JP6189587B2 - 質量分析装置、及び該装置を用いた癌診断装置 - Google Patents
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Description
(1)検査自体が簡便に行え、装置の扱いに習熟していない者であっても操作や作業が容易に行えること。
(2)測定実行から結果が出るまでの所要時間が短いこと(好ましくは数分程度以内)。
(3)被検者から採取すべき生体組織が微量で済み、低侵襲性であること。
(4)判定結果の信頼性が高いこと。
(5)装置自体が安価であること。また、試料に対する煩雑で特殊な前処理が不要であって測定のランニングコストが低いこと。
(6)装置が比較的小型であり、例えば手術室や内視鏡検査室などへの持ち込みが容易であること。
a)導電性の探針と、該探針の先端に試料を付着させるべく該探針又は試料の少なくとも一方を移動させる変位手段と、前記探針の先端に試料が付着された状態で該探針に高電圧を印加する高電圧発生手段と、を含み、前記探針に高電圧を印加したときのエレクトロスプレー現象を利用して該探針に付着している微量試料中の成分をイオン化するイオン化手段と、
b)該イオン化手段により生成されたイオンを質量分析してマススペクトルデータを取得する分析手段と、
c)複数の状態のいずれであるかが既知である試料に対して得られたマススペクトルデータに基づく統計的機械学習の手法を、未知試料に対して得られたマススペクトルデータに適用することにより、該未知試料が前記複数の状態のうちのいずれであるかを推定するとともにその確率を算出するデータ解析手段と、
を備え、前記データ解析手段は統計的機械学習の手法としてdPLRM(=dual Penalized Logistic Regression Machine:双対罰金付きロジスティックモデルに基づく帰納的学習機械)を利用したものであることを特徴としている。
前記分析手段は質量分離器として四重極マスフィルタを用いたものであり、
前記データ解析手段は、癌であるか否かが既知である試料に対して得られたマススペクトルデータに基づくdPLRMを未知試料に対して得られたマススペクトルデータに適用することにより、該未知試料が癌である確率を算出することを特徴としている。
(1)本発明に係る質量分析装置によれば、高い信頼性を以て、試料が既知の複数の状態のいずれであるのかをその確率とともに知らせることができる。特に癌の判定を行う場合に、従来の腫瘍マーカーとは異なり癌の種類(部位)による識別性能の大きな差異がなく、様々な癌について高い確度で癌であるか否かを判定することができる。
(2)本発明に係る質量分析装置によれば、煩雑な試料の前処理などを行うことがなく、例えば生体から採取した試料をそのまま分析に供して癌などの異常判定を簡便に行うことができる。また、試料に対する分析自体はごく短時間で終了する上、データ解析に要する時間も短くて済むので、判別結果を迅速に得ることができる。したがって、例えば本発明に係る質量分析装置を手術室や内視鏡検査室などに持ち込み、被検者から採取した生体組織をその場で判定することができる。それにより、被検者に対して負担を掛けずに、より適切な処置を迅速に行うことができる。
(4)本発明に係る質量分析装置によれば、特に分析手段として四重極型質量分離器を用いることにより、装置自体のコストを抑えることができる。また、煩雑で手間の掛かる試料の前処理が不要であるので、1回の測定毎のコストも抑えることができる。それにより、ユーザにとっては装置の導入が容易になるとともに、例えば癌の手術や大掛かりな検査の際のみならず、健康診断などにおける簡易的な癌の検査などにも導入が容易となる。
以上のようにして、試料9上のごく微小な特定部位のマススペクトルデータを得ることができる。同じ試料9において異なる部位のマススペクトルデータを得たい場合には、X-Y方向駆動部13により試料ステージ8を適宜移動させつつ、Z方向駆動部12により探針10を降下させて試料9に接触させ、探針10先端に試料9の一部を捕捉して再度質量分析を行えばよい。ただし、試料9上の異なる部位から捕捉された試料9aのコンタミネーションを避けるためには、1回の測定毎に探針10の先端を洗浄して測定済みの試料9aを除去する作業を加えることが望ましい。或いは、さらに好ましくは、探針10を着脱容易な構造としておき、探針10をディスポーザブルとして1回の測定毎に交換するとよい。また、試料ステージ8上にディスポーザブルの試料載置シート等を載せて、該シート上に試料9が載置されるようにするとよい。
ここではクラスの数がKである一般の場合について述べる。xjをデータを表すn次元の列ベクトルとし、cjをクラスjを表すラベル(∈{1,2, …,K})とする。dPLRM学習部323は、有限個の学習データセット{(xj,cj)}j=1,…,Nを入力として、ラベル未知のデータx∈Rnがどのクラスに属するかの確率予測方式を、所与のxに対する条件付き多項分布M(p*(x))の形式で出力する。ここでp*(x)は予測(診断)確率ベクトルで、その第k要素はデータxがkのクラスに属する確率を示す(なお「*」は最適なものを表す)。数式処理の便宜上、クラスデータcjを、第j要素が1のK次元の単位ベクトルek≡(0, …,1,…,0)tを用いてコード化することにより、K×Nの定数行列Yを次の(1)式のように定義する。
Y≡[y1;…;yN]≡[ec1;…;ecN] …(1)
ここで第j列ベクトルyj≡ecjはxjのクラスを表す。
F(x)≡Vk(x) …(2)
ここでVはK×Nのパラメータ行列で、学習データセットから推定する。k(x)は次のRnからRNへの写像である。
