WO2019083397A1 - Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции - Google Patents

Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции

Info

Publication number
WO2019083397A1
WO2019083397A1 PCT/RU2018/000146 RU2018000146W WO2019083397A1 WO 2019083397 A1 WO2019083397 A1 WO 2019083397A1 RU 2018000146 W RU2018000146 W RU 2018000146W WO 2019083397 A1 WO2019083397 A1 WO 2019083397A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dye
chlorhexidine
chlorhexidine base
amino acid
aminoxide
Prior art date
Application number
PCT/RU2018/000146
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Геннадий Григорьевич КАРДАШ
Жан-Кристиан АРТЕМАНН
Александр Юрьевич РЫЦАРЕВ
Елена Николаевна ХАПКИНА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз"
Priority to JP2020542524A priority Critical patent/JP7035206B2/ja
Priority to EP18871653.4A priority patent/EP3701942A4/en
Priority to KR1020207014762A priority patent/KR20200089678A/ko
Priority to CN201880067280.4A priority patent/CN111225660A/zh
Publication of WO2019083397A1 publication Critical patent/WO2019083397A1/ru
Priority to US16/816,337 priority patent/US20200206165A1/en
Priority to IL273286A priority patent/IL273286A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/06—Nitrogen directly attached to an aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/08—Amines; Quaternary ammonium compounds containing oxygen or sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/12—Quaternary ammonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
    • A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L2/18—Liquid substances or solutions comprising solids or dissolved gases

Definitions

  • the present invention relates to a chlorhexidine base, the preparation of a solubilized form containing the chlorhexidine base amino acid in the presence of an amine oxide. It relates to medicine and the pharmaceutical industry, in particular, to new antiseptic and disinfecting compositions active for Mycobacterium tuberculosis, including strains of multidrug resistant MDR, extremely resistant XDR and panresistant PDR, bacterial spores, fungi and having antiviral activity.
  • Chlorhexidine base belonging to the class of biguanides. Chemically, chlorhexidine base is K, M ”-bis (4-chlorophenyl) -3,12-diimino-2,4,11,13-tetraazatetradecane diimidamide.
  • the formula of chlorhexidine Crg o2rcr is presented as a structural formula below.
  • Chlorhexidine base is a white crystalline powder, practically insoluble in water and alcohol.
  • chlorhexidine is used in the form of salts, mainly biacetate, digluconate or dihydrochloride [M. Ruppert, Schlagenhauf U. La clorhexidina en Odontologia. Aspectos generales. Quintessence (Ed. Espanola) 2005; 18: 12-23; Franch M., Pascual A., Santos A. Colutorios en periodon-cia. Parte II. Arch Odontoestomatologia 2005; 21: 471-87].
  • Chlorhexidine acts at the level of the cell membrane, increasing its permeability [Hugo W.B. Disinfection mechanisms. In: Russell A.D., Hugo W.B., Ayliffe G.A.J., eds. Principles and Practice of Disinfection, Preservation and Sterilization. Oxford: Blackwell; 1992: 187-210].
  • the first stage of chlorhexidine action is its rapid adsorption on the microbial wall, which is explained by the presence of two basic and symmetric chlorophenylguanide groups attached to the lipophilic chain of hexamethylene, which form a bicationic molecule that interacts with the bacterial surface [Musteata FM, Pawliszyn J. Assay of stability, total concentration of chlorhexidine in saliva by solid phase microextraction. J Pharm Biomedical Analysis 2005; 37: 1015-24].
  • the conditions for their binding are most favorable in neutral or slightly alkaline pH; the amount of chlorhexidine adsorbed depends on the concentration of the agent.
  • the outer layer of the bacterial cell wall carries a negative charge, usually stabilizing in the presence of cations, such as Mg2 + and Ca2 +; this is the basis for the action of most cationic antiseptics, including chlorhexidine, which have a high affinity for the bacterial cell wall [Gilbert P., Moore L.E. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. J Appl Microbiol 2005; 99: 703-15.
  • Salts of chlorhexidine, in particular, digluconate is an antiseptic with a bactericidal and fungicidal effect. Although it is not considered virucidal, there has been some slight activity against the lipid membranes of viruses such as HIV, herpes 1 and 2, influenza A [Recent concepts in plaque formation. J Clin Periodontology 2003; 30: 7-9.].
  • Chlorhexidine can inhibit the growth of spores and has a bacteriostatic effect against some bacteria, but does not act on acid-resistant bacteria [Junco-Lafuente M.R., Baca-Garcia R., Mesa-Aguado FL Utilizacion de la clorhexidina en la tercera edad. Revista del Ilustre Consejo General dedayos de Odontologos y Estomatologos de Espana 2001; 6: 81-9].
  • chlorhexidine digluconate is a bacteriostatic agent, but when it is removed from the environment, the functions of the bacterial cell are restored [O. Fardal, Turnbull R.S. A review of the literature on use of chlorhexidine in dentistry. J American Dental Association 1986; 112: 863-9].
  • chlorhexidine salts As antiseptic and disinfectants, chlorhexidine salts have been used in various fields.
  • Phenyl derivatives and cyan chlorhexidine derivatives were considered as potential highly active fungicides.
  • the company "Vaueg” (Germany.) Developed on the basis of the composition of derivatives of phenyl-guanidine-imidazole and tetrahydropyrimidine (patent EP 279343) an anthelmintic agent.
  • BASF Germany
  • American Cyanamid Co. (USA) patents EP 406699, EP534501, US 5449809
  • Sogo Jokko K.K. Japanese Patents Jap. 61-25706, 61-027
  • the company Nakko Chemical India
  • patents US 5116838 have developed new biocides. However, their industrial prospects are very small due to high environmental requirements and difficulties in recycling phenolic and cyanide-containing wastes.
  • Each known agent contains a salt of chlorhexidum, to add a substance to it. etc., works against certain types of bacteria, but is ineffective against resistant Mycobacterium tuberculosis, bacterial spores, fungi, etc. show low virucidal activity.
  • One of the ways is to obtain chlorhexidine base solubilizates.
  • the report presents comparative data on the biocidal activity of chlorhexidine base and glycine associates, shows a synergistic effect on the test cultures Gr + (Staphylococcus aureus), Gr + (Klebsiella pneumonia) and Pseudomonas aeruginosa.
  • Gr + Staphylococcus aureus
  • Gr + Klebsiella pneumonia
  • Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa.
  • the associate of chlorhexidine base and glycine quickly loses stability.
  • the purpose of the invention is the creation of highly soluble chlorhekidin solubilizate base, the creation of antiseptic and disinfecting compositions based on chlorhekidin solubilizate base, active for mycobacteria of tuberculosis, including women with polyresistant MDR, extremely resistant XDR and pan-resistant strains, women, women, women, who are extremely resistant to XDR and pan-resistant, women who are infected with women, have a reproductive system that has a reproductive pattern. high security and affordability.
