試料Sを探針212に付着させる(図10のステップS2007に対応)か、または探針212に付着した試料Sを溶媒84に接触させた(図4のステップS1007に対応)後、探針212に付着した、溶媒84および試料Sをイオン化し、生成されたイオンInを質量分析により検出し、第2測定データを取得する(ステップS1009に対応)第2質量分析の制御処理と、第1測定データおよび第2測定データに基づいて、試料測定データを生成する(ステップS1011に対応)測定データ生成処理とを処理装置に行わせるためのプログラムが含まれる。これにより、PESIの利点を生かしつつ、手間がかからず迅速に試料Sの分析を行うことができる。
本発明は上記実施形態の内容に限定されるものではない。本発明の技術的思想の範囲内で考えられるその他の態様も本発明の範囲内に含まれる。
1…分析装置、8…溶媒供給部、10…質量分析計、21…イオン化部、23…第1質量分離部、24…コリジョンセル、25…第2質量分離部、30…検出部、40…情報処理部、44…出力部、50…制御部、51…装置制御部、52…解析部、53…出力制御部、80…側壁、81…第1膜体、82…第2膜体、83…スペーサー、84…溶媒、85…空隙、100…測定部、211…試料台、212…探針、213…探針ホルダ、214…イオン化室、301…試料プレート、310…本体部、311…凹部、311a…凸部、311b…溝部、320…蓋部、321…開口、322…溶媒収容部、350…試料配置部、800…溶媒容器、In…イオン、S…試料。
Claims (7)
- 分析装置のイオン化部に配置された試料を、溶媒と接触した状態でイオン化して分析する分析方法であって、
前記試料に接触していない前記溶媒を探針に付着させた後、前記探針に付着した前記溶媒のイオン化を行い、生成されたイオンを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析と、
前記第1質量分析に引き続いて行われ、前記溶媒中の前記試料を前記探針に付着させるか、または前記試料を前記探針に付着させ前記探針に付着した前記試料を前記溶媒に接触させた後、前記探針に付着した、前記溶媒および前記試料をイオン化し、生成されたイオンを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析と、
前記第1測定データおよび前記第2測定データに基づいて、前記試料に対応する測定データを生成する測定データ生成と
を備える分析方法。 - 請求項1に記載の分析方法において、
前記試料および前記溶媒は、前記イオン化部のイオン化室の内部に配置される分析方法。 - 請求項1または2に記載の分析方法において、
前記第1質量分析が開始されてから前記第2質量分析が終了するまでの間に、ユーザーが前記試料および前記溶媒の配置を操作しない分析方法。 - 請求項1から3までのいずれか一項に記載の分析方法において、
前記第1質量分析が開始されてから前記第2質量分析が終了するまでの間に、ユーザーが前記試料または前記溶媒が配置される試料プレートを交換しない分析方法。 - 請求項1から4までのいずれか一項に記載の分析方法において、
前記測定データ生成では、前記第2測定データにおけるm/zに対応する検出強度から、前記第1測定データにおける前記m/zに対応する検出強度を引き算して前記試料に対応する測定データを作成する分析方法。 - イオン化部を備え、前記イオン化部に配置された試料を、溶媒と接触した状態でイオン化して分析する分析方法に用いる分析装置であって、
前記試料に接触していない前記溶媒を探針に付着させた後、前記探針に付着した前記溶媒のイオン化を行い、生成されたイオンを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析と、前記第1質量分析に引き続いて行われ、前記溶媒中の前記試料を前記探針に付着させるか、または前記試料を前記探針に付着させ前記探針に付着した前記試料を前記溶媒に接触させた後、前記探針に付着した、前記溶媒および前記試料をイオン化し、生成されたイオンを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析と、を行う測定部と、
前記第1測定データおよび前記第2測定データに基づいて、前記試料に対応する測定データを生成する解析部と
を備える分析装置。 - 試料および溶媒が配置された、分析装置のイオン化部において、前記試料に接触していない前記溶媒を探針に付着させた後、前記探針に付着した前記溶媒のイオン化を行い、生成されたイオンを質量分析により検出し、第1測定データを取得する第1質量分析の制御処理と、
前記第1質量分析に引き続いて行われ、前記溶媒中の前記試料を前記探針に付着させるか、または前記試料を前記探針に付着させ前記探針に付着した前記試料を前記溶媒に接触させた後、前記探針に付着した、前記溶媒および前記試料をイオン化し、生成されたイオンを質量分析により検出し、第2測定データを取得する第2質量分析の制御処理と、
前記第1測定データおよび前記第2測定データに基づいて、前記試料に対応する測定データを生成する測定データ生成処理と
を処理装置に行わせるためのプログラム。
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YUMI HAYASHI, TASUKU MURATA, KAZUMI YOKOTA, KORETSUGU OGATA, HIROSHI TANIHATA, KEI ZAITSU: "Development of an in Vivo Real-Time Monitoring Technique by PESI/MS/MS", SHIMADZU REVIEW, vol. 74, no. 1-2, 20 September 2017 (2017-09-20), pages 19 - 25, XP009522555, ISSN: 0371-005X * |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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