k(x)≡(K(x1,x),…,K(xN,x))t …(3)
ここでK(x,x')は任意の正定値カーネル関数を表す。予測(診断)確率p(x)を次の多項分布モデルで定義する。
p(x)≡(p1(F(x)),…,pK(F(x)))t …(4)
ここでpk(F(x))≡{exp(Fk(x))}/{Σexp Fi(x)}はロジスティック変換である(ただし、ここでΣはi=1からKまでの総和)。
L(V)≡−Σlog(pcj(xj))=−Σlog(pcj(Vk(xj))) …(5)
この目的関数L(V)は識別的な性質を持ち、カーネル関数K(x,x')を適切に選べばF(x)は多様な関数を表せるので、予測(診断)確率p(x)は複雑な判別境界を持つ問題にも柔軟に対応できる。最適パラメータVの値の決定は、一般の統計モデルにおいては、L(V)を最小化する最尤推定量Vを用いるが、本公式においては次項に述べる方法を用いる。
PL(V)≡L(V)+(δ/2)‖Γ1/2V(K#)1/2‖F 2 …(6)
ここで‖…‖Fはフロベニウスノルムである。このペナルティ項により、過学習を防ぐVの実効的自由度を調整することができる。Γは適切に選んだK×Kの正定値行列である。K#はN×N定数行列で次の(7)式で与えられる。
K#=[K(xi,xj)]i,j=1,…,N …(7)
δは非負の値をとるハイパーパラメータで、例えば経験ベイズ法又はクロスバリデーション法、或いは視察によって決定することができる。
p*(x)≡p(F*(x))≡p(V*k(x)) …(8)
と決定される。
▽PL≡(P(V)−Y+δΓV)K#=OK,N …(9)
ここでP(V)は、第j列ベクトルが確率ベクトルp(xj)≡p(Vk(xj))のK×N行列である。行列Yは(1)式で与えられる。予測(診断)確率を与えるV*は、次のアルゴリズムにより繰り返し計算で求める。
Vi+1=Vi−αiΔVi, i=0,…,∞ …(10)
ここでΔViは次の行列の線形方程式(11)又は(12)の解である。
Σ([p(xj)]−p(xj)(p(xj))t)ΔVik(xj)(k(xj))t+δΓViK#={(P(Vi))−Y+δΓVi)}K# …(11)
Σ([p(xj)]−p(xj)(p(xj))t)ΔVik(xj)(ej)t+δΓVi=(P(Vi))−Y+δΓVi) …(12)
なお、上記アルゴリズムは非特許文献1〜3に詳細に記載されている。ここで、Δviは狭義凸関数PL(V)の制約なしの最小化問題を解くことが、(9)式の簡単な行列の非線形方程式を解くことと同義になることに注目する。
2…第1中間真空室
3…第2中間真空室
4…分析室
5…溶媒容器
6…送液ポンプ
7…ノズル
8…試料ステージ
9…試料
10…探針
11…高電圧発生部
12…Z方向駆動部
13…Y方向駆動部
14…脱溶媒管
15…第1イオンガイド
16…スキマー
17…第2イオンガイド
18…四重極マスフィルタ
19…イオン検出器
20…電圧発生部
30…データ処理部
31…マススペクトルデータ収集部
32…データ解析部
33…癌判定用データベース
40…分析制御部
41…中央制御部
42…入力部
43…表示部
C…イオン光軸
Claims (5)
- a)導電性の探針と、該探針の先端に試料を付着させるべく該探針又は試料の少なくとも一方を移動させる変位手段と、前記探針の先端に試料が付着された状態で該探針に高電圧を印加する高電圧発生手段と、を含み、前記探針に高電圧を印加したときのエレクトロスプレー現象を利用して該探針に付着している微量試料中の成分をイオン化するイオン化手段と、
b)該イオン化手段により生成されたイオンを質量分析しマススペクトルデータを取得する分析手段と、
c)複数の状態のいずれであるかが既知である試料に対して得られたマススペクトルデータに基づく統計的機械学習の手法を、未知試料に対して得られたマススペクトルデータに適用することにより、該未知試料が前記複数の状態のうちのいずれであるかを推定するとともにその確率を算出するデータ解析手段と、
を備え、前記データ解析手段は統計的機械学習の手法としてdPLRM(=dual Penalized Logistic Regression Machine:双対罰金付きロジスティックモデルに基づく帰納的学習機械)を利用したものであることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項1に記載の質量分析装置であって、
前記データ解析手段により得られた、状態の推定結果とその確率とを表示する表示手段をさらに備えたことを特徴とする質量分析装置。 - 請求項1に記載の質量分析装置であって、
前記イオン化手段はさらに前記試料を保持する試料保持部を含み、該試料保持部及び前記探針はディスポーザブルであることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の質量分析装置であって、
前記データ解析手段により推定される試料の状態の一つはヒト又は動物の疾患であることを特徴とする質量分析装置。 - 請求項1に記載の質量分析装置を用い、被検者から採取した生体試料について癌の診断を行う癌診断装置であって、
前記分析手段は質量分離器として四重極マスフィルタを用いたものであり、
前記データ解析手段は、癌であるか否かが既知である試料に対して得られたマススペクトルデータに基づくdPLRMを未知試料に対して得られたマススペクトルデータに適用することにより、該未知試料が癌である確率を算出することを特徴とする癌診断装置。
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