  • chlorhexidine base and amino acid associations (alanine, glutamic acid, glutamine, lysine, arginine, histidine, cysteine, methionine, glycine, aspartic acid, asparagine, etc.) form solubilisates in the presence of an amine oxide mycelar and lamellar type, which is well dissolved in water and alcohol.
  • chlorhexidine solubilizate base and the amino acid in the presence of an amine oxide are smooth lamellar formations of a mycelial and lamellar type - liquid crystal crystals.
  • a new morphological structure unexpectedly showed synergistic biocidal activity, including Mycobacterium tuberculosis, a multidrug resistant MDR strain, an extremely resistant XDR and against a panresistant PDR strain, bacterial spores, fungi, and having virucidal activity.
  • studies were carried out using various physicochemical methods, which showed the fact of the protonation of the imino group of the chlorhexidine molecule and the presence of a new morphological structure of dendritic, liquid crystals in dilute solutions of chlorhexidine base and amino acid (glycine).
  • the antiseptic composition in the form of a concentrate contains chlorhexidine base, amino acid, aminoxide, excipients, in the following ratio, wt.%:
  • Leucine, tyrosine, terin, glutamine, asparagine, phenylalanine, alanine, lysine, argenine, histidine, glycine, cysteine, valine, proline, methionine, threonine, hydroxylysine are used as the amino acid.
  • M-lauryl- ⁇ , ⁇ -dimethylamine oxide (“Barlox-12” (Barlox-12), catalog of the company “Lonza” (Lonza) is used as the amine oxide.
  • An anthraquinone dye, carmoisin (E122) or a triarylmethane dye (E133) is used as a dye.
  • the antiseptic composition according to the invention has an antibacterial effect, including against Mycobacterium tuberculosis, fungicidal, virucidal and sporicidal activity, and is intended for aseptic processing of hands, presterilization of medical products (including flexible endoscopes and tools), as well as for disinfecting patient care items , medical staff hygiene and domestic purposes, does not cause corrosion of metal products.
  • FIG. 1 IR spectrum of solid samples of chlorhexidine base, chlorhexidine-glycine solubilizate, amine oxide.
  • Example 1 To obtain 100 ml of aseptic composition in the form of a concentrator at room temperature, 1 ml of amine oxide ("Barlox-12" (Barlox-12), catalog of the company “Lonza” (Lonza), dissolved in 100 ml of water, add 0.15 g chlorhexidine base, 0.05 g glycine, 0.01 g dye E133. The resulting composition with a pH of 7.5-
  • Example 2 Carried out analogously to example 1, but the tool includes 0.5 g of chlorhexidine base, 3.5 ml of Barlox-12, alanine 1.5 g, glycerin 2 ml, carmoisin (E122) 0.05 g
  • Example 3 Carried out analogously to example 1, but the tool includes 1 g of chlorhexidine base, 5 ml of Barlox-12, glutamine 2.0 g, glycerin 2 ml, anthraquinone dye 0.05 g
  • the culture of selected strains of Mycobacterium tuberculosis was grown for 21 days on solid nutrient medium Lowenstein-Jensen (international standard). From the grown culture, a suspension of mycobacteria was prepared with an initial concentration of 5 10 8 , i.e. containing 500 million microbial cells in 1 ml of solution. The test substance was a ready-to-use solution. The exposure time for the culture of Mycobacterium tuberculosis was 30 minutes and 60 minutes.
  • the experiment was performed using a modified immersion method.
  • the ratio of suspension of Mycobacterium tuberculosis and aseptic composition according to Example 2 was 1: 1, i.e. 2 ml of a suspension of Mycobacterium tuberculosis of various strains and 2 ml of a solution of aseptic composition were poured into test tubes.
  • the concentration of bacterial suspension used in the work was 5 10 4 .
  • Such a concentration of microbial bodies in suspension corresponds to the required number of mycobacteria for their detection in a diagnostic material when smears are stained by the Ziehl-Nielsen method (light microscopy).
  • Table ⁇ ° 1 shows the results of the culture of the antibacterial composition.
  • Options concentrates disinfectant compositions contain chlorhexidine base, aminoxide, Quaternary ammonium compound (QAC), acidity regulator, anti-corrosion additive, thickener, excipients, in the following ratio, wt.%:
  • connection (QAC) - 5.0 -10.0%
  • alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride (Katamin A or B) is used as the QAC. It is preferable that triethanolamine, Trilon A, B or C is used as an anti-corrosion additive. It is preferable that malic acid is used as an acidity regulator. It is preferable that E133 Option 2 dye is used as the dye - the disinfectant concentrate composition contains chlorhexidine base, amino acid, aminoxide, excipients, in the following ratio, wt.%:
  • Leucine, tyrosine, terin, glutamine, asparagine, phenylalanine, alanine, lysine, argenine, histidine, glycine, cysteine, valine, proline, methionine, threonine, hydroxylysine are used as the amino acid.
  • M-lauryl-M, ⁇ -dimethylamine oxide (“Barcox-12” (Barlox-12), catalog of the firm “Lonza” (Lonza) is used as the amine oxide.
  • Triarylmethane dye (E133) is used as a dye.
  • Option 3 - concentrate disinfectant composition contains chlorhexidine base, amino acid, aminoxide, excipients, in the following ratio, wt.%:
  • Leucine, tyrosine, terin, glutamine, asparagine, phenylalanine, alanine, lysine, argenine, histidine, glycine, cysteine, valine, proline, methionine, threonine, hydroxylysine are used as the amino acid.
  • amine oxide ⁇ -lauryl-M,-dimethylamine oxide
  • Barlox-12 (Barlox-12), catalog of the company “Lonza” (Lonza)
  • Triarylmethane dye (E133) is used as a dye.
  • Ethanol, propanol, methanol are used as alcohol.
  • Bacterial agents often encountered in surgical practice such as Enterobacter spp., Citobacter spp., Klebsiella, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Poliomyelitis, Candida, were sown on nutrient media by standard methods and assessed in accordance with the Standard document.
  • “Methods of laboratory research and testing of disinfectants to assess their effectiveness and safety” (R 4.2.2643-10) and ND regulatory indicators of safety and efficacy of disinfectants that are subject to control during the mandatory certification ", N ° 01-12 / 75-97
  • the claimed antiseptic composition has a unique bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis, including with respect to the multidrug-resistant MDR strain and extremely resistant XDR, which are not sensitive to classes 1, 2 and 3 of antibacterial drugs and with respect to the pan-resistant PDR, which are not sensitive to all known antibacterial drugs of all classes.
  • Variants of disinfecting compositions have an increased property - the ability to affect a wide range of bacteriocides M. Teggae, Enterobacter spp., Citobacter spp., Klebsiella, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Poliomyelitis, Candida, have low cost, due to the use of the use of, use of the use of etiology, Candida, Candida, Poliomyelitis, Candida, Candida. which in the production of salts and derivatives of this compound is

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к хлоргексидина основанию, получению солюбилизированной формы, содержащей хлоргексидин основание аминокислоту в присутствии аминоксида. Относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к новым антисептическим и дезинфицирующим композициям, активным к микобактериям туберкулеза, в том числе штаммам полирезистентному MDR, экстремально резистентному XDR и панрезистентному PDR, бактериальным спорам, грибам и обладающим вирулицидной активностью.

Description

СОЛЮБИЛИЗАЦИЯ ХЛОРГЕКСВДИНА ОСНОВАНИЯ,
АНТИСЕПТИЧЕСКАЯ И ДЕЗИНФИЦИРУЮЩАЯ КОМПОЗИЦИИ
Область техники
Настоящее изобретение относится к хлоргексидину основания, получению солюбилизированной формы, содержащей хлоргексидин основание аминокислоту в присутствии аминоксида. Относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к новым антисептическим и дезинфицирующим композициям, активным к микобактериям туберкулеза, в том числе штаммам полирезистентному MDR, экстремально резистентному XDR и панрезистентному PDR, бактериальным спорам, грибам и обладающим вирулицидной активностью.
Предшествующий уровень техники
Хлоргексидин основание, относящийся к классу бигуанидинов. В химическом отношении хлоргексидин основание - это К,М"-бис(4-хлорфенил)-3,12-диимино- 2,4,11,13-тетраазатетрадекандиимидамид. Формула молекулы хлоргексидина Сгг оСцМш, в виде структурной формулой представлена ниже.
Figure imgf000002_0001
Хлоргексидин основание представляет собой белый кристаллический порошок, практически не растворим в воде и спирте.
Учитывая плохую растворимость хлоргексидина основания как правило, хлоргексидин используется в виде солей, главным образом биацетата, биглюконата или дигидрохлорида [Ruppert М., Schlagenhauf U. La clorhexidina en Odontologia. Aspectos generales. Quintessence (Ed. Espanola) 2005; 18:12-23; Franch M., Pascual A., Santos A. Colutorios en periodon-cia. Parte II. Arch Odontoestomatologia 2005; 21:471- 87]. Биглюконат является наиболее растворимым в воде и спиртах, и, следовательно, эта форма используется в жидкостях для полоскания рта, гелях и лаках [Arevalo J.M., Arribas J.L., Calbo L., Hernandez M.J., Lizan M., Herruzco R. Guia del grupo de trabajo sobre desinfectantes у antisepticos. Revision 1998. Medicina Preventiva 1998; 4:38-43.]. Кроме того, эта форма имеет дополнительное преимущество, так как при физиологическом значении рН высвобождаются активные компоненты с положительным ионным зарядом [Albertos J.M., Junquera L.M., Albertos М.Т., Olay S., Lopez- Arranz E. La clorhexidina. Perspectiva actual. Ann Odontoestomatologia 1996; 5:217-23.].
Хлоргексидин действует на уровне клеточной мембраны, повышая ее проницаемость [Hugo W.B. Disinfection mechanisms. In: Russell A.D., Hugo W.B., Ayliffe G.A.J., eds. Principles and Practice of Disinfection, Preservation and Sterilization. Oxford: Blackwell; 1992:187-210].
Первым этапом действия хлоргексидина является его быстрая адсорбция на микробной стенке, что объясняется наличием двух основных и симметричных групп хлорофенилгуанида, прикреплённых к липофильной цепочке гексаметилена, которые образуют бикатионную молекулу, взаимодействующую с бактериальной поверхностью [Musteata F.M., Pawliszyn J. Assay of stability, free and total concentration of chlorhexidine in saliva by solid phase microextraction. J Pharm Biomedical Analysis 2005; 37:1015-24]. Условия для их связывания наиболее благоприятны в нейтральной или слегка щелочной рН; количество адсорбируемого хлоргексидина зависит от концентрации агента. Внешний слой клеточной стенки бактерий несёт отрицательный заряд, обычно стабилизирующийся в присутствии катионов, таких как Mg2+ и Са2+; на этом основано действие большинства катионных антисептиков, в том числе и хлоргексидина, обладающих высоким сродством к клеточной стенке бактерий [Gilbert P., Moore L.E. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. J Appl Microbiol 2005; 99:703-15.
Соли хлоргексидина, в частности биглюконат является антисептиком с бактерицидным и фунгицидным эффектом. Хотя он не считается вирулицидом, отмечена некоторая небольшая активность в отношении липидных оболочек вирусов, таких как ВИЧ, герпес 1 и 2, грипп A [Bemimoulin J.P. Recent concepts in plaque formation. J Clin Periodontology 2003; 30:7-9.]. Хлоргексидин может подавлять рост спор и оказывает бактериостатическое действе в отношении некоторых бактерий, но не действует на кислотоустойчивой бактерии [ Junco-Lafuente М.Р, Baca-Garcia Р., Mesa-Aguado F.L. Utilizacion de la clorhexidina en la prevencion oral de pacientes de la tercera edad. Revista del Ilustre Consejo General de Colegios de Odontologos у Estomatologos de Espana 2001; 6:81-9].
В низких концентрациях биглюконат хлоргексидина являются бактериостатическим агентом, однако при удалении его из окружающей среды функции бактериальной клетки восстанавливаются [Fardal О., Turnbull R.S. A review of the literature on use of chlorhexidine in dentistry. J American Dental Association 1986; 112:863-9].
В качестве антисептических и дезинфицирующих средств соли хлоргексидина нашли свое применение в самых различных областях.
Зарегистрированы и производятся десятки асептических и дезинфицирующих композиций с солями хлоргексидина. В качестве активного компонента хлоргексидина биглюконат входит в состав препарата Цитеал (хлоргексидина биглюконат наряду с гексамидином и хлорокрезолом), выпускаемого французской фирмой «PIERRE-FABRE MED.» и в состав препарата «Пливасепт», выпускаемого хорватской фирмой «PLIVA», в виде эмульсий, содержащих хлоргексидина глюконат.
Получению и применению производных хлоргексидина и композициям на его основе посвящены 7 патентов [(патент WO 95/12395-фирма «Calgon Vestal Lab» (США); патент ЕР 306455- фирма «Warner Lambert Со» (США); патент WO 93/9770- фирма «Pierre РаЬге»(Франция);патент ЕР 200607- фирма P.F. Cosmetique»(Opamrira) и другие] Фирма «Ivoclar AG» (Германия) предложила применять хлоргексидин с HF в составе зубных паст (патенты DE 415397, ЕР 539811, US 5393516).
Фенил производные и циан производные хлоргексидина рассматривались как потенциальные высокоактивные фунгициды. Фирма «Вауег» (Германия.) разработала на основе композиции производных фенил-гуанидин-имидозола и тетрагидропиримидина (патент ЕР 279343) антигельминтное средство. Фирма «BASF» (Германия) (патенты DE.2812945,3922232), фирма «American Cyanamid Со»(США) (патенты ЕР 406699, ЕР534501, US 5449809), фирма «Сого Jokko К.К.»(Япония.) (патенты Jap. 61-25706, 61-027), фирма «Накко Chemical» (Индия), (патенты US 5116838) разработали новые биоциды. Однако, их промышленные перспективы весьма невелики в связи с высокими экологическими требованиями и трудностями утилизации фенольных и цианидсо держащих отходов.
Биоцидные свойства хлоргексидина могут быть усилены введением в композицию соединений иода (патент ЕР 473320) или евгенола (патент WP 93/9770). Перспективная группа биоцидных препаратов на основе гуанидина - полигексаметиленбигуанидин и его производных представлены в патентах РФ N° 2351365 «Антисептичекая композиция "ХЛОРДИКС"», которая содержит комбинацию известных, общедоступных и недорогих антисептиков биглюконата хлоргексидина и диоксидина. РФ N° 2147032 «Бактерицидно-моющее средство», в которых основным действующим веществом является биглюконат хлоргексидина или хлоргексидина глюконат, или соль хлоргексидина. Отмечена активность при действии на кислотоустойчивые формы бактерий, такие как Helicobacter pylor и Micobacterium tuberculosis в композиция по патенту jNb 2351365.
Однако, в описании не указано какие виды штаммов Micobacterium tuberculosis с какой степенью резистентности участвовали в исследовании. Можно предположить, что были использованы чувствительные к антибактериальным препаратам штаммы. Все известные и описанные средств на основе солей хлоргексидина обеспечивают широкий спектр активности, быстрое и сильное бактерицидное влияние на грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе обладает спермицидной активностью, активны по отношению к кислотоустойчивым формам бактерий.
Каждое известное средство, содержащее соль хлоргекидина, для придания потребительских свойств, усиливается тем или иным веществом, например алкилдиметилбензиламмоний хлоридом (катамином АБ) или дидецилдиметиламмоний хлоридом, неионогенным поверхностно-активным веществом, четвертичными аммониевыми солями, водорастворимыми оксиэтилированными моноалкил-фенолами на основе тримеров пропилена и т.д., действует против определенных видов бактерий, но неэффективны против устойчивых микобактерий туберкулеза, бактериальных спор, грибов и проявляют низкую вирулицидную активность.
Учитывая, что многим антисептическим и дезинфицирующим композициям уже выработалась резистентность, а механизм действия хлоргексидина на микробную клетку и потенциал хлоргекисидина основания позволяют искать пути получения других форм хлоргексидина основания, хорошо растворимых в воде и спирте.
Один из путей - получение солюбилизатов хлоргексидина основания.
В докладе «Ассоциаты на основе хлоргексидина и синергетический эффект», Кардаш Г.Г и др. //Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов: Сб. статей, т. 4. М.: Росинэкс, 2002. - С. 21-22, был обозначен подход к переводу в растворимую форму хлоргекидина основания и синергетическому увеличению биоцидной активности путем образования ассоциатов хлоргексидина основания и глицина. В докладе приведены сравнительные данные биоцидной активности ассоциатов хлоргекисдина основания и глицина, показан синергический эффект на тестовых культурах Gr+ (Staphylococcus aureus), Gr+ (Klebsiella pneumonia) и Pseudomonas aeruginosa. Однако, ассоциат хлоргексидина основания и глицина достаточно быстро теряет стабильность.
Подход к получению солюбилизата хлоргексидина основания описан в докладе «Солюбилизация хлоргексидина в водных мицеллярных растворах неионогенных ПАВ», // Сборник тезисов докладов XXIII Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем», Москва, 2016. - С. 74-74.
В данной работе методами УФ-спектроскопии, рефрактометрии и динамического рассеяния света исследована возможность иммобилизации хлоргексидина мицеллами неионогенных ПАВ. Показано, что равновесная растворимость хлоргексидина в водных мицеллярных растворах линейно возрастает при увеличении концентрации неионогенных ПАВ. Определены значения солюбилизационной емкости мицелл относительно хлоргексидина, которая характеризует отношение числа молекул хлоргексидина и неионогенных ПАВ в мицеллах. С увеличением количества оксиэтильных звеньев в молекуле НПАВ значения солюбилизационной емкости возрастают в ряду: Лютензол XL-79, Неонол 9-10, Твин 80. Рассчитаны значения стандартной энергии Гиббса солюбилизации, проанализировано влияние солюбилизированного хлоргексидина на размеры мицелл неионогенных ПАВ. Установлено, что хлогексидин локализуется в оксиэтильном слое мицелл, а не в углеводородном ядре. Значения рН во всех случаях находились в интервале 6-8, что оптимально для проявления максимальной бактерицидной активности хлоргексидина. Однако, не бьшо доказано, что солюбилизированное хлоргексидина основание, полученное с использованием неионогенных ПАВ, действительно проявил максимальную бактерицидную и другого вида активности.
Однако, не была показа фактическая бактерицидная активность полученных солюбилидатов хлоргексидина основания.
Раскрытие изобретения б
Цель изобретения - создание хорошо растворимого солюбилизата хлоргекидина основания, создание антисептической и дезинфицирующей композиций на основе солюбилизата хлоргекидина основания, активных к микобактериям туберкулеза, в том числе штаммам полирезистентному MDR, экстремально резистентному XDR и панрезистентному PDR, бактериальным спорам, грибам и обладающих вирулицидной активностью, обладающим высокой безопасностью и экономической доступностью.
В первом аспекте изобретения неожиданно было обнаружено, что ассоциаты хлоргексидина основания и аминокислоты (аланин, глутаминовая кислота, глутамин, лизин, аргинин, гистидин, цистеин, метионин, глицин, аспарагиновая кислота, аспарагин и др.) в присутствии аминоксида образуют морфологические структуры - солюбилизат мицелярного и ламеллярного типа, который хорошо растворятся в воде и спирте.
Было обнаружено, что солюбилизат хлоргексидина основание и аминокислота в присутствии аминоксида представляют собой гладкие пластинчатые образования мицелярного и ламеллярного вида - жидкокристаллические кристаллы.
Данные УФ- и ЯМР - спектроскопии, ЭПР показали, при солюбилизации в пластинчатых мицеллах хлоргексидина основания входит внутрь мицеллы, располагаясь между углеводородными концами и, тем самым, раздвигает слои молекулярных цепей, образует дендритные или жидкие кристаллы. Образована новая морфологическая структура дендритных кристаллов, отличимая от морфологии исходных компонентов хлоргексидина основания и аминоксилоты (глицина). Возникновению новой кристаллической модификации предшествует упорядоченное состояние молекул в растворе с электростатическими и водородными межмолекулярными связями, которое обуславливает появление аномально высокой вязкости при низкой концентрации компонентов (0,1-1%).
Новая морфологическая структура неожиданно проявила синергическую биоцидную активность, в том числе к микобактериям туберкулеза полирезистентного штамма MDR, экстремально резистентного XDR и в отношении панрезистентного штамма PDR, бактериальным спорам, грибам и обладающих вирулицидной активностью. Для понимания механизма возникновения синергетического были проведены исследования различными физико-химическими методами, которые показали факт протонирования иминногруппы молекулы хлоргексидина и наличие новой морфологической структуры дендритных, жидких кристаллов в разбавленных растворах хлоргексидина основания и аминоксилоты (глицина).
И -спектр твердых образцов хлоргексидина основания, солюбилизата хлоргексидина-глицина, аминоксида была получена на приборе М-40 (Германия) в виде порошков, прессованных с КВч.
Анализируя ИК-спектр (Фиг. 1), можно утверждать, что карбоксильные группы глицина находятся в заряженной форме -СОО". В области поглощения— СООН группы при 1700 см"1 полос не обнаружено ни в спектре глицина, ни в спектре смеси глицина с хлоргексидин основанием. В то же время, в области поглощения СОО" группы при 1600 см"1 и 1400 см"1 на том и другом спектрах имеются сильные полосы. Эти данные доказывают механизм растворения солюбилизата хлоргексидина основания в водных растворах, который происходит путем протонирования хлоргекидина основания.
УФ-спектр солюбилизата хлоргексидина, полученный на УФ- спектрофотометра М- 80 (Германия) подтвердил вывод данных ИК-спектроскопии о причине растворения хлоргексидина основания в растворе аминокислоты (глицина) в присутствии аминоксида, которая обусловлена переносом протона с аминокислоты (глицина) на хлоргексидин основание. Во втором аспекте изобретения получена антисептиская и дезинфицирующие композиции с использованием солюбилизата хлоргексидина основания и вспомогательных веществ, активные в отношении микобактерий туберкулеза в том числе в отношении полирезистентного штамма MDR, экстремально резистентного
XDR и в отношении панрезистентного PDR.
В одном из воплощений антисептическая композиция в виде концентрата содержит хлоргекисидин основание, аминокислоту, аминоксид, вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Хлоргексидин основание - 0,1- 1,0 %
Аминоксид - 0,2 - 5,0 %
Аминокислота - 0,05-2,0 %
Глицерин - 0,0 - 5,0 %
Краситель - 0,01 - 0,1 %
Вода - до 100 % В качестве аминокислоты используют лейцин, тирозин, терин, глутамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргенин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин.
В качестве аминоксида используют М-лаурил-Ν, Ν-диметиламиноксид ("Barlox-12" (Барлокс-12), каталог фирмы "Lonza" (Лонза).
В качестве красителя используют антрахиноновый краситель, кармуазин (Е122) или триарилметановый краситель (Е133).
Антисептическая композиция по изобретению обладает антибактериальным действием, в том числе в отношении микобактерий туберкулеза, фунгицидной, вирулицидной и спороцидной активностью, и предназначено для асептической обработки рук, предстерилизации изделий медицинского назначения (включая гибкие эндоскопы и инструменты), а также для дезинфекции предметов ухода за больными, гигиены медперсонала и бытовых целей, не вызывает коррозии изделий из металлов. Краткое описание чертежей
Фиг. 1. ИК-спектр твердых образцов хлоргексидина основания, солюбилизата хлоргексидина-глицина, аминоксида.
Лучший вариант осуществления изобретения
Пример 1. Для получения 100 мл асептической композиции в виде концентратора при комнатной температуре 1 мл аминоксида ("Barlox-12" (Барлокс-12), каталог фирмы "Lonza" (Лонза), растворяют в 100 мл воды, добавляют 0,15 г хлоргексидина основания, 0,05 г глицина, 0,01 г красителя Е133. Полученная композиция с рН 7,5-
8 является концентратом асептического концентрата.
Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1, но средство включает 0,5 г хлоргексидин основания, 3,5 мл Барлокса-12, аланина 1,5 г, глицерина 2 мл, кармуазина (Е122) 0,05 г.
Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1, но средство включает 1 г хлоргексидин основания, 5 мл Барлокса-12, глутамина 2,0 г, глицерина 2 мл, антрахиноновый краситель 0,05 г.
Проведена серия экспериментов, подтвердившая высокую активность антисептической композиции в отношении Micobacterium tuberculosis, в том числе в отношении полирезистентного штамма MDR и экстремально резистентного XDR, не чувствительных к 1, 2 и 3-му классам антибактериальных препаратов и в отношении панрезистентного PDR, не чувствительного ко всем известным антибактериальным препаратам всех классов. В качестве биотестов в работе использовали лабораторный штамм Micobacterium tuberculosis H37Rv и клинические (дикие) штаммы MDR, XDR и PDR, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ЦНИИТ РАМН. Два клинический штамм охарактеризованы в отношении противотуберкулезных препаратов как чувствительные и обозначены ЧУВ-1 и ЧУВ-2. Три других с различной степенью резистентности, обозначены MDR, XDR и PDR-штамм.
В соответствии с планом работы культуру выбранных штаммов микобактерий туберкулеза выращивали в течение 21 дня на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена (международный стандарт). Из выросшей культуры готовили суспензию микобактерий с первоначальной концентрацией 5 108, т.е. содержащую 500 млн микробных тел в 1 мл раствора. Исследуемое вещество представляло собой готовый к применению раствор. Время воздействия на культуру микобактерий туберкулеза составляло 30 минут и 60 минут.
Опыт проводили с использованием модифицированного метода погружения. Соотношение суспензии микобактерий туберкулеза и асептической композиции по Примеру 2 (разбавленной в соотношении 1 мл концентрата на 100 мл воды) составило 1 :1, т.е. в пробирки заливали 2 мл суспензии микобактерий туберкулеза различных штаммов и 2 мл раствора концентрата асептической композиции. Таким образом, концентрация бактериальной суспензии, используемой в работе, составляла 5 104. Такая концентрация микробных тел в суспензии соответствует необходимому количеству микобактерий для обнаружения их в диагностическом материале при окраске мазков по методу Циля-Нильсена (световая микроскопия). После заданной экспозиции смесь центрифугировали 15 мин. при 3000 об/мин. Полученный осадок дважды отмывали дистиллированной водой. Доза засева составляла 0,5 мл осадка на пробирку с плотной питательной средой Финна-2 и 0,5 мл осадка на пробирку с жидкой питательной средой Мидлбрук 7Н9. Контролем служили пробирки, в которые была засеяна суспензия микобактерий, используемых тест штаммов не подвергавшаяся обработке веществом композиции. Посевы на плотных средах инкубировали в термостате при температуре 37 °С; посевы на жидких средах - в автоматизированной системе Bactec MGIT-960. Результаты на плотной питательной среде учитывали на 28, 42 и 70 день от момента засева. Результаты на жидкой питательной среде регистрировались на аппарате Bactec MG1T-960.
В таблице Ν° 1 приведены результаты культурального исследования антибактериальной композиции. Микробиологическое исследование данной композиции на бактерицидную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis, в том числе в отношении полирезистентного штамма MDR и экстремально резистентного XDR, не чувствительных к 1, 2 и 3-му классам антибактериальных препаратов и в отношении панрезистентного PDR, не чувствительного ко всем известным антибактериальным препаратам всех классов, в ФГБУ ЦНИИТ РАМН соответствии с нормативно-технической документацией, Приказом МЗ РФ Ν° 109 от 21.03.2003 г., Приложение N°l, Санитарными правилами СП 1.2.731-99.
Таблица JV» 1 Результаты культурального исследования действия композиции антисептическая композиция, содержащей хлоргекисдин основание
Figure imgf000011_0001
Где: (>100) - рост колоний Mycobacterium tuberculosis на плотной и жидкой питательных средах; (-) - отсутствие роста Mycobacterium tuberculosis на плотной и жидкой питательных средах;
Результаты проведенных исследований показали высокую и устойчивую активность в отношении вирулентных клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis с различной степенью резистентности.
На 70 день и более от момента засева не выявлен рост колоний в отношении полирезистентного штамма MDR и экстремально резистентного XDR и в отношении панрезистентного PDR. Варианты осуществления изобретения
Варианты концентратов дезинфицирующих композиций содержат хлоргекисидин основание, аминоксид, четвертичное аммониевое соединение (ЧАС), регулятор кислотности, антикоррозийную добавку, загуститель, вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Вариант 1
Хлоргекисидин основание - 1,0 - 2,0 %
Аминоксид - 1,0 - 15,0 %
Четвертичное аммониевое
соединение (ЧАС) - 5,0 -10,0 %
Регулятор кислотности - 0,1- 1,0 %
Антикоррозийная добавка - 0,1 - 1,0 %
Краситель - 0,01 - 0, 1 %
Вода - до 100 %
Предпочтительно, что в качестве ЧАС используют алкилдиметилбензиламмонийхлорид (Катамин А или Б). Предпочтительно, что в качестве антикоррозийной добавки используют триэтаноламин, Трилон А, Б или С Предпочтительно, что в качестве регулятора кислотности используют яблочную кислоту. Предпочтительно, что в качестве красителя используют краситель Е133 Вариант 2 - концентрат дезинфицирующей композиция содержит хлоргекисдин основание, аминокислоту, аминоксид, вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Хлоргексидин основание - 0,5 - 5,0 % Аминоксид - 5,0 - 30,0 %
Полиэтиленгликоль - 0,2 - 3,0 %
Аминокислота - 0,0- 2,0 %
Краситель - 0,01 - 0,1 %
Вода - до 100 %
В качестве аминокислоты используют лейцин, тирозин, терин, глютамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргенин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин.
В качестве аминоксида используют М-лаурил-М, Ν-диметиламиноксид ("Ваг1ох-12" (Барлокс-12), каталог фирмы "Lonza" (Лонза).
В качестве красителя используют триарилметановый краситель (Е133).
Вариант 3 - концентрат дезинфицирующей композиция содержит хлоргекисдин основание, аминокислоту, аминоксид, вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Хлоргексидин основание - 0,5 - 65,0 %
Аминокислота - 0, 1- 2,0 %
Аминоксид - 0,2 - 5,0 %
Краситель 0,01 - 0,1 %
Спирт 10,0 -30,0 %
В качестве аминокислоты используют лейцин, тирозин, терин, глутамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргенин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин.
В качестве аминоксида используют Ν-лаурил-М, Ν-диметиламиноксид ("Barlox-12" (Барлокс-12), каталог фирмы "Lonza" (Лонза).
В качестве красителя используют триарилметановый краситель (Е133).
В качестве спирта используют этанол, пропанол, метанол.
Получение концентратов дезинфицирующих композиций Вариантов 1, 2 и 3 осуществляют аналогично примеру 1 , путем смешения компонентов при комнатной температуре соответственно мас.% действующих веществ.
Промышленная применимость Для исследования дезинфицирующей активности в отношении штаммов Mycobacterium tuberculosis, в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, грибов, концентраты дезинфицирующих композиций концентраты по Вариантам 1, 2 и 3 разбавляли в воде в соотношении 1 :100.
Часто встречающиеся в хирургической практике бактериальные агенты, такие как Enterobacter spp., Citobacter spp., Klebsiella, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Poliomyelitis, Candida были высеяны на питательные среды общепринятыми методами и оценены в соответствии с требованиями Нормативной документацией (НД) «Методами лабораторных исследований и испытаний дезинфекционных средств для оценки их эффективности и безопасности» (Р 4.2.2643-10) и НД «Нормативные показатели безопасности и эффективности дезинфекционных средств, подлежащих контролю при проведении обязательной сертификации», N° 01-12/75-97
Исследования были проведены в ФБУН НИИ Дезинфектологии Роспотребнадзора РФ. Данные дезинфицирующей активности приведены в Таблице N° 2.
Таблица JVs 2
Вариан- Эффективность обеззараживания тест-объектов, контаминированных тест- ты микроорганизмами (в % к 100% гигиеническому нормаиву) композ М. Candida Staphylo Microspo Escheri Bacillus Poliomye иций Теггае Albicans coccus rum chia cereus litis)/
(гото- штамм (штамм aureus gypseum coli/ (тамм время вые 1% DSM/ 15)/ (штамм / время время 96)/ выдерж- раст- время время 906) / выдерж- выдерж время ки воры) выдерж- выдерж- время ки -ки выдерж
ки ки выдерж- -ки
ки
Антисе 100% / 100% / 100% / 100%/ 100% / 100% / 100% / птическ 30 мин. 30 сек 30 сек 1 мин 30 сек 3 мин 30 мин а ола
композ
иция
1 100% / 100% / 100% / 100%/ 100% / 100% / 100% /
60 мин. 30 сек 30 сек 1 мин 30 сек 5 мин 60 мин
2 100% / 100% / 100% / 100%/ 100% / 100% / 100% /
30 мин. 45 сек 30 сек 1 мин 30 сек 3 мин 30 мин
3 100% / 100% / 100% / 100%/ 100% / 100% / 100% /
60 мин. 45 сек 30 сек 1 мин 30 сек 3 мин 60 мин Таким образом, заявленная антисептическая композиция обладает уникальной бактерицидной активностью по отношению к Mycobacterium tuberculosis, в том числе в отношении полирезистентного штамма MDR и экстремально резистентного XDR, не чувствительных к 1, 2 и 3-му классам антибактериальных препаратов и в отношении панрезистентного PDR, не чувствительного ко всем известным антибактериальным препаратам всех классов.
Варианты дезинфицирующих композиций обладают повышенными свойством - способностью воздействовать на широкий спектр бактериоцидов М. Теггае, Enterobacter spp., Citobacter spp., Klebsiella, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Poliomyelitis, Candida, обладают невысокой стоимостью, за счет использования хлоргексидина основания, который в производстве солей и производных этого соединения, является
полупродуктом в сравнении с аналогичными по активности антимикробными средствами и простотой приготовления.

Claims

Формула изобретения
Солюбилизация хлоргексидина основания заключающаяся в мицелярном и ламелярном микрокапсулировании хлоргексидина основания в присутствии аминокислоты и аминоксида.
Солюбилизация хлоргексидина основания по п.1 в качестве аминоксида используют Ν-лаурил-М, Ν-диметиламиноксид, в качестве аминоксилоты используют лейцин, тирозин, терин, глутамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргенин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин .
Антисептическая композиция в виде концентрата содержащая хлоргекисидин основание, аминокислоту, аминоксид, глицерин, краситель и воду при следующем соотношении компонентов, мае. %:
Хлоргексидин основание - 0,1- 1,0 %
Аминоксид - 0,2 - 5,0 %
Аминокислота - 0,05-2,0 %
Глицерин - 0,0 - 5,0 %
Краситель - 0,01 - 0,1 %
Вода - до 100 %:
4. Антисептическая композиция по п. 3, где в качестве аминоксида используют N- лаурил-Ν, Ν-диметиламиноксид, в качестве аминоксилоты используют лейцин, тирозин, терин, глутамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргенин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин, в качестве красителя используют антрахиноновый краситель, кармуазин (Е122) или триарилметановый краситель (Е133).
5. Антисептическая композиция по п. 3 предназначена для терапевтического и нетерапевтического использования против Micobacterium tuberculosis штаммов полирезистентного MDR, экстремально резистентного XDR и панрезистентного PDR. Вариант концентрата дезинфицирующей композиции содержащий хлоргекисидин основание, аминоксид, четвертичное аммониевое соединение, регулятор кислотности, антикоррозийную добавку, краситель и воду при следующем соотношении компонентов, мае. %:
Хлоргекисидин основание - 1 ,0 - 2,0 %
Аминоксид - 1 ,0 - 15,0 %
Четвертичное аммониевое
соединение - 5,0 -10,0 %
Регулятор кислотности - 0, 1- 1 ,0 %
Антикоррозийная добавка - 0,1 - 1,0 %
Краситель - 0,01 - 0,1 %
Вода - до 100 %
Вариант концентрата дезинфицирующей композиции содержащий хлоргекисдин основание, аминокислоту, аминоксид, полиэтиленгликоль, краситель и воду при следующем соотношении компонентов, мае. %:
Хлоргексидин основание - 0,5 - 5,0 %
Аминоксид - 5,0 - 30,0 %
Полиэтиленгликоль - 0,2 - 3,0 %
Аминокислота - 0,0- 2,0 %
Краситель - 0,01 - 0,1 %
Вода - до 100 %
Вариант концентрата дезинфицирующей композиции содержащий хлоргекисдин основание, аминокислоту, аминоксид, краситель и спирт при следующем соотношении компонентов, мае. %:
Хлоргексидин основание - 0,5 - 65,0 %
Аминокислота - 0,1- 2,0 %
Аминоксид - 0,2 - 5,0 %
Краситель - 0,01 - 0, 1 %
Спирт - 10,0 -30,0 % Концентрат дезинфицирующей композиции по п.п. 6, 7 и 8, где в качестве аминоксида используют М-лаурил-Ν, Ν-диметиламиноксид четвертичного аммониевого соединения алкилдиметилбензиламмонийхлорид (Катамин А или Б), в качестве антикоррозийной добавки используют триэтаноламин, Трилон А, Б, регулятора кислотности используют яблочную кислоту, в качестве красителя используют краситель Е 133.
PCT/RU2018/000146 2017-10-23 2018-03-07 Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции WO2019083397A1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020542524A JP7035206B2 (ja) 2017-10-23 2018-03-07 クロルヘキシジン塩基、生体消毒薬及び非生体消毒薬組成物の可溶化
EP18871653.4A EP3701942A4 (en) 2017-10-23 2018-03-07 SOLUBILIZATION OF CHLORHEXIDINE BASE, ANTISEPTIC AND DISINFECTANT COMPOSITIONS
KR1020207014762A KR20200089678A (ko) 2017-10-23 2018-03-07 클로르헥시딘 염기의 가용화, 방부제 및 소독제 조성물
CN201880067280.4A CN111225660A (zh) 2017-10-23 2018-03-07 氯己定碱的增溶、抗菌组合物和消毒组合物
US16/816,337 US20200206165A1 (en) 2017-10-23 2020-03-12 Solubilization of chlorhexidine base, antiseptic or disinfectant compositions
IL273286A IL273286A (en) 2017-10-23 2020-03-14 Dissolving chlorhexidine base, antiseptic or disinfectant compositions

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017133879 2017-10-23
RU2017133879A RU2696259C2 (ru) 2017-10-23 2017-10-23 Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/816,337 Continuation-In-Part US20200206165A1 (en) 2017-10-23 2020-03-12 Solubilization of chlorhexidine base, antiseptic or disinfectant compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019083397A1 true WO2019083397A1 (ru) 2019-05-02

Family

ID=66247943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/000146 WO2019083397A1 (ru) 2017-10-23 2018-03-07 Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20200206165A1 (ru)
EP (1) EP3701942A4 (ru)
JP (1) JP7035206B2 (ru)
KR (1) KR20200089678A (ru)
CN (1) CN111225660A (ru)
IL (1) IL273286A (ru)
RU (1) RU2696259C2 (ru)
WO (1) WO2019083397A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112022843A (zh) * 2020-10-20 2020-12-04 中国医科大学附属口腔医院 D-亮氨酸和氯己定组合物的应用
WO2021206757A1 (en) * 2020-04-07 2021-10-14 S.Y. Calimero Entrepreneurship Ltd A dissolving capsule for hand sanitization

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112294789B (zh) * 2020-10-15 2022-06-07 郑涛 用于防治呼吸道感染的复方制剂及其应用
RU2750598C1 (ru) * 2021-03-05 2021-06-29 Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" Лиотропный жидкий кристалл хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции

Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE415397C (de) 1923-10-08 1925-06-20 John Huw Williams Strassenprofil- oder Wegaufzeichengeraet
DE2812945A1 (de) 1977-03-24 1978-10-05 Mitsubishi Electric Corp Stromkreisunterbrecher
JPS6127A (ja) 1984-06-11 1986-01-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 二塩化エタンの製造法
JPS6125706A (ja) 1983-10-29 1986-02-04 ロ−ベルト・ヴオルフ ハンドドリル機用の作業台
EP0200607A1 (fr) 1985-04-05 1986-11-05 Pierre Fabre Cosmetique Nouveaux sels de chlorhexidine tensioactifs et compositions les contenant
EP0279343A2 (de) 1987-02-19 1988-08-24 Bayer Ag Anthelminthische Wirkstoffkombinationen
EP0306455A1 (en) 1987-08-31 1989-03-08 Warner-Lambert Company Cyclodextrin complexes of bis-biguanido hexane compounds
EP0406699A2 (de) 1989-07-06 1991-01-09 BASF Aktiengesellschaft Fungizide guanidine
EP0473320A1 (en) 1990-08-15 1992-03-04 Philip Morris Products Inc. Apparatus and method for forming hinged top cigarette box
US5116838A (en) 1989-11-20 1992-05-26 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. Guanidine derivatives and fungicides for agriculture and horticulture containing the same
EP0539811A2 (de) 1991-10-26 1993-05-05 Ivoclar Ag Chlorhexidin-Addukt
WO1993009770A1 (fr) 1991-11-13 1993-05-27 Pierre Fabre Medicament Composition pharmaceutique bactericide contenant de la chlorhexidine et de l'eugenol
US5393516A (en) 1992-07-08 1995-02-28 Ivoclar Ag Modified chlorhexidine adduct
WO1995012395A1 (en) 1993-11-05 1995-05-11 E.R. Squibb And Sons, Inc. Topical antimicrobial cleanser containing chlorhexidine gluconate and alcohol
US5449809A (en) 1992-08-11 1995-09-12 Basf Aktiengesellschaft Acetylene derivatives and crop protection agents containing them
RU2147032C1 (ru) 1999-05-27 2000-03-27 Кардаш Геннадий Григорьевич Бактерицидно-моющее средство
HUP9902964A3 (en) * 1997-06-10 2002-04-29 Unilever Nv Antimicrobial cleaning compositions and method for disinfection of surfaces by such cleaning compositions
CN1425286A (zh) * 2001-12-19 2003-06-25 王兴元 一种灭菌剂
RU2308292C2 (ru) * 2005-03-22 2007-10-20 ООО "Уралстинол Био" Дезинфицирующее средство
RU2351365C2 (ru) 2007-04-04 2009-04-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Антисептическая композиция "хлордикс"
AU2010100972A4 (en) * 2009-10-19 2010-10-07 Chemeq Ltd Topical antimicrobial compositions
GB2533527A (en) * 2015-04-02 2016-06-22 Byotrol Plc Anti-microbial composition

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4981536A (ru) * 1972-12-12 1974-08-06
EP0197968B1 (en) * 1984-09-26 1993-11-18 GLUCK, Bruno Anthony Antiseptic cleansing compositions
US5008038A (en) * 1989-10-10 1991-04-16 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of lactam and chlorhexidine in water
SK279821B6 (sk) * 1994-09-16 1999-04-13 Univerzita Komenského Aminoxidové dezinficienciá s obsahom izopropylalko
FR2738487B1 (fr) * 1995-09-11 1997-11-28 Medix Lab Composition dermatologique antiseptique et son procede de fabrication
DE19857151A1 (de) * 1998-12-11 2000-06-15 Degussa Chlorhexidin-Formulierungen, neue Chlorhexidinsalze, sie enthaltende Lösungen und deren Verwendung
US7939488B2 (en) * 2008-08-26 2011-05-10 The Clorox Company Natural disinfecting cleaners
US8470755B1 (en) * 2012-03-23 2013-06-25 The Procter & Gamble Company Liquid cleaning and disinfecting compositions comprising a zinc inorganic salt
US8728454B1 (en) * 2012-10-30 2014-05-20 The Clorox Company Cationic micelles with anionic polymeric counterions compositions thereof
CN103211805A (zh) * 2013-04-18 2013-07-24 江苏健裕健康医疗器械有限公司 洗必泰葡萄糖酸盐复合消毒液
CN104434606A (zh) * 2013-09-22 2015-03-25 天津市中科健新材料技术有限公司 一种杀菌护肤的外用清洁液
US20150272124A1 (en) * 2014-03-25 2015-10-01 Ecolab Usa Inc. Antimicrobial compositions containing cationic active ingredients
CA2951372A1 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 I.C.F. S.R.L. Disinfectant and antimicrobial compositions, in particular for the veterinary field

Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE415397C (de) 1923-10-08 1925-06-20 John Huw Williams Strassenprofil- oder Wegaufzeichengeraet
DE2812945A1 (de) 1977-03-24 1978-10-05 Mitsubishi Electric Corp Stromkreisunterbrecher
JPS6125706A (ja) 1983-10-29 1986-02-04 ロ−ベルト・ヴオルフ ハンドドリル機用の作業台
JPS6127A (ja) 1984-06-11 1986-01-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 二塩化エタンの製造法
EP0200607A1 (fr) 1985-04-05 1986-11-05 Pierre Fabre Cosmetique Nouveaux sels de chlorhexidine tensioactifs et compositions les contenant
EP0279343A2 (de) 1987-02-19 1988-08-24 Bayer Ag Anthelminthische Wirkstoffkombinationen
EP0306455A1 (en) 1987-08-31 1989-03-08 Warner-Lambert Company Cyclodextrin complexes of bis-biguanido hexane compounds
EP0406699A2 (de) 1989-07-06 1991-01-09 BASF Aktiengesellschaft Fungizide guanidine
DE3922232A1 (de) 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
EP0534501A2 (de) 1989-07-06 1993-03-31 BASF Aktiengesellschaft Fungizide Guanidine
US5116838A (en) 1989-11-20 1992-05-26 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. Guanidine derivatives and fungicides for agriculture and horticulture containing the same
EP0473320A1 (en) 1990-08-15 1992-03-04 Philip Morris Products Inc. Apparatus and method for forming hinged top cigarette box
EP0539811A2 (de) 1991-10-26 1993-05-05 Ivoclar Ag Chlorhexidin-Addukt
WO1993009770A1 (fr) 1991-11-13 1993-05-27 Pierre Fabre Medicament Composition pharmaceutique bactericide contenant de la chlorhexidine et de l'eugenol
US5393516A (en) 1992-07-08 1995-02-28 Ivoclar Ag Modified chlorhexidine adduct
US5449809A (en) 1992-08-11 1995-09-12 Basf Aktiengesellschaft Acetylene derivatives and crop protection agents containing them
WO1995012395A1 (en) 1993-11-05 1995-05-11 E.R. Squibb And Sons, Inc. Topical antimicrobial cleanser containing chlorhexidine gluconate and alcohol
HUP9902964A3 (en) * 1997-06-10 2002-04-29 Unilever Nv Antimicrobial cleaning compositions and method for disinfection of surfaces by such cleaning compositions
RU2147032C1 (ru) 1999-05-27 2000-03-27 Кардаш Геннадий Григорьевич Бактерицидно-моющее средство
CN1425286A (zh) * 2001-12-19 2003-06-25 王兴元 一种灭菌剂
RU2308292C2 (ru) * 2005-03-22 2007-10-20 ООО "Уралстинол Био" Дезинфицирующее средство
RU2351365C2 (ru) 2007-04-04 2009-04-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Антисептическая композиция "хлордикс"
AU2010100972A4 (en) * 2009-10-19 2010-10-07 Chemeq Ltd Topical antimicrobial compositions
GB2533527A (en) * 2015-04-02 2016-06-22 Byotrol Plc Anti-microbial composition

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Solubilization of chlorhexidine in aqueous micellar solutions of nonionic surfactants", ABSTRACTS OF THE XXIII ALL-RUSSIAN CONFERENCE ''STRUCTURE AND DYNAMICS OF MOLECULAR SYSTEMS'', MOSCOW, 2016, pages 74 - 74
ALBERTOS J.M.JUNQUERA L.M.ALBERTOS M.T.OLAY S.LOPEZ- ARRANZ E.: "La clorhexidina. Perspectiva actual", ANN ODONTOESTOMATOLOGIA, vol. 5, 1996, pages 217 - 23
AREVALO J.M.ARRIBAS J.L.CALBO L.HERNANDEZ M.J.LIZAN M.HERRUZCO R.: "Guia del grupo de trabajo sobre desin-fectantes y antisepticos", REVISION 1998. MEDICINA PREVENTIVA, vol. 4, 1998, pages 38 - 43
BEMIMOULIN J.P.: "Recent concepts in plaque formation", J CLIN PERIODONTOLOGY, vol. 30, 2003, pages 7 - 9
FARDAL O.TURNBULL R.S.: "A review of the literature on use of chlorhexidine in dentistry", J AMERICAN DENTAL ASSOCIATION, vol. 112, 1986, pages 863 - 9
FRANCH M.PASCUAL A.SANTOS A.: "Colutorios en periodon-cia. Parte II", ARCH ODONTOESTOMATOLOGIA, vol. 21, 2005, pages 471 - 87
G. KARDASH ET AL.: "Associations based on chlorhexidine and a synergistic effect", MATERIALS OF THE VIII ALL-RUSSIAN CONGRESS OF EPIDEMIOLOGISTS, MICROBIOLOGISTS AND PARASIT-OLOGISTS: V. 4. MOSCOW. ROSINEKS, 2002, pages 21 - 22
GILBERT P.MOORE L.E.: "Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet", J APPL MICROBIOL, vol. 99, 2005, pages 703 - 15, XP002445973, DOI: 10.1111/j.1365-2672.2005.02664.x
HUGO W.B.: "Principles and Practice of Disinfection, Preservation and Sterilization", 1992, BLACKWELL, article "Disinfection mechanisms", pages: 187 - 210
JUNCO-LAFUENTE M.PBACA-GARCIA P.MESA-AGUADO F.L.: "Utilizacion de la clorhexidina en la prevencion oral de pacientes de la tercera edad", REVISTA DEL ILUSTRE CONSEJO GENERAL DE COLEGIOS DE ODONTOLOGOS Y ESTOMATOLOGOS DE ESPANA, vol. 6, 2001, pages 81 - 9
MUSTE-ATA F.M.PAWLISZYN J.: "Assay of stability, free and total concentration of chlorhexidine in saliva by solid phase microextraction", J PHARM BIOMEDICAL ANALYSIS, vol. 37, 2005, pages 1015 - 24
RUPPERT M.SCHLAGENHAUF U.: "La clorhexidina en Odontologia. Aspectos generales", QUINTESSENCE (ED. ESPANOLA, vol. 18, 2005, pages 12 - 23
ZENG P ET AL.: "Solubility Properties of Chlorhexidine Salts", DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, vol. 35, no. 2, 4 February 2009 (2009-02-04), pages 172 - 176, XP055597305, ISSN: 0363-9045, DOI: 10.1080/03639040802220318 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021206757A1 (en) * 2020-04-07 2021-10-14 S.Y. Calimero Entrepreneurship Ltd A dissolving capsule for hand sanitization
CN112022843A (zh) * 2020-10-20 2020-12-04 中国医科大学附属口腔医院 D-亮氨酸和氯己定组合物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3701942A1 (en) 2020-09-02
EP3701942A4 (en) 2021-10-13
RU2017133879A3 (ru) 2019-04-23
IL273286A (en) 2020-04-30
KR20200089678A (ko) 2020-07-27
US20200206165A1 (en) 2020-07-02
JP2021500398A (ja) 2021-01-07
RU2696259C2 (ru) 2019-08-01
JP7035206B2 (ja) 2022-03-14
RU2017133879A (ru) 2019-04-23
CN111225660A (zh) 2020-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2019083397A1 (ru) Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции
US7560422B2 (en) Alcohol-based wide spectrum disinfectant comprising nonoxynol-9
ES2237160T3 (es) Composiciones antimicrobianas dermicas topicas.
KR102417785B1 (ko) 액상 항균 조성물
US20030147925A1 (en) Topical dermal antimicrobial compositions, methods for generating same, and monitoring methods utilizing same
EP1755624A2 (en) Polycationic antimicrobial therapeutic
BR112016022235B1 (pt) Concentrado dérmico antimicrobiano
US11771084B2 (en) Preservation of personal care compositions
CN113491709B (zh) 一种多功能高效复方消毒剂及其制备方法
WO2019142194A1 (en) Antimicrobial preservative compositions
US20220142154A1 (en) Topical antiseptic system
ES2554363T3 (es) Conservante que contiene isotiazolona con mejor eficacia real
JP2022527332A (ja) 抗菌組成物
RU2801796C1 (ru) Применение антисептического и дезинфицирующего средства
AU2007237333B2 (en) A wide spectrum disinfectant
RU2782065C2 (ru) Новые вирулицидные средства, содержащие комплекс на основе полипирролидиниевых полимеров
RU2391821C2 (ru) Терапевтическое средство "фузобаквелт" на основе наносомной субстанции
CN117700433A (zh) 防腐消毒剂
RU2225202C1 (ru) Гель гигиенический
Kadry et al. Formulation of new iodophore preparation (chitosan iodine cream) and evaluation of its antimicrobial activity
WO2021237094A1 (en) Antimicrobial compositions and methods of use and for making same
JP2024519516A (ja) 消毒剤及びその使用
JP2006117587A (ja) 殺菌消毒剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18871653

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020542524

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018871653

Country of ref document: EP

Effective date: 20